Level®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LIVEL® (LIVEL®)

Composizione:

principio attivo: ribavirina (ribavirin);

1 capsula contiene ribavirina 200 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, sodio carbossimetilcellulosa, cellulosa microcristallina, capsula (gelatina, biossido di titanio (E 171), patent blu V (E 131), diamante nero BN (E 151)).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di numero 1. Il corpo è bianco, il cappuccio è blu. Il contenuto delle capsule è una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali ad azione diretta. Codice ATC J05A B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ribavirina è un analogo sintetico dei nucleosidi, attivo in vitro nei confronti di alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui la ribavirina, in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, agisce sul virus dell'epatite C non è noto. La monoterapia con ribavirina nell'epatite C cronica non determina l'eliminazione del virus (RNA del virus dell'epatite C) né un miglioramento dell'aspetto istologico del fegato dopo 6-12 mesi di terapia e durante i successivi 6 mesi di osservazione. Tuttavia, nei trial clinici, la combinazione di ribavirina con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b ha potenziato la risposta al trattamento rispetto alla monoterapia con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Farmacocinetica.

La ribavirina viene facilmente assorbita dopo somministrazione orale singola (Tmax = 1,5 ore) e si distribuisce rapidamente nell'organismo. La fase di eliminazione è piuttosto prolungata. Le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione di una dose singola sono rispettivamente di 0,05; 3,73 e 79 ore. La ribavirina viene intensamente assorbita; solo circa il 10% della dose marcata viene escreto con le feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65%, probabilmente legata al metabolismo del primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e indice di biodisponibilità (AUCtf) con dosi singole di ribavirina comprese tra 200 mg e 1.200 mg. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 litri. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Il trasporto della ribavirina non plasmatico è stato studiato in particolare dettaglio negli eritrociti; è stato dimostrato che il trasporto avviene complessivamente tramite un trasportatore nucleosidico equilibrante di tipo es. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente in tutti i tipi cellulari ed è probabilmente un fattore che determina il grande volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra la concentrazione di ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; l'eccesso di ribavirina nel sangue intero esiste sotto forma di nucleotidi di ribavirina isolati negli eritrociti.

La ribavirina viene metabolizzata attraverso due vie: una via di fosforilazione reversibile e una via di trasformazione degradativa che comprende deribosilazione e idrolisi amidica, con formazione di un metabolita carbossilico triazolico. La ribavirina stessa e i suoi metaboliti – triazolcarbossamide e acido triazolcarbossilico – vengono eliminati dall'organismo attraverso le urine.

È stata dimostrata un'elevata variabilità della farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione orale singola sia in un singolo paziente che in pazienti diversi (la variabilità degli indici AUC e Cmax in un singolo paziente è di circa il 30%), probabilmente spiegabile dal marcato metabolismo del primo passaggio e dal significativo trasporto all'interno e al di fuori del circolo ematico.

Con l'uso ripetuto, la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma; il rapporto tra gli indici di biodisponibilità (AUC12h) dopo somministrazione ripetuta e singola è pari a 6. Dopo somministrazione orale (600 mg due volte al giorno), la concentrazione stazionaria di ribavirina nel plasma veniva raggiunta entro la fine della quarta settimana; tale concentrazione era di circa 2.200 ng/ml. Dopo l'interruzione del trattamento, il tempo di dimezzamento era di circa 298 ore, suggerendo probabilmente un lento rilascio da strutture extra-plasmatiche.

Capacità di penetrazione nel liquido seminale. È stata studiata la capacità della ribavirina di penetrare nel liquido seminale. Le concentrazioni di ribavirina nel liquido seminale sono circa il doppio rispetto a quelle nel siero. Tuttavia, l'esposizione sistemica della ribavirina nella donna dopo rapporto sessuale con un uomo in trattamento rimane estremamente limitata rispetto alle concentrazioni terapeutiche di ribavirina nel plasma.

Effetto del cibo. La biodisponibilità di una dose orale singola di ribavirina aumenta quando assunta contemporaneamente a un pasto ricco di grassi (entrambi gli indici AUCtf e Cmax aumentano del 70%). L'aumento della biodisponibilità osservato in questo studio potrebbe essere dovuto a un transito più lento o a variazioni del pH. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. Nel principale studio clinico sull'efficacia, ai pazienti è stato raccomandato di assumere la ribavirina con il cibo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica.

Funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola cambia (gli indici AUCtf e Cmax aumentano) rispetto al gruppo di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/min). Questo cambiamento è principalmente dovuto alla riduzione del clearance effettivo in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina non subiscono variazioni significative durante l'ematodialisi.

Funzionalità epatica. La farmacocinetica di una dose singola di ribavirina in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) è simile a quella osservata in soggetti sani del gruppo di controllo.

Pazienti di età ≥ 65 anni. Non è stato effettuato un particolare studio farmacocinetico specifico per i pazienti anziani. Tuttavia, in uno studio farmacocinetico di popolazione, l'età non è risultata uno dei principali fattori che influenzano la cinetica della ribavirina; il principale fattore influente è la funzionalità renale.

Analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta utilizzando i valori di concentrazione nel siero. Il modello di clearance sviluppato ha mostrato che i principali fattori covarianti sono il peso corporeo, il sesso, l'età e il livello di creatinina nel siero. Nei maschi, il clearance è risultato circa il 20% più elevato rispetto alle femmine. Il clearance aumenta con il peso corporeo e diminuisce negli individui di età superiore ai 40 anni. A causa della presenza di una notevole variabilità non spiegata da questo modello, l'impatto di queste covariate sulla clearance della ribavirina ha un'importanza clinica limitata.

Bambini e adolescenti.

Ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche di ribavirina e peginterferone alfa-2b dopo somministrazione ripetuta sono state valutate in bambini e adolescenti con epatite C cronica. Secondo i calcoli, nei bambini e negli adolescenti trattati con peginterferone alfa-2b alla dose di 60 mcg/m² settimanale, aggiustata per la superficie corporea, il rapporto logaritmicamente trasformato dell'effetto sistemico nell'intervallo tra le somministrazioni supera del 58% (intervallo di confidenza al 90%: 141-177%) il valore osservato negli adulti alla dose di 1,5 mcg/kg settimanale. In questo studio, la farmacocinetica della ribavirina (normalizzata per dose) non differiva dai dati ottenuti in uno studio precedente con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b, sia per bambini e adolescenti che per adulti.

Ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b

La farmacocinetica di ribavirina e interferone alfa-2b (normalizzata per dose) non differisce tra adulti e bambini o adolescenti di età compresa tra 5 e 16 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia con tre farmaci.

Level® in associazione con boceprevir e interferone alfa-2b pegilato è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in adulti (età ≥ 18 anni) con malattia epatica compensata che non abbiano mai ricevuto trattamento precedente o nei quali il trattamento precedente non sia stato efficace.

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dell'interferone alfa-2b pegilato e del boceprevir quando Level® viene utilizzato in associazione con questi farmaci.

Terapia con due farmaci.

Level® è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in adulti, adolescenti e bambini di età ≥ 3 anni; il farmaco deve essere utilizzato esclusivamente in associazione con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b. Level® non deve essere utilizzato come monoterapia.

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dell'interferone alfa-2b pegilato o dell'interferone alfa-2b quando Level® viene utilizzato in associazione con questi farmaci.

Non esistono dati sulla sicurezza o sull'efficacia dell'uso di Level® con altre forme di interferone (diverse cioè dall'alfa-2b).

Pazienti mai trattati in precedenza.

Adulti (età ≥ 18 anni).

Level® è indicato:

• nel regime terapeutico con tre farmaci: in associazione con interferone alfa-2b pegilato e boceprevir per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in adulti con malattia epatica compensata;
• nel regime terapeutico con due farmaci: in associazione con interferone alfa-2b o interferone alfa-2b pegilato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in adulti mai trattati in precedenza (in assenza di scompenso epatico, con aumento dei livelli di ALT e con test positivo per l'RNA del virus dell'epatite C (RNA-VHC));
• nel regime terapeutico con due farmaci: in associazione con interferone alfa-2b pegilato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in pazienti con cirrosi compensata e/o con infezione concomitante da HIV clinicamente stabile.

