Litfulo

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LITFULO (LITFULO)

Composición:

Principio activo: ritlecitinib;

1 cápsula dura contiene 80,128 mg de ritlecitinib tosilato, equivalente a 50 mg de ritlecitinib;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, crospovidona (tipo A), diglicérido de ácido behénico; envoltura de la cápsula: hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), azul brillante FCF – FD&C Blue 1 (E 133); tinta de impresión.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas opacas de tamaño nº 3, que contienen un polvo de color blanco a casi blanco, con la inscripción «RCB 50» impresa en círculo con tinta negra en la parte amarilla de la cápsula, y la inscripción «Pfizer» impresa en círculo con tinta negra en la tapa azul de la cápsula.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores, inhibidores de la quinasa Janus (JAK).

Código ATC L04A F08.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Ritlecitinib inhibe de forma irreversible y selectiva la quinasa Janus (JAK) 3 y las quinasas tirosina quinasas expresadas en el carcinoma hepatocelular (CHC), bloqueando el sitio de unión del trifosfato de adenosina (ATP). En estudios celulares, ritlecitinib inhibe específicamente las citoquinas con cadena γ común (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 e IL-21) a través de receptores dependientes de JAK3. Además, ritlecitinib suprime las quinasas de la familia del CHC, lo que conduce a una reducción de la actividad citolítica de las células NK y de las células T CD8+.

Las vías de señalización mediadas por JAK3 y las quinasas de la familia del CHC participan en la patogénesis de la alopecia areata, aunque su fisiopatología aún no está completamente esclarecida.

Efecto farmacodinámico

Subpoblaciones de linfocitos

En pacientes con alopecia areata, el tratamiento con ritlecitinib se asoció con una reducción temprana, dependiente de la dosis, del número absoluto de linfocitos, linfocitos T (CD3) y subpoblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8). Tras esta reducción inicial, los niveles se recuperaron parcialmente y se mantuvieron estables durante el periodo de hasta 48 semanas. No se observaron cambios en los linfocitos B (CD19) en ninguno de los grupos de tratamiento. Se observó una reducción temprana, dependiente de la dosis, en el número de células NK (CD16/56), que se mantuvo estable en un nivel más bajo hasta la semana 48.

Inmunoglobulinas

En pacientes con alopecia areata, el tratamiento con ritlecitinib no se asoció con cambios clínicamente relevantes en las inmunoglobulinas (Ig)G, IgM o IgA hasta la semana 48, lo que indica ausencia de inmunosupresión humoral sistémica.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad del uso de ritlecitinib se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio AA-I) en pacientes de 12 años de edad o más con alopecia areata y pérdida de al menos el 50 % del cabello en la cabeza, incluyendo alopecia totalis y universalis. En este estudio también se evaluó la respuesta al tratamiento según la dosis de ritlecitinib. La duración del tratamiento en el estudio constó de un periodo controlado con placebo de 24 semanas y un periodo de continuación de 24 semanas. En el estudio AA-I participaron un total de 718 pacientes, que fueron aleatorizados para recibir uno de los siguientes regímenes de tratamiento durante 48 semanas: 1) 200 mg una vez al día durante 4 semanas, seguido de 50 mg una vez al día durante 44 semanas; 2) 200 mg una vez al día durante 4 semanas, seguido de 30 mg una vez al día durante 44 semanas; 3) 50 mg una vez al día durante 48 semanas; 4) 30 mg una vez al día durante 48 semanas; 5) 10 mg una vez al día durante 48 semanas; 6) placebo durante 24 semanas, seguido de 200 mg una vez al día durante 4 semanas y 50 mg una vez al día durante 20 semanas; o 7) placebo durante 24 semanas, seguido de 50 mg una vez al día durante 24 semanas.

En este estudio, el resultado primario fue la proporción de pacientes con una puntuación en la escala SALT (Severity of Alopecia Tool, herramienta de evaluación de la severidad de la alopecia) de hasta 10 (90 % o más del cabello en la cabeza) en la semana 24. Además, como resultado secundario clave, se evaluó la impresión global del paciente sobre el cambio (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) en la semana 24, así como resultados secundarios adicionales, incluyendo la puntuación SALT de hasta 20 (80 % o más del cabello en la cabeza) en la semana 24 y la mejora en el crecimiento de las cejas y/o pestañas en la semana 24.

Características basales

En el estudio AA-I se evaluaron pacientes de ambos sexos con edades desde 12 años. Todos los pacientes presentaban alopecia areata con pérdida de al menos el 50 % del cabello en la cabeza (puntuación SALT ≥ 50), sin signos de crecimiento de cabello largo durante los últimos 6 meses y con un episodio actual de pérdida de cabello de duración máxima de 10 años, sin otra causa conocida de caída del cabello (por ejemplo, alopecia androgenética).

