Литфуло

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИТФУЛО (LITFULO)

Состав:

действующее вещество: ритлецитиниб;

1 капсула твёрдая содержит 80,128 мг ритлецитиниба тозилата, что эквивалентно 50 мг ритлецитиниба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, кросповидон (тип А), глицерол дибегенат; оболочка капсулы: гипромеллоза (E 464), диоксид титана (E 171), оксид железа желтый (E 172), индиго кармин FCF — FD&C Blue 1 (E 133); печатная краска.

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные капсулы размера № 3, содержащие порошок от белого до почти белого цвета, с надписью «RCB 50», напечатанной по окружности чёрными чернилами на жёлтом корпусе, и надписью «Pfizer», напечатанной по окружности чёрными чернилами на синей крышке капсулы.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты, ингибиторы янус-киназы (JAK).

Код АТХ L04A F08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритлеситиниб необратимо и селективно ингибирует янус-киназу (JAK) 3 и семейство тирозинкиназ, экспрессируемых в гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), блокируя сайт связывания аденозинтрифосфата (АТФ). В клеточных исследованиях ритлеситиниб специфически ингибирует цитокины с общим γ-цепочкой (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 и IL-21) через JAK3-зависимые рецепторы общего γ-цепочка. Кроме того, ритлеситиниб подавляет киназы семейства ГЦК, что приводит к снижению цитолитической активности NK-клеток и CD8+ Т-клеток.

Сигнальные пути, опосредованные JAK3 и киназами семейства ГЦК, участвуют в патогенезе очаговой алопеции, хотя её патофизиология ещё полностью не изучена.

Фармакодинамическое действие

Субпопуляции лимфоцитов

У пациентов с очаговой алопецией лечение ритлеситинибом ассоциировалось с дозозависимым ранним снижением абсолютного количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3) и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4 и CD8). После начального снижения их количество частично восстанавливалось и оставалось стабильным в течение периода до 48 недель. Ни в одной из групп лечения не наблюдалось изменений в В-лимфоцитах (CD19). Отмечалось раннее дозозависимое снижение количества NK-клеток (CD16/56), которое оставалось стабильным на более низком уровне до недели 48.

Иммуноглобулины

У пациентов с очаговой алопецией лечение ритлеситинибом не ассоциировалось с клинически значимыми изменениями иммуноглобулинов (Ig)G, IgM или IgA до недели 48, что указывает на отсутствие системной гуморальной иммуносупрессии.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность применения ритлеситиниба оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с контролем (исследование AA-I) у пациентов в возрасте от 12 лет с очаговой алопецией с выпадением не менее 50 % волос на голове, включая тотальную и универсальную алопецию. В этом исследовании также оценивался ответ на терапию в зависимости от дозы ритлеситиниба. Продолжительность лечения в исследовании включала 24-недельный плацебо-контролируемый период и 24-недельный период продолжения. В исследовании AA-I приняли участие в общей сложности 718 пациентов, которые были рандомизированы для получения одной из следующих схем лечения в течение 48 недель: 1) 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, затем 50 мг один раз в сутки в течение 44 недель; 2) 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, затем 30 мг один раз в сутки в течение 44 недель; 3) 50 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 4) 30 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 5) 10 мг один раз в сутки в течение 48 недель; 6) плацебо в течение 24 недель, затем 200 мг один раз в сутки в течение 4 недель и 50 мг один раз в сутки в течение 20 недель или 7) плацебо в течение 24 недель, затем 50 мг один раз в сутки в течение 24 недель.

В этом исследовании в качестве первичного критерия оценки эффективности определяли долю пациентов, у которых показатель по шкале SALT (Severity of Alopecia Tool, инструмент оценки тяжести алопеции) составлял не более 10 (90 % или более волос на голове) на неделе 24. Кроме того, в этом исследовании в качестве ключевого вторичного критерия оценивали общее впечатление пациента об изменении состояния (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) на неделе 24, а также оценивали в качестве вторичных критериев показатель по шкале SALT не более 20 (80 % или более волос на голове) на неделе 24 и улучшение роста бровей и/или ресниц на неделе 24.