Terapia con due farmaci.

Bambini di età ≥ 3 anni e adolescenti.

Level® è indicato in associazione con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in bambini di età ≥ 3 anni e adolescenti mai trattati in precedenza, in assenza di scompenso epatico e con presenza di RNA del virus dell'epatite C.

Nel caso si stia valutando la possibilità di rimandare il trattamento fino al raggiungimento dell'età adulta, si deve tener presente che la terapia combinata può indurre un ritardo della crescita, che in alcuni pazienti può essere irreversibile. La decisione sul trattamento deve essere presa individualmente per ogni paziente.

Pazienti precedentemente trattati.

Adulti.

Level® è indicato:

• nel regime terapeutico con tre farmaci: in associazione con interferone alfa-2b pegilato e boceprevir per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in adulti con malattia epatica compensata;
• nel regime terapeutico con due farmaci: in associazione con interferone alfa-2b pegilato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C nei casi in cui il trattamento precedente con interferone alfa (pegilato o non pegilato) o con la sua combinazione con ribavirina non sia stato efficace;
• nel regime terapeutico con due farmaci: in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C nei casi in cui la precedente monoterapia con interferone alfa abbia inizialmente avuto successo (normalizzazione dell'ALT al termine del trattamento), ma si sia successivamente verificato un recidiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ribavirina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza. Il trattamento non deve essere iniziato finché, immediatamente prima dell'inizio della terapia, non sia stato ottenuto un test negativo per la gravidanza.

Non utilizzare negli uomini il cui partner è in stato di gravidanza.

Allattamento.

Gravi malattie cardiache, incluse forme instabili o non controllate osservate nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.

Gravi malattie debilitanti.

Insufficienza renale cronica o clearance della creatinina < 50 ml/min e/o condizioni che richiedono emodialisi.

Gravi alterazioni della funzione epatica (classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) o cirrosi epatica scompensata.

Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).

L'uso di interferone alfa-2b pegilato è controindicato nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C/HIV con cirrosi epatica e funzionalità epatica > 6 punti secondo la classificazione di Child-Pugh.

Presenza di dati anamnestici o clinici di gravi disturbi psichici, in particolare depressione grave, pensieri suicidi o tentativi di suicidio in bambini e adolescenti.

Epatite autoimmune o altre malattie autoimmuni anamnesticamente note (in relazione all'associazione con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Secondo studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani, gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo della ribavirina. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. I test tossicologici non forniscono evidenze che la ribavirina stimoli l'attività enzimatica epatica. Pertanto, la probabilità di interazioni con il citocromo P450 è minima.

La ribavirina, inibendo l'inosina monofosfato deidrogenasi, può influenzare il metabolismo dell'azatioprina con conseguente accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato, associato a mielotossicità nei pazienti in trattamento con azatioprina. Si deve evitare l'uso concomitante di interferone alfa pegilato e ribavirina con azatioprina. In casi individuali, quando il beneficio dell'uso concomitante di ribavirina e azatioprina supera il rischio potenziale, si raccomanda un monitoraggio frequente degli esami ematologici durante il trattamento concomitante per identificare segni di mielotossicità e, in caso di comparsa di tali segni, interrompere l'uso di questi farmaci.

Non sono stati condotti studi sull'interazione di Level® con altri medicinali, eccetto interferone alfa-2b pegilato, interferone alfa-2b e antiacidi.

Interferone alfa-2b. Negli studi farmacocinetici con dosi multiple non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra Level® e interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b.

Antiacidi. La biodisponibilità della ribavirina alla dose di 600 mg è risultata ridotta con l'assunzione contemporanea di un antiacido contenente composti di magnesio e alluminio o simeticona; l'indice AUCtf è diminuito del 14%. Tale riduzione della biodisponibilità osservata nello studio potrebbe essere dovuta a un ritardo nel transito gastrointestinale o a un cambiamento del pH. Si ritiene che questa interazione non abbia rilevanza clinica.

Analoghi dei nucleosidi. L'uso di analoghi dei nucleosidi, singolarmente o in combinazione con altri nucleosidi, può portare allo sviluppo di acidosi lattica. In vitro, la ribavirina aumenta i livelli dei metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questo effetto potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi purinici dei nucleosidi (ad esempio didanosina o abacavir). Non è raccomandato l'uso concomitante di Level® e didanosina. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale (acidosi lattica e pancreatite), alcuni dei quali fatali.

Sono stati segnalati peggioramenti dell'anemia indotta da ribavirina quando la zidovudina è stata utilizzata come parte di un regime di trattamento dell'HIV, sebbene il meccanismo esatto non sia ancora chiaro. A causa del rischio aumentato di anemia, non si raccomanda l'uso concomitante di ribavirina e zidovudina. Si deve rivedere il regime terapeutico concomitante di zidovudina e Level® in caso di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) se si verifica anemia. Questo è particolarmente importante nei pazienti nei quali si è già verificata anemia con l'uso di zidovudina.

La possibilità di interazioni con Level® persiste per 2 mesi (5 emivite della ribavirina) dopo l'interruzione del trattamento, a causa del lungo emivita del farmaco.

Non sono state osservate interazioni tra ribavirina e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi.

Sono stati pubblicati dati contrastanti sull'uso concomitante di abacavir e ribavirina. Alcuni dati indicano un rischio di risposta inferiore al trattamento con interferone pegilato/ribavirina nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C e HIV che ricevono abacavir come parte della terapia antiretrovirale. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questi farmaci.

Caratteristiche particolari di impiego.

Vedere anche le informazioni relative alle caratteristiche di impiego del peginterferone alfa-2b o dell'interferone alfa-2b.

L'uso di ribavirina come monoterapia non è efficace; pertanto Level® non deve essere utilizzato come unico agente terapeutico per il trattamento dell'epatite C. L'efficacia e la sicurezza della terapia combinata sono state dimostrate soltanto per il medicinale Level® in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, soluzione iniettabile. Esistono differenze nel dosaggio, nella via di somministrazione e negli effetti indesiderati tra diversi marchi di interferoni. Pertanto, solo il peginterferone alfa-2b o l'interferone alfa-2b devono essere utilizzati in combinazione con la ribavirina.

Tutti i pazienti selezionati per gli studi clinici sull'epatite C cronica hanno subito una biopsia epatica prima dell'inclusione nello studio, ma in singoli casi (cioè nei pazienti con genotipo virale 2 e 3) il trattamento può essere iniziato senza conferma istologica. Si devono seguire le raccomandazioni vigenti riguardo al trattamento per decidere se è necessaria una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia.

Disturbi psichici e del sistema nervoso centrale (SNC). In alcuni pazienti, durante la terapia combinata con Level® e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche durante il periodo di osservazione di 6 mesi successivo all'interruzione del trattamento, sono stati osservati gravi disturbi del SNC, inclusi depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Nei bambini e negli adolescenti trattati con Level® in combinazione con interferone alfa-2b, i pensieri suicidi o i tentativi di suicidio durante il trattamento e nel periodo di osservazione di 6 mesi successivo al trattamento si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (2,4% contro 1%). Nei bambini e negli adolescenti, come negli adulti, si sono manifestati altri disturbi psichici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con l'uso degli alfa-interferoni sono stati osservati anche altri disturbi del SNC, inclusi comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, ad esempio pensieri di omicidio), disturbo bipolare, mania, confusione mentale e alterazioni dello stato mentale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di disturbi psichici. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico che ha prescritto il trattamento deve valutare la potenziale gravità di tali effetti indesiderati e la necessità di un trattamento adeguato. Se i sintomi psichiatrici non scompaiono o peggiorano, o se compaiono pensieri suicidi o di omicidio, si raccomanda di interrompere il trattamento con Level® in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e, se necessario, fornire al paziente un'adeguata assistenza psichiatrica.