En conjunto, en todos los grupos de tratamiento, el 62,1 % de los participantes eran mujeres, el 68,0 % pertenecían a la raza caucásica, el 25,9 % a la raza asiática y el 3,8 % a la raza afrodescendiente. La edad media de los pacientes fue de 33,7 años, y la mayoría de los participantes (85,4 %) eran adultos (≥ 18 años). En total, se incluyeron 105 (14,6 %) pacientes con edades entre 12 y < 18 años y 20 (2,8 %) pacientes con 65 años o más. La puntuación media basal absoluta en la escala SALT osciló entre 88,3 (16,87) y 93,0 (11,50) en los grupos de tratamiento; en pacientes sin alopecia totalis/universalis al inicio, la puntuación media SALT osciló entre 78,3 y 87,0. En todos los grupos de tratamiento, la mayoría de los pacientes presentaban afectación de cejas (83,0 %) y pestañas (74,7 %) al inicio del tratamiento. La mediana de duración de la enfermedad desde el diagnóstico de alopecia areata fue de 6,9 años, y la mediana de duración del episodio actual de alopecia areata fue de 2,5 años. La aleatorización se realizó estratificando según la presencia de alopecia totalis/universalis; en el 46 % de los pacientes, la enfermedad se clasificó como alopecia totalis/universalis basándose en una puntuación basal de 100 en la escala SALT.

Respuesta clínica

Una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzó una respuesta con puntuación SALT ≤ 10 con ritlecitinib 50 mg en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 1). La frecuencia de respuesta con puntuación SALT ≤ 10 con ritlecitinib 50 mg aumentó aún más en la semana 48 (figura).

Una proporción significativamente mayor de pacientes informó respuesta al tratamiento según la impresión global del paciente sobre el cambio (PGI-C) con ritlecitinib 50 mg en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 1); la frecuencia de respuesta continuó aumentando hasta la semana 48 (figura).

Una proporción significativamente mayor de pacientes alcanzó una respuesta con puntuación SALT ≤ 20 con ritlecitinib 50 mg en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 1). La frecuencia de respuesta con puntuación SALT ≤ 20 aumentó aún más en la semana 48.

La mejora en el crecimiento de cejas y/o pestañas se observó en la semana 24 (tabla 1) con ritlecitinib 50 mg en pacientes con afectación basal de cejas y/o pestañas, con una mejora adicional observada en la semana 48.

Los efectos del tratamiento en la semana 24 en subgrupos (edad, sexo, raza, peso corporal, región, duración de la enfermedad desde el diagnóstico, duración del episodio actual, tratamiento farmacológico previo) fueron consistentes con los resultados en la población total del estudio. Los efectos del tratamiento en la semana 24 en el subgrupo de pacientes con alopecia totalis/universalis fueron menores en comparación con el subgrupo sin alopecia totalis/universalis. Los efectos del tratamiento en la semana 24 en niños de 12 a 18 años fueron coherentes con los resultados en la población total del estudio.

Tabla 1

Resultados de la evaluación de la eficacia de ritlecitinib en la semana 24

Abreviaturas: EBA – evaluación de las cejas; ELA – evaluación de las pestañas; IC – intervalo de confianza; N – número total de pacientes; PGI-C – impresión general del paciente sobre los cambios; SALT – instrumento de evaluación de la gravedad de la alopecia.

a Los pacientes con respuesta de hasta 10 puntos en la escala SALT son pacientes con caída del cabello en el cuero cabelludo de hasta el 10 %. Los puntos en la escala SALT oscilan entre 0 y 100, donde 0 indica ausencia de caída del cabello en el cuero cabelludo y 100 indica pérdida total del cabello en el cuero cabelludo.

b Resultado estadísticamente significativo sin corrección por múltiples comparaciones.

c Los pacientes con respuesta en la escala PGI-C son pacientes con una evaluación de «mejoría moderada» o «mejoría marcada» según una escala de 7 puntos con un rango de resultados que va desde «mejoría marcada» hasta «empeoramiento marcado».

d Los pacientes con respuesta de hasta 20 puntos en la escala SALT son pacientes con caída del cabello en el cuero cabelludo de hasta el 20 %. Los puntos en la escala SALT oscilan entre 0 y 100, donde 0 indica ausencia de caída del cabello en el cuero cabelludo y 100 indica pérdida total del cabello en el cuero cabelludo.

e Resultado estadísticamente significativo.

f La respuesta al tratamiento según la escala EBA se define como una mejora de al menos 2 puntos respecto al valor basal o normal en la escala EBA de 4 puntos en pacientes con afectación de las cejas al inicio del tratamiento.

g La respuesta al tratamiento según la escala ELA se define como una mejora de al menos 2 puntos respecto al valor basal o normal en la escala ELA de 4 puntos en pacientes con afectación de las pestañas al inicio del tratamiento.