Характеристики на исходном уровне

В исследовании AA-I оценивали пациентов мужского или женского пола в возрасте от 12 лет. У всех пациентов наблюдалась очаговая алопеция с выпадением не менее 50 % волос на голове (показатель по шкале SALT ≥ 50), без признаков отрастания длинных волос в течение предыдущих 6 месяцев и с текущим эпизодом выпадения волос на голове продолжительностью не более 10 лет, без какой-либо другой известной причины выпадения волос (например, андрогенетическая алопеция).

В целом во всех группах лечения 62,1 % участников были женщины, 68,0 % принадлежали к европеоидной расе, 25,9 % — к монголоидной и 3,8 % — к негроидной расе. Средний возраст пациентов составлял 33,7 года, большинство участников (85,4 %) были взрослыми (≥ 18 лет). Всего было включено 105 (14,6 %) пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет и 20 (2,8 %) пациентов в возрасте от 65 лет. Средний исходный абсолютный показатель по шкале SALT колебался от 88,3 (16,87) до 93,0 (11,50) в группах терапии; у пациентов без тотальной/универсальной алопеции на исходном уровне средний показатель по шкале SALT колебался от 78,3 до 87,0. Во всех группах терапии большинство пациентов имели поражение бровей (83,0 %) и ресниц (74,7 %) в начале лечения. Медиана продолжительности заболевания с момента диагноза очаговой алопеции составляла 6,9 года, а медиана продолжительности текущего эпизода очаговой алопеции — 2,5 года. Рандомизация проводилась с учётом наличия тотальной/универсальной алопеции; у 46 % пациентов заболевание классифицировалось как тотальная/универсальная алопеция на основании исходного показателя 100 по шкале SALT.

Клинический ответ

Значительно большая доля пациентов достигла ответа не более 10 баллов по шкале SALT при применении ритлеситиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо на неделе 24 (таблица 1). Частота ответа не более 10 баллов по шкале SALT на ритлеситиниб в дозе 50 мг ещё больше возросла на неделе 48 (рисунок).

Значительно большая доля пациентов отмечала ответ на лечение по общему впечатлению об изменении состояния (PGI-C) при применении ритлеситиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо на неделе 24 (таблица 1); частота ответа продолжала расти до недели 48 (рисунок).

Значительно большая доля пациентов достигла ответа не более 20 баллов по шкале SALT при применении ритлеситиниба в дозе 50 мг по сравнению с плацебо на неделе 24 (таблица 1). Частота ответа на лечение не более 20 баллов по шкале SALT ещё больше возросла на неделе 48.

Улучшение роста бровей и/или ресниц наблюдалось на неделе 24 (таблица 1) при применении ритлеситиниба в дозе 50 мг у пациентов с поражением бровей и/или ресниц на исходном уровне, дальнейшее улучшение наблюдалось на неделе 48.

Эффекты лечения на неделе 24 в подгруппах (возраст, пол, раса, масса тела, регион, продолжительность заболевания с момента постановки диагноза, продолжительность текущего эпизода, предыдущая фармакологическая терапия) соответствовали результатам в общей исследуемой популяции. Эффекты лечения на неделе 24 в подгруппе пациентов с тотальной/универсальной алопецией были ниже по сравнению с подгруппой, где пациенты не имели тотальной/универсальной алопеции. Эффекты лечения на неделе 24 у детей в возрасте от 12 до 18 лет соответствовали результатам в общей исследуемой популяции.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности ритлеситиниба на неделе 24

Сокращения: EBA — оценка бровей; ELA — оценка ресниц; ДИ — доверительный интервал; N — общее количество пациентов; PGI-C — общее впечатление пациента от изменений; SALT — инструмент оценки тяжести алопеции.

а Пациенты с ответом не более 10 баллов по шкале SALT — это пациенты с выпадением не более 10 % волос на голове. Баллы по шкале SALT варьируются от 0 до 100, где 0 — отсутствие выпадения волос на голове, а 100 — полная потеря волос на голове.

б Статистически значимый результат без поправки на множественность.

в Пациенты с ответом по шкале PGI-C — это пациенты с оценкой «умеренное улучшение» или «значительное улучшение» на основе 7-балльной шкалы с диапазоном показателей от «значительное улучшение» до «значительное ухудшение».