Pazienti con anamnesi o manifestazioni cliniche di gravi disturbi psichici. Se si decide che la terapia combinata con Level® e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è necessaria per pazienti adulti con dati clinici o anamnestici di gravi disturbi psichici, essa deve essere iniziata solo dopo un'adeguata valutazione individuale e in presenza di un trattamento psichiatrico in atto.

L'uso di Level® e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di bambini e adolescenti con dati clinici o anamnestici di gravi disturbi psichici è controindicato.

Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze psicoattive. Nei pazienti con epatite virale C che fanno contemporaneamente uso di sostanze psicoattive (alcol, marijuana, ecc.), il rischio di sviluppare disturbi psichici o di peggioramento di un disturbo psichico esistente durante il trattamento con interferone alfa è elevato. Se per tali pazienti il trattamento con interferone alfa è necessario, si devono attentamente valutare la presenza di disturbi psichici concomitanti e la potenziale assunzione di altre sostanze, e si devono adottare le opportune misure prima dell'inizio della terapia. Se necessario, si deve considerare un approccio multidisciplinare, comprendente uno psicologo o un tossicologo, per la valutazione, il trattamento e il monitoraggio successivo. Lo stato del paziente deve essere attentamente controllato durante e dopo la terapia. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o sviluppo di disturbi psichici o di uso di sostanze psicoattive.

Emolisi. Una riduzione dell'emoglobina < 10 g/dl è stata osservata nel 14% dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti trattati con Level® in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b negli studi clinici. Sebbene la ribavirina non abbia un effetto diretto sul sistema cardiovascolare, l'anemia associata all'assunzione di Level® può influire sulla funzione cardiaca e/o aggravare i sintomi di una malattia coronarica. Pertanto Level® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie cardiache. Si deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare prima dell'inizio del trattamento e durante la terapia. In caso di segni di peggioramento del sistema cardiovascolare, la terapia deve essere interrotta.

Sistema cardiovascolare. I pazienti adulti con insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o aritmia in atto o pregressi devono essere costantemente monitorati dal medico. Ai pazienti con malattie cardiache si raccomanda di sottoporsi a elettrocardiogramma prima e durante il trattamento. Le aritmie (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione del trattamento. Non ci sono dati sull'uso della terapia combinata in bambini e adolescenti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

Ipersensibilità di tipo immediato. In caso di sviluppo di una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, edema angioneurotico, broncospasmo, anafilassi), l'uso del medicinale Level® deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un trattamento adeguato. L'insorgenza di eruzioni transitorie non costituisce motivo per interrompere il trattamento.

Alterazioni oftalmologiche. La ribavirina viene utilizzata in combinazione con alfa-interferoni. In rari casi, durante il trattamento combinato con alfa-interferoni, sono stati riportati casi di retinopatia, inclusi emorragia retinica, esudati retinici, edema papillare, neuropatia del nervo ottico e occlusione dell'arteria o della vena retinica, che possono portare a un peggioramento della vista. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmologico prima dell'inizio del trattamento. I pazienti che sviluppano segni di malattia oculare o peggioramento della vista devono essere sottoposti immediatamente a un esame oftalmologico completo. I pazienti con malattie oftalmologiche preesistenti (ad esempio retinopatia diabetica o ipertensiva) devono sottoporsi a esami oftalmologici periodici durante il trattamento combinato con alfa-interferoni. Nei pazienti che sviluppano nuove malattie oftalmologiche o peggioramento di quelle esistenti, si deve interrompere il trattamento combinato con alfa-interferoni.

Funzionalità epatica. Tutti i pazienti che sviluppano segni di significativo peggioramento della funzionalità epatica durante il trattamento devono essere attentamente monitorati. La terapia deve essere interrotta nei pazienti in cui si osserva un aumento della coagulazione, che può indicare una scompensazione epatica.

Potenziale di potenziamento dell'immunosoppressione. Sono stati riportati casi di pancitopenia e soppressione del midollo osseo che si sono verificati 3-7 settimane dopo la somministrazione concomitante di peginterferone e ribavirina con azatioprina. Questa mielotossicità è scomparsa entro 4-6 settimane dall'interruzione della terapia antivirale per l'epatite C e contemporaneamente dell'azatioprina, e non si è ripresentata dopo la successiva somministrazione individuale di uno dei farmaci.

Co-infezione HIV e virus dell'epatite C.

Mitotossicità e acidosi lattica. È necessaria cautela nei pazienti con infezione da HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite C che ricevono trattamento con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (in particolare didanosina e stavudina) in combinazione con la combinazione di ribavirina e interferone alfa-2b. Nei pazienti con infezione da HIV che assumono inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, i medici devono monitorare attentamente i marcatori di mitotossicità e acidosi lattica durante il trattamento con ribavirina. In particolare, l'assunzione di Level® insieme a didanosina e stavudina non è raccomandata a causa del rischio di mitotossicità e per limitare il rischio di sovrapposizione della mitotossicità.

Scompensazione epatica in pazienti con co-infezione HIV e virus dell'epatite C e cirrosi in evoluzione. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV e cirrosi in evoluzione che ricevono terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), aumenta il rischio di scompensazione epatica e di esito fatale. L'uso aggiuntivo di alfa-interferoni, singolarmente o in combinazione con ribavirina, aumenta ulteriormente questo rischio in questa categoria di pazienti. Altri fattori iniziali nei pazienti con infezione concomitante che possono aumentare il rischio di scompensazione epatica includono il trattamento con didanosina e l'aumento della concentrazione ematica di bilirubina. I pazienti con infezione concomitante che ricevono sia terapia antiretrovirale che trattamento per l'epatite devono essere attentamente monitorati e la gravità delle alterazioni deve essere valutata durante il trattamento secondo la classificazione di Child-Pugh. In caso di insorgenza di scompensazione epatica, il trattamento per l'epatite deve essere immediatamente interrotto e la terapia antiretrovirale deve essere rivalutata.

Alterazioni ematologiche nei pazienti con co-infezione HIV e virus dell'epatite C. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV che ricevono terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b, il rischio di sviluppare alterazioni ematologiche (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia) può aumentare rispetto ai pazienti con solo virus dell'epatite C. La maggior parte di queste alterazioni scompare con la riduzione del dosaggio, ma è necessario un attento monitoraggio dei parametri ematologici in questi pazienti. Nei pazienti trattati con ribavirina e zidovudina, il rischio di sviluppare anemia aumenta; pertanto, l'uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato.

Pazienti con ridotto numero di cellule CD4. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza del trattamento nei pazienti infetti da HIV e virus dell'epatite C con livelli di cellule CD4 < 200/µl sono limitati. Il trattamento di pazienti con livelli bassi di cellule CD4 deve essere effettuato con cautela.

Si devono seguire le istruzioni per l'uso dei farmaci antiretrovirali corrispondenti, utilizzati in combinazione con il trattamento per l'epatite virale C, per ottenere informazioni sulla tossicità di ciascun farmaco e sulla possibile potenziazione della tossicità con l'uso concomitante di Level® e peginterferone alfa-2b.

Disturbi dentali e parodontali. Sono stati riportati casi di disturbi dentali e parodontali (che possono portare alla perdita dei denti) in pazienti sottoposti a terapia combinata con Level® e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Inoltre, la secchezza orale può avere effetti negativi sui denti e sulla mucosa orale durante una terapia combinata prolungata con Level® e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Ai pazienti si raccomanda di spazzolarsi i denti accuratamente due volte al giorno e di sottoporsi a controlli odontoiatrici regolari. Inoltre, alcuni pazienti possono vomitare e devono sciacquare accuratamente la bocca dopo ogni episodio.