Abreviaturas: IC – intervalo de confianza; N – número total de pacientes; PGI-C – impresión general del paciente sobre los cambios; 1 vez/día – una vez al día; SALT – instrumento de evaluación de la gravedad de la alopecia.

Figura. Respuesta de hasta 10 puntos en la escala SALT y en la escala PGI-C hasta la semana 48

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación del titular de la autorización de comercialización de presentar los resultados de los estudios con ritlecitinib en uno o varios subgrupos de pacientes pediátricos para el tratamiento de la alopecia areata (consultar información sobre uso pediátrico en la sección «Modo de administración y dosis»).

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral de ritlecitinib es de aproximadamente el 64 %. Tras la administración oral y la infusión intravenosa de principio activo marcado, la eliminación relativa de compuestos marcados en la orina (oral/intravenosa) fue de aproximadamente el 89 %, lo que indica una fracción de absorción elevada (fa). Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de la primera hora tras la administración oral repetida. La comida no tiene un efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de ritlecitinib, ya que una comida rica en grasas redujo el valor de Cmax aproximadamente en un 32 % y aumentó el valor de AUCinf aproximadamente en un 11 %. En los estudios controlados con placebo, ritlecitinib se administró independientemente de la ingesta de alimentos (ver sección «Modo de administración y dosis»).

In vitro, ritlecitinib es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Sin embargo, dado que ritlecitinib presenta una fracción de absorción elevada (fa), y tanto los valores de Cmax como los de AUC aumentan proporcionalmente con la dosis (rango de dosis únicas de 20 a 200 mg), no se espera que P-gp y BCRP tengan un impacto significativo sobre la absorción de ritlecitinib.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de ritlecitinib es de aproximadamente 74 l. Aproximadamente el 14 % del ritlecitinib circulante se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El coeficiente de distribución sangre/plasma de ritlecitinib es de 1,62. Ritlecitinib es un inhibidor covalente que ha demostrado unirse a proteínas no diana como MAP2K7, DOCK10, albúmina, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 y UGT1A4, algunas de las cuales podrían tener relevancia clínica en interacciones medicamentosas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Biotransformación

El metabolismo de ritlecitinib está mediado por múltiples isoformas de la glutatión-S-transferasa (Glutathione S-transferase, GST: GST citosólicas A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 y proteínas asociadas a membrana implicadas en el metabolismo de eicosanoides y glutatión (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) y por enzimas CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 y CYP2C9); ningún vía individual de eliminación supera el 25 %. Por lo tanto, es poco probable que los medicamentos que inhiben selectivamente una vía metabólica afecten a la exposición sistémica de ritlecitinib. Los inhibidores específicos de transportadores probablemente no causarán cambios clínicamente relevantes en la biodisponibilidad de ritlecitinib.

En un estudio realizado en humanos con isótopo radiactivo, ritlecitinib fue el compuesto más abundante en circulación (30,4 % de la radiactividad circulante) tras la administración oral, y el metabolito principal fue el conjugado de cisteína M2 (16,5 %), que es farmacológicamente inactivo.

Eliminación

Ritlecitinib se elimina principalmente mediante mecanismos de aclaramiento metabólico; aproximadamente el 4 % de la dosis se excreta en orina como principio activo sin cambios. Aproximadamente el 66 % de la dosis de ritlecitinib marcado con isótopo radiactivo se excreta en orina y el 20 % en heces. Tras la administración oral repetida, se alcanza el estado de equilibrio alrededor del día 4 debido a una farmacocinética inestable. Los valores farmacocinéticos en estado de equilibrio de AUCtau y Cmax aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis hasta 200 mg, con un periodo de semivida terminal medio entre 1,3 y 2,3 horas.

Grupos de pacientes especiales

Peso corporal, sexo, genotipo, raza y edad

El peso corporal, el sexo, el genotipo GST P1, M1 y T1, la raza y la edad del paciente no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a ritlecitinib.

Pacientes de 12 a 18 años de edad

Según el análisis de farmacocinética poblacional, no se observó una diferencia clínicamente relevante en la exposición a ritlecitinib en pacientes de 12 a 18 años en comparación con adultos.

Niños menores de 12 años

La farmacocinética de ritlecitinib en niños menores de 12 años aún no ha sido establecida.

