Litfulo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LITFULO (LITFULO)

Composizione:

Principio attivo: ritlecitinib;

1 capsula rigida contiene 80,128 mg di ritlecitinib tosilato, equivalente a 50 mg di ritlecitinib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, crospovidone (tipo A), diglicerinato di behenato; involucro della capsula: idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigotina FCF – FD&C Blue 1 (E 133); inchiostro da stampa.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule opache di dimensione n. 3 contenenti polvere da bianca a quasi bianca, con la scritta «RCB 50» stampata in circolo con inchiostro nero sul corpo giallo e la scritta «Pfizer» stampata in circolo con inchiostro nero sul cappuccio blu della capsula.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori, inibitori della Janus chinasi (JAK).

Codice ATC L04A F08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Ritlecitinib inibisce in modo irreversibile e selettivo la Janus chinasi (JAK) 3 e le chinasi tirosiniche espresse nel carcinoma epatocellulare (CEC), bloccando il sito di legame dell’adenosintrifosfato (ATP). Negli studi cellulari, ritlecitinib inibisce in modo specifico le citochine con catena γ comune (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 e IL-21) attraverso i recettori dipendenti da JAK3 della catena γ comune. Inoltre, ritlecitinib sopprime le chinasi della famiglia del CEC, determinando una riduzione dell’attività citolitica delle cellule NK e delle cellule T CD8+.

I percorsi di segnalazione mediati da JAK3 e dalle chinasi della famiglia del CEC sono coinvolti nella patogenesi dell’alopecia areata, anche se la sua fisiopatologia non è ancora completamente compresa.

Azione farmacodinamica

Popolazioni di linfociti

Nei pazienti con alopecia areata, il trattamento con ritlecitinib è stato associato a una riduzione precoce e dose-dipendente del numero assoluto di linfociti, linfociti T (CD3) e sottopopolazioni di linfociti T (CD4 e CD8). Dopo una riduzione iniziale, i livelli si sono parzialmente ripristinati e sono rimasti stabili fino a 48 settimane. Nessuna variazione è stata osservata nei linfociti B (CD19) in nessuno dei gruppi di trattamento. È stata osservata una precoce riduzione dose-dipendente del numero di cellule NK (CD16/56), che è rimasto stabile a un livello inferiore fino alla settimana 48.

Immunoglobuline

Nei pazienti con alopecia areata, il trattamento con ritlecitinib non è stato associato a cambiamenti clinicamente rilevanti nei livelli di immunoglobuline (Ig)G, IgM o IgA fino alla settimana 48, indicando l’assenza di una soppressione umorale sistemica.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di ritlecitinib sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio AA-I) in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con alopecia areata con perdita di almeno il 50% dei capelli sulla testa, inclusa l’alopecia totale e universale. In questo studio è stata inoltre valutata la risposta alla terapia in funzione della dose di ritlecitinib. La durata del trattamento nello studio comprendeva un periodo di 24 settimane controllato con placebo e un periodo di estensione di 24 settimane. Complessivamente, 718 pazienti hanno partecipato allo studio AA-I e sono stati randomizzati per ricevere uno dei seguenti regimi di trattamento per 48 settimane: 1) 200 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguiti da 50 mg una volta al giorno per 44 settimane; 2) 200 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguiti da 30 mg una volta al giorno per 44 settimane; 3) 50 mg una volta al giorno per 48 settimane; 4) 30 mg una volta al giorno per 48 settimane; 5) 10 mg una volta al giorno per 48 settimane; 6) placebo per 24 settimane, seguito da 200 mg una volta al giorno per 4 settimane e da 50 mg una volta al giorno per 20 settimane; oppure 7) placebo per 24 settimane, seguito da 50 mg una volta al giorno per 24 settimane.

In questo studio, il risultato primario è stato la proporzione di pazienti con un punteggio SALT (Severity of Alopecia Tool, strumento di valutazione della gravità dell’alopecia) ≤ 10 (90% o più di capelli sulla testa) alla settimana 24. Inoltre, in questo studio, come risultato secondario chiave è stata valutata l’impressione generale del paziente sul cambiamento (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) alla settimana 24, e come risultati secondari sono stati valutati il punteggio SALT ≤ 20 (80% o più di capelli sulla testa) alla settimana 24 e il miglioramento della ricrescita delle sopracciglia e/o delle ciglia alla settimana 24.

Caratteristiche basali

Nello studio AA-I sono stati valutati pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 12 anni. Tutti i pazienti avevano alopecia areata con perdita di almeno il 50% dei capelli sulla testa (punteggio SALT ≥ 50), senza segni di ricrescita di capelli lunghi negli ultimi 6 mesi e con un episodio attuale di perdita di capelli sulla testa di durata massima di 10 anni, senza altre cause note di perdita di capelli (ad esempio, alopecia androgenetica).