Esami di laboratorio. A tutti i pazienti si raccomanda di eseguire un emocromo completo (analisi completa con formula leucocitaria) e un esame ematico biochimico (elettroliti, creatinina sierica, test epatici, acido urico) prima dell'inizio della terapia. I valori iniziali accettabili prima della terapia combinata sono:

• emoglobina adulti: ≥ 120 g/l (donne) e ≥ 130 g/l (uomini);

bambini e adolescenti: ≥ 110 g/l (ragazze) e ≥ 120 g/l (ragazzi);

• piastrine ≥ 100 × 10⁹/l;
• neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla seconda e alla quarta settimana di trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche. Durante il trattamento è necessario determinare periodicamente il livello di RNA-VHC.

Donne in età fertile. Le donne in trattamento e le partner sessuali di uomini in trattamento devono effettuare test di gravidanza mensilmente per tutto il periodo di trattamento e per 4 e 7 mesi rispettivamente dopo la fine del trattamento, poiché Level® non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Con l'uso di Level® è possibile un aumento della concentrazione di acido urico a causa dell'emolisi; pertanto è necessario monitorare attentamente i pazienti predisposti a tale condizione per rilevare eventuali segni di gotta.

Pazienti con rari disturbi ereditari. Ogni capsula di Level® contiene 40 mg di lattosio. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di tipo Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso del medicinale Level® è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno umano. A causa del possibile sviluppo di reazioni avverse nel neonato, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Fertilità (dati preclinici)

• Fertilità: negli studi sugli animali, la ribavirina ha avuto un effetto reversibile sulla spermatogenesi.
• Teratogenicità: è stato osservato un marcato potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina in tutti i tipi di animali studiati, con dosi pari a 1/20 della dose raccomandata per l'uomo.
• Genotossicità: la ribavirina induce genotossicità.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne.

Donne (pazienti). Level® non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Per prevenire la gravidanza, le pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi estremamente affidabili. La terapia non deve essere iniziata finché non si ottiene un test di gravidanza negativo. Le donne in età fertile e i loro partner sessuali devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo la fine del trattamento; durante questo periodo è necessario effettuare mensilmente un test standard di gravidanza. Se una donna rimane incinta durante il trattamento o entro 4 mesi dalla fine del trattamento, deve essere informata del significativo rischio teratogeno della ribavirina sul feto.

Uomini (pazienti) e le loro partner. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza nelle partner degli uomini in trattamento con Level®. La ribavirina si accumula nelle cellule e viene eliminata molto lentamente dall'organismo. Non è noto l'eventuale effetto teratogeno o genotossico della ribavirina presente nello sperma sull'embrione/feto. Sebbene i dati relativi a un numero significativo di gravidanze (genitori che hanno assunto ribavirina) osservate in modo prospettico non indichino un aumento del rischio di malformazioni rispetto alla popolazione generale né un particolare modello di malformazioni, uomini pazienti e le loro partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Level® e per 7 mesi dopo la fine del trattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La ribavirina non ha effetto o ha solo un lieve effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari; tuttavia, quando combinata con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, l'effetto può cambiare. Pertanto, i pazienti che sviluppano affaticamento, sonnolenza o confusione mentale durante il trattamento devono essere avvertiti del possibile sviluppo di capogiri e si raccomanda loro di evitare la guida di autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La terapia deve essere condotta da un medico esperto nel trattamento dei pazienti affetti da epatite C.

Level® deve essere utilizzato in combinazione o con interferone alfa-2b pegilato, o con interferone alfa-2b (regime terapeutico a due farmaci), oppure – nei pazienti adulti con epatite C cronica (genotipo 1) – in combinazione con boceprevir e interferone alfa-2b pegilato (regime terapeutico a tre farmaci).

Nella prescrizione della terapia combinata, occorre seguire anche le istruzioni per l'uso medicinale di boceprevir, interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b.

Dosaggio.

La dose del medicinale Level® dipende dal peso corporeo del paziente. Le capsule di Level® vanno assunte per via orale, con i pasti, quotidianamente, in due somministrazioni (mattina e sera).

Pazienti adulti.

La dose del medicinale Level® dipende dal peso corporeo del paziente (vedere tabella 1).

Level® deve essere utilizzato in combinazione o con interferone alfa-2b pegilato (1,5 mcg/kg/settimana), o con interferone alfa-2b (3 milioni UI 3 volte a settimana). Il regime di terapia combinata viene stabilito singolarmente, tenendo conto dell'efficacia attesa e della sicurezza della combinazione scelta.

Durata del trattamento nei pazienti mai trattati in precedenza.

Regime terapeutico con tre farmaci.

Si raccomanda di consultare le istruzioni per l’uso medicinale di boceprevir e interferone alfa-2b pegilato.

Regime terapeutico con due farmaci (con interferone alfa-2b pegilato).

Predizione dello sviluppo di risposta virologica sostenuta. Nei pazienti infettati dal virus dell’epatite C genotipo 1 nei quali non si è verificata una riduzione dell’RNA-VHC al di sotto del limite di rilevabilità oppure nei quali non si è ottenuta una risposta virologica adeguata dopo 4 o 12 settimane di trattamento, la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta è molto bassa; pertanto, in tali pazienti si raccomanda l’interruzione di questo trattamento.

Genotipo 1

Nei pazienti nei quali si è ottenuta l’assenza di RNA del virus dell’epatite C dopo 12 settimane di trattamento, la terapia deve essere continuata per i successivi 9 mesi (in totale 48 settimane).

Nei pazienti nei quali, dopo 12 settimane di trattamento, il livello di RNA-VHC si è ridotto di ≥ 2 log rispetto al valore iniziale, è necessario effettuare una rivalutazione alla 24ª settimana di trattamento; se a questo punto il livello di RNA-VHC è al di sotto del limite di rilevabilità, il trattamento deve essere portato a termine (cioè per un totale di 48 settimane). Tuttavia, se dopo 24 settimane di trattamento il livello di RNA-VHC è ancora superiore al limite di rilevabilità, il trattamento deve essere interrotto.

Nel sottogruppo di pazienti con infezione da genotipo 1 e basso carico virale (< 600.000 UI/ml), nei quali l’RNA-VHC non è rilevabile dopo 4 settimane di trattamento e il risultato del test per l’RNA-VHC rimane negativo alla 24ª settimana di trattamento, il trattamento può essere interrotto dopo queste 24 settimane oppure può essere continuato per ulteriori 24 settimane (cioè la durata totale del trattamento è di 48 settimane). Tuttavia, con una durata totale del trattamento di 24 settimane, il rischio di recidiva può aumentare rispetto a una durata di 48 settimane.

Genotipo 2 o 3. La durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane per tutti i pazienti, ad eccezione dei pazienti con infezione concomitante da HIV, i quali devono essere trattati per 48 settimane.

Genotipo 4. Si ritiene che i pazienti infettati dal genotipo 4 siano più difficili da trattare; tuttavia, dati clinici limitati hanno evidenziato una simile risposta al trattamento rispetto ai pazienti con genotipo 1.

Durata del trattamento nei pazienti coinfetti da virus dell’epatite C e HIV mai trattati in precedenza.

Regime terapeutico con due farmaci. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV, la durata raccomandata del trattamento con il farmaco Level® in dosaggio basato sul peso corporeo (vedere tabella 1) è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.

Predizione dello sviluppo o dell’assenza di risposta nei pazienti coinfetti da virus dell’epatite C e HIV mai trattati in precedenza.

Una risposta virologica precoce alla 12ª settimana di trattamento (riduzione del carico virale di 2 log o livello di RNA-VHC al di sotto del limite di rilevabilità) rappresenta un fattore prognostico per lo sviluppo di una risposta virologica sostenuta. Nel gruppo con prognosi negativa (pazienti che non hanno mostrato una risposta virologica precoce), il 99% dei pazienti (67 su 68) non ha ottenuto una risposta virologica sostenuta con la terapia combinata di ribavirina e interferone alfa-2b pegilato. Nel gruppo con prognosi positiva (pazienti che hanno mostrato una risposta virologica precoce), il 50% dei pazienti (52 su 104) ha ottenuto una risposta virologica sostenuta con la terapia combinata.