Alteración de la función renal

Los valores de AUC24 y Cmax en pacientes con alteración grave de la función renal (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min) fueron aproximadamente un 55 % y un 44 % más altos, respectivamente, en comparación con participantes con función renal normal. Esto fue confirmado por el análisis de farmacocinética poblacional. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. No se ha estudiado la administración de ritlecitinib en pacientes con alteración leve (TFGe de 60 a < 90 ml/min) o moderada (TFGe de 30 a < 60 ml/min) de la función renal. Sin embargo, en vista de los resultados obtenidos en pacientes con alteración grave de la función renal, no se espera un aumento clínicamente significativo de la exposición a ritlecitinib en estos pacientes. Para el cálculo de la TFGe y la clasificación de la función renal en los participantes se utilizó la fórmula de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Debido a lo anterior, no es necesaria la ajuste de dosis del medicamento en pacientes con alteración leve, moderada o grave de la función renal. No se ha estudiado la administración de ritlecitinib en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal ni en pacientes trasplantados de riñón (ver sección «Modo de administración y dosis»).

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) se observó un aumento del 18,5 % en el valor de AUC24 de ritlecitinib en comparación con participantes con función hepática normal. No se ha estudiado la administración de ritlecitinib en pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh). Sin embargo, en vista de los resultados obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada, no se espera un aumento clínicamente significativo de la exposición a ritlecitinib en estos pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver sección «Modo de administración y dosis»). No se ha estudiado la administración de ritlecitinib en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Contraindicaciones»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Litfulo está indicado para el tratamiento de la alopecia areata grave en adultos y niños a partir de 12 años de edad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Infecciones graves activas, incluida la tuberculosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteración hepática grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Embarazo y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Potencial de otros medicamentos para influir en la farmacocinética de ritlecitinib

La administración concomitante múltiple de itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A, a una dosis de 200 mg aumentó el área bajo la curva (AUC)inf de ritlecitinib aproximadamente en un 15 %. Este aumento no se considera clínicamente relevante; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se administre ritlecitinib junto con inhibidores del CYP3A.

La administración concomitante múltiple de rifampicina, un potente inductor de enzimas CYP, a una dosis de 600 mg redujo el valor de AUCinf de ritlecitinib aproximadamente en un 44 %. Esta reducción no se considera clínicamente relevante; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se administre ritlecitinib junto con inductores de enzimas CYP.

Potencial de ritlecitinib para influir en la farmacocinética de otros medicamentos

La administración múltiple de ritlecitinib a una dosis de 200 mg una vez al día aumentó el valor de AUCinf y Cmax de midazolam, un sustrato del CYP3A4, aproximadamente 2,7 y 1,8 veces, respectivamente. Ritlecitinib es un inhibidor moderado del CYP3A. Se debe tener precaución al administrar ritlecitinib concomitantemente con sustratos del CYP3A (por ejemplo, quinidina, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, pimozida), ya que cambios moderados en la concentración pueden provocar reacciones adversas graves. Deben considerarse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de los sustratos del CYP3A (por ejemplo, colchicina, everolimus, tacrolimus, sirolimus).

La administración múltiple de ritlecitinib a una dosis de 200 mg una vez al día aumentó el valor de AUCinf y Cmax de cafeína, un sustrato del CYP1A2, aproximadamente 2,7 y 1,1 veces, respectivamente. Ritlecitinib es un inhibidor moderado del CYP1A2. Se debe tener precaución al administrar ritlecitinib concomitantemente con otros sustratos del CYP1A2 (por ejemplo, tizanidina), ya que cambios moderados en la concentración pueden provocar reacciones adversas graves. Deben considerarse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de los sustratos del CYP1A2 (por ejemplo, teofilina, pirfenidona).

La administración única concomitante de ritlecitinib a una dosis de 400 mg aumentó el valor de AUCinf de sumatriptán (sustrato del transportador de cationes orgánicos [Organic Cation Transporter, OCT]1) aproximadamente 1,3–1,5 veces en comparación con la dosis de sumatriptán administrada por separado. No se considera clínicamente relevante el aumento de la exposición a sumatriptán. Se debe tener precaución al administrar ritlecitinib concomitantemente con sustratos del OCT1, ya que pequeños cambios en la concentración pueden provocar reacciones adversas graves. Ritlecitinib no provocó cambios clínicamente relevantes en los niveles de exposición de anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol o levonorgestrel), sustratos del CYP2B6 (por ejemplo, efavirenz), sustratos del CYP2C (por ejemplo, tolbutamida) ni sustratos del transportador de aniones orgánicos (Organic Anion Transporter, OAT) P1B1, la proteína de resistencia al cáncer de mama (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) ni OAT3 (por ejemplo, rosuvastatina).

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Características de uso.