Nel complesso, in tutti i gruppi di trattamento, il 62,1% dei partecipanti era di sesso femminile, il 68,0% apparteneva alla razza caucasica, il 25,9% alla razza mongoloide e il 3,8% alla razza negroida. L’età media dei pazienti era di 33,7 anni; la maggior parte dei partecipanti (85,4%) erano adulti (≥ 18 anni). Sono stati inclusi complessivamente 105 (14,6%) pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni e 20 (2,8%) pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Il punteggio SALT medio iniziale variava da 88,3 (16,87) a 93,0 (11,50) nei gruppi di terapia; nei pazienti senza alopecia totale/universale al basale, il punteggio SALT medio variava da 78,3 a 87,0. In tutti i gruppi di terapia, la maggior parte dei pazienti aveva coinvolgimento delle sopracciglia (83,0%) e delle ciglia (74,7%) all’inizio del trattamento. La mediana della durata della malattia dall’insorgenza dell’alopecia areata era di 6,9 anni, mentre la mediana della durata dell’episodio attuale di alopecia areata era di 2,5 anni. La randomizzazione è stata effettuata stratificando in base alla presenza di alopecia totale/universale; nel 46% dei pazienti la malattia è stata classificata come alopecia totale/universale in base al punteggio SALT iniziale pari a 100.

Risposta clinica

Una proporzione significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta con punteggio SALT ≤ 10 con ritlecitinib 50 mg rispetto al placebo alla settimana 24 (tabella 1). La frequenza di risposta con punteggio SALT ≤ 10 con ritlecitinib 50 mg è ulteriormente aumentata alla settimana 48 (figura).

Una proporzione significativamente maggiore di pazienti ha riportato una risposta al trattamento in base all’impressione generale sul cambiamento (PGI-C) con ritlecitinib 50 mg rispetto al placebo alla settimana 24 (tabella 1); la frequenza di risposta è continuata ad aumentare fino alla settimana 48 (figura).

Una proporzione significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto una risposta con punteggio SALT ≤ 20 con ritlecitinib 50 mg rispetto al placebo alla settimana 24 (tabella 1). La frequenza di risposta con punteggio SALT ≤ 20 è ulteriormente aumentata alla settimana 48.

Un miglioramento nella ricrescita delle sopracciglia e/o delle ciglia è stato osservato alla settimana 24 (tabella 1) con ritlecitinib 50 mg nei pazienti con coinvolgimento delle sopracciglia e/o delle ciglia al basale, con ulteriore miglioramento osservato alla settimana 48.

Gli effetti del trattamento alla settimana 24 nelle sottopopolazioni (età, sesso, razza, peso corporeo, regione, durata della malattia dalla diagnosi, durata dell’episodio attuale, trattamento farmacologico precedente) erano coerenti con i risultati nell’intera popolazione studiata. Gli effetti del trattamento alla settimana 24 nei pazienti con alopecia totale/universale sono stati inferiori rispetto a quelli osservati nei pazienti senza alopecia totale/universale. Gli effetti del trattamento alla settimana 24 nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni erano coerenti con i risultati nell’intera popolazione studiata.

Tabella 1

Risultati della valutazione dell’efficacia di ritlecitinib alla settimana 24

Abbreviazioni: EBA = valutazione delle sopracciglia; ELA = valutazione delle ciglia; IC = intervallo di confidenza; N = numero totale di pazienti; PGI-C = impressione generale del paziente sul cambiamento; SALT = strumento di valutazione della gravità dell’alopecia.

a Pazienti con risposta pari al massimo a 10 punti sulla scala SALT: pazienti con perdita di capelli pari al massimo al 10% sulla testa. I punteggi sulla scala SALT variano da 0 a 100, dove 0 indica l’assenza di perdita di capelli sulla testa e 100 indica la perdita completa dei capelli sulla testa.

b Risultato statisticamente significativo senza correzione per multiplicità.

c Pazienti con risposta sulla scala PGI-C: pazienti con valutazione "miglioramento moderato" o "miglioramento notevole" sulla base di una scala a 7 punti con un intervallo di valutazione da "miglioramento notevole" a "peggioramento notevole".

d Pazienti con risposta pari al massimo a 20 punti sulla scala SALT: pazienti con perdita di capelli pari al massimo al 20% sulla testa. I punteggi sulla scala SALT variano da 0 a 100, dove 0 indica l’assenza di perdita di capelli sulla testa e 100 indica la perdita completa dei capelli sulla testa.

e Risultato statisticamente significativo.

f La risposta alla terapia sulla scala EBA è definita come un miglioramento di almeno 2 punti rispetto al valore basale o normale su una scala EBA a 4 punti nei pazienti con interessamento delle sopracciglia al basale.

g La risposta alla terapia sulla scala ELA è definita come un miglioramento di almeno 2 punti rispetto al valore basale o normale su una scala ELA a 4 punti nei pazienti con interessamento delle ciglia al basale.