Durata del trattamento nel trattamento di ripetizione.

Regime terapeutico con tre farmaci. Si raccomanda di consultare le istruzioni per l’uso medicinale di boceprevir e interferone alfa-2b pegilato.

Regime terapeutico con due farmaci (con interferone alfa-2b pegilato).

Predizione dello sviluppo di risposta virologica sostenuta. Tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo virale, nei quali dopo 12 settimane di trattamento si verifica una riduzione dell’RNA-VHC al di sotto del limite di rilevabilità, devono completare un ciclo di trattamento di 48 settimane. Nel trattamento di ripetizione, nei pazienti nei quali dopo 12 settimane di trattamento non si verifica una risposta virologica (cioè il valore di RNA-VHC non si riduce al di sotto del limite di rilevabilità), la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta dopo 48 settimane di trattamento è molto bassa.

Per i pazienti con virus genotipo 1 che non rispondono al trattamento, l’utilità di un trattamento ripetuto di durata superiore a 48 settimane non è stata studiata con la terapia combinata di interferone alfa-2b pegilato e ribavirina.

Uso del farmaco Level® (capsule) in combinazione con interferone alfa-2b (solo nel regime terapeutico con due farmaci).

Durata del trattamento con interferone alfa-2b.

Sulla base dei risultati degli studi clinici, la durata raccomandata del trattamento è di almeno 6 mesi. Negli studi clinici in cui il trattamento è durato 1 anno, nei pazienti nei quali non si era ottenuta una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (RNA del virus dell’epatite C al di sotto del limite di rilevabilità), la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta (RNA del virus dell’epatite C al di sotto del limite di rilevabilità per 6 mesi dopo la fine del trattamento) era molto bassa.

Genotipo 1. Nei pazienti nei quali dopo 6 mesi di trattamento non si rileva RNA-VHC, il trattamento deve essere continuato per i successivi 6 mesi (cioè per un totale di 1 anno).

Qualsiasi altro genotipo. Nei pazienti nei quali dopo 6 mesi di trattamento non si rileva RNA-VHC, la decisione di proseguire il trattamento fino a 1 anno si basa su altri fattori prognostici (ad esempio età del paziente > 40 anni, sesso maschile, fibrosi epatica a ponte).

Bambini (regime terapeutico con due farmaci).

Nota: ai pazienti con peso corporeo inferiore a 47 kg o a coloro che non sono in grado di deglutire capsule, si deve somministrare ribavirina 40 mg/ml sotto forma di soluzione orale.

Il dosaggio di Level® nei bambini e negli adolescenti è basato sul peso corporeo, mentre il dosaggio di interferone alfa-2b pegilato e interferone alfa-2b è basato sulla superficie corporea.

Dosi pediatriche nel trattamento combinato con interferone alfa-2b pegilato.

Level® alla dose di 15 mg/kg/die è raccomandato in combinazione con interferone alfa-2b pegilato per somministrazione sottocutanea alla dose di 60 mcg/m²/settimana (tabella 2).

Dosi pediatriche nel trattamento combinato con interferone alfa-2b.

Negli studi clinici condotti su questo gruppo di pazienti, ribavirina e interferone alfa-2b sono stati utilizzati alle dosi rispettivamente di 15 mg/kg/die e 3 milioni UI/m² tre volte alla settimana (tabella 2).

Durata del trattamento nei bambini e negli adolescenti.

Genotipo 1. La durata raccomandata del trattamento è di 1 anno. Sulla base dell'estrapolazione dei dati clinici ottenuti in pediatria con terapia combinata a interferone standard (valore predittivo negativo del 96% per interferone alfa-2b in combinazione con ribavirina), nei pazienti che non mostrano risposta virologica dopo 12 settimane di trattamento è improbabile che si verifichi successivamente una risposta virologica sostenuta. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento con interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato) in combinazione con il medicinale Level®, qualora dopo 12 settimane di trattamento i livelli di RNA del virus dell'epatite C siano ridotti di meno di 2 log₁₀ rispetto al valore iniziale o qualora l'RNA-VHC sia ancora rilevabile dopo 24 settimane di trattamento.

Genotipo 2 o 3. La durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane.

Genotipo 4. In uno studio clinico, il trattamento con peginterferone alfa-2b in combinazione con ribavirina è stato somministrato soltanto a 5 bambini e adolescenti con genotipo 4. La durata raccomandata del trattamento è di 1 anno. Si raccomanda di interrompere il trattamento nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento con peginterferone alfa-2b in combinazione con il medicinale Level®, qualora dopo 12 settimane di trattamento la riduzione dell'RNA-VHC sia inferiore a 2 log₁₀ rispetto al valore iniziale o qualora l'RNA-VHC sia ancora rilevabile dopo 24 settimane di trattamento.

Modificazione della dose per tutti i pazienti.

Terapia combinata.

In caso di reazioni avverse gravi o alterazioni patologiche nei parametri di laboratorio durante la terapia combinata con il medicinale Level® e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, oppure con il medicinale Level®, peginterferone alfa-2b e boceprevir, si deve modificare la dose (come indicato nella tabella 3) fino alla scomparsa delle reazioni avverse. La riduzione della dose di boceprevir non è raccomandata. Le indicazioni per la modifica della dose sono state sviluppate durante studi clinici (vedere tabella 3). Poiché l'aderenza allo schema terapeutico può essere importante per il risultato del trattamento, la dose deve essere mantenuta il più possibile vicina alla dose standard raccomandata. Non si può escludere un potenziale effetto negativo della riduzione della dose di ribavirina sull'efficacia del trattamento.

* VSN – valore superiore del limite normale.

** È necessario seguire le istruzioni per l'uso del medicinale relative al peginterferone alfa-2b o all'interferone alfa-2b per quanto riguarda le raccomandazioni sulle modifiche della dose e l'interruzione del trattamento con interferone alfa-2b e peginterferone alfa-2b.

Nota 1. Per i pazienti adulti la dose di Level® viene ridotta per la prima volta di 200 mg al giorno (fatta eccezione per i pazienti che assumono una dose di 1400 mg, per i quali la dose deve essere ridotta di 400 mg al giorno). Se necessario, la dose può essere ulteriormente ridotta di altri 200 mg al giorno. I pazienti a cui la dose di Level® è stata ridotta a 600 mg al giorno devono assumere 1 capsula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.

Per bambini e adolescenti in trattamento con Level® in combinazione con peginterferone alfa-2b, la dose di Level® viene ridotta per la prima volta a 12 mg/kg al giorno e per la seconda volta a 8 mg/kg al giorno. Per bambini e adolescenti in trattamento con Level® in combinazione con interferone alfa-2b, la dose di Level® viene ridotta a 7,5 mg/kg al giorno.

Nota 2. Per i pazienti adulti in trattamento con Level® in combinazione con peginterferone alfa-2b, la dose di peginterferone alfa-2b viene ridotta per la prima volta a 1 mcg/kg settimanale. Se necessario, la dose di peginterferone alfa-2b viene ulteriormente ridotta a 0,5 mcg/kg settimanale.

Per bambini e adolescenti in trattamento con Level® in combinazione con peginterferone alfa-2b, la dose di peginterferone alfa-2b viene ridotta per la prima volta a 40 mcg/m² settimanale e per la seconda volta a 20 mcg/m² settimanale.

Per i pazienti adulti e per bambini e adolescenti in trattamento con Level® in combinazione con interferone alfa-2b, la dose di interferone alfa-2b viene dimezzata.

Gruppi specifici di pazienti.