г Пациенты с ответом не более 20 баллов по шкале SALT — это пациенты с выпадением не более 20 % волос на голове. Баллы по шкале SALT варьируются от 0 до 100, где 0 — отсутствие выпадения волос на голове, а 100 — полная потеря волос на голове.

д Статистически значимый результат.

е Ответ на терапию по шкале EBA определяется как улучшение как минимум на 2 балла по сравнению с исходным или нормальным баллом по 4-балльной шкале EBA у пациентов с поражением бровей на исходном уровне.

ж Ответ на терапию по шкале ELA определяется как улучшение как минимум на 2 балла по сравнению с исходным или нормальным баллом по 4-балльной шкале ELA у пациентов с поражением ресниц на исходном уровне.

Сокращения: ДИ — доверительный интервал; N — общее количество пациентов; PGI-C — общее впечатление пациента о изменениях; 1 р./д. — один раз в сутки; SALT — инструмент оценки тяжести алопеции.

Рисунок. Ответ не более 10 баллов по шкале SALT и по шкале PGI-C к неделе 48

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство владельца регистрационного удостоверения представлять результаты исследований с применением ритлеситиниба в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения очаговой алопеции (информация о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Абсолютная биодоступность при пероральном применении ритлеситиниба составляет около 64 %. На основании перорального применения и внутривенного введения меченного активного вещества относительная элиминация меченых соединений с мочой (перорально/внутривенно) составляла около 89 %, что указывает на высокую долю всасывания (fa). Пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 часа после многократного перорального применения. Пища не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания ритлеситиниба, поскольку пища с высоким содержанием жиров снижала значение Cmax примерно на 32 % и повышала значение AUCinf примерно на 11 %. В плацебо-контролируемых исследованиях ритлеситиниб применяли независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

In vitro ритлеситиниб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Однако, поскольку ритлеситиниб имеет высокую долю всасывания (fa) с увеличением как значения Cmax, так и значения AUC пропорционально дозе (диапазон однократных доз от 20 до 200 мг), не ожидается, что P-gp и BCRP окажут существенное влияние на всасывание ритлеситиниба.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения ритлеситиниба составляет около 74 л. Около 14 % циркулирующего ритлеситиниба связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Коэффициент распределения ритлеситиниба кровь/плазма крови составляет 1,62. Ритлеситиниб является ковалентным ингибитором, который продемонстрировал связывание с нецелевыми белками, такими как MAP2K7, DOCK10, альбумин, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 и UGT1A4, некоторые из которых могут иметь клиническое значение во взаимодействии лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Биотрансформация

Метаболизм ритлеситиниба опосредуется многочисленными изоформами глутатион-S-трансферазы (Glutathione S-transferase, GST: цитозольные GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, и микросомальные, ассоциированные с мембранами белки, участвующие в метаболизме эйкозаноидов и глутатиона (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) и ферментами CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 и CYP2C9); ни один отдельный путь клиренса не превышает 25 %. Поэтому маловероятно, что лекарственные средства, подавляющие избирательный метаболический путь, будут влиять на системную экспозицию ритлеситиниба. Специфические ингибиторы транспортеров вряд ли приведут к клинически значимым изменениям биодоступности ритлеситиниба.

В исследовании с участием людей с применением радиоактивного изотопа ритлеситиниб был наиболее распространённой соединением в кровотоке (30,4 % циркулирующей радиоактивности) после перорального приёма, а основным метаболитом был конъюгат цистеина M2 (16,5 %), который является фармакологически неактивным.

Выведение

Ритлеситиниб выводится преимущественно с помощью механизмов метаболического клиренса; около 4 % дозы выводится с мочой в виде неизменённого активного вещества. Около 66 % дозы меченного радиоактивным изотопом ритлеситиниба выводится с мочой и 20 % — с калом. После многократного перорального применения равновесное состояние достигалось примерно к 4-му дню из-за нестабильной фармакокинетики. Равновесные фармакокинетические значения AUCtau и Cmax увеличивались примерно пропорционально дозе до 200 мг со средним конечным периодом полувыведения от 1,3 до 2,3 часа.