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N = numero totale di pazienti; PGI-C = impressione generale del paziente sul cambiamento; 1 v/d = una volta al giorno; SALT = strumento di valutazione della gravità dell’alopecia.

Figura. Risposta pari al massimo a 10 punti sulla scala SALT e sulla scala PGI-C alla settimana 48

Pazienti pediatrici

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo per il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di presentare i risultati degli studi con ritlecitinib nel trattamento dell’alopecia areata in una o più sottopopolazioni pediatriche (informazioni sull’uso pediatrico vedere nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta per via orale di ritlecitinib è di circa il 64%. Sulla base della somministrazione orale e dell’infusione endovenosa di principio attivo marcato, l’escrezione relativa dei composti marcati nelle urine (orale/ev) è stata di circa l’89%, indicando un’elevata frazione assorbita (fa). Le concentrazioni massime nel plasma sono raggiunte entro 1 ora dopo la somministrazione orale ripetuta. L’alimentazione non ha un effetto clinicamente rilevante sul grado di assorbimento di ritlecitinib, poiché un pasto ricco di grassi riduceva il valore di Cmax di circa il 32% e aumentava il valore di AUCinf di circa l’11%. Negli studi controllati con placebo, ritlecitinib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In vitro, ritlecitinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Tuttavia, poiché ritlecitinib presenta un’elevata frazione assorbita (fa) con un aumento sia di Cmax che di AUC proporzionale alla dose (intervallo di dosi singole da 20 a 200 mg), non si prevede che P-gp e BCRP abbiano un’influenza significativa sull’assorbimento di ritlecitinib.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di ritlecitinib è di circa 74 l. Circa il 14% di ritlecitinib circolante è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il rapporto di distribuzione sangue/plasma di ritlecitinib è 1,62. Ritlecitinib è un inibitore covalente che ha dimostrato legame con proteine non target come MAP2K7, DOCK10, albumina, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 e UGT1A4, alcune delle quali possono avere rilevanza clinica nelle interazioni tra medicinali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Biotrasformazione

Il metabolismo di ritlecitinib è mediato da numerose isoforme della glutathione-S-transferasi (Glutathione S-transferase, GST: GST citosolici A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 e proteine associate alle membrane coinvolte nel metabolismo degli eicosanoidi e del glutatione (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) e da enzimi CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 e CYP2C9); nessun singolo percorso di eliminazione supera il 25%. Pertanto, è improbabile che farmaci che inibiscono selettivamente un singolo percorso metabolico influiscano sull’esposizione sistemica a ritlecitinib. Inibitori specifici dei trasportatori difficilmente porteranno a cambiamenti clinicamente rilevanti nella biodisponibilità di ritlecitinib.

In uno studio con soggetti umani che utilizzava un isotopo radioattivo, ritlecitinib era il composto più abbondante nella circolazione (30,4% della radioattività circolante) dopo somministrazione orale, mentre il metabolita principale era il coniugato con cisteina M2 (16,5%), farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Ritlecitinib viene eliminato principalmente attraverso meccanismi di clearance metabolica; circa il 4% della dose viene escreto nelle urine come principio attivo immodificato. Circa il 66% della dose di ritlecitinib marcato con isotopo radioattivo viene escreto nelle urine e il 20% nelle feci. Dopo somministrazione orale ripetuta, lo stato stazionario veniva raggiunto entro circa il giorno 4 a causa di una farmacocinetica instabile. I valori stazionari di AUCtau e Cmax aumentavano approssimativamente in modo proporzionale alla dose fino a 200 mg, con un’emivita terminale media compresa tra 1,3 e 2,3 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Peso corporeo, sesso, genotipo, razza ed età

Peso corporeo, sesso, genotipo GST P1, M1 e T1, razza ed età del paziente non hanno avuto un’influenza clinicamente rilevante sull’esposizione a ritlecitinib.

Pazienti di età compresa tra ≥ 12 e 18 anni

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata una differenza clinicamente rilevante nell’esposizione a ritlecitinib nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni rispetto agli adulti.

Pazienti di età inferiore a 12 anni

La farmacocinetica di ritlecitinib nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata ancora stabilita.