Uso in caso di compromissione renale. A causa della riduzione del clearance apparente della creatinina nei pazienti con compromissione renale, la farmacocinetica della ribavirina in questi pazienti risulta alterata. Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Level®. Ai pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min non deve essere somministrato Level®. Nei pazienti con compromissione renale deve essere effettuato un monitoraggio accurato per la comparsa di anemia. Se la concentrazione di creatinina nel siero aumenta a > 2,0 mg/dl (tabella 3), è necessario interrompere l'assunzione di Level® e di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Uso in caso di compromissione epatica. Non sono stati osservati effetti farmacocinetici della ribavirina sulla funzionalità epatica. Pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose di Level® nei pazienti con compromissione epatica. L'uso della ribavirina è controindicato in caso di disfunzione epatica grave o cirrosi epatica scompensata.

Uso nei pazienti anziani (≥ 65 anni). Non esiste una chiara dipendenza della farmacocinetica della ribavirina dall'età. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare la terapia con Level®.

Uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Level® in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è indicato per bambini a partire dai 3 anni e adolescenti. La scelta del regime terapeutico dipende dalle caratteristiche individuali del paziente. La sicurezza e l'efficacia di Level® in combinazione con altre forme di interferone (diverse dall'alfa-2b) in questa categoria di pazienti non sono state valutate.

Uso nei pazienti con infezione concomitante da HIV. Nei pazienti che ricevono una terapia con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in combinazione con la combinazione di ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, può aumentare il rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e insufficienza epatica. Nell'instaurare tale terapia è necessario seguire anche le istruzioni per l'uso dei corrispondenti farmaci antiretrovirali.

Bambini.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti).

Durante un trattamento combinato di 48 settimane con interferone (standard e pegilato)/ribavirina, nei pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni si è spesso osservata una riduzione del peso corporeo e un rallentamento della crescita. I dati a lungo termine disponibili sul trattamento di bambini con la combinazione peginterferone/ribavirina indicano inoltre un significativo rallentamento della crescita. Un terzo dei pazienti ha mostrato una riduzione del percentile di crescita corrispondente all'età di > 15 percentile a 5 anni dal termine del trattamento.

I dati disponibili a più lungo termine sul trattamento di bambini con la combinazione interferone standard/ribavirina indicano inoltre un significativo rallentamento della crescita (riduzione del percentile di crescita di >15 rispetto al valore iniziale) in un quinto dei bambini, anche se il trattamento era terminato più di 5 anni prima, e nella maggior parte di questi pazienti il deficit di crescita (>15 percentile) persisteva nell'età adulta anche dopo 10-12 anni dal termine del trattamento.

Valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio nei bambini.

Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente confrontato con i dati sulla sicurezza ottenuti negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti.

• È importante considerare che la terapia combinata induce un ritardo della crescita, che può portare a un valore di crescita ridotto in alcuni pazienti.
• Il rischio deve essere confrontato con le caratteristiche della malattia nel bambino, come segni di progressione della malattia (in particolare fibrosi), malattie concomitanti che possono influire negativamente sulla progressione della malattia (ad esempio infezione concomitante da HIV) e con i fattori prognostici relativi alla risposta virologica (genotipo del virus dell'epatite C e carica virale).

Se possibile, il trattamento del bambino dovrebbe essere effettuato dopo lo scatto puberale di crescita, al fine di ridurre il rischio di ritardo della crescita. Sebbene i dati siano limitati, non sono stati osservati effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale durante un follow-up di 5 anni.

Monitoraggio aggiuntivo della funzionalità tiroidea in bambini e adolescenti.

Circa il 12-21% dei bambini trattati con Level® e interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) ha mostrato un aumento dei livelli di TSH. Circa il 4% dei pazienti ha mostrato una riduzione transitoria dei livelli ormonali (al di sotto del limite inferiore del normale). Prima di iniziare il trattamento con interferone alfa-2b, è necessario determinare i livelli di TSH. In caso di patologia tiroidea accertata, deve essere avviato un trattamento standard. Se i livelli di TSH possono essere mantenuti normali con terapia farmacologica, è possibile iniziare il trattamento con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato). Sono stati osservati disturbi della funzionalità tiroidea durante il trattamento con Level® e interferone alfa-2b, nonché con Level® e peginterferone alfa-2b. In caso di patologia tiroidea accertata, è necessario determinare lo stato tiroideo e avviare un trattamento adeguato. In bambini e adolescenti, la funzionalità tiroidea deve essere controllata ogni 3 mesi (in particolare i livelli di TSH).

Sovradosaggio.

Regime terapeutico con tre farmaci. Vedi istruzioni per l'uso di boceprevir.

Regime terapeutico con due farmaci. Il livello massimo noto di sovradosaggio del medicinale Level® durante studi clinici è stato di 10 g (50 capsule da 200 mg) assunti contemporaneamente a 39 milioni di UI di interferone alfa-2b in soluzione iniettabile (13 iniezioni sottocutanee da 3 milioni di UI). Questa quantità è stata assunta da un paziente con intenti suicidi nell'arco di un giorno. Il paziente è stato osservato per 2 giorni nel reparto di terapia intensiva; in questo periodo non sono state osservate reazioni avverse correlate al sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Un problema di sicurezza significativo associato all'uso di ribavirina è l'anemia emolitica, che si manifesta nelle prime settimane di trattamento. L'anemia emolitica indotta dal medicinale Level® può causare disturbi della funzione cardiaca e/o peggioramento di patologie cardiache preesistenti. In alcuni pazienti si è inoltre osservato un aumento dei livelli di acido urico e di bilirubina indiretta a causa dell'emolisi.

Gli effetti indesiderati elencati in questa sezione sono principalmente associati a studi clinici e/o sono stati segnalati spontaneamente quando la ribavirina è stata utilizzata in combinazione con interferone alfa-2b o interferone pegilato alfa-2b.

Uso della ribavirina in combinazione con antivirali ad azione diretta (DAAs)

Sulla base dei dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici condotti su adulti trattati con DAAs in combinazione con ribavirina, gli effetti indesiderati più comuni associati alla ribavirina sono stati anemia, nausea, vomito, astenia, affaticamento, insonnia, tosse, dispnea, prurito. A eccezione dell'anemia, la maggior parte di questi effetti indesiderati non era grave e si risolveva senza interrompere il trattamento.

Per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati riportati con l'uso di questi medicinali, si rimanda al foglio illustrativo dei farmaci utilizzati in combinazione con ribavirina.

Pazienti adulti.

Regime terapeutico a tre farmaci.

Consultare il foglio illustrativo di boceprevir.

Regime terapeutico a due farmaci.

Nei pazienti trattati con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b dopo un ricaduta successiva a un precedente trattamento con interferone, o nei pazienti sottoposti a un trattamento di durata inferiore, il profilo di sicurezza può essere migliore rispetto a quello descritto di seguito.

Infezioni e infestazioni. Infezione virale, faringite, nasofaringite, faringite streptococcica. Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione micotica, influenza, infezione delle vie respiratorie, infezione polmonare, bronchite, polmonite, herpes simplex, sinusite, otite media, rinite, infezione delle vie urinarie, vaginite. Infezione nel sito di iniezione, infezione delle basse vie respiratorie. Candidosi orale, ascesso dentale, herpes orale, herpes simplex, gastroenterite. Ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi). Neoplasia non specificata.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Anemia, neutropenia. Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia. Anemia aplastica. Aplasia eritroide pura, purpura trombocitopenica idiopatica, purpura trombotica trombocitopenica. Riduzione del numero di linfociti CD4.

Patologie del sistema immunitario. Ipersensibilità ai farmaci. Sarcoidosi, artrite reumatoide (nuova insorgenza o peggioramento). Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite, reazioni di ipersensibilità acuta, inclusi orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi.

Patologie del sistema endocrino. Ipotiroidismo, ipertiroidismo, virilizzazione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Anoressia. Iperglicemia, iperuricemia, gotta, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell'appetito, riduzione dell'appetito, acidosi lattica, tossicità mitocondriale. Diabete mellito, ipertrigliceridemia. Lipodistrofia acquisita.