Особые группы пациентов

Масса тела, пол, генотип, раса и возраст

Масса тела, пол, генотип GST P1, M1 и T1, раса и возраст пациента не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию ритлеситиниба.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет

На основании анализа популяционной фармакокинетики не было выявлено клинически значимой разницы в экспозиции ритлеситиниба у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет по сравнению со взрослыми.

Дети в возрасте до 12 лет

Фармакокинетика ритлеситиниба у детей в возрасте до 12 лет пока не установлена.

Нарушение функции почек

Значения AUC24 и Cmax у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин) были примерно на 55 % и 44 % соответственно выше по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Это подтвердил анализ популяционной фармакокинетики. Эти различия не считаются клинически значимыми. Применение ритлеситиниба не изучалось у пациентов с лёгким (рСКФ от 60 до < 90 мл/мин) или умеренным (рСКФ от 30 до < 60 мл/мин) нарушением функции почек. Однако, учитывая результаты, полученные у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, клинически значимое увеличение экспозиции ритлеситиниба у этих пациентов не ожидается. Для расчёта рСКФ и классификации функции почек у участников использовали формулу модификации диеты при заболеваниях почек (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

С учётом вышеуказанных соображений пациентам с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Применение ритлеситиниба пациентам с терминальной стадией болезни почек или пациентам после трансплантации почки не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда–Пью) наблюдалось повышение значения AUC24 ритлеситиниба на 18,5 % по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Применение ритлеситиниба пациентам с лёгким нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда–Пью) не изучалось. Однако, учитывая результаты, полученные у пациентов с умеренным нарушением функции печени, клинически значимое увеличение экспозиции ритлеситиниба у этих пациентов не ожидается. Пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение ритлеситиниба пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда–Пью) не изучалось (см. раздел «Противопоказания»).

Клинические характеристики.

Показания.

Литфуло показан для лечения тяжелой формы очаговой алопеции у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Активные тяжелые инфекции, включая туберкулез (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелое нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику ритлецитиниба

Одновременное многократное применение итраконазола, сильного ингибитора CYP3A, в дозе 200 мг увеличивало площадь под кривой (AUC)inf ритлецитиниба примерно на 15 %. Это увеличение не считается клинически значимым, поэтому при одновременном применении ритлецитиниба с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Одновременное многократное применение рифампицина, сильного индуктора ферментов CYP, в дозе 600 мг уменьшало значение AUCinf ритлецитиниба примерно на 44 %. Это уменьшение не считается клинически значимым, поэтому при одновременном применении ритлецитиниба с индукторами ферментов CYP коррекция дозы не требуется.

Потенциальная способность ритлецитиниба влиять на фармакокинетику других лекарственных средств

Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало значения AUCinf и Cmax мидазолама, субстрата CYP3A4, примерно в 2,7 и 1,8 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами CYP3A (например, с хинидином, циклоспорином, дигидроэрготамином, эрготамином, пимозидом), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Следует учитывать рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP3A (например, колхицина, эверолимуса, такролимуса, сиrolимуса).

Многократное применение ритлецитиниба в дозе 200 мг один раз в сутки увеличивало значения AUCinf и Cmax кофеина, субстрата CYP1A2, примерно в 2,7 и 1,1 раза соответственно. Ритлецитиниб является умеренным ингибитором CYP1A2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с другими субстратами CYP1A2 (например, с тизанидином), поскольку умеренные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Следует учитывать рекомендации по коррекции дозы для субстратов CYP1A2 (например, теофиллина, пирфенидона).

Одновременное однократное применение ритлецитиниба в дозе 400 мг увеличивало значение AUCinf суматриптана (субстрата транспортера органических катионов [Organic Cation Transporter, OCT]1) примерно в 1,3–1,5 раза по сравнению с дозой суматриптана, применяемой отдельно. Увеличение экспозиции суматриптана не считается клинически значимым. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ритлецитиниба с субстратами OCT1, поскольку незначительные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям. Ритлецитиниб не вызывал клинически значимых изменений уровня экспозиции пероральных контрацептивов (например, этинилэстрадиола или левоноргестрела), субстратов CYP2B6 (например, эфавиренца), субстратов CYP2C (например, толбутамида) или субстратов транспортера органических анионов (Organic Anion Transporter, OAT) P1B1, белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) и OAT3 (например, розувастатина).