Disfunzione renale

I valori di AUC24 e Cmax nei pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 ml/min) erano rispettivamente circa il 55% e il 44% più elevati rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Questo è stato confermato da un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. L’uso di ritlecitinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a < 90 ml/min) o moderata (eGFR da 30 a < 60 ml/min). Tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti nei pazienti con compromissione renale grave, non si prevede un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a ritlecitinib in questi pazienti. Per il calcolo dell’eGFR e la classificazione della funzionalità renale nei soggetti è stata utilizzata la formula della Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

Alla luce di quanto sopra, nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale. L’uso di ritlecitinib nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale o nei pazienti sottoposti a trapianto renale non è stato studiato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) si è osservato un aumento del 18,5% del valore di AUC24 di ritlecitinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. L’uso di ritlecitinib nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) non è stato studiato. Tuttavia, sulla base dei risultati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica moderata, non si prevede un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a ritlecitinib in questi pazienti. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di ritlecitinib nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) non è stato studiato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Litfulo è indicato per il trattamento della forma grave di alopecia areata in adulti e bambini a partire dai 12 anni di età (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Infezioni gravi attive, inclusa la tubercolosi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Grave compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Potenziale capacità di altri farmaci di influenzare la farmacocinetica di ritlecitinib

La somministrazione concomitante ripetuta di itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, alla dose di 200 mg ha aumentato l’area sotto la curva (AUC)inf di ritlecitinib di circa il 15%. Questo aumento non è considerato clinicamente significativo; pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose quando ritlecitinib viene somministrato con inibitori del CYP3A.

La somministrazione concomitante ripetuta di rifampicina, un forte induttore degli enzimi CYP, alla dose di 600 mg ha ridotto l’AUCinf di ritlecitinib di circa il 44%. Questa riduzione non è considerata clinicamente significativa; pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose quando ritlecitinib viene somministrato con induttori degli enzimi CYP.

Potenziale capacità di ritlecitinib di influenzare la farmacocinetica di altri farmaci

La somministrazione ripetuta di ritlecitinib alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUCinf e la Cmax di midazolam, un substrato del CYP3A4, rispettivamente di circa 2,7 e 1,8 volte. Ritlecitinib è un inibitore moderato del CYP3A. Si raccomanda cautela quando ritlecitinib viene somministrato concomitantemente a substrati del CYP3A (ad esempio chinidina, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, pimozide), poiché variazioni moderate delle concentrazioni possono portare a reazioni avverse gravi. Si raccomanda di considerare le indicazioni per l’aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A (ad esempio colchicina, everolimus, tacrolimus, sirolimus).

La somministrazione ripetuta di ritlecitinib alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato l’AUCinf e la Cmax della caffeina, un substrato del CYP1A2, rispettivamente di circa 2,7 e 1,1 volte. Ritlecitinib è un inibitore moderato del CYP1A2. Si raccomanda cautela quando ritlecitinib viene somministrato concomitantemente ad altri substrati del CYP1A2 (ad esempio tizanidina), poiché variazioni moderate delle concentrazioni possono portare a reazioni avverse gravi. Si raccomanda di considerare le indicazioni per l’aggiustamento della dose per i substrati del CYP1A2 (ad esempio teofillina, pirfenidone).

La somministrazione concomitante singola di ritlecitinib alla dose di 400 mg ha aumentato l’AUCinf del sumatriptan (substrato del trasportatore di cationi organici [Organic Cation Transporter, OCT]1) di circa 1,3–1,5 volte rispetto alla dose di sumatriptan somministrata da sola. L’aumento dell’esposizione al sumatriptan non è considerato clinicamente significativo. Si raccomanda cautela quando ritlecitinib viene somministrato concomitantemente a substrati dell’OCT1, poiché piccole variazioni delle concentrazioni possono portare a reazioni avverse gravi. Ritlecitinib non ha causato variazioni clinicamente significative nei livelli di esposizione di contraccettivi orali (ad esempio etinilestradiolo o levonorgestrel), substrati del CYP2B6 (ad esempio efavirenz), substrati del CYP2C (ad esempio tolbutamide) o substrati del trasportatore di anioni organici (Organic Anion Transporter, OAT) P1B1, della proteina di resistenza al cancro mammario (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) e dell’OAT3 (ad esempio rosuvastatina).