Disturbi psichiatrici. Depressione/stato d'animo depressivo, irrequietezza, ansia, instabilità emotiva, insonnia, sonnolenza. Pensieri suicidi, psicosi, aggressività, comportamento aggressivo, confusione mentale, labilità affettiva, agitazione, collera, alterazioni del comportamento, alterazioni dell'umore, instabilità emotiva, disturbi emotivi, comportamento insolito, nervosismo, disturbi del sonno, sonnambulismo, riduzione del desiderio sessuale, apatia, paura, incubi, sogni insoliti, pianto facile. Tentativo di suicidio, attacco di panico, allucinazioni. Disturbo bipolare. Suicidio. Pensieri di omicidio, mania, alterazione dello stato mentale.

Patologie del sistema nervoso. Cefalea, sincope, vertigini, secchezza orale, ridotta concentrazione. Amnesia, disturbi della memoria, capogiri, emicrania, atassia, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, ipercinesia, ipertonia, sonnolenza, scarsa qualità del sonno, peggioramento dell'attenzione, tremore, disgeusia. Neuropatia, neuropatia periferica. Convulsioni. Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, encefalopatia, polineuropatia. Paralisi facciale, mononeuropatia. Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria.

Patologie dell'occhio. Peggioramento della vista, visione offuscata, congiuntivite, irritazione oculare, dolore oculare, alterazione dell'acutezza visiva, alterazioni patologiche dell'acutezza visiva, disturbi delle ghiandole lacrimali, secchezza oculare. Emorragia retinica, retinopatie (incluso edema maculare), occlusione dell'arteria retinica, occlusione della vena retinica, neurite ottica, edema della papilla ottica, riduzione dell'acutezza visiva o restringimento del campo visivo, essudati retinici. Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, fotofobia. Distacco sieroso della retina.

Patologie dell'orecchio e del labirinto. Vertigini, ipoacusia/perdita dell'udito, acufene, dolore all'orecchio.

Patologie cardiache. Palpitazioni, tachicardia. Infarto del miocardio. Cardiomiopatia, aritmia. Malattia coronarica. Effusione pericardica, pericardite.

Patologie vascolari. Ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, pallore, vampate. Vasculite. Ischemia periferica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Dispnea, tachipnea, tosse. Epistassi, difficoltà respiratoria, respiro affannoso, ostruzione delle vie respiratorie, congestione sinusale, naso chiuso, disagio nasale, irritazione nasale, starnuti, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie respiratorie, dolore alla gola e alla faringe, tosse non produttiva. Infiltrato polmonare, polmonite, polmonite interstiziale.

Patologie gastrointestinali. Diarrea, vomito, nausea, disturbo gastrointestinale, dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome, malessere addominale. Stomatite ulcerosa, stomatite, stomatite aftosa, ulcere orali, colite, dolore nel quadrante superiore destro dell'addome, dispepsia, reflusso gastroesofageo, glossite, cheilite, cheilosi, meteorismo, sanguinamento gengivale, gengivite, evacuazioni frequenti e liquide, disturbi dentali, dolore dentale, dolore orale, stitichezza, disturbo rettale, flatulenza. Pancreatite. Colite ischemica. Colite ulcerosa. Disturbi del parodonto, disturbi odontoiatrici, pigmentazione della lingua.

Patologie epatobiliari. Alterazione della funzionalità epatica, epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia, epatite citolitica. Epatotossicità (inclusi casi letali).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Alopezia, prurito, secchezza cutanea, eruzioni cutanee. Psoriasi, peggioramento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, eruzioni maculopapulari, eruzione eritematosa, sudorazione notturna, iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema, orticaria, ecchimosi, sudorazione aumentata, alterazioni patologiche della struttura dei capelli, alterazioni ungueali, alterazioni della cute. Cambiamento del colore della pelle, pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione cutanea. Sarcoidosi cutanea. Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico. Artrite, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolore agli arti, contrattura muscolare. Dolore osseo, debolezza muscolare. Rabdomiolisi, miosite.

Patologie renali e urinarie. Pollachiuria, poliuria, alterazioni patologiche del colore delle urine. Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria. Insufficienza renale, alterazione della funzionalità renale. Sindrome nefrotica.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Donne: amenorrea, menorragia, alterazioni del ciclo mestruale, dismenorrea, dolore al seno, alterazioni ovariche, disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli, impotenza, prostatite, disfunzione erettile. Disfunzione sessuale (non specificata).

Patologie sistemiche e condizioni nel sito di somministrazione. Reazione nel sito di iniezione, infiammazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, prurito nel sito di iniezione, eruzione cutanea nel sito di iniezione, secchezza nel sito di iniezione, indurimento nel sito di iniezione. Astenia, sensazione di freddo, brividi, piressia, sintomi simil-influenzali, irritabilità. Dolore al torace, disagio al torace, edema, edema periferico, dolore, malessere, sensazione insolita, sete. Edema facciale, dolore facciale. Eritema o necrosi nel sito di iniezione.

Esami diagnostici. Riduzione del peso corporeo. Riduzione della velocità di crescita (riduzione dell'altezza e/o del peso rispetto all'età). Ritardo della crescita (riduzione dell'altezza finale nell'età adulta). Rumore cardiaco. Aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento dell'amilasi ematica, aumento dell'acido lattico ematico, aumento della lipasi. Aumento dei livelli ematici di TSH, aumento della tireoglobulina. Presenza di anticorpi antitiroidei.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali. Graffi cutanei, contusione, ematoma.

Alcuni effetti indesiderati tipici del trattamento con interferone, riportati nel contesto del trattamento dell'epatite C (in combinazione con ribavirina), sono stati elencati sopra. Inoltre, gli effetti indesiderati potenzialmente associati alla monoterapia con interferone sono descritti nelle sezioni corrispondenti del foglio illustrativo dei medicinali interferone pegilato alfa-2b e interferone alfa-2b.

L'uso di interferoni alfa è stato associato ad altri effetti indesiderati del sistema nervoso centrale, inclusi comportamento aggressivo, confusione mentale e alterazioni dello stato mentale.

Gravi disturbi del sistema nervoso centrale, in particolare depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio, si osservano in alcuni pazienti durante la terapia combinata con ribavirina e interferone pegilato alfa-2b o interferone alfa-2b.

L'uso concomitante di ribavirina e interferone alfa-2b è raramente associato a pancreatite e molto raramente ad anemia aplastica.

Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica possono verificarsi durante la terapia combinata con interferone pegilato alfa-2b.

In caso di riduzione dell'emoglobina, dei leucociti, delle piastrine, dei neutrofili o aumento della bilirubina, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Una riduzione della concentrazione di emoglobina superiore a 40 g/l si osserva nel 30% dei pazienti trattati con ribavirina e interferone pegilato alfa-2b e nel 37% dei pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa-2b. Una riduzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 100 g/l si osserva nel 14% degli adulti e nel 7% dei bambini e degli adolescenti trattati con ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b o interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia è di grado lieve o moderato (grado I-II secondo la classificazione OMS). Alcuni casi di neutropenia più grave si sono osservati in pazienti trattati con ribavirina e interferone pegilato alfa-2b (21% di grado III; 7% di grado IV secondo la classificazione OMS); inoltre, il 7% dei pazienti ha presentato leucopenia di grado III.

L'aumento dei livelli di acido urico e di bilirubina indiretta, correlato all'emolisi, si osserva in un numero ridotto di pazienti trattati con ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b o interferone alfa-2b durante gli studi clinici, ma tali parametri tornano ai livelli basali entro 4 settimane dal termine del trattamento. In una piccola percentuale di pazienti con aumento dell'acido urico durante il trattamento combinato sono comparsi segni clinici di gotta, ma in nessun caso è stato necessario modificare la dose o interrompere il trattamento.

Pazienti con infezione concomitante da HIV.