Infecciones graves

Se han notificado casos de infecciones graves en pacientes que recibieron ritlecitinib. Las infecciones graves más frecuentes fueron apendicitis, infección por COVID-19 (incluida neumonía) y sepsis. No se debe iniciar el tratamiento con ritlecitinib en pacientes con infección grave activa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el balance de riesgos y beneficios en pacientes:

• con infección crónica o recurrente;
• que hayan tenido contacto con personas con tuberculosis;
• con antecedentes de infecciones graves u oportunistas;
• que vivan o hayan viajado a zonas endémicas de tuberculosis o de micosis;
• con enfermedades de base que puedan aumentar la predisposición a infecciones.

Durante y después del tratamiento con ritlecitinib, se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar precozmente signos y síntomas de infección. Si un paciente desarrolla una infección grave u oportuna, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse temporalmente. En caso de que un paciente desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con ritlecitinib, se debe realizar inmediatamente un examen diagnóstico completo indicado para personas con sistema inmunitario debilitado, iniciar la terapia antimicrobiana adecuada y observar estrechamente al paciente. Tras la interrupción del tratamiento, la administración de ritlecitinib puede reiniciarse una vez que se haya controlado la infección.

Dado que la frecuencia de infecciones es mayor en personas de edad avanzada y en pacientes con diabetes mellitus, se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes de edad avanzada y a pacientes con diabetes mellitus, prestando especial atención a la aparición de infecciones.

Tuberculosis

Los pacientes deben someterse a cribado de tuberculosis antes de iniciar el tratamiento con ritlecitinib. No se debe administrar ritlecitinib a pacientes con tuberculosis activa (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con tuberculosis latente recién diagnosticada o previamente no tratada, se debe iniciar la terapia antituberculosa antes de comenzar el tratamiento con ritlecitinib. A pesar de un resultado negativo en la prueba de tuberculosis latente, se debe considerar la terapia antituberculosa antes de iniciar el tratamiento con ritlecitinib en personas con alto riesgo, y también se debe considerar la posibilidad de realizar cribado durante el tratamiento con ritlecitinib en pacientes con alto riesgo de tuberculosis.

Reactivación de infecciones víricas

Se han notificado casos de reactivación de infecciones víricas, incluida la reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster) (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente desarrolla herpes zóster, se debe considerar la conveniencia de suspender temporalmente el tratamiento hasta que el episodio haya concluido.

Antes y durante el tratamiento con ritlecitinib, se debe realizar cribado para hepatitis vírica según las guías clínicas. Los pacientes con signos de infección por virus de la hepatitis B o C fueron excluidos de los estudios clínicos con ritlecitinib. Durante el tratamiento con ritlecitinib, se recomienda realizar un seguimiento para detectar reactivación de hepatitis víricas según las guías clínicas. Si hay evidencia de reactivación, se debe consultar con un especialista en hepatología.

Neoplasias malignas (incluido cáncer de piel no melanoma)

En pacientes que recibieron ritlecitinib se han observado casos de desarrollo de neoplasias malignas, incluido cáncer de piel no melanoma (CPNM).

No se sabe si la inhibición selectiva de JAK3 puede estar relacionada con las reacciones adversas asociadas a la inhibición de las quinasas Janus (JAK), principalmente con participación de JAK1 y JAK2. En un estudio aleatorizado, controlado activamente y a gran escala con tofacitinib (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide (AR) de 50 años o más y con al menos un factor adicional de riesgo cardiovascular, se observó una mayor frecuencia de neoplasias malignas, incluido cáncer de pulmón, linfoma y CPNM, con tofacitinib en comparación con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (FNT).

Los datos clínicos disponibles son insuficientes para evaluar una posible relación causal entre el uso de ritlecitinib y el desarrollo de neoplasias malignas. Continúan las evaluaciones a largo plazo de la seguridad del medicamento. Los riesgos y beneficios del tratamiento con ritlecitinib deben evaluarse antes de iniciar o continuar la terapia en pacientes con neoplasias malignas diagnosticadas, excepto en casos de CPNM tratado con éxito o cáncer de cuello uterino.

Se recomienda a los pacientes con riesgo aumentado de cáncer de piel que se sometan a exámenes cutáneos periódicos.

Eventos cardiovasculares adversos graves, trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP)

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso y arterial, incluidos eventos cardiovasculares adversos graves, en pacientes que recibieron ritlecitinib.

No se sabe si la inhibición selectiva de JAK3 puede estar relacionada con las reacciones adversas asociadas a la inhibición de JAK, principalmente con participación de JAK1 y JAK2. En un estudio aleatorizado, controlado activamente y a gran escala con tofacitinib (otro inhibidor de JAK) en pacientes con AR de 50 años o más y con al menos un factor adicional de riesgo cardiovascular, se observó una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares adversos graves (definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal) y una frecuencia dosis-dependiente mayor de tromboembolismo venoso, incluida TVP y EP, con tofacitinib en comparación con los inhibidores de FNT.