Pazienti pediatrici

Gli studi sulle interazioni tra farmaci sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Infezioni gravi

Sono stati riportati casi di infezioni gravi in pazienti trattati con ritlecitinib. Le infezioni gravi più comuni sono state appendicite, infezione da COVID-19 (compresa polmonite) e sepsi. Il trattamento con ritlecitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezione grave attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Prima di iniziare il trattamento, bisogna attentamente valutare rischi e benefici nei pazienti:

• con infezione cronica o ricorrente;
• che sono stati in contatto con persone affette da tubercolosi;
• con anamnesi di infezioni gravi o opportuniste;
• che hanno vissuto o viaggiato in aree endemiche per tubercolosi o micosi endemiche;
• con malattie di base che possono aumentare la predisposizione alle infezioni.

Durante e dopo la terapia con ritlecitinib, i pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare precocemente segni e sintomi di infezione. In caso di sviluppo di infezione grave o opportunistica, il trattamento con questo medicinale deve essere temporaneamente sospeso. Al paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con ritlecitinib deve essere effettuata immediatamente una completa valutazione diagnostica prevista per persone con immunodeficienza, deve essere avviata un’appropriata terapia antimicrobica e deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico. In caso di interruzione del trattamento, l’uso di ritlecitinib può essere ripreso dopo il controllo dell’infezione.

Poiché negli anziani e nei pazienti con diabete mellito la frequenza delle infezioni è generalmente aumentata, questo medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti e si deve prestare particolare attenzione all’insorgenza di infezioni.

Tubercolosi

I pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib. Ritlecitinib non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con tubercolosi latente appena diagnosticata o precedentemente non trattata, la terapia antitubercolare deve essere iniziata prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib. Nonostante un test negativo per tubercolosi latente, si deve considerare la terapia antitubercolare prima dell’inizio del trattamento con ritlecitinib per persone ad alto rischio e si deve considerare la possibilità di effettuare lo screening per tubercolosi in pazienti ad alto rischio durante il trattamento con ritlecitinib.

Reattivazione di infezioni virali

Sono stati riportati casi di reattivazione di infezioni virali, in particolare reattivazione del virus dell’herpes (ad esempio herpes zoster) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa herpes zoster, si deve considerare l’opportunità di sospendere temporaneamente la terapia fino alla risoluzione dell’episodio.

Prima e durante il trattamento con ritlecitinib, si deve effettuare uno screening per epatite virale secondo le linee guida cliniche. I pazienti con segni di infezione da virus dell’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici su ritlecitinib. Durante il trattamento con ritlecitinib, si raccomanda il monitoraggio per la reattivazione degli epatiti virali secondo le linee guida cliniche. In caso di evidenza di reattivazione, si deve consultare un esperto in epatologia.

Neoplasie maligne (incluso carcinoma non melanoma della cute)

Nei pazienti trattati con ritlecitinib sono stati osservati casi di sviluppo di neoplasie maligne, in particolare carcinoma non melanoma della cute (CNMC).

Non è noto se l’inibizione selettiva di JAK3 possa essere correlata agli effetti indesiderati dell’inibizione delle Janus chinasi (JAK) principalmente coinvolgenti JAK1 e JAK2. In uno studio randomizzato, controllato attivamente e di grande dimensioni con tofacitinib (un altro inibitore delle Janus chinasi) in pazienti con artrite reumatoide (AR) di età ≥ 50 anni e con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata una maggiore incidenza di neoplasie maligne, in particolare cancro del polmone, linfoma e CNMC, con l’uso di tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (FNT).

I dati clinici attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare un potenziale rapporto causale tra l’uso di ritlecitinib e lo sviluppo di neoplasie maligne. Sono in corso valutazioni a lungo termine sulla sicurezza del medicinale. I rischi e i benefici del trattamento con ritlecitinib devono essere attentamente valutati prima di iniziare o proseguire la terapia in pazienti con neoplasie maligne diagnosticate, ad eccezione del CNMC precedentemente trattato con successo o del carcinoma della cervice uterina.

Ai pazienti con un aumentato rischio di sviluppare tumori della cute si raccomanda di sottoporsi periodicamente a esami cutanei.

Eventi avversi cardiovascolari gravi, trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP)

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa e arteriosa, inclusi eventi avversi cardiovascolari gravi, in pazienti trattati con ritlecitinib.

Non è noto se l’inibizione selettiva di JAK3 possa essere correlata agli effetti indesiderati dell’inibizione delle Janus chinasi principalmente coinvolgenti JAK1 e JAK2. In uno studio randomizzato, controllato attivamente e di grande dimensioni con tofacitinib (un altro inibitore delle Janus chinasi) in pazienti con AR di età ≥ 50 anni e con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata una maggiore incidenza di eventi avversi cardiovascolari gravi, definiti come morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, e una maggiore incidenza dose-dipendente di tromboembolia venosa, inclusa TVP ed EP, con l’uso di tofacitinib rispetto agli inibitori del FNT.