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV trattati con ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b, altri effetti indesiderati (non osservati nei pazienti con monoinfezione da epatite C) sono stati: candidosi orale, lipodistrofia acquisita, riduzione dei linfociti CD4, riduzione dell'appetito, aumento della gamma-glutamiltransferasi, dolore alla schiena, aumento dell'amilasi ematica, aumento dell'acido lattico ematico, epatite citolitica, aumento della lipasi e dolore agli arti.

Tossicità mitocondriale.

In pazienti con infezione da HIV in trattamento con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) e ribavirina per l'eliminazione dell'infezione concomitante da epatite C, sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale e acidosi lattica.

Parametri di laboratorio nei pazienti con infezione concomitante da HIV.

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV si verificano più frequentemente segni di tossicità ematologica come neutropenia, trombocitopenia e anemia, ma nella maggior parte dei casi questi disturbi si risolvono con l'adeguamento della dose e non richiedono l'interruzione prematura del trattamento. I disturbi ematologici si verificano più frequentemente nei pazienti che assumono ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b rispetto a quelli che assumono ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b.

Sono stati riportati cali del numero assoluto di neutrofili al di sotto di 500 cellule/mm³, riduzione del numero di piastrine al di sotto di 50.000 cellule/mm³ e anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) in pazienti trattati con ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b.

Riduzione del numero di linfociti CD4.

Il trattamento con ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b durante le prime 4 settimane è associato a una riduzione del numero assoluto di cellule CD4+, ma la percentuale di cellule CD4+ non diminuisce. Tale riduzione del numero assoluto di cellule CD4+ è reversibile con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. L'uso di ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b non è associato a un impatto negativo significativo sul controllo della viremia da HIV durante il periodo di trattamento o di osservazione successiva. I dati sulla sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da HIV con un valore di CD4 < 200 cellule/µl sono molto limitati.

Per informazioni sulla tossicità di ciascun farmaco antiretrovirale e sulla possibile potenziazione della tossicità quando questi ultimi sono utilizzati in combinazione con ribavirina e interferone pegilato alfa-2b, si rimanda ai fogli illustrativi dei farmaci antiretrovirali utilizzati nel trattamento concomitante dell'epatite C.

Bambini e adolescenti (esclusivamente regime a due farmaci).

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini è sostanzialmente simile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono specifici dell'età pediatrica: ritardo nell'aumento di crescita e di peso; effetti indesiderati del sistema nervoso centrale, astenia, anoressia, nausea ed emozionalità più frequenti rispetto agli adulti. Molto raramente nei bambini si osservano astenia, aumento dell'appetito, alterazioni del comportamento e dell'attenzione, disturbi del sonno, sonnambulismo, dolore al torace, neoplasie non specificate, edemi, incontinenza urinaria, enuresi, disturbi della minzione, infezioni batteriche, virilizzazione, gastroenterite, reflusso gastroesofageo, dolore dentale, ascesso dentale, alterazioni mestruali, dolore testicolare, acne, alterazioni ungueali, alterazioni cutanee (trophiche, pigmentazione), alterazioni della vista.

In combinazione con interferone pegilato alfa-2b.

Nei bambini e negli adolescenti (3-17 anni) sottoposti a trattamento combinato con interferone pegilato alfa-2b e ribavirina, circa un quarto dei pazienti richiede modifiche della dose, principalmente a causa di anemia, neutropenia e riduzione del peso corporeo. Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti è sostanzialmente simile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono specifici dell'età pediatrica e riguardano il ritardo della crescita. Durante il trattamento combinato fino a 48 settimane con interferone pegilato alfa-2b e ribavirina si osserva un ritardo della crescita, che in alcuni pazienti porta a un'altezza finale ridotta nell'età adulta. Durante il trattamento, la perdita di peso e il ritardo della crescita sono molto comuni (a fine trattamento i percentili di peso e altezza diminuiscono in media di 15 e 8 rispetto al basale), e si osserva un rallentamento della velocità di crescita (< 3° percentile nella maggior parte dei pazienti).

Alla fine del periodo di osservazione di 24 settimane dopo il trattamento, i percentili di peso e altezza rimangono ridotti in media di 3 e 7 rispetto al basale, e un quinto dei bambini continua a presentare ritardo della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Gli studi indicano che l'impatto sull'altezza è meno marcato nei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. I percentili di peso, altezza e indice di massa corporea (IMC) corretti per l'età si riducono meno nei bambini trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. La riduzione media del percentile di altezza durante 1 anno è più marcata nei bambini prepuberali. La riduzione dei punteggi Z di altezza, peso e IMC osservata durante la fase di trattamento, rispetto alla popolazione normativa, non si normalizza completamente entro la fine del lungo periodo di osservazione nei bambini trattati per 48 settimane.

Nei pazienti di questo gruppo si osservano gli effetti indesiderati seguenti: piressia, cefalea, neutropenia, affaticamento, anoressia ed eritema nel sito di iniezione. In rari casi, i pazienti richiedono l'interruzione del trattamento (trombocitopenia). La maggior parte degli effetti indesiderati è di grado lieve o moderato. Gli effetti indesiderati gravi includono dolore nel sito di iniezione, dolore agli arti, cefalea, neutropenia e piressia. Gli effetti indesiderati importanti includono nervosismo, aggressività, collera, depressione/stato d'animo depressivo e ipotiroidismo, per cui alcuni pazienti richiedono trattamento con levotiroxina per ipotiroidismo/aumento del TSH.

In combinazione con interferone alfa-2b.

Negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 3 e 16 anni sottoposti a trattamento combinato con interferone alfa-2b e ribavirina, una piccola percentuale di pazienti ha richiesto l'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati. Il profilo degli effetti indesiderati in questo piccolo gruppo di bambini e adolescenti è in generale simile a quello degli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono specifici dell'età pediatrica e riguardano il ritardo della crescita, poiché durante il trattamento si osserva una riduzione del percentile di crescita (riduzione media del percentile di crescita di 9) e del percentile di peso (riduzione media del percentile di peso di 13). Durante un periodo di osservazione di 5 anni dopo il trattamento, la crescita dei bambini corrisponde in media al 44° percentile, inferiore al valore normale medio e al percentile di crescita iniziale (48° percentile). Dal momento dell'inizio del trattamento fino al termine del periodo di osservazione (5 anni), un quinto dei bambini presenta una riduzione media del percentile di crescita superiore a 15, e metà di questi bambini presenta una riduzione media del percentile di crescita superiore a 30. Durante il trattamento combinato di 48 settimane con interferone alfa-2b e ribavirina si osserva un ritardo della crescita, che in alcuni pazienti porta a un'altezza finale ridotta nell'età adulta. In particolare, dal momento dell'inizio del trattamento fino al termine del periodo di osservazione prolungato, la riduzione media del percentile di crescita è maggiore nei bambini prepuberali.

Inoltre, durante il periodo di trattamento e i 6 mesi successivi, nei bambini e negli adolescenti si osservano pensieri suicidi e tentativi di suicidio più frequentemente rispetto agli adulti (2,4% rispetto all'1%). Nei bambini e negli adolescenti, come negli adulti, si osservano anche altri disturbi psichiatrici (ad esempio depressione, instabilità emotiva e sonnolenza). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti si verificano più frequentemente rispetto agli adulti reazioni nel sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e instabilità emotiva. Il 30% dei pazienti richiede modifiche della dose, principalmente a causa di anemia e neutropenia.

Negli studi clinici con ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b, la maggior parte delle alterazioni dei parametri di laboratorio è lieve o moderata. In caso di riduzione dell'emoglobina, dei leucociti, delle piastrine, dei neutrofili o aumento della bilirubina, potrebbe essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento. Negli studi clinici, alterazioni dei parametri di laboratorio si osservano in alcuni pazienti trattati con ribavirina in combinazione con interferone pegilato alfa-2b, ma tornano ai livelli basali entro alcune settimane dal termine del trattamento.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in blister; 5 o 10 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SRL «VALARTIN PHARMA».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 08135, Oblast di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshyn, villaggio di Chaika, via Hrushevskoho, 60.

Data dell’ultima revisione.