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций у пациентов, получавших ритлеситиниб. Наиболее частыми тяжелыми инфекциями были аппендицит, инфекция COVID-19 (включая пневмонию) и сепсис. Начинать лечение ритлеситинибом не следует у пациентов с активной тяжелой инфекцией (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом лечения необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• имевших контакт с больными туберкулезом;
• с анамнезом тяжелых или оппортунистических инфекций;
• проживавших или путешествовавших в районы с эндемичным туберкулезом или эндемичными микозами;
• с основными заболеваниями, которые могут повышать предрасположенность к развитию инфекций.

Во время и после терапии ритлеситинибом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью раннего выявления признаков и симптомов инфекции. При развитии у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции лечение данным лекарственным средством следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии ритлеситинибом развивается новая инфекция, необходимо немедленно провести полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц со сниженным иммунитетом, начать соответствующую антимикробную терапию и тщательно наблюдать за состоянием такого пациента. После прекращения лечения применение ритлеситиниба может быть возобновлено после достижения контроля над инфекцией.

Поскольку у пожилых пациентов и у пациентов с сахарным диабетом в целом частота возникновения инфекций повышена, применение этого лекарственного средства у пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом следует осуществлять с осторожностью, уделяя особое внимание возникновению инфекций.

Туберкулез

Пациенты должны пройти скрининг на туберкулез перед началом лечения ритлеситинибом. Применение ритлеситиниба противопоказано пациентам с активным туберкулезом (см. раздел «Противопоказания»). Противотуберкулезную терапию у пациентов с впервые выявленным или ранее не леченным латентным туберкулезом следует начинать до начала лечения ритлеситинибом. Несмотря на отрицательный тест на латентный туберкулез, следует рассмотреть вопрос о противотуберкулезной терапии перед началом лечения ритлеситинибом для лиц с высоким риском, а также следует рассмотреть возможность проведения скрининга у пациентов с высоким риском заболевания туберкулезом во время лечения ритлеситинибом.

Реактивация вирусной инфекции

Сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций, в частности реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего лишая) (см. раздел «Побочные реакции»). При развитии у пациента опоясывающего лишая следует рассмотреть целесообразность временного прекращения терапии до завершения этого эпизода.

Перед началом и во время лечения ритлеситинибом следует проводить скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с признаками инфекции вирусом гепатита B или C были исключены из исследований ритлеситиниба. Во время лечения ритлеситинибом рекомендуется проводить мониторинг на предмет реактивации вирусных гепатитов в соответствии с клиническими рекомендациями. При наличии признаков реактивации следует проконсультироваться со специалистом-гепатологом.

Злокачественные новообразования (включая немеланомный рак кожи)

У пациентов, получавших ритлеситиниб, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований, в частности немеланомного рака кожи (НМРК).

Неизвестно, может ли селективное ингибирование JAK3 быть связано с побочными реакциями ингибирования янус-киназ (JAK), преимущественно с участием JAK1 и JAK2. В крупном рандомизированном активно контролируемом исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназ) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) в возрасте от 50 лет и старше, имеющих по крайней мере один дополнительный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, при применении тофацитиниба отмечалась более высокая частота развития злокачественных новообразований, в частности рака легких, лимфомы и НМРК, по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО).

Наличие клинических данных недостаточно для оценки потенциальной причинно-следственной связи между применением ритлеситиниба и развитием злокачественных новообразований. Продолжаются долгосрочные оценки безопасности применения препарата. Риски и пользу лечения ритлеситинибом следует тщательно оценить до начала или продолжения терапии у пациентов с выявленными злокачественными новообразованиями, за исключением успешно вылеченного НМРК или рака шейки матки.

Пациентам с повышенным риском развития рака кожи рекомендуется периодически проходить осмотр кожи.

Тяжелые неблагоприятные сердечно-сосудистые события, тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)

Сообщалось о случаях венозной и артериальной тромбоэмболии, включая тяжелые неблагоприятные сердечно-сосудистые события, у пациентов, получавших ритлеситиниб.