Sono in corso valutazioni a lungo termine sulla sicurezza di ritlecitinib. Ritlecitinib deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolia. Ai pazienti con sospetto evento tromboembolico si raccomanda di interrompere il trattamento con ritlecitinib e di sottoporsi immediatamente a ulteriore valutazione. Prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib, si devono attentamente valutare i rischi e i benefici del suo impiego nei pazienti.

Manifestazioni neurologiche

È stata osservata distrofia assiale associata a ritlecitinib negli studi di tossicità cronica nei cani di razza Beagle. Il trattamento con ritlecitinib deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi neurologici inspiegati.

Deviazioni dai valori normali dell’esame emocromocitometrico

Il trattamento con ritlecitinib è stato associato a riduzione del numero di linfociti e piastrine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib, si deve eseguire il conteggio assoluto dei linfociti (ACL) e il conteggio delle piastrine. Il trattamento con ritlecitinib non deve essere iniziato in pazienti con ACL < 0,5 × 103/mm3 o numero di piastrine < 100 × 103/mm3. In caso di deviazione dai valori normali di ACL e numero di piastrine dopo l’inizio del trattamento con ritlecitinib, si raccomanda di sospendere o interrompere il trattamento (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Si raccomanda di eseguire il conteggio di ACL e numero di piastrine a 4 settimane dall’inizio della terapia con ritlecitinib e successivamente secondo la pratica clinica abituale.

Vaccinazione

Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione in pazienti in trattamento con ritlecitinib. Durante il trattamento con ritlecitinib o immediatamente prima del suo inizio, si deve evitare l’uso di vaccini vivi attenuati. Prima di iniziare il trattamento con ritlecitinib, si raccomanda ai pazienti di completare tutte le vaccinazioni pianificate, comprese quelle profilattiche contro l’herpes zoster secondo le attuali linee guida sull’immunizzazione.

Pazienti anziani

I dati sull’uso del medicinale in pazienti di età ≥ 65 anni sono attualmente limitati. L’età si è rivelata un fattore di rischio per la riduzione dell’ACL nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Eccipienti con effetto noto

Lattosio

Ogni capsula rigida contiene 21,27 mg di lattosio monoidrato.

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Ritlecitinib non è raccomandato per le donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. Alle donne in età fertile si deve raccomandare di usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose di Litfulo.

Gravidanza

I dati sull’uso di ritlecitinib in donne in gravidanza sono attualmente limitati o assenti. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ritlecitinib ha dimostrato teratogenicità nei ratti e nei conigli quando somministrato a dosi elevate. Litfulo è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali dimostrano l’escrezione di ritlecitinib nel latte. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Litfulo è controindicato durante l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzione riproduttiva

L’effetto di ritlecitinib sulla funzione riproduttiva nell’uomo non è stato valutato. Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità nei ratti a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Litfulo non ha alcun effetto o un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto il controllo di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’alopecia areata.

Dosi

La dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno.

I benefici del trattamento e i rischi ad esso associati devono essere rivalutati periodicamente, a intervalli regolari, sulla base delle singole esigenze del paziente.

Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti in cui non si osservino evidenze di beneficio terapeutico dopo 36 settimane di trattamento con il medicinale.

Monitoraggio dei risultati degli esami di laboratorio

Tabella 2

Raccomandazioni per gli esami di laboratorio e il monitoraggio

Abbreviazione: ACL ̶ conteggio assoluto dei linfociti.

Inizio del trattamento

Il trattamento con ritlecitinib non deve essere iniziato nei pazienti con un conteggio assoluto dei linfociti (ACL) inferiore a 0,5 × 103/mm3 o con un conteggio delle piastrine inferiore a 100 × 103/mm3 (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Interruzione o sospensione del trattamento

Se si sviluppa un’infezione grave o un’infezione opportunista, l’uso di ritlecitinib deve essere sospeso fino al controllo dell’infezione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In caso di anomalie nei risultati degli esami ematici, potrebbe essere necessario interrompere o sospendere il trattamento secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 2.

Se è necessario sospendere la terapia, il rischio di una significativa perdita di capelli dopo un’interruzione temporanea del trattamento inferiore alle 6 settimane è basso.

Dosi dimenticate

Se una dose viene dimenticata, si raccomanda ai pazienti di assumerla appena possibile, a meno che non manchino meno di 8 ore alla successiva dose programmata. In tal caso, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Successivamente, deve riprendere il normale schema terapeutico previsto.