Continúan las evaluaciones a largo plazo de la seguridad del uso de ritlecitinib. Se debe administrar ritlecitinib con precaución a pacientes con factores de riesgo establecidos de tromboembolismo. Se recomienda suspender el uso de ritlecitinib y realizar inmediatamente una nueva evaluación en pacientes con sospecha de evento tromboembólico. Antes de iniciar el tratamiento con ritlecitinib, se debe evaluar cuidadosamente el balance de riesgos y beneficios en los pacientes.

Manifestaciones neurológicas

Se observó degeneración axonal asociada con ritlecitinib en estudios de toxicidad crónica en perros de raza beagle. El tratamiento con ritlecitinib debe interrumpirse si aparecen síntomas neurológicos inexplicables.

Alteraciones en los resultados del hemograma

El tratamiento con ritlecitinib se ha asociado con una disminución del recuento de linfocitos y plaquetas (véase la sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con ritlecitinib, se debe realizar un recuento absoluto de linfocitos (RAL) y de plaquetas. No se debe iniciar el tratamiento con ritlecitinib en pacientes con RAL < 0,5 × 10³/mm³ o recuento de plaquetas < 100 × 10³/mm³. Si tras el inicio del tratamiento con ritlecitinib se observan alteraciones en los valores de RAL o recuento de plaquetas, se recomienda interrumpir o suspender el tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»). Se recomienda realizar un recuento de RAL y plaquetas a las 4 semanas tras iniciar el tratamiento con ritlecitinib, y posteriormente según la práctica clínica habitual.

Vacunación

No existen datos sobre la respuesta a la vacunación en pacientes que reciben ritlecitinib. Durante el tratamiento con ritlecitinib o inmediatamente antes de iniciarlo, se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas. Antes de iniciar el tratamiento con ritlecitinib, se recomienda que los pacientes reciban todas las vacunas programadas, incluidas las vacunas preventivas contra el herpes zóster según las guías vigentes de inmunización.

Pacientes de edad avanzada

Actualmente, los datos sobre el uso del medicamento en pacientes mayores de 65 años son limitados. La edad se ha identificado como un factor de riesgo para la disminución del RAL en pacientes mayores de 65 años.

Sustancias auxiliares con efecto conocido

Lactosa

Cada cápsula dura contiene 21,27 mg de lactosa monohidrato.

No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

No se recomienda ritlecitinib a mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 1 mes tras la última dosis de Litfulo.

Embarazo

Actualmente, los datos sobre el uso de ritlecitinib en mujeres embarazadas son limitados o inexistentes. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ritlecitinib demostró teratogenicidad en ratas y conejos con dosis altas. Litfulo está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Lactancia

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales demuestran la excreción de ritlecitinib en la leche. No se puede excluir el riesgo para recién nacidos/lactantes. Litfulo está contraindicado durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Función reproductiva

El efecto de ritlecitinib sobre la función reproductiva humana no ha sido evaluado. No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas con niveles clínicamente relevantes de exposición.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

Litfulo no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El inicio y la realización del tratamiento deben llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la alopecia areata.

Dosis

La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día.

Los beneficios del tratamiento y los riesgos asociados deben evaluarse nuevamente de forma periódica y según las características individuales de cada paciente.

Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico tras 36 semanas de tratamiento.

Monitorización de los resultados de los análisis de laboratorio

Tabla 2

Recomendaciones para la realización de análisis de laboratorio y monitorización

Abreviatura: ACL ̶ conteo absoluto de linfocitos.

Inicio del tratamiento

No se debe iniciar el tratamiento con ritlecitinib en pacientes con un conteo absoluto de linfocitos (ACL) inferior a 0,5 × 10³/mm³ o con un recuento de plaquetas inferior a 100 × 10³/mm³ (ver sección «Precauciones de uso»).

Interrupción o suspensión del tratamiento

Si un paciente desarrolla una infección grave u oportuna, se debe suspender el tratamiento con ritlecitinib hasta que se controle la infección (ver sección «Precauciones de uso»).

En caso de detectarse alteraciones en los análisis de sangre, puede ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento según las recomendaciones indicadas en la tabla 2.

Si es necesario suspender temporalmente el tratamiento, el riesgo de pérdida significativa del cabello terminal en la cabeza tras una interrupción inferior a 6 semanas es bajo.

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis, se debe recomendar al paciente tomarla tan pronto como sea posible, excepto si faltan menos de 8 horas para la siguiente dosis. En tal caso, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. A continuación, debe reanudarse el horario habitual de dosificación.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave (ver sección «Farmacocinética»).