Неизвестно, может ли селективное ингибирование JAK3 быть связано с побочными реакциями ингибирования янус-киназ преимущественно с участием JAK1 и JAK2. В крупном рандомизированном активно контролируемом исследовании тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназ) у пациентов с РА в возрасте от 50 лет и старше, имеющих по крайней мере один дополнительный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, при применении тофацитиниба отмечалась более высокая частота возникновения тяжелых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, определяемых как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт, а также дозозависимо более высокая частота венозной тромбоэмболии, включая ТГВ и ТЭЛА, по сравнению с ингибиторами ФНО.

Продолжаются долгосрочные оценки безопасности применения ритлеситиниба. Применение ритлеситиниба у пациентов с установленными факторами риска тромбоэмболии следует осуществлять с осторожностью. Пациентам с подозрением на тромбоэмболическое событие рекомендуется прекратить применение ритлеситиниба и немедленно пройти повторное обследование. Перед началом лечения ритлеситинибом следует тщательно оценить риски и пользу от его применения у пациентов.

Неврологические явления

Дистрофия аксонов, связанная с ритлеситинибом, наблюдалась в исследованиях хронической токсичности у собак породы бигль. Лечение ритлеситинибом следует прекратить при появлении необъяснимых неврологических симптомов.

Отклонения от нормы показателей общего анализа крови

Лечение ритлеситинибом было связано со снижением количества лимфоцитов и тромбоцитов (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения ритлеситинибом следует провести подсчет абсолютного количества лимфоцитов (АКЛ) и количества тромбоцитов. Начинать лечение ритлеситинибом не следует у пациентов с АКЛ < 0,5 × 10³/мм³ или количеством тромбоцитов < 100 × 10³/мм³. При отклонении от нормы показателей АКЛ и количества тромбоцитов после начала лечения ритлеситинибом рекомендуется прервать или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендуется проводить подсчет АКЛ и количества тромбоцитов через 4 недели после начала терапии ритлеситинибом, а затем в соответствии с обычным ведением пациента.

Вакцинация

Нет данных о реакции на вакцинацию у пациентов, получающих ритлеситиниб. Во время лечения ритлеситинибом или непосредственно перед его началом следует избегать применения живых аттенуированных вакцин. Перед началом лечения ритлеситинибом пациентам рекомендуется выполнить все плановые прививки, включая профилактические прививки против опоясывающего герпеса в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата у пациентов в возрасте от 65 лет в настоящее время ограничены. Возраст оказался фактором риска снижения АКЛ у пациентов в возрасте от 65 лет.

Вспомогательные вещества с известным эффектом

Лактоза

Каждая твердая капсула содержит 21,27 мг лактозы моногидрата.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста

Ритлеситиниб не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы Литфуло.

Беременность

Данные о применении ритлеситиниба у беременных женщин в настоящее время ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Ритлеситиниб проявлял тератогенность у крыс и кроликов при применении в высоких дозах. Литфуло противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Лактация

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных демонстрируют выделение ритлеситиниба с молоком. Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить. Литфуло противопоказан во время лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

Влияние ритлеситиниба на репродуктивную функцию человека не оценивалось. Не было выявлено влияния на фертильность крыс при клинически значимых уровнях экспозиции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Литфуло не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Начинать и проводить лечение следует под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения очаговой алопеции.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки.

Пользу лечения и связанный с ним риск следует периодически переоценивать через регулярные промежутки времени на индивидуальной основе.

Следует рассмотреть возможность прекращения лечения у пациентов, у которых отсутствуют признаки терапевтической эффективности после 36 недель применения препарата.

Мониторинг результатов лабораторных анализов

Таблица 2

Рекомендации по проведению лабораторных анализов и мониторингу

Сокращение: АКЛ – абсолютное количество лимфоцитов.

Начало лечения

Лечение ритлеситинибом не следует начинать у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) ниже 0,5 × 10³/мм³ или количеством тромбоцитов ниже 100 × 10³/мм³ (см. раздел «Особенности применения»).