Gruppi di pazienti particolari

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

L’uso di ritlecitinib nei pazienti con insufficienza renale terminale o nei pazienti sottoposti a trapianto renale non è stato studiato; pertanto, il trattamento con questo medicinale non è raccomandato in tali pazienti.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Ritlecitinib è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessaria alcuna modifica della dose. I dati sull’uso del medicinale in pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono attualmente limitati.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Litfulo deve essere assunto una volta al giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Le capsule devono essere inghiottite intere e non devono essere schiacciate, aperte o masticate, poiché questa modalità di assunzione non è stata studiata negli studi clinici.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni non è necessaria alcuna modifica della dose.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Litfulo nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio.

Negli studi controllati con placebo, ritlecitinib è stato somministrato per via orale in dosi singole fino a 800 mg e in dosi ripetute fino a 400 mg al giorno per 14 giorni. Non sono stati osservati effetti tossici specifici. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per la comparsa di segni e sintomi di reazioni avverse (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ritlecitinib. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto.

I dati farmacocinetici ottenuti dopo somministrazione orale singola di dosi da 800 mg in volontari sani adulti indicano che oltre il 90 % della dose somministrata verrà probabilmente eliminato entro 48 ore.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati: diarrea (9,2%), acne (6,2%), infezioni delle vie respiratorie superiori (6,2%), orticaria (4,6%), eruzioni cutanee (3,8%), follicolite (3,1%) e vertigini (2,3%).

Complessivamente, 1630 pazienti hanno ricevuto ritlecitinib, pari a 2303 anni-paziente di esposizione. Sono stati combinati i dati di tre studi controllati con placebo (130 partecipanti che ricevevano 50 mg al giorno e 213 partecipanti che ricevevano placebo) per valutare la sicurezza dell’uso di ritlecitinib rispetto al placebo durante un periodo fino a 24 settimane dall’inizio del trattamento.

Di seguito è riportato l’elenco di tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi controllati con placebo per l’alopecia areata. Tali effetti sono classificati per classi sistemo-organiche e frequenza di insorgenza utilizzando la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000). All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: comune: herpes zoster, follicolite, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del sistema nervoso: comune: vertigini.

Disturbi gastrointestinali: comune: diarrea.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: acne, orticaria, eruzioni cutanee.

Risultati degli esami di laboratorio e delle indagini: comune: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: riduzione del numero di piastrine, riduzione del numero di linfociti, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi > 3 × LSN, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi > 3 × LSN.

a In particolare alterazioni rilevate durante il monitoraggio di laboratorio. LSN – limite superiore della norma.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Infezioni

Negli studi controllati con placebo durante un periodo fino a 24 settimane, le infezioni sono state complessivamente registrate nel 31% dei pazienti (80,35 per 100 anni-paziente) che ricevevano placebo e nel 33% dei pazienti (74,53 per 100 anni-paziente) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg. Nello studio AA-I, durante un periodo fino a 48 settimane, le infezioni sono state complessivamente registrate nel 51% dei pazienti (89,32 per 100 anni-paziente) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore.

Nel complesso, tra tutti i pazienti che hanno ricevuto ritlecitinib nell’analisi integrata della sicurezza, inclusi lo studio a lungo termine e lo studio sul vitiligine, le infezioni sono state complessivamente registrate nel 45,4% dei pazienti (50,02 per 100 anni-paziente) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore. La maggior parte delle infezioni era di gravità lieve o moderata.

Negli studi controllati con placebo, la percentuale di pazienti con una reazione avversa correlata a infezione sotto forma di herpes zoster era del 1,5% nel gruppo trattato con ritlecitinib 50 mg rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Tutti i casi di herpes zoster erano non gravi; in 1 paziente che riceveva ritlecitinib 200/50 mg (200 mg una volta al giorno per 4 settimane, poi 50 mg una volta al giorno) è stata registrata un’infezione da virus della varicella zoster che soddisfaceva i criteri di infezione opportunistica (herpes zoster multidermatomiale). Nello studio AA-I, durante un periodo fino a 48 settimane, l’1,5% dei pazienti (2,61 per 100 anni-paziente) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore ha riportato herpes zoster. Tra tutti i pazienti che hanno ricevuto ritlecitinib nell’analisi integrata della sicurezza, inclusi lo studio a lungo termine e lo studio sul vitiligine, la frequenza di herpes zoster è stata di 1,10 per 100 anni-paziente nei pazienti che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore.