No se ha estudiado el uso de ritlecitinib en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal ni en pacientes trasplantados de riñón; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con este medicamento en tales pacientes.

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Farmacocinética»). Ritlecitinib está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más. Actualmente, los datos sobre el uso del medicamento en pacientes de 65 años o más son limitados.

Vía de administración

Para administración oral.

Litfulo debe administrarse una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Las cápsulas deben tragarse enteras; no deben machacarse, abrirse ni masticarse, ya que esta forma de administración no ha sido estudiada en ensayos clínicos.

Pediátricos

No se requiere ajuste de dosis en niños y adolescentes de 12 a 18 años de edad.

La seguridad y eficacia del medicamento Litfulo en niños menores de 12 años aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

En estudios controlados con placebo, ritlecitinib se administró por vía oral en dosis únicas de hasta 800 mg y en dosis múltiples de hasta 400 mg al día durante 14 días. No se observaron efectos tóxicos específicos. En caso de sobredosis, se recomienda observar al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas»). No existe un antídoto específico para la sobredosis de ritlecitinib. Se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Los datos farmacocinéticos obtenidos tras la administración oral única de dosis de 800 mg en voluntarios sanos adultos indican que más del 90 % de la dosis administrada probablemente se elimine en las primeras 48 horas.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron: diarrea (9,2 %), acné (6,2 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (6,2 %), urticaria (4,6 %), erupción cutánea (3,8 %), foliculitis (3,1 %) y mareo (2,3 %).

En total, 1630 pacientes recibieron ritlecitinib, lo que representa 2303 años-paciente de exposición. Se combinaron datos de tres estudios controlados con placebo (130 participantes que recibieron 50 mg al día y 213 participantes que recibieron placebo) para evaluar la seguridad del ritlecitinib en comparación con placebo durante un periodo de hasta 24 semanas desde el inicio del tratamiento.

A continuación se presenta una lista de todas las reacciones adversas observadas en los estudios controlados con placebo en la alopecia areata. Estas reacciones se clasifican por trastornos por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición, utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones y parasitosis: frecuentes: herpes zóster, foliculitis, infecciones de las vías respiratorias superiores.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareo.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: acné, urticaria, erupción cutánea.

Resultados de pruebas de laboratorio e investigaciones: frecuentes: aumento de los niveles de creatinfosfocinasa en sangre; poco frecuentes: disminución del número de plaquetas, disminución del número de linfocitos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa > 3 × LSN, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa > 3 × LSN.

a En particular, cambios detectados durante el monitoreo de laboratorio. LSN – límite superior normal.

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones

En los estudios controlados con placebo durante un periodo de hasta 24 semanas, las infecciones se registraron globalmente en un 31 % de los pacientes (80,35 por 100 años-paciente) que recibieron placebo y en un 33 % de los pacientes (74,53 por 100 años-paciente) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg. En el estudio AA-I, durante un periodo de hasta 48 semanas, las infecciones se registraron globalmente en un 51 % de los pacientes (89,32 por 100 años-paciente) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior.

Entre todos los pacientes que recibieron ritlecitinib en el análisis global de seguridad, incluyendo el estudio a largo plazo y el estudio de vitiligo, las infecciones se registraron globalmente en un 45,4 % de los pacientes (50,02 por 100 años-paciente) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior. La mayoría de las infecciones fueron de gravedad leve o moderada.

En los estudios controlados con placebo, el porcentaje de pacientes con una reacción adversa relacionada con infección de herpes zóster fue del 1,5 % en el grupo que recibió ritlecitinib a una dosis de 50 mg, en comparación con el 0 % en el grupo placebo. Todos los casos de herpes zóster fueron no graves; en un paciente que recibió ritlecitinib a una dosis de 200/50 mg (200 mg una vez al día durante 4 semanas, seguido de 50 mg una vez al día) se registró una infección causada por el virus de la varicela que cumplía los criterios de infección oportuna (herpes zóster multidermatómico). En el estudio AA-I, durante un periodo de hasta 48 semanas, se notificó herpes zóster en un 2,3 % de los pacientes (2,61 por 100 años-paciente) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior. Entre todos los pacientes que recibieron ritlecitinib en el análisis global de seguridad, incluyendo el estudio a largo plazo y el estudio de vitiligo, la frecuencia de herpes zóster fue de 1,10 por 100 años-paciente en pacientes que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior.

En los estudios controlados con placebo durante un periodo de hasta 24 semanas, no se notificaron infecciones graves en pacientes que recibieron placebo o ritlecitinib a una dosis de 50 mg. La frecuencia de infecciones graves en pacientes que recibieron ritlecitinib a una dosis de 200/50 mg fue del 0,9 % (2,66 por 100 años-paciente). En el estudio AA-I, durante un periodo de hasta 48 semanas, se notificaron infecciones graves en un 0,8 % de los pacientes (0,86 por 100 años-paciente) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior. Entre todos los pacientes que recibieron ritlecitinib en el análisis global de seguridad, incluyendo el estudio a largo plazo y el estudio de vitiligo, la frecuencia de infecciones graves con ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior fue del 0,8 % (0,59 por 100 años-paciente).

Infecciones oportunistas

Se notificó una infección oportunista en forma de herpes zóster multidermatómico en un paciente (0,50 por 100 años-paciente) que recibió ritlecitinib a una dosis de 200/50 mg en los estudios controlados con placebo, en ningún paciente en el estudio AA-I durante un periodo de hasta 48 semanas y en 2 pacientes (0,09 por 100 años-paciente) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior en el análisis global de seguridad, incluyendo el estudio a largo plazo y el estudio de vitiligo. Los casos de herpes zóster oportunista fueron de gravedad leve o moderada.

Disminución del número de linfocitos

En los estudios controlados con placebo durante un periodo de hasta 24 semanas y en el estudio AA-I durante un periodo de hasta 48 semanas, el tratamiento con ritlecitinib se asoció con una disminución del número de linfocitos. El efecto máximo sobre los linfocitos se observó durante las primeras 4 semanas, tras lo cual el número de linfocitos permaneció estable en un nivel más bajo durante la continuación de la terapia. Entre todos los pacientes que recibieron ritlecitinib en el análisis global de seguridad, incluyendo el estudio a largo plazo y el estudio de vitiligo, se confirmó que la disminución de LAC < 0,5 × 10³/mm³ se registró en 2 participantes (< 0,1 %) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg.

Disminución del número de plaquetas

En los estudios controlados con placebo durante un periodo de hasta 24 semanas y en el estudio AA-I durante un periodo de hasta 48 semanas, el tratamiento con ritlecitinib se asoció con una disminución del número de plaquetas. El efecto máximo sobre las plaquetas se observó durante las primeras 4 semanas, tras lo cual el número de plaquetas permaneció estable en un nivel más bajo durante la continuación de la terapia. Entre todos los pacientes que recibieron ritlecitinib en el análisis global de seguridad, incluyendo el estudio a largo plazo y el estudio de vitiligo, 1 paciente (< 0,1 %) que recibió ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior presentó un recuento confirmado de plaquetas < 100 × 10³/mm³.

Aumento de la creatinfosfocinasa (CK)

En los estudios controlados con placebo durante un periodo de hasta 24 semanas, se notificaron casos de aumento de los niveles de CK en sangre en 2 pacientes (1,5 %) que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg. En el estudio AA-I, durante un periodo de hasta 48 semanas, se notificaron casos de aumento de los niveles de CK en sangre en un 3,8 % de los pacientes que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior. El aumento de los niveles de CK superior a 5 veces el límite superior normal (LSN) se registró en 2 (0,9 %) pacientes que recibieron placebo y en 5 (3,9 %) pacientes que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg. En el estudio AA-I, durante un periodo de hasta 48 semanas, se notificó un aumento de los niveles de CK superior a 5 veces el LSN en un 6,6 % de los pacientes que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior. La mayoría de los casos de aumento de este parámetro fueron transitorios y ninguno provocó la interrupción del tratamiento.

Aumento de los niveles de transaminasas

En los estudios controlados con placebo durante un periodo de hasta 24 semanas, se notificaron casos de aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (> 3 × LSN) en 3 pacientes (0,9 %) y 2 pacientes (0,6 %), respectivamente, que recibieron ritlecitinib a una dosis de 50 mg o superior. La mayoría de los casos de aumento de estos parámetros fueron transitorios y ninguno provocó la interrupción del tratamiento.

Pacientes pediátricos

En total, 181 niños (de 12 a 18 años de edad) fueron incluidos en estudios de ritlecitinib para el tratamiento de la alopecia areata.

El perfil de seguridad observado en niños fue similar al perfil de seguridad en la población de pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Con el fin de informar sobre los riesgos asociados con el uso de ritlecitinib y proporcionar recomendaciones para reducir estos riesgos mediante un monitoreo y manejo adecuados para el médico y el paciente, se han desarrollado materiales educativos apropiados.

En el enlace https://www.pfizer.ua/2225 se encuentra la Hoja informativa para el paciente, que se recomienda completar y mostrar al médico.

Período de validez. 30 meses.

Condiciones de almacenamiento.

No requiere condiciones especiales de temperatura. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas duras en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Musbach 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Alemania.