Прерывание или прекращение лечения

Если у пациента развивается серьезная или оппортунистическая инфекция, применение ритлеситиниба следует приостановить до достижения контроля над инфекцией (см. раздел «Особенности применения»).

При выявлении отклонений от нормы показателей анализа крови может потребоваться прерывание или прекращение лечения в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.

Если необходимо приостановить терапию, риск значительной потери отросших волос на голове после временного прерывания лечения менее чем на 6 недель является низким.

Пропущенные дозы

Если доза была пропущена, пациентам следует рекомендовать принять её как можно скорее, за исключением случаев, когда до применения следующей дозы остаётся менее 8 часов. В таком случае пациент не должен принимать пропущенную дозу. После этого следует вернуться к обычной запланированной схеме применения препарата.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение ритлеситиниба пациентам с терминальной стадией болезни почек или пациентам после трансплантации почки не изучалось, поэтому лечение данным препаратом таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Пациентам с лёгкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Ритлеситиниб противопоказан пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата пациентам в возрасте 65 лет и старше в настоящее время ограничены.

Способ применения

Для перорального применения.

Литфуло следует применять один раз в сутки независимо от приёма пищи.

Капсулы следует глотать целиком, их нельзя давить, вскрывать или разжёвывать, поскольку применение капсул таким способом не изучалось в клинических исследованиях.

Дети

Детям в возрасте от 12 до 18 лет коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Литфуло детям в возрасте до 12 лет пока не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В плацебо-контролируемых исследованиях ритлеситиниб применяли перорально: однократно в дозах до 800 мг и многократно в дозах до 400 мг в сутки в течение 14 дней. Специфических токсических эффектов выявлено не было. При передозировке рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения признаков и симптомов побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Специфического антидота при передозировке ритлеситинибом не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение.

Фармакокинетические данные, полученные при однократном пероральном применении дозы 800 мг у здоровых взрослых добровольцев, свидетельствуют, что более 90 % принятой дозы, вероятно, будет выведено в течение 48 часов.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях: диарея (9,2 %), акне (6,2 %), инфекции верхних дыхательных путей (6,2 %), крапивница (4,6 %), сыпь (3,8 %), фолликулит (3,1 %) и головокружение (2,3 %).

В общей сложности 1630 пациентов получали ритлецитиниб, что составляет 2303 пациента-года экспозиции. Были объединены данные из трёх плацебо-контролируемых исследований (130 участников, получавших 50 мг в сутки, и 213 участников, получавших плацебо) для оценки безопасности применения ритлецитиниба по сравнению с плацебо в течение периода до 24 недель с начала лечения.

Ниже приведён перечень всех побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо-контролируемых исследованиях очаговой алопеции. Эти реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения с использованием следующей классификации: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: опоясывающий герпес, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей.

Расстройства со стороны нервной системы: часто: головокружение.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей: часто: акне, крапивница, сыпь.

Результаты лабораторных исследований и обследований: часто: повышение уровней креатинфосфокиназы в крови; нечасто: снижение количества тромбоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение уровней аланинаминотрансферазы > 3 × ВГН, повышение уровней аспартатаминотрансферазы > 3 × ВГН.

а В частности изменения, выявленные во время лабораторного мониторинга. ВГН — верхняя граница нормы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель инфекции в целом регистрировались у 31 % пациентов (80,35 на 100 пациента-лет), получавших плацебо, и у 33 % пациентов (74,53 на 100 пациента-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель инфекции в целом регистрировались у 51 % пациентов (89,32 на 100 пациента-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше.

Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, включая долгосрочное исследование и исследование витилиго, инфекции в целом были зарегистрированы у 45,4 % пациентов (50,02 на 100 пациента-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Большинство инфекций были лёгкой или умеренной степени тяжести.

В плацебо-контролируемых исследованиях процент пациентов, у которых сообщалась связанная с инфекцией побочная реакция в виде опоясывающего герпеса, составил 1,5 % в группе применения ритлецитиниба в дозе 50 мг по сравнению с 0 в группе плацебо. Все случаи опоясывающего герпеса были несерьёзными; у 1 пациента, получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг (200 мг один раз в сутки в течение 4 недель, затем 50 мг один раз в сутки), была зарегистрирована инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы, которая соответствовала критериям оппортунистической инфекции (многодерматомный опоясывающий герпес). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель о сообщениях об опоясывающем герпесе у 2,3 % пациентов (2,61 на 100 пациента-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, включая долгосрочное исследование и исследование витилиго, частота опоясывающего герпеса составила 1,10 на 100 пациента-лет у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше.

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель не было сообщений о серьёзных инфекциях у пациентов, получавших плацебо или ритлецитиниб в дозе 50 мг. Частота серьёзных инфекций у пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 200/50 мг, составила 0,9 % (2,66 на 100 пациента-лет). В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о серьёзных инфекциях у 0,8 % пациентов (0,86 на 100 пациента-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, включая долгосрочное исследование и исследование витилиго, частота серьёзных инфекций при применении ритлецитиниба в дозе 50 мг или выше составила 0,8 % (0,59 на 100 пациента-лет).

Оппортунистические инфекции

О сообщениях об оппортунистических инфекциях в виде многодерматомного опоясывающего герпеса сообщалось у 1 пациента (0,50 на 100 пациента-лет), получавшего ритлецитиниб в дозе 200/50 мг в плацебо-контролируемых исследованиях, ни у одного из пациентов в исследовании AA-I в течение периода до 48 недель и у 2 пациентов (0,09 на 100 пациента-лет), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, в рамках комплексного анализа безопасности, включая долгосрочное исследование и исследование витилиго. Случаи оппортунистического опоясывающего герпеса были лёгкой или умеренной степени тяжести.

Снижение количества лимфоцитов

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и в исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечение ритлецитинибом было связано со снижением количества лимфоцитов. Максимальное влияние на лимфоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество лимфоцитов оставалось стабильным на более низком уровне при продолжении терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, включая долгосрочное исследование и исследование витилиго, подтверждено, что снижение АКЛ < 0,5 × 10³/мм³ было зарегистрировано у 2 участников (< 0,1 %), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг.

Снижение количества тромбоцитов

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель и в исследовании AA-I в течение периода до 48 недель лечение ритлецитинибом было связано со снижением количества тромбоцитов. Максимальное влияние на тромбоциты наблюдалось в течение 4 недель, после чего количество тромбоцитов оставалось стабильным на более низком уровне при продолжении терапии. Среди всех пациентов, получавших ритлецитиниб в рамках комплексного анализа безопасности, включая долгосрочное исследование и исследование витилиго, у 1 пациента (< 0,1 %), получавшего ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, была подтверждена концентрация тромбоцитов < 100 × 10³/мм³.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК в крови у 2 пациентов (1,5 %), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о случаях повышения уровня КФК в крови у 3,8 % пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Повышение уровня КФК более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) было зарегистрировано у 2 (0,9 %) пациентов, получавших плацебо, и у 5 (3,9 %) пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг. В исследовании AA-I в течение периода до 48 недель сообщалось о повышении уровня КФК более чем в 5 раз от ВГН у 6,6 % пациентов, получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше. Большинство случаев повышения этого показателя были временными, и ни один из них не привёл к прекращению терапии.

Повышение уровней трансаминаз

В плацебо-контролируемых исследованиях в течение периода до 24 недель сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (> 3 × ВГН) у 3 пациентов (0,9 %) и 2 пациентов (0,6 %), получавших ритлецитиниб в дозе 50 мг или выше, соответственно. Большинство случаев повышения этих показателей были временными, и ни один из них не привёл к прекращению терапии.

Пациенты детского возраста

В общей сложности 181 ребёнок (в возрасте от 12 до 18 лет) был включён в исследования применения ритлецитиниба для лечения очаговой алопеции.

Профиль безопасности, наблюдавшийся у детей, был схожим с профилем безопасности в популяции взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

С целью информирования о рисках, связанных с применением ритлецитиниба, и предоставления рекомендаций по снижению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке https://www.pfizer.ua/2225 доступна информационная Карточка для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу.

Срок годности. 30 месяцев.

Условия хранения.

Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул твёрдых в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург-им-Брайсгау, Германия.