Лираслим

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИРАСЛИМ (LIRASLIM)

Состав:

действующее вещество: лираглутид;

1 мл раствора содержит 6 мг лираглутида.

Один предварительно заполненный шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида в 3 мл;

вспомогательные вещества: дикалия гидрофосфат, фенол, пропиленгликоль, вода для инъекций, натрия гидроксид, кислота соляная.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Код АТХ A10B J02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лиралютитид является аналогом ГПП-1 с последовательностью аминокислот на 97 % гомологичной человеческому ГПП-1, который связывается с рецепторами ГПП-1 и активирует их. Рецептор ГПП-1 является мишенью для нативного ГПП-1 (гормона инкретина, эндогенно выделяемого), который усиливает зависимую от глюкозы секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетика и фармакодинамика лираглутида у человека позволяют применять его один раз в сутки. Пролонгированное действие подкожно введенного лираглутида обусловлено тремя механизмами: самособиранием (самоассоциацией), замедляющим всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазы, что проявляется в длительном периоде полувыведения лираглутида из плазмы крови.

Действие лираглутида опосредовано специфическим взаимодействием с рецепторами ГПП-1, что приводит к повышению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Лираглутид стимулирует секрецию инсулина, зависимую от глюкозы, и одновременно снижает неадекватно высокую секрецию глюкагона, также зависимую от уровня глюкозы в крови. При высокой концентрации глюкозы в крови секреция инсулина усиливается, а секреция глюкагона — снижается. Напротив, при гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не влияет на секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови включает также незначительное замедление опорожнения желудка. Лираглутид уменьшает массу тела и жировую массу за счёт механизмов снижения чувства голода и потребления энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, однако точный механизм его действия полностью не установлен. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к его накоплению в специфических участках мозга, участвующих в регуляции аппетита, где лираглутид благодаря специфической активации рецептора ГПП-1 (ГПП-1Р) повышал чувство насыщения и снижал ключевые сигналы голода, что приводило к уменьшению массы тела.

Рецепторы ГПП-1 также экспрессируются в определённых участках сердца, сосудов, иммунной системы и почек. При моделировании атеросклероза у мышей лираглутид предотвращал прогрессирование аортальной бляшки и снижал воспаление в бляшке. Кроме того, лираглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек. Эффекты, обусловленные фармакодинамикой лекарственного средства

Лираглутид действует в течение 24 часов и улучшает контроль гликемии путём снижения уровня глюкозы в крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Для оценки влияния лираглутида на контроль уровня гликемии было проведено пять двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 3а с участием взрослых (см. таблицу 1). Лечение лираглутидом способствовало клинически и статистически достоверной, по сравнению с плацебо, нормализации уровня гликилированного гемоглобина А1с (HbA1c), концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.

Эти исследования проводились с участием 3978 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (2501 пациент получал лираглутид): 53,7 % — мужчины, 46,3 % — женщины, 797 пациентов (508 получали лираглутид) были в возрасте ≥ 65 лет, а 113 пациентов (66 получали лираглутид) — в возрасте ≥ 75 лет.

Были проведены дополнительные исследования действия лираглутида на 1901 пациента в четырёх открытых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (соответственно 464, 658, 323 и 177 пациентов в каждом исследовании), а также одно двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование пациентов с сахарным диабетом 2 типа со среднетяжёлыми нарушениями функции почек (279 пациентов).

Лираглутид также применялся в крупном кардиоваскулярном исследовании (LEADER®) с участием 9340 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Контроль гликемии

Монотерапия

Монотерапия лираглутидом в течение 52 недель привела к статистически значимому и устойчивому снижению уровня HbA1c по сравнению с глимепиридом в дозе 8 мг (–0,84 % при дозе 1,2 мг, –1,14 % при дозе 1,8 мг против –0,51 % при применении препарата сравнения) у пациентов, ранее соблюдавших диету и выполнявших физические упражнения или получавших монотерапию пероральным сахароснижающим средством в дозе, не превышавшей половины максимальной (см. таблицу 1).

Комбинация с пероральными сахароснижающими средствами

Лечение в течение 26 недель лираглутидом в комбинации с метформином, глимепиридом или комбинацией метформин + росиглитазон или ингибитором SGLT2 ± метформин позволило достичь статистически достоверного и стабильного снижения уровня HbA1c по сравнению с плацебо (см. таблицу 1).

Таблица 1

Применение лираглутида в клинических исследованиях фазы IIIа при монотерапии (52 недели) и в комбинации с пероральными сахароснижающими средствами (26 недель)

		N	Средний исходный уровень HbA1c (%)	Изменение среднего уровня HbA1c по сравнению с исходным (%)		Пациенты (%), достигшие уровня HbA1c < 7 %		Средняя исходная масса тела (кг)		Изменение средней массы тела по сравнению с исходной (кг)
Монотерапия
Лираргутид 1,2 мг Лираргутид 1,8 мг Глимеперид 8 мг/сут		251 246 248	8,18 8,19 8,23	-0,84* -1,14** -0,51		42,81, 58,33 50,91, 62,03 27,81, 30,83		92,1 92,6 93,3		-2,05** -2,45** 1,12
Добавление к метформину (2000 мг/сут)
Лиралютитид 1,2 мг		240	8,3	-0,97†		35,31, 52,82		88,5		-2,58**
Лиралютитид 1,8 мг		242	8,4	-1,00†		42,41, 66,32		88,0		-2,79**
Плацебо		121	8,4	0,09		10,81, 22,52		91,0		-1,51
Глимеперид 4 мг/сут		242	8,4	-0,98		36,31, 56,02		89,0		0,95
Добавление к глимепериду (4 мг/сут)
Лиралютитид 1,2 мг		228	8,5	-1,08**		34,51, 57,42		80,0		0,32**
Лиралютитид 1,8 мг		234	8,5	-1,13**		41,61, 55,92		83,0		-0,23**
Плацебо		114	8,4	0,23		7,51, 11,82		81,9		-0,10
Росиглитазон 4 мг/сут		231	8,4	-0,44		21,91, 36,12		80,6		2,11
Добавление к метформину (2000 мг/сут) + росиглитазону (4 мг 2 раза в сутки)
Лиралютитид 1,2 мг		177	8,48	-1,48		57,51		95,3		-1,02
Лиралютитид 1,8 мг		178	8,56	-1,48		53,71		94,9		-2,02
Плацебо		175	8,42	-0,54		28,11		98,5		0,60
Добавление к метформину (2000 мг/сут) + глимепериду (4 мг/сут)
Лиралютитид 1,8 мг		230	8,3	-1,33*		53,11		85,8		-1,81**
Плацебо		114	8,3	-0,24		15,31		85,4		-0,42
Инсулин гларгин4		232	8,1	-1,09		45,81		85,2		1,62
Добавление к ингибитору SGLT25 ± метформину (≥ 1500 мг/сут)
Лиралютитид 1,8 мг Плацебо	203 100		8,00 7,96	-1,02*** -0,28	54,8*** 13,9		91,0 91,4		-2,92 -2,06

*Более высокая эффективность (p < 0,01) по сравнению с активным препаратом сравнения.

**Более высокая эффективность (р < 0,0001) по сравнению с активным препаратом сравнения.

***Более высокая эффективность (p < 0,001) по сравнению с активным препаратом сравнения.

† Не меньшая эффективность (р < 0,0001) по сравнению с активным препаратом сравнения.

1 Все пациенты.

2 Предыдущая монотерапия пероральным сахароснижающим средством.

3 Пациенты, ранее соблюдавшие диету.

4 Исследование с инсулином гларгином было открытым, и его дозирование назначалось в соответствии с рекомендациями по титрованию инсулина гларгина.

5 Добавление лираглутида к ингибитору SGLT2 изучалось при всех зарегистрированных дозах ингибитора SGLT2.

Таблица 2

Рекомендации по титрованию инсулина гларгина

Самоопределение концентрации глюкозы в плазме крови натощак	Увеличение дозы инсулина гларгина (МО)
≤ 5,5 ммоль/л (≤ 100 мг/дл), целевой уровень	Дозу не изменять
> 5,5 и < 6,7 ммоль/л (> 100 и < 120 мг/дл)	0–2 МОa
≥ 6,7 ммоль/л (≥ 120 мг/дл)	2 МО

a В соответствии с индивидуальными рекомендациями исследователя, предоставленными во время предварительного визита, например, в зависимости от того, наблюдалась ли у пациента гипогликемия.

Комбинация с инсулином

Во время клинического исследования продолжительностью 104 недели 57 % пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение инсулином деглудек в сочетании с метформином, достигли целевого уровня HbA1c < 7 %, а остальные пациенты продолжили участие в открытом исследовании продолжительностью 26 недель, при этом им рандомизированно назначали дополнительное лечение лираглутидом или инсулином аспарт 1 раз в сутки (с самым большим приёмом пищи). В исследуемой группе при применении инсулина деглудек с лираглутидом дозу инсулина снизили на 20 % с целью минимизации риска гипогликемии. Добавление лираглутида способствовало статистически более значительному снижению уровня HbA1c: -0,73 % при приёме лираглутида и -0,4 % при применении препарата сравнения, а также массы тела — 3,03 против 0,72 кг соответственно. Частота случаев гипогликемии (на одного пациента в течение года применения лекарственного средства) статистически достоверно была ниже при добавлении лираглутида по сравнению с добавлением инсулина аспарт 1 раз в сутки (1 против 8,15; отношение: 0,13; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0,08 до 0,21).

В 52-недельном клиническом исследовании добавление инсулина детемира к лираглутиду пациентам, которые не достигли целевого уровня контроля гликемии при лечении только лираглутидом 1,8 мг и метформином, способствовало снижению уровня HbA1с на 0,54 % от его исходного уровня по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы, которые получали лираглутид 1,8 мг и метформин и у которых снижение составило 0,2 %. При этом снижение массы тела сохранялось. Отмечалось незначительное увеличение количества случаев лёгкой гипогликемии (0,23 против 0,03 на пациенто-год соответственно).

В исследовании LEADER® (см. подраздел «Влияние на сердечно-сосудистую систему» ниже) 873 пациента получали предварительно смешанный инсулин (с пероральными сахароснижающими средствами или без таковых) в начале и в течение по меньшей мере последующих 26 недель. Средний уровень HbA1c в начале составлял 8,7 % при применении лираглутида и плацебо. На 26-й неделе приблизительное среднее изменение уровня HbA1c составляло -1,4 % и -0,5 % при применении лираглутида и плацебо соответственно, с оценочной разницей в лечении -0,9 [-1; -0,7] 95 %. Профиль безопасности лираглутида в комбинации с предварительно смешанным инсулином в целом был сопоставим с тем, что наблюдался при применении плацебо в сочетании с предварительно смешанным инсулином (см. раздел «Побочные реакции»). Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек

В двойном слепом исследовании сравнения эффективности и безопасности лираглутида 1,8 мг и плацебо при добавлении к инсулину и/или пероральным сахароснижающим средствам пациентам с сахарным диабетом 2 типа с нарушениями функции почек средней тяжести лираглутид показал лучшие результаты, чем плацебо, в отношении снижения уровня HbA1с после 26-недельного лечения (соответственно -1,05 % против -0,38 %). Значительно больше пациентов достигли уровня HbA1с ниже 7 % при применении лираглутида по сравнению с плацебо (52,8 % против 19,5 %). В обеих группах наблюдалось снижение массы тела: -2,4 кг при применении лираглутида против -1,09 при приёме плацебо. Относительный риск развития гипогликемии в обеих терапевтических группах был сопоставим. Профиль безопасности лираглутида был в основном подобен тому, что наблюдался во время других исследований лираглутида. При монотерапии лираглутидом у пациентов, у которых до лечения уровень HbA1c был выше 9,5 %, зафиксировано его среднее снижение на 2,1 %, а при комбинированном лечении — на 1,1–2,5 %.

Доля пациентов, у которых снизился уровень HbA1c

Монотерапия лираглутидом обеспечивала статистически значимо большую долю пациентов, достигших показателя HbA1c ≤ 6,5 % на 52-й неделе по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид (37,6 % при применении дозы 1,8 мг и 28 % при применении дозы 1,2 мг против 16,2 % при применении препарата сравнения).

При лечении в течение 26 недель лираглутидом в сочетании с метформином, глимепиридом, с метформином и росиглитазоном или с ингибитором SGLT2 ± метформином отмечен статистически достоверно больший процент пациентов, у которых уровень HbA1c стал ≤ 6,5 % по сравнению с монотерапией этими лекарственными средствами.

Уровень глюкозы в плазме крови натощак

Лечение лираглутидом и его комбинация с одним или двумя пероральными антидиабетическими средствами приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак на 13–43,5 мг/дл (0,72–2,42 ммоль/л). Такое снижение наблюдается в течение первых 2 недель лечения.

Уровень глюкозы в плазме крови после приёма пищи

Лираглутид снизил уровень глюкозы в плазме крови после всех 3-дневных приёмов пищи на 31–49 мг/дл (1,68–2,71 ммоль/л).

Функция бета-клеток

В результате клинических исследований лираглутида на основании данных, полученных с помощью оценки гомеостаза модели функции бета-клеток, и значений отношения проинсулин/инсулин был сделан вывод о улучшении функционального состояния бета-клеток. После лечения лираглутидом в течение 52 недель в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 29) было зафиксировано улучшение первой и второй фаз секреции инсулина.

Масса тела

При лечении лираглутидом в комбинации с метформином, метформином и глимепиридом, метформином и росиглитазоном или ингибитором SGLT2, с метформином и без, пациенты стабильно теряли от 0,86 до 2,62 кг массы тела по сравнению с плацебо.

Более выражено уменьшение массы тела наблюдалось у пациентов с более высокими показателями индекса массы тела до начала лечения.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Ретроспективный анализ серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений (смерть от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда, инсульт) в течение всех средних и долгосрочных исследований 2 и 3 фазы (продолжительностью от 26 до 100 недель), в которых участвовали 5607 пациентов (из которых 3651 получал лираглутид), показал отсутствие повышения риска сердечно-сосудистых явлений [частота случаев 0,75; 95 % ДИ 0,35; 1,63] при применении лираглутида по сравнению со всеми препаратами сравнения. Исследование влияния и действия лираглутида на сердечно-сосудистую систему при сахарном диабете (LEADER®) — это многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование. 9340 пациентов в случайном порядке получали лираглутид (4668) или плацебо (4672) в качестве дополнения к стандартному лечению, направленному на снижение HbA1c и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Первичный результат или жизненный статус на конец исследования были известны у 99,7 % и 99,6 % рандомизированных пациентов, получавших лираглутид или плацебо соответственно. Продолжительность наблюдения составляла минимум 3,5 года и максимум 5 лет. Исследование включало пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 4329) и ≥ 75 лет (n = 836), а также пациентов с лёгкими (n = 3907), умеренными (n = 1934) или тяжёлыми (n = 224) нарушениями функции почек. Средний возраст пациентов составлял 64 года, а средний индекс массы тела был 32,5 кг/м². Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла 12,8 года.

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого развития любых серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (MACE): сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Лираглутид был лучше в профилактике серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений по сравнению с плацебо. Оценочный риск был постоянно ниже 1 для всех 3 компонентов серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений.

Лираглутид также существенно снизил риск развития многих серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых явлений (первичных MACE, нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, коронарной реваскуляризации или сердечной недостаточности, требующей госпитализации) и других вторичных конечных точек.

При применении лираглутида дополнительно к стандартному лечению наблюдалось значительное и стойкое снижение уровня HbA1c с начала до 36 месяцев по сравнению с плацебо (-1,16 % против -0,77 %; оценочная разница в методах лечения – 0,4 % [-0,45; -0,34]). При применении лираглутида, по сравнению с плацебо, на 48 % уменьшалась необходимость интенсификации лечения инсулином у пациентов, которые ранее не применяли инсулин (ВР 0,52 [0,48; 0,57]).

Артериальное давление и частота сердечных сокращений

В течение исследований фазы 3а лираглутид снижал систолическое артериальное давление в среднем от 2,3 до 6,7 мм рт. ст. от исходного уровня по сравнению с активным препаратом сравнения, при применении которого снижение составило 1,9–4,5 мм рт. ст. В течение длительных клинических исследований, включая LEADER®, лираглутид незначительно повышал частоту сердечных сокращений от исходного уровня на 2–3 удара в минуту. В исследовании LEADER® не было выявлено долгосрочного клинического влияния повышения частоты сердечных сокращений на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Оценка микроваскулярных заболеваний

В исследовании LEADER® микроваскулярные явления включали нефропатию и ретинопатию. Анализ промежутка времени до развития первого микроваскулярного явления при применении лираглутида, по сравнению с плацебо, показал относительный риск (ВР) 0,84 [0,73; 0,97]. При применении лираглутида, по сравнению с плацебо, ВР составлял 0,78 [0,67; 0,92] для развития первого случая нефропатии и 1,15 [0,87; 1,52] для развития первого случая ретинопатии.

Иммуногенность

В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, при лечении лираглутидом у пациентов могут образовываться антитела к лираглутиду. Они были выявлены в среднем у 8,6 % пациентов. Образование антител не приводило к снижению эффективности лираглутида.

Дети

В двойном слепом исследовании сравнивали эффективность и безопасность применения лираглутида 1,8 мг и плацебо с добавлением к метформину ± инсулину подросткам и детям в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа. После 26 недель лечения лираглутидом более эффективно снижался уровень HbA1с (-1,06 [-1,65; 0,46]), чем при применении плацебо. Ещё через 26 недель лечения в открытом дополнительном исследовании разница между уровнями HbA1с составляла 1,3 %, что подтверждает стойкий контроль гликемии лираглутидом.

Эффективность и профиль безопасности лираглутида аналогичны наблюдаемым у взрослых. В зависимости от адекватного контроля гликемии или переносимости 30 % субъектов исследования продолжали лечение в дозе 0,6 мг, 17 % — дозу увеличивали до 1,2 мг, а 53 % — дозу увеличивали до 1,8 мг.

Другие клинические данные

В открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность лираглутида (1,2 мг и 1,8 мг) и ситаглиптина (ингибитора дипептидилпептидазы-4, 100 мг) при лечении больных, у которых не достигнуто надлежащего контроля гликемии при применении метформина (средний уровень HbA1с = 8,5 %). После 26 недель лечения обе дозы лираглутида статистически достоверно более эффективно снижали уровень HbA1с (-1,24 % и -1,5 %), чем ситаглиптин (0,9 %, Р< 0,0001). У больных, которых лечили лираглутидом, отмечено более значительное снижение массы тела (-2,9 кг и -3,4 кг), чем при лечении ситаглиптином (-1,0 кг, р < 0,0001). Временная тошнота чаще наблюдалась у больных, которые применяли лираглутид (20,8 % и 27,1 %), по сравнению с ситаглиптином (4,6 %). Более значительное снижение уровня HbA1с, наблюдавшееся через 26 недель лечения лираглутидом (1,2 мг и 1,8 мг), сохранялось и после 52 недель (-1,29 % и -1,51 %) по сравнению с ситаглиптином (-0,88 %, р < 0,0001). Переведение больных после 52 недель лечения ситаглиптином на лечение лираглутидом (1,2 мг и 1,8 мг) способствовало дальнейшему статистически достоверному снижению уровня HbA1с, которое на 78-й неделе составляло -0,24 % и -0,45 % (95 % ДИ: -0,41−0,07 % и -0,67−0,23 %), но при этом формально отсутствовала контрольная группа.

В открытом исследовании с участием больных, у которых не было достигнуто надлежащего контроля гликемии при лечении метформином и/или сульфонилмочевиной (средний уровень HbA1с = 8,3 %), сравнивали эффективность и безопасность применения лираглутида 1,8 мг (1 раз в сутки) с применением экзенатида 10 мкг (2 раза в сутки). После 26 недель лечения лираглутид статистически достоверно более эффективно снижал уровень HbA1C -1,12 %), чем экзенатид (-0,79 %), расчётное расхождение между группами составляло -0,33 % (95 % ДИ: -0,47−0,18 %). Количество больных, у которых уровень HbA1с стал ниже 7 %, было достоверно больше среди тех, кто применял лираглутид (54,2 %), по сравнению с экзенатидом (43,4 %, р = 0,0015). При обоих методах лечения масса тела больных уменьшилась в среднем на 3 кг. Переведение больных после 26 недель лечения экзенатидом на лечение лираглутидом способствовало дополнительному и статистически достоверному снижению уровня HbA1с, которое на 40-й неделе составляло -0,32 % (95 % ДИ: -0,41−0,24 %), но при этом формально отсутствовала контрольная группа. В течение 26 недель лечения лираглутидом у 235 больных возникло 12 серьёзных осложнений (5,1 %), а при лечении экзенатидом — 6 серьёзных осложнений (2,6 %) у 232 больных. Не было выявлено чёткого распределения этих осложнений по системам органов.

В открытом исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность лираглутида 1,8 мг и ликсисенатида 20 мкг у 404 пациентов, которые не достигали контроля гликемии при терапии метформином (средний уровень HbA1c 8,4 %), лираглутид был более эффективным по сравнению с ликсисенатидом в отношении снижения уровня HbA1c после 26 недель лечения (-1,83 % против -1,21 %, р < 0,0001). Значительно больше пациентов достигли HbA1c ниже 7 % при применении лираглутида по сравнению с ликсисенатидом (74,2 % против 45,5 %, p < 0,0001), как и HbA1c не более 6,5 % (54,6 % против 26,2 %, p < 0,0001). Снижение массы тела наблюдалось в обеих группах пациентов (-4,3 кг при применении лираглутида и -3,7 кг при применении ликсисенатида). Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще возникали у пациентов, получавших лираглутид (43,6 % против 37,1 %).

Фармакокинетика .

Абсорбция

После подкожного введения лираглутид абсорбируется медленно, максимальная концентрация (Cmax) достигается через 8–12 часов. После подкожного введения однократной дозы 0,6 мг лираглутида Cmax составляла 9,4 нмоль/л (средняя масса тела составляла приблизительно 73 кг). После введения 1,8 мг лираглутида его средняя равновесная концентрация (AUCτ/24) достигала приблизительно 34 нмоль/л (средняя масса тела составляла приблизительно 76 кг). Экспозиция лираглутида уменьшается по мере увеличения массы тела. Экспозиция лираглутида увеличивалась пропорционально дозе. У одного и того же пациента коэффициент вариации площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) после однократного введения лираглутида составлял 11 %. Абсолютная биодоступность лираглутида после подкожного введения составляет приблизительно 55 %.

Распределение

Видимый объём распределения после подкожного введения составляет 11–17 л. Средний объём распределения после внутривенного введения лираглутида составляет 0,07 л/кг. Лираглутид экстенсивно связывается с белками плазмы крови (> 98 %).

Метаболизм

В течение 24 часов после однократного введения дозы радиоактивно меченого [3H]-лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови был неизменённый лираглутид. В плазме крови были выявлены в незначительной количестве два метаболита (≤ 9 % и ≤ 5 % общей экспозиции радиоактивности плазмы). Лираглутид метаболизируется теми же путями, что и большие белки. Специального органа, в котором осуществляется основной путь элиминации, выявлено не было.

Элиминация

После введения дозы [3H]-лираглутиду в моче и кале не было выявлено неизменённого лираглутида. Только небольшая часть контролируемой радиоактивности, экскретируемой в виде метаболитов, связанных с лираглутидом, была выявлена в моче (6 %) и кале (5 %). Радиоактивность из мочи и кала в основном экскретируется в течение первых 6–8 суток в виде трёх метаболитов в незначительной количестве соответственно. После однократного подкожного введения лираглутида среднее значение клиренса составляет приблизительно 1,2 л/час, продолжительность периода полувыведения — приблизительно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На основании данных из исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев и фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте от 18 до 80 лет был сделан вывод, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.

Пол. На основании данных фармакокинетического анализа популяции пациентов мужского и женского пола, а также фармакокинетического исследования у здоровых добровольцев был сделан вывод, что пол не оказывает существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутида.

Этническое происхождение. На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной рас был сделан вывод, что этническое происхождение не оказывает никакого существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутида.

Ожирение. По данным фармакокинетического анализа популяции, величина индекса массы тела не оказывает существенного влияния на значения показателей фармакокинетики лираглутида. Нарушения функции печени. Фармакокинетику лираглутида исследовали у пациентов с различной степенью нарушений функции печени в процессе исследования с однократной дозой. Было показано, что у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция лираглутида снижалась на 13–23 % по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по классификации Child–Pugh) экспозиция была существенно ниже (44 %).

Нарушения функции почек. Экспозиция лираглутида была снижена у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с лёгкими нарушениями (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) она снижалась на 33 %, с нарушениями умеренной тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) — на 14 %, с тяжёлыми нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) — на 27 %, а на конечных стадиях заболеваний почек, требующих проведения диализа, — на 26 %. Аналогично в 26-недельных клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–59 мл/мин, см. раздел «Фармакодинамика») экспозиция лираглутида снизилась на 26 % по сравнению с пациентами с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек или с нарушениями лёгкой степени.

Дети. Фармакокинетические свойства изучались в клинических исследованиях у детей с сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 10 лет. Экспозиция лираглутида у подростков и детей соответствовала экспозиции у взрослых пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные на базе традиционных исследований фармакологии безопасности, токсичности повторных доз лекарственного средства или генотоксичности, не выявили особого риска для человека. Неопасные опухоли С-клеток щитовидной железы были выявлены у крыс и мышей в процессе 2-летних исследований канцерогенности. У крыс не было выявлено увеличения частоты возникновения или тяжести неблагоприятных эффектов. У обезьян, получавших лечение в течение 20 месяцев, таких опухолей не было выявлено. Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксичным специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма у людей достаточно низка, но не может быть полностью исключена. Развитию других опухолей при лечении лираглутидом не было выявлено. В процессе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного влияния на фертильность, однако при введении самых высоких доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Введение лираглутида в период середины беременности приводило к снижению массы тела матери, замедлению роста плода с неясным влиянием на развитие рёбер у крыс и скелета у кроликов. При введении лираглутида отмечено замедление роста новорождённых крыс, которое сохраняется в период отлучения от кормления молоком в группе приёма высокой дозы. Остаётся неясным, обусловлено ли замедление роста новорождённых крыс снижением потребления ими молока в результате прямого влияния ГПП-1 или уменьшением молока у матери, обусловленным снижением калорийности потребляемой пищи.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство применяют для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета типа 2 у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям:

• в монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным из-за непереносимости или противопоказаний;
• в комбинации с другими средствами для лечения диабета.

О результатах исследований применения лекарственного средства Лираслим в комбинации с другими лекарственными средствами, влиянии на контроль гликемии и сердечно-сосудистые события, а также об исследованных популяциях см. в разделах «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

In vitro лираглутид показал очень низкий потенциал влияния на фармакокинетику других активных субстанций, метаболизм которых связан с цитохромом Р450, а также на связывание с белками плазмы крови.

Лираглутид вызывает незначительную задержку опорожнения желудка, что может повлиять на всасывание лекарственных средств, применяемых одновременно внутрь. Исследования взаимодействия не выявили клинически значимого замедления всасывания, поэтому коррекция дозы не требуется. У некоторых пациентов, принимавших лираглутид, зарегистрирован по крайней мере один случай тяжелой диареи. Диарея может нарушать всасывание лекарственных средств, принимаемых одновременно внутрь.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследований лекарственного взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с активным веществом, обладающим низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, например варфарином, исключить нельзя. В начале лечения лираглутидом у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль международного нормализованного отношения.

Парацетамол

Лираглутид не изменял общей экспозиции парацетамола после однократного введения дозы 1000 мг. Cmax парацетамола снижалась на 31 %, а время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивалось до 15 минут. При одновременном применении парацетамола коррекция дозы не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общей экспозиции аторвастатина до клинически значимого уровня после однократного введения в дозе 40 мг. В связи с этим при одновременном применении с лираглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется. При одновременном введении с лираглутидом Cmax аторвастатина снижалась на 38 %, а tmax увеличивался с 1 часа до 3 часов.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общей экспозиции гризеофульвина после однократного введения в дозе 500 мг. Cmax увеличивалась на 37 %, тогда как tmax не изменялся. Корректировка дозы при применении гризеофульвина и других низкорастворимых соединений с высокой проницаемостью не требуется.

Дигоксин

После однократного введения 1 мг дигоксина в сочетании с лираглутидом зафиксировано снижение AUC дигоксина на 16 %, Cmax снижалась на 31 %. Средний tmax дигоксина увеличивался с 1 часа до 1,5 часа. На основании этих данных коррекция дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

После однократного введения 20 мг лизиноприла зафиксировано снижение AUC лизиноприла на 15 %, Cmax снижалась на 27 %. Средний tmax лизиноприла увеличивался с 6 до 8 часов. На основании этих данных коррекция дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении однократной дозы оральных контрацептивов лираглутид снижал Cmax этинилэстрадиола или левоноргестрела на 12 % и 13 % соответственно, а tmax увеличивался на 1,5 часа. Это не оказывало клинического эффекта на общую экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела, что позволяет считать, что одновременный прием лираглутида не повлияет на контрацептивный эффект этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Инсулин

У пациентов со стабилизированным сахарным диабетом типа 2 при одновременном введении инсулина детемира (5 ЕД/кг) и лираглутида (1,8 мг) не наблюдалось признаков фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Лираглутид не применяют для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом. Лираглутид не является заменителем инсулина. После быстрого прекращения или снижения дозы инсулина у пациентов, зависимых от инсулина, сообщалось о случаях развития диабетического кетоацидоза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нет терапевтического опыта применения лираглутида у пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), поэтому применение лираглутида этим пациентам не рекомендуется.

Опыт применения лираглутида у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом ограничен. Применение лираглутида у этих пациентов не рекомендуется, поскольку оно сопровождается временными побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, в т.ч. тошнотой, рвотой и диареей.

Аспирация во время общей анестезии или глубокой седации

Сообщалось о случаях легочной аспирации во время общей анестезии или глубокой седации у пациентов, получавших агонисты рецепторов GLP-1. Поэтому перед проведением процедур с применением общей анестезии или глубокой седации следует учитывать повышенный риск образования остаточного желудочного содержимого из-за замедления эвакуации содержимого желудка (см. раздел «Побочные реакции»).

Острый панкреатит

Острый панкреатит наблюдался при применении аналогов рецептора ГПП-1. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит необходимо прекратить лечение лираглутидом. Если подтверждается острый панкреатит, повторное применение лираглутида не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Заболевания щитовидной железы

В ходе клинических исследований наблюдались побочные реакции со стороны щитовидной железы, такие как зоб, особенно у пациентов с уже существующими заболеваниями щитовидной железы. Поэтому лираглутид следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Гипогликемия

У пациентов, применяющих лираглутид одновременно с сульфонилмочевиной или инсулином, повышается риск развития гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Риск гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины или инсулина. Обезвоживание

У пациентов, получавших лечение лираглутидом, наблюдались симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность. Пациентов, которым назначают лираглутид, необходимо предупредить о возможности обезвоживания организма вследствие расстройств пищеварения и необходимости принятия мер по профилактике обезвоживания.

Мониторинг

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко регистрировать название и номер серии применяемого лекарственного средства.

Важная информация о вспомогательных веществах

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватные данные о применении лираглутида у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лираглутид не следует применять во время беременности, вместо него рекомендуется назначать инсулин. Если пациентка планирует беременность или уже беременна, приём лираглутида необходимо прекратить.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли лираглутид в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что в молоко попадает незначительное количество лираглутида и его близкородственных структурных метаболитов. Доклинические исследования выявили связанное с применением лираглутида снижение темпов роста новорождённых крысят (см. раздел «Доклинические данные о безопасности применения»). В связи с недостаточным опытом применения в период кормления грудью лираглутид применять не следует.

Фертильность

Помимо незначительного снижения количества живых имплантированных эмбрионов, исследования на животных не выявили вредного влияния лираглутида на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственный препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать принимать меры профилактики возникновения гипогликемии в период управления транспортным средством или другим механизмом, особенно при одновременном применении лираглутида с сульфонилмочевиной или инсулином.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Для улучшения переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта начальная доза составляет 0,6 мг лираглутида в сутки. Через минимум 1 неделю дозу следует повысить до 1,2 мг. У некоторых пациентов ожидается улучшение после увеличения дозы с 1,2 мг до 1,8 мг, и, исходя из ответа на лечение, через минимум 1 неделю терапии дозу можно повысить до 1,8 мг для дальнейшего улучшения контроля гликемии. Суточная доза выше 1,8 мг не рекомендуется.

При одновременном применении лираглутида и сульфонилмочевины или инсулина дозу сульфонилмочевины или инсулина следует снизить, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»). Терапия в сочетании с сульфонилмочевиной применима только для взрослых пациентов.

Для подбора дозы лираглутида самоконтроль уровня глюкозы в крови не требуется. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения лираглутидом и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется постепенное снижение дозы инсулина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Коррекция дозы в связи с возрастом не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. Пациентам с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт лечения пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек отсутствует, поэтому лираглутид не рекомендуется для применения у таких пациентов (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с лёгкой или средней степенью нарушения функции печени. Лираглутид не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ введения

Лираглутид нельзя вводить внутривенно или внутримышечно. Лираглутид вводят 1 раз в сутки в любое время независимо от приёма пищи. Его можно вводить подкожно в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место (рекомендуется проводить ротацию места инъекции) и время инъекций можно менять без коррекции дозы. Однако желательно вводить лираглутид примерно в одно и то же наиболее удобное время суток. Дополнительные рекомендации по введению приведены в инструкции по использованию шприц-ручки для лекарственного средства.

Инструкция по использованию шприц-ручки

Пожалуйста, перед использованием шприц-ручки внимательно прочитайте данную инструкцию. Шприц-ручка содержит 18 мг лираглутида. Вы можете выбрать следующие дозы: 0,6 мг, 1,2 мг и 1,8 мг.

Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами Clickfine, Penfine classic, Clickfine AutoProtect, Microfine Ultra, NovoFine или NovoFine Plus длиной до 12,7 мм и толщиной до 32G.

Подготовка шприц-ручки к работе

Проверьте название и цветную этикетку Вашей шприц-ручки, чтобы убедиться, что она содержит лираглутид. Ошибочное введение другого лекарственного средства может нанести серьёзный вред. Осмотрите ручку и убедитесь, что она не повреждена.

А. Снимите колпачок ручки. Убедитесь, что раствор прозрачный и бесцветный.
В. Снимите защитную мембрану с новой одноразовой иглы. Плотно и ровно навинтите иглу на шприц-ручку.
С. Снимите внешний колпачок иглы и сохраните его.
D. Снимите внутренний колпачок иглы и выбросьте его.

• Будьте осторожны: не сгибайте и не повредите иглу.
• Чтобы свести к минимуму риск случайного укола иглой, никогда не надевайте повторно ранее снятый внутренний колпачок иглы.

Уход за шприц-ручкой

• Не пытайтесь ремонтировать или разбирать её на части.
• Избегайте контакта шприц-ручки с пылью, грязью и любыми жидкостями.
• Очищайте шприц-ручку тканью, смоченной в мягком моющем средстве.
• Не пытайтесь мыть, замачивать или смазывать её — всё это может повредить шприц-ручку.

Важная информация

• Храните шприц-ручку в недоступном для других месте, особенно для детей.
• Не передавайте свою шприц-ручку или иглу другим лицам.
• Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции. Это снизит риск контаминации, инфекции, вытекания лираглутида, засорения отверстия иглы и неточного дозирования.

Проверка работоспособности шприц-ручки

Перед первым применением новой шприц-ручки проверьте прохождение лекарственного средства через иглу. Если ваша шприц-ручка уже использовалась, переходите к разделу «Установка дозы», этап Н.

Е. Поверните селектор дозы до тех пор, пока указатель выбора дозы не совпадет с риской.
F. Удерживая шприц-ручку вертикально иглой вверх, осторожно постучите несколько раз пальцем по картриджу. При этом пузырьки воздуха соберутся в верхней части картриджа.
G. Держите иглу направленной вверх и нажимайте кнопку дозы, пока отметка 0 мг не совпадет с указателем. На кончике иглы должна появиться капля лираглутида. Если капля не появилась, повторите шаги от E до G до 4 раз. Если капля лираглутида по-прежнему не появляется, замените иглу и повторите шаги от E до G еще раз. Не используйте ручку, если капля лираглутида по-прежнему не появляется. Это указывает на неисправность ручки, и вы должны использовать новую.
Н. Установка дозы Убедитесь, что селектор дозы установлен в положение «0». Поверните селектор дозы до тех пор, пока необходимая доза (0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг) не совпадет с указателем. Если вы случайно выбрали неправильную дозу, просто измените её, поворачивая селектор дозы назад или вперед, пока правильная доза не совпадет с указателем. Будьте осторожны, чтобы не нажать кнопку дозирования при повороте селектора дозы, поскольку лираглутид может вытечь. Если селектор дозы останавливается до того, как нужная доза совпадает с указателем, лираглутида недостаточно для полной дозы. В этом случае вы можете: Разделить дозу на две инъекции: Поверните селектор дозы в любом направлении, пока 0,6 мг или 1,2 мг не совпадут с указателем. Введите дозу. Затем подготовьте новую шприц-ручку для инъекции и введите оставшиеся миллиграммы, чтобы завершить дозу. Вы можете разделить свою дозу между текущей и новой ручками только при наличии соответствующего обучения или рекомендации вашего медицинского работника. Используйте калькулятор для планирования доз. При неправильном распределении дозы вы можете ввести слишком много или слишком мало лираглутида. Ввести полную дозу новой ручкой: Если селектор дозы останавливается до того, как 0,6 мг совпадет с указателем, подготовьте новую шприц-ручку и введите полную дозу с помощью новой шприц-ручки.
Не пытайтесь выбирать дозы, отличные от 0,6 мг, 1,2 мг или 1,8 мг. Цифры на дисплее должны точно совпадать с указателем, чтобы убедиться, что вы получаете правильную дозу. Селектор дозы щелкает при повороте. При установке дозы не ориентируйтесь на количество щелчков. Не используйте шкалу картриджа для определения дозы лираглутида для введения, поскольку это недостаточно точно.

И. Проведение инъекции Следуя инструкциям врача или медсестры по технике выполнения инъекции, введите иглу в кожу. Затем выполните следующие действия. Наилучшими местами для введения инъекции являются передняя поверхность бедер, передняя поверхность талии (живот) или плечо. Далее следуйте приведенным ниже инструкциям.
J. Нажмите на кнопку дозирования, чтобы ввести инъекцию, пока отметка 0 мг не совпадет с указателем. Будьте осторожны, чтобы не касаться дисплея другими пальцами и не нажимать селектор дозы в сторону во время инъекции. Это важно, поскольку он может заблокировать инъекцию. Удерживайте кнопку дозы нажатой и оставьте иглу под кожей не менее чем на 6 секунд. Это необходимо для того, чтобы убедиться, что вы получили полную дозу.
K. Извлеките иглу. После этого вы можете увидеть каплю лираглутида на кончике иглы. Это нормально и не влияет на вашу дозу.
L. Вставьте кончик иглы во внешний колпачок иглы, не касаясь самой иглы или внешнего колпачка иглы.
М. Когда игла закрыта, аккуратно полностью наденьте внешний колпачок иглы. Затем открутите иглу. Осторожно утилизируйте её и снова наденьте колпачок на ручку. Храните инъекционную ручку в холодильнике (от 2 °C до 8 °C), подальше от морозильной камеры. После первого использования шприц-ручку можно хранить при температуре не выше 30 °C или в холодильнике.
Когда ручка пуста, утилизируйте её без прикрепленной иглы. Утилизируйте ручку и иглу в соответствии с местными требованиями. Всегда снимайте иглу после каждой инъекции и храните ручку без прикрепленной иглы. Это снижает риск инфицирования, инфекции, вытекания лираглутида, закупорки игл и неточного дозирования. Осторожно утилизируйте свою шприц-ручку через 1 месяц после первого использования, когда срок её годности истекает или когда она пуста. Лица, ухаживающие за пациентами, должны быть особенно осторожны при обращении с использованными иглами, чтобы избежать травм иглой и перекрестного заражения.

Дети.

Коррекция дозы для подростков и детей в возрасте от 10 лет не требуется. Данные об использовании лекарственного средства у детей в возрасте до 10 лет отсутствуют (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Передозировка .

Симптомы. В клинических исследованиях и сообщениях, поступивших после выхода лираглутида на рынок, отмечались случаи превышения рекомендованной поддерживающей дозы до 40 раз (72 мг). Сообщаемые реакции включали сильную тошноту, рвоту, диарею и тяжелую гипогликемию.

Лечение. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение в соответствии с клиническими признаками и симптомами, имеющимися у пациента. Необходимо наблюдать за клиническим состоянием пациента для своевременного выявления обезвоживания и контролировать уровень глюкозы в крови.

Побочные реакции.

В ходе пяти крупных длительных клинических исследований фазы IIIa более 2500 взрослых пациентов получали лираглутид в монотерапии или в комбинации с метформином, глимепиридом (с метформином или без него), сульфонилмочевиной (с метформином или без него) или с метформином + росиглитазоном.

Наиболее частыми побочными эффектами в ходе клинических исследований были нарушения со стороны пищеварительной системы, среди которых очень часто наблюдались тошнота и диарея, часто — рвота, запор, боль в животе и диспепсия. В начале лечения желудочно-кишечные расстройства возникают чаще, однако при продолжении терапии их выраженность, как правило, снижается в течение нескольких дней или недель. Также часто отмечались головная боль и назофарингит. Кроме того, часто возникала гипогликемия, а при лечении лираглутидом в сочетании с производными сульфонилмочевины — очень часто. Случаи тяжелой гипогликемии наблюдались преимущественно при комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.

Ниже приведен перечень побочных реакций, зарегистрированных в ходе длительных клинических исследований фазы IIIa, исследования LEADER® (длительное кардиоваскулярное исследование), а также на основании спонтанных сообщений, полученных после выхода лираглутида на рынок. Частота всех побочных реакций рассчитана в соответствии с распространенностью в клинических исследованиях фазы IIIa.

Оценка частоты возникновения побочных реакций проводилась по следующей шкале: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания их тяжести.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — гипогликемия, анорексия, снижение аппетита; нечасто — дегидратация*.

Расстройства нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — дисгевзия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, диспепсия, боль в верхней части живота, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дискомфорт в желудке, зубная боль; нечасто — замедление эвакуации содержимого желудка; редко — кишечная непроходимость; очень редко — панкреатит (включая некротический панкреатит).

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — увеличение частоты сердечных сокращений.

Расстройства со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии: часто — назофарингит, бронхит.

Общие расстройства и состояние места введения: часто — утомление, реакции в месте инъекции; нечасто — недомогание.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд; неизвестно — амилоидоз кожи.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — желчнокаменная болезнь, холецистит.

Лабораторные исследования: часто — повышенный уровень липазы*, повышенный уровень амилазы*.

*Данные клинических исследований фазы IIIb и 4, в которых они измерялись.

Описание отдельных побочных реакций

В ходе клинического исследования монотерапии лираглутидом частота возникновения гипогликемии у пациентов, принимавших лираглутид, была ниже, чем у пациентов, получавших активный препарат сравнения (глимепирид). Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, инфекции и инвазии.

Гипогликемия

В большинстве случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований, подтвержденная гипогликемия была незначительной. При монотерапии лираглутидом не было ни одного случая тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия возникает редко и наблюдается в основном при комбинированной терапии лираглутидом и производными сульфонилмочевины (0,02 случая на 100 пациенто-лет). Очень редко (0,001 случая на 100 пациенто-лет) возникали случаи гипогликемии при лечении лираглутидом в сочетании с другими пероральными антидиабетическими средствами (т.е. не с производными сульфонилмочевины). Риск развития гипогликемии при комбинированном применении лираглутида и базального инсулина незначителен (1 случай на 100 пациенто-лет, см. раздел «Фармакологические свойства»). В исследовании LEADER® сообщалось о более редких эпизодах тяжелой гипогликемии при применении лираглутида по сравнению с плацебо (1,0 против 1,5 случая на 100 пациенто-лет, оцененное отношение частот 0,69 [0,51–0,93]) (см. раздел «Фармакодинамика»). У пациентов, которые получали смешанные инсулины до начала и по крайней мере в течение последующих 26 недель, частота случаев тяжелой гипогликемии при применении как лираглутида, так и плацебо составляла 2,2 случая на 100 пациенто-лет.

Расстройства со стороны пищеварительной системы

При комбинированной терапии лираглутидом и метформином тошнота возникала как минимум один раз у 20,7 % пациентов, а диарея — у 12,6 %. При комбинированной терапии лираглутидом и производными сульфонилмочевины тошнота возникала как минимум один раз у 9,1 % пациентов, а диарея — у 7,9 %. Большинство случаев имели легкую или умеренную степень тяжести и носили дозозависимый характер. У большинства пациентов, испытывавших тошноту в начале лечения, при продолжении терапии частота и тяжесть симптомов уменьшались. У пациентов в возрасте от 70 лет при лечении лираглутидом могут чаще наблюдаться нарушения со стороны пищеварительной системы. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 60–90 мл/мин и 30–59 мл/мин соответственно) при лечении лираглутидом могут чаще возникать нарушения со стороны пищеварительной системы.

Желчнокаменная болезнь и холецистит

Во время длительных контролируемых клинических исследований фазы IIIa с лираглутидом было зарегистрировано небольшое количество случаев желчнокаменной болезни (0,4 %) и холецистита (0,1 %). В исследовании LEADER® частота желчнокаменной болезни и холецистита составляла 1,5 % и 1,1 % при применении лираглутида и 1,1 % и 0,7 % при применении плацебо соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Отмена препарата

Во время длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) частота отмены лираглутида из-за возникших побочных реакций составляла 7,8 %, а отмена препарата сравнения — 3,4 %. Наиболее частыми причинами этого у пациентов, получавших лираглутид, были тошнота (2,8 %) и рвота (1,5 %).

Реакции в месте инъекции

В ходе длительных контролируемых исследований (26 недель или дольше) реакции в месте введения лираглутида регистрировались примерно у 2 % пациентов. Эти реакции, как правило, были слабыми.

Панкреатит

В ходе длительных контролируемых клинических исследований фазы 3 при лечении лираглутидом было зарегистрировано несколько случаев (< 0,2 %) острого панкреатита. Случаи панкреатита также отмечались в спонтанных сообщениях, поступивших после выхода препарата на рынок. В исследовании LEADER® частота случаев острого панкреатита, подтвержденного экспертной оценкой, составляла 0,4 % при применении лираглутида и 0,5 % в группе плацебо соответственно (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Аллергические реакции

После выхода лираглутида на рынок сообщалось о возникновении аллергических реакций, включая крапивницу, сыпь и зуд. Также сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, одышка и отек. В течение всего периода длительных клинических исследований при лечении лираглутидом в редких случаях (0,05 %) наблюдался ангионевротический отек.

Дети. В целом частота возникновения, тип и степень тяжести побочных реакций у подростков и детей в возрасте от 10 лет такие же, как у взрослых. Частота подтвержденных случаев гипогликемии была выше при применении лираглутида (0,58 случая/пациент-год) по сравнению с применением плацебо (0,29 случая/пациент-год). У пациентов, которым применяли инсулин до возникновения подтвержденного эпизода гипогликемии, частота возникновения была выше при применении лираглутида (1,82 случая/пациент-год) по сравнению с применением плацебо (0,91 случая/пациент-год). В группе применения лираглутида тяжелых эпизодов гипогликемии зарегистрировано не было.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После первого применения — 1 месяц.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С), вдали от морозильной камеры. Не замораживать. После первого применения хранить при температуре не выше 30 °С или в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать.

Хранить шприц-ручку с закрытым колпачком для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Добавление к лираглутиду любых веществ может вызвать его деградацию. Без проведения исследований на совместимость этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Предварительно заполненная многодозовая одноразовая шприц-ручка, изготовленная из полипропилена, содержит картридж, изготовленный из стекла (тип I), с поршнем (хлорбутил) и колпачком с резиновой прокладкой (бромбутил/полиизопрен).

Каждая шприц-ручка содержит 3 мл раствора, что позволяет ввести 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг.

По одной предварительно заполненной шприц-ручке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фармадокс Хелскейр Лимитед

или

КеВаРо ГРУП EOOД

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Kw20а Кордін Індастріал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта

или

5-й этаж, ул. Царица Елена 9, офис 23, София, 1618, Болгария