Negli studi controllati con placebo durante un periodo fino a 24 settimane, non sono state riportate infezioni gravi nei pazienti che ricevevano placebo o ritlecitinib alla dose di 50 mg. La frequenza di infezioni gravi nei pazienti che ricevevano ritlecitinib alla dose di 200/50 mg è stata dello 0,9% (2,66 per 100 anni-paziente). Nello studio AA-I, durante un periodo fino a 48 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’0,8% dei pazienti (0,86 per 100 anni-paziente) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore. Tra tutti i pazienti che hanno ricevuto ritlecitinib nell’analisi integrata della sicurezza, inclusi lo studio a lungo termine e lo studio sul vitiligine, la frequenza di infezioni gravi con ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore è stata dello 0,8% (0,59 per 100 anni-paziente).

Infezioni opportuniste

È stata riportata un’infezione opportunistica sotto forma di herpes zoster multidermatomiale in 1 paziente (0,50 per 100 anni-paziente) che riceveva ritlecitinib alla dose di 200/50 mg negli studi controllati con placebo, in nessun paziente nello studio AA-I durante un periodo fino a 48 settimane e in 2 pazienti (0,09 per 100 anni-paziente) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore nell’ambito dell’analisi integrata della sicurezza, inclusi lo studio a lungo termine e lo studio sul vitiligine. I casi di herpes zoster di tipo opportunistico erano di gravità lieve o moderata.

Riduzione del numero di linfociti

Negli studi controllati con placebo durante un periodo fino a 24 settimane e nello studio AA-I durante un periodo fino a 48 settimane, il trattamento con ritlecitinib è stato associato a una riduzione del numero di linfociti. L’effetto massimo sui linfociti si è verificato entro 4 settimane, dopo di che il numero di linfociti è rimasto stabile a un livello più basso durante la prosecuzione della terapia. Tra tutti i pazienti che hanno ricevuto ritlecitinib nell’analisi integrata della sicurezza, inclusi lo studio a lungo termine e lo studio sul vitiligine, è stato confermato che una riduzione dei linfociti assoluti (LAC) < 0,5 × 10³/mm³ è stata registrata in 2 partecipanti (< 0,1%) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg.

Riduzione del numero di piastrine

Negli studi controllati con placebo durante un periodo fino a 24 settimane e nello studio AA-I durante un periodo fino a 48 settimane, il trattamento con ritlecitinib è stato associato a una riduzione del numero di piastrine. L’effetto massimo sulle piastrine si è verificato entro 4 settimane, dopo di che il numero di piastrine è rimasto stabile a un livello più basso durante la prosecuzione della terapia. Tra tutti i pazienti che hanno ricevuto ritlecitinib nell’analisi integrata della sicurezza, inclusi lo studio a lungo termine e lo studio sul vitiligine, 1 paziente (< 0,1%) che riceveva ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore ha avuto un numero confermato di piastrine < 100 × 10³/mm³.

Aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi controllati con placebo durante un periodo fino a 24 settimane, sono stati riportati casi di aumento dei livelli di CPK nel sangue in 2 pazienti (1,5%) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg. Nello studio AA-I, durante un periodo fino a 48 settimane, sono stati riportati casi di aumento dei livelli di CPK nel sangue nel 3,8% dei pazienti che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore. Un aumento dei livelli di CPK superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato registrato in 2 (0,9%) pazienti che ricevevano placebo e in 5 (3,9%) pazienti che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg. Nello studio AA-I, durante un periodo fino a 48 settimane, è stato riportato un aumento dei livelli di CPK superiore a 5 volte il LSN nel 6,6% dei pazienti che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore. La maggior parte di questi casi era temporanea e nessuno ha portato all’interruzione della terapia.

Aumento dei livelli delle transaminasi

Negli studi controllati con placebo durante un periodo fino a 24 settimane, sono stati riportati casi di aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi (> 3 × LSN) rispettivamente in 3 pazienti (0,9%) e 2 pazienti (0,6%) che ricevevano ritlecitinib alla dose di 50 mg o superiore. La maggior parte dei casi di aumento di questi parametri era temporanea e nessuno ha portato all’interruzione della terapia.

Pazienti pediatrici

Complessivamente, 181 bambini (di età compresa tra 12 e 18 anni) sono stati inclusi negli studi sull’uso di ritlecitinib per il trattamento dell’alopecia areata.

Il profilo di sicurezza osservato nei bambini era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Al fine di informare sui rischi associati all’uso di ritlecitinib e fornire raccomandazioni per ridurre tali rischi mediante un adeguato monitoraggio e gestione, sono stati sviluppati appositi materiali formativi per il medico e il paziente.

All’indirizzo https://www.pfizer.ua/2225 è disponibile una Scheda informativa per il paziente, che si raccomanda di compilare e mostrare al medico.

Durata della validità. 30 mesi.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 capsule rigide in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Muswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania.