Liraslim

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku LIRASLIM (LIRASLIM)

Skład:

substancja czynna: liрагlutyd;

1 ml roztworu zawiera 6 mg liрагlutydu.

Jedna wypełniona wcześniej dawka w strzykawce-pensie zawiera 18 mg liрагlutydu w 3 ml;

substancje pomocnicze: fosforan dwu sodu, fenol, glikol propylenowy, woda do iniekcji, wodorotlenek sodu, kwas chlorowodorowy.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór, praktycznie wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w cukrzycy, analogi peptydu podobnego do glukagonu-1 (GLP-1). Kod ATX A10B J02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Liraglutyd jest analogiem GLP-1 o sekwencji aminokwasów w 97 % homologicznej do ludzkiego GLP-1, który wiąże się z receptorami GLP-1 i je aktywuje. Receptor GLP-1 jest celem działania endogennego GLP-1 (hormonu inkretynowego wydawanego fizjologicznie), który wzmacnia zależną od glukozy sekrecję insuliny przez komórki β trzustki. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1 farmakokinetyka i farmakodynamika liraglutydu u ludzi umożliwiają jego podawanie raz na dobę. Działanie przedłużone liraglutydu podawanego podskórnie wynika z trzech mechanizmów: samoasocjacji, która opóźnia wchłanianie, wiązania z albuminą krwi oraz zwiększonej odporności na działanie enzymów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) i neutralnej endopeptydazy, co przejawia się długim okresem półtrwania liraglutydu w osoczu krwi.

Działanie liraglutydu jest pośredniczone przez specyficzną interakcję z receptorami GLP-1, prowadzącą do zwiększenia stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liraglutyd stymuluje sekrecję insuliny zależną od glukozy i jednocześnie obniża nieadekwatnie wysoką sekrecję glukagonu, również w sposób zależny od stężenia glukozy we krwi. Przy wysokim stężeniu glukozy we krwi sekrecja insuliny wzrasta, a sekrecja glukagonu – maleje. Z kolei przy hipoglikemii liraglutyd obniża sekrecję insuliny, ale nie wpływa na sekrecję glukagonu. Mechanizm obniżania stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka. Liraglutyd zmniejsza masę ciała i masę tkanki tłuszczowej poprzez mechanizmy zmniejszania uczucia głodu i spożycia energii.

GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożycia pokarmu, jednak dokładny mechanizm jego działania nie został w pełni poznany. W badaniach na zwierzętach obwodowe podanie liraglutydu prowadziło do jego gromadzenia się w określonych obszarach mózgu zaangażowanych w regulację apetytu, gdzie dzięki specyficznemu aktywowaniu receptora GLP-1 (GLP-1R) zwiększał on uczucie sytości i zmniejszał kluczowe sygnały głodu, co prowadziło do spadku masy ciała.

Receptory GLP-1 są również wyrażane w określonych obszarach serca, naczyń, układu immunologicznego i nerek. W modelu miażdżycy u myszy liraglutyd zapobiegał postępowi plamy aortalnej i zmniejszał stan zapalny w blaszce miażdżycowej. Ponadto liraglutyd wykazywał pozytywny wpływ na lipidy osocza krwi. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru już istniejących blaszek. Efekty wynikające z farmakodynamiki leku

Liraglutyd działa przez 24 godziny i poprawia kontrolę glikemii poprzez obniżenie stężenia glukozy we krwi w stanie czczo i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie zachorowalności sercowo-naczyniowej i śmiertelności są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2.

W celu oceny wpływu liraglutydu na kontrolę poziomu glikemii przeprowadzono pięć podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych fazy 3a z udziałem dorosłych (patrz tabela 1). Leczenie liraglutydem prowadziło do klinicznie i statystycznie istotnej, w porównaniu z placebo, normalizacji poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c), stężenia glukozy w osoczu krwi na czczo i po posiłku.

Badania te przeprowadzono na grupie 3978 pacjentów z cukrzycą typu 2 (2501 pacjentów otrzymywało liraglutyd): 53,7 % mężczyzn, 46,3 % kobiet, 797 pacjentów (508 otrzymywało liraglutyd) było w wieku ≥ 65 lat, a 113 pacjentów (66 otrzymywało liraglutyd) – w wieku ≥ 75 lat.

Dodatkowo przeprowadzono badania dotyczące działania liraglutydu na grupie 1901 pacjentów w czterech otwartych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (odpowiednio 464, 658, 323 i 177 pacjentów w każdym badaniu), a także jedno podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (279 pacjentów).

Liraglutyd był również stosowany w dużym badaniu kardiowaskularnym (LEADER®) z udziałem 9340 pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Kontrola glikemii

Monoterapia

Monoterapia liraglutydem przez 52 tygodnie spowodowała statystycznie istotne i trwałe obniżenie poziomu HbA1c w porównaniu z glikuetydydą w dawce 8 mg (-0,84 % dla dawki 1,2 mg, -1,14 % przy stosowaniu dawki 1,8 mg wobec -0,51 % przy stosowaniu leku porównawczego) u pacjentów, którzy wcześniej przestrzegali diety i wykonywali ćwiczenia fizyczne lub otrzymywali monoterapię doustnym środkiem obniżającym stężenie glukozy w dawce nieprzekraczającej połowy maksymalnej (patrz tabela 1).

Kombinacja z doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi

Leczenie przez 26 tygodni liraglutydem w połączeniu z metforminą, glikuetydydą lub kombinacją metforminy i roziglitazonu lub inhibitorem SGLT2 ± metforminą pozwoliło osiągnąć statystycznie istotne i stabilne obniżenie poziomu HbA1c w porównaniu z placebo (patrz tabela 1).

Tabela 1

Zastosowanie liraglutydu w badaniach klinicznych fazy IIIa w monoterapii (52 tygodnie) oraz w połączeniu z doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi (26 tygodni)

*Wyższa skuteczność (p < 0,01) w porównaniu z aktywnym lekiem porównawczym.

**Wyższa skuteczność (p < 0,0001) w porównaniu z aktywnym lekiem porównawczym.

***Wyższa skuteczność (p < 0,001) w porównaniu z aktywnym lekiem porównawczym.

† Nie mniejsza skuteczność (p < 0,0001) w porównaniu z aktywnym lekiem porównawczym.

1 Wszyscy pacjenci.

2 Poprzednia monoterapia doustnym środkiem obniżającym stężenie glukozy we krwi.

3 Pacjenci, którzy wcześniej przestrzegali diety.

4Badanie z insulina glarginą było otwarte, a dawkowanie było dostosowywane zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dozowania insuliny glarginy.

5Dodanie liraglutydu do inhibitora SGLT2 badano we wszystkich zarejestrowanych dawkach inhibitora SGLT2.

Tabela 2

Zalecenia dotyczące dozowania insuliny glarginy

a Zgodnie z indywidualnymi zaleceniami badacza udzielonymi podczas wizyty wstępnej, np. w zależności od wystąpienia hipoglikemii u pacjenta.

Kombinacja z insuliną

W badaniu klinicznym trwającym 104 tygodnie 57 % pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną degludek w połączeniu z metforminą osiągnęło docelowy poziom HbA1c < 7 %, a pozostali pacjenci kontynuowali udział w otwartym badaniu trwającym 26 tygodni, w którym losowo przydzielano im dodatkowe leczenie liraglutydem lub insuliną aspart 1 raz dziennie (podczas największego posiłku). W grupie badawczej stosowanie insuliny degludek z liraglutydem wiązało się z 20 % zmniejszeniem dawki insuliny w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Dodanie liraglutydu przyczyniło się do większego statystycznie obniżenia poziomu HbA1c: -0,73 % przy stosowaniu liraglutydu i -0,4 % przy stosowaniu leku porównawczego oraz masy ciała -3,03 vs. 0,72 kg odpowiednio. Częstość występowania hipoglikemii (na jednego pacjenta w ciągu roku stosowania leku) była statystycznie istotnie niższa przy dodaniu liraglutydu w porównaniu z dodaniem insuliny aspart 1 raz dziennie (1 vs. 8,15; stosunek: 0,13; 95 % przedział ufności (PU): 0,08–0,21).

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym dodanie insuliny detemiru do liraglutydu pacjentom, którzy nie osiągnęli docelowego poziomu kontroli glikemii przy leczeniu wyłącznie liraglutydem 1,8 mg i metforminą, przyczyniło się do obniżenia poziomu HbA1c o 0,54 % od jego poziomu wyjściowego w porównaniu z pacjentami w grupie kontrolnej, którzy otrzymywali liraglutyd 1,8 mg i metforminę i u których obniżenie wynosiło 0,2 %. W tym czasie obniżenie masy ciała utrzymywało się. Zauważono niewielki wzrost liczby przypadków hipoglikemii lekkiej (0,23 vs. 0,03 na pacjenta-rok odpowiednio).

W badaniu LEADER® (patrz podrozdział „Wpływ na układ sercowo-naczyniowy” poniżej) 873 pacjentów otrzymywało wcześniej zmieszaną insulinę (z doustnymi lekami obniżającymi poziom cukru we krwi lub bez nich) na początku oraz przez co najmniej kolejne 26 tygodni. Średni poziom HbA1c na początku wynosił 8,7 % przy stosowaniu liraglutydu i placebo. W 26. tygodniu przybliżona średnia zmiana poziomu HbA1c wynosiła -1,4 % i -0,5 % przy stosowaniu liraglutydu i placebo odpowiednio, z oszacowaną różnicą w leczeniu -0,9 [-1; -0,7] 95 %. Profil bezpieczeństwa liraglutydu w połączeniu z wcześniej zmieszaną insuliną był ogólnie porównywalny z tym obserwowanym przy stosowaniu placebo w połączeniu z wcześniej zmieszaną insuliną (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Doświadczenie leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

W podwójnym ślepym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu 1,8 mg i placebo jako dodatku do insuliny i/lub doustnych leków obniżających poziom cukru we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami funkcji nerek o umiarkowanym nasileniu liraglutyd wykazał lepsze wyniki niż placebo w zakresie obniżenia poziomu HbA1c po 26-tygodniowym leczeniu (odpowiednio -1,05 % vs. -0,38 %). Istotnie więcej pacjentów osiągnęło poziom HbA1c poniżej 7 % przy stosowaniu liraglutydu w porównaniu z placebo (52,8 % vs. 19,5 %). W obu grupach obserwowano obniżenie masy ciała: -2,4 kg przy stosowaniu liraglutydu vs. -1,09 przy przyjmowaniu placebo. Względne ryzyko rozwoju hipoglikemii w obu grupach terapeutycznych było porównywalne. Profil bezpieczeństwa liraglutydu był głównie podobny do tego obserwowanego w innych badaniach liraglutydu. Przy monoterapii liraglutydem u pacjentów, u których przed leczeniem poziom HbA1c był wyższy niż 9,5 %, zanotowano średnie obniżenie o 2,1 %, a przy leczeniu kombinowanym – o 1,1–2,5 %.

Część pacjentów, u których obniżył się poziom HbA1c

Monoterapia liraglutydem zapewniała istotnie większą część pacjentów osiągających wartość HbA1c ≤ 6,5 % w 52. tygodniu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi gliklazyd (37,6 % przy dawce 1,8 mg i 28 % przy dawce 1,2 mg vs. 16,2 % przy stosowaniu leku porównawczego).

W trakcie 26-tygodniowego leczenia liraglutydem w połączeniu z metforminą, gliklazydem, z metforminą i rosiglitazonem lub z inhibitorem SGLT2 ± metforminą zaobserwowano istotnie większy odsetek pacjentów, u których poziom HbA1c osiągnął wartość ≤ 6,5 % w porównaniu z monoterapią tymi lekami.

Poziom glukozy we krwi na czczo

Leczenie liraglutydem oraz jego kombinacja z jednym lub dwoma doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi prowadziła do obniżenia poziomu glukozy we krwi na czczo o 13–43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Takie obniżenie obserwuje się w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia.

Poziom glukozy we krwi po spożyciu posiłku

Liraglutyd obniżył poziom glukozy we krwi po wszystkich 3-dniowych posiłkach o 31–49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/l).

Funkcja komórek beta

Na podstawie danych z badań klinicznych liraglutydu uzyskanych za pomocą oceny homeostazy modelu funkcji komórek beta oraz wartości stosunku proinsuliny do insuliny stwierdzono poprawę funkcjonalnego stanu komórek beta. Po 52 tygodniach leczenia liraglutydem w grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 29) zaobserwowano poprawę sekrecji insuliny w pierwszej i drugiej fazie.

Masa ciała

Przy leczeniu liraglutydem w kombinacji z metforminą, metforminą i gliklazydem, metforminą i rosiglitazonem lub inhibitorem SGLT2, z metforminą i bez, pacjenci stabilnie tracili od 0,86 do 2,62 kg masy ciała w porównaniu z placebo.

Bardziej wyraźne zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów z wyższymi wartościami wskaźnika masy ciała przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Retrospektywna analiza poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu) w trakcie wszystkich średnio- i długoterminowych badań fazy 2 i 3 (trwających od 26 do 100 tygodni), w których wzięło udział 5607 pacjentów (z czego 3651 otrzymywało liraglutyd), wykazała brak zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych [częstość zdarzeń 0,75; 95 % PU 0,35; 1,63] przy stosowaniu liraglutydu w porównaniu ze wszystkimi lekami porównawczymi. Badanie wpływu i działania liraglutydu na układ sercowo-naczyniowy w cukrzycy (LEADER®) to wieloośrodkowe, placebo-kontrolowane, podwójne ślepe badanie kliniczne. 9340 pacjentów losowo otrzymywało liraglutyd (4668) lub placebo (4672) jako dodatek do standardowego leczenia skierowanego na obniżenie HbA1c i czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Pierwotny wynik lub status życiowy na koniec badania był znany u 99,7 % i 99,6 % pacjentów losowo przydzielonych do stosowania liraglutydu lub placebo odpowiednio. Czas obserwacji wynosił minimum 3,5 roku i maksimum 5 lat. Badanie obejmowało pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 4329) i ≥ 75 lat (n = 836) oraz pacjentów z łagodnymi (n = 3907), umiarkowanymi (n = 1934) lub ciężkimi (n = 224) zaburzeniami funkcji nerek. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, a średni wskaźnik masy ciała wynosił 32,5 kg/m². Średnia długość trwania choroby cukrzycą wynosiła 12,8 roku.

Pierwotnym punktem końcowym był czas od losowania do pierwszego wystąpienia poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE): śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zawału mięśnia sercowego lub niezakończonego udaru mózgu. Liraglutyd był lepszy w zapobieganiu poważnym niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w porównaniu z placebo. Szacowane ryzyko było stałe i niższe niż 1 dla wszystkich 3 składników poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Liraglutyd znacząco zmniejszył również ryzyko rozwoju wielu poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotnych MACE, niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji, rewaskularyzacji wieńcowej lub niewydolności serca wymagającej hospitalizacji) oraz innych wtórnych punktów końcowych.

Przy stosowaniu liraglutydu dodatkowo do standardowego leczenia obserwowano istotne i trwałe obniżenie poziomu HbA1c od początku do 36 miesiąca w porównaniu z placebo (-1,16 % vs. -0,77 %; oszacowana różnica w metodach leczenia – 0,4 % [-0,45; -0,34]). Przy stosowaniu liraglutydu, w porównaniu z placebo, o 48 % zmniejszała się konieczność intensyfikacji leczenia insuliną u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali insuliny (WR 0,52 [0,48; 0,57]).

Ciśnienie tętnicze i częstość skurczów serca

W trakcie badań fazy 3a liraglutyd obniżał średnio ciśnienie skurczowe od 2,3 do 6,7 mmHg od poziomu wyjściowego w porównaniu z aktywnym lekiem porównawczym, którego stosowanie wiązało się z obniżeniem o 1,9–4,5 mmHg. W długotrwałych badaniach klinicznych, w tym w badaniu LEADER®, liraglutyd nieznacznie zwiększał częstość skurczów serca od poziomu wyjściowego o 2–3 uderzenia na minutę. W badaniu LEADER® nie stwierdzono długotrwałego klinicznego wpływu zwiększenia częstości skurczów serca na ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Ocena chorób mikronaczyniowych

W badaniu LEADER® zdarzenia mikronaczyniowe obejmowały nefropatię i retinopatię. Analiza czasu do pierwszego zdarzenia mikronaczyniowego przy stosowaniu liraglutydu w porównaniu z placebo wykazała względne ryzyko (WR) 0,84 [0,73; 0,97]. Przy stosowaniu liraglutydu, w porównaniu z placebo, WR wynosił 0,78 [0,67; 0,92] dla rozwoju pierwszego przypadku nefropatii i 1,15 [0,87; 1,52] dla rozwoju pierwszego przypadku retinopatii.

Imunogenność

Ze względu na potencjalne właściwości immunogenne leków zawierających białka lub peptydy, w trakcie leczenia liraglutydem u pacjentów mogą powstawać przeciwciała przeciwko liraglutydowi. Zostały one wykryte średnio u 8,6 % pacjentów. Powstawanie przeciwciał nie prowadziło do zmniejszenia skuteczności liraglutydu.

Dzieci

W podwójnym ślepym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg i placebo jako dodatku do metforminy ± insuliny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat z cukrzycą typu 2. Po 26 tygodniach leczenia liraglutydem bardziej skutecznie obniżano poziom HbA1c (-1,06 [-1,65; 0,46]) niż przy stosowaniu placebo. Jeszcze po 26 tygodniach leczenia w otwartym badaniu dodatkowym różnica w poziomach HbA1c wynosiła 1,3 %, co potwierdza trwałą kontrolę glikemii liraglutydem.

Skuteczność i profil bezpieczeństwa liraglutydu są analogiczne do obserwowanych u dorosłych. W zależności od odpowiedniej kontroli glikemii lub tolerancji 30 % badanych kontynuowało leczenie w dawce 0,6 mg, 17 % – dawkę zwiększono do 1,2 mg, a 53 % – dawkę zwiększono do 1,8 mg.

Inne dane kliniczne

W otwartym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptyny (inhibitora dipeptydylopeptydazy-4, 100 mg) w leczeniu chorych, u których nie osiągnięto odpowiedniej kontroli glikemii przy stosowaniu metforminy (średni poziom HbA1c = 8,5 %). Po 26 tygodniach leczenia obie dawki liraglutydu istotnie skuteczniej obniżały poziom HbA1c (-1,24 % i -1,5 %) niż sitagliptyna (0,9 %, P < 0,0001). U chorych leczonych liraglutydem zaobserwowano większe zmniejszenie masy ciała (-2,9 kg i -3,4 kg) niż przy leczeniu sitagliptyną (-1,0 kg, p < 0,0001). Przejściowa nudności częściej występowały u chorych stosujących liraglutyd (20,8 % i 27,1 %) w porównaniu z sitagliptyną (4,6 %). Większe obniżenie poziomu HbA1c obserwowane po 26 tygodniach leczenia liraglutydem (1,2 mg i 1,8 mg) utrzymywało się po 52 tygodniach (-1,29 % i -1,51 %) w porównaniu z sitagliptyną (-0,88 %, p < 0,0001). Przejście chorych po 52 tygodniach leczenia sitagliptyną na leczenie liraglutydem (1,2 mg i 1,8 mg) przyczyniło się do dalszego istotnego statystycznie obniżenia poziomu HbA1c, które w 78. tygodniu wynosiło -0,24 % i -0,45 % (95 % PU: -0,41−0,07 % i -0,67−0,23 %), ale przy tym formalnie nie istniała grupa kontrolna.

W otwartym badaniu z udziałem chorych, u których nie osiągnięto odpowiedniej kontroli glikemii przy leczeniu metforminą i/lub sulfonamidami (średni poziom HbA1c = 8,3 %), porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg (1 raz dziennie) z zastosowaniem egzetydu 10 μg (2 razy dziennie). Po 26 tygodniach leczenia liraglutyd istotnie skuteczniej obniżał poziom HbA1C (-1,12 %) niż egzetyd (-0,79 %), obliczone rozbieżności między grupami wynosiły -0,33 % (95 % PU: -0,47−0,18 %). Liczba chorych, u których poziom HbA1c spadł poniżej 7 %, była istotnie większa wśród stosujących liraglutyd (54,2 %) w porównaniu z egzetydem (43,4 %, p = 0,0015). Przy obu metodach leczenia masa ciała chorych zmniejszyła się średnio o 3 kg. Przejście chorych po 26 tygodniach leczenia egzetydem na leczenie liraglutydem przyczyniło się do dodatkowego i istotnego statystycznie obniżenia poziomu HbA1c, które w 40. tygodniu wynosiło -0,32 % (95 % PU: -0,41−0,24 %), ale przy tym formalnie nie istniała grupa kontrolna. W trakcie 26 tygodni leczenia liraglutydem u 235 chorych wystąpiło 12 poważnych powikłań (5,1 %), a przy leczeniu egzetydem – 6 poważnych powikłań (2,6 %) u 232 chorych. Nie stwierdzono wyraźnego rozkładu tych powikłań według układów narządów.

W otwartym badaniu, w którym porównano skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu 1,8 mg i liksizenatidu 20 μg u 404 pacjentów, którzy nie osiągali kontroli glikemii przy terapii metforminą (średni poziom HbA1c 8,4 %), liraglutyd był bardziej skuteczny niż liksizenatyd w zakresie obniżenia poziomu HbA1c po 26 tygodniach leczenia (-1,83 % vs. -1,21 %, p < 0,0001). Istotnie więcej pacjentów osiągnęło HbA1c poniżej 7 % przy stosowaniu liraglutydu w porównaniu z liksizenatydem (74,2 % vs. 45,5 %, p < 0,0001), jak również HbA1c nie więcej niż 6,5 % (54,6 % vs. 26,2 %, p < 0,0001). Obniżenie masy ciała obserwowano w obu grupach pacjentów (-4,3 kg przy stosowaniu liraglutydu i -3,7 kg przy stosowaniu liksizenatydu). Reakcje niepożądane ze strony przewodu pokarmowego częściej występowały u pacjentów otrzymujących liraglutyd (43,6 % vs. 37,1 %).

Farmakokinetyka .

Wchłanianie

Po podaniu podskórnie liraglutyd wchłania się powoli, maksymalne stężenie (Cmax) osiąga się po 8–12 godzinach. Po jednorazowym podaniu podskórnie dawki 0,6 mg liraglutydu Cmax wynosiło 9,4 nmol/l (średnia masa ciała wynosiła około 73 kg). Po podaniu 1,8 mg liraglutydu jego średnie stężenie równowagowe (AUCτ/24) osiągało około 34 nmol/l (średnia masa ciała wynosiła około 76 kg). Eksposycja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Eksposycja na liraglutyd zwiększała się proporcjonalnie do dawki. U tego samego pacjenta współczynnik zmienności pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) po jednorazowym podaniu liraglutydu wynosił 11 %. Bezpośrednia biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnie wynosi około 55 %.

Rozkład

Objętość widoczna po podaniu podskórnie wynosi 11–17 l. Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnym liraglutydu wynosi 0,07 l/kg. Liraglutyd szeroko wiąże się z białkami osocza krwi (> 98 %).

Metabolizm

W ciągu 24 godzin po jednorazowym podaniu dawki radioaktywnie znakowanego [3H]-liraglutydu zdrowym ochotnikom głównym składnikiem w osoczu krwi był niezmieniony liraglutyd. W osoczu krwi wykryto w niewielkiej ilości dwa metabolity (≤ 9 % i ≤ 5 % całkowitej eksposycji na radioaktywność osocza). Liraglutyd metabolizuje się tymi samymi drogami, co duże białka. Nie wykryto specjalnego organu, w którym zachodzi główny szlak eliminacji.

Eliminacja

Po podaniu dawki [3H]-liraglutydu w moczu i kałach nie wykryto niezmienionego liraglutydu. Tylko niewielka część kontrolowanej radioaktywności, która wydalała się w postaci metabolitów związanych z liraglutydem, została wykryta w moczu (6 %) i kałach (5 %). Radioaktywność z moczem i kałem wydalała się głównie w ciągu pierwszych 6–8 dni w postaci trzech metabolitów w niewielkiej ilości odpowiednio. Po jednorazowym podaniu podskórnie liraglutydu średnia wartość klirensu wynosi około 1,2 l/godzinę, czas półtrwania wynosi około 13 godzin.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci starsi. Na podstawie danych z badania farmakokinetyki u zdrowych ochotników i analizy farmakokinetycznej grupy pacjentów w wieku od 18 do 80 lat stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu.

Płeć. Na podstawie danych analizy farmakokinetycznej populacji pacjentów płci męskiej i żeńskiej, a także badania farmakokinetycznego u zdrowych ochotników stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu.

Pochodzenie etniczne. Na podstawie danych analizy farmakokinetycznej grupy pacjentów pochodzenia europejskiego, mongolskiego i negroidalnego stwierdzono, że pochodzenie etniczne nie wywiera żadnego istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu.

Otyłość. Na podstawie danych analizy farmakokinetycznej populacji, wartość wskaźnika masy ciała nie wywiera istotnego wpływu na wartości parametrów farmakokinetyki liraglutydu. Zaburzenia funkcji wątroby. Farmakokinetykę liraglutydu badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby w trakcie badania z jednorazową dawką. Wykazano, że u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby eksposycja na liraglutyd zmniejszała się o 13–23 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (> 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugh) eksposycja była istotnie niższa (44 %).

Zaburzenia funkcji nerek. Eksposycja na liraglutyd była zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu z osobami z normalną funkcją nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) zmniejszała się o 33 %, z zaburzeniami umiarkowanego nasilenia (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) – o 14 %, z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny < 30 ml/min) – o 27 %, a w końcowych stadiach choroby nerek wymagających dializy – o 26 %. Analogicznie w 26-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 2 z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny – 30–59 ml/min, patrz sekcja „Farmakodynamika”) eksposycja na liraglutyd zmniejszyła się o 26 % w porównaniu z pacjentami z cukrzycą typu 2 z normalną funkcją nerek lub z łagodnymi zaburzeniami.

Dzieci. Właściwości farmakokinetyczne badano w badaniach klinicznych u dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 lat. Eksposycja na liraglutyd u nastolatków i dzieci odpowiadała eksposycji u dorosłych pacjentów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie tradycyjnych badań farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności powtarzanych dawek leku lub genotoksyczności nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka. Niezakończone nowotwory komórek C tarczycy wykryto u szczurów i myszy w trakcie 2-letnich badań kancerogennych. U szczurów nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania lub nasilenia niekorzystnych efektów. U małp otrzymujących leczenie przez 20 miesięcy nie wykryto takich nowotworów. Nowotwory u gryzoni są spowodowane nietoksycznym, specyficznym, zależnym od receptora GLP-1 mechanizmem, do którego częściowo wrażliwe są gryzonie. Istotność tego mechanizmu u ludzi jest wystarczająco niska, ale nie może być całkowicie wykluczona. Nie wykryto rozwoju innych nowotworów przy leczeniu liraglutydem. W eksperymentach na zwierzętach nie wykryto bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, jednak przy podawaniu najwyższych dawek zaobserwowano niewielki wzrost wcześniejszej śmiertelności embrionalnej. Podawanie liraglutydu w okresie środkowym ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki, spowolnienie wzrostu płodu z niejasnym wpływem na rozwój żeber u szczurów i szkieletu u królików. Przy podawaniu liraglutydu zaobserwowano spowolnienie wzrostu noworodków szczurów, które utrzymywało się w okresie odstawienia od karmienia mlekiem w grupie otrzymującej wysoką dawkę. Pozostaje niejasne, czy spowolnienie wzrostu noworodków szczurów jest spowodowane zmniejszeniem spożycia przez nie mleka w wyniku bezpośredniego wpływu GLP-1, czy zmniejszeniem ilości mleka u matki spowodowanym zmniejszeniem kaloryczności spożywanej żywności.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek stosuje się w leczeniu niekontrolowanego cukrzycy typu 2 u dorosłych, nastolatków i dzieci od 10. roku życia jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej:

• w monoterapii, gdy zastosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania;
• w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy.

Informacje o wynikach badań stosowania leku Liraslim w połączeniu z innymi lekami, wpływ na kontrolę glikemii oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe, a także badane populacje znajdują się w rozdziałach „Farmakodynamika”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

In vitro liraglutyd wykazał bardzo niski potencjał wpływu na farmakokinetykę innych substancji czynnych, których metabolizm jest związany z cytochromem P450, jak również na ich wiązanie z białkami osocza.

Liraglutyd powoduje nieznaczne opóźnienie opróżniania żołądka, co może wpływać na wchłanianie leków stosowanych jednocześnie doustnie. Badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnego spowolnienia wchłaniania, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. U niektórych pacjentów stosujących liraglutyd odnotowano co najmniej jeden przypadek ciężkiej biegunki. Biegunka może zaburzać wchłanianie leków stosowanych jednocześnie doustnie.

Warfaryna i inne pochodne kumaryny

Badania interakcji lekowych nie przeprowadzano. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancją czynną o niskiej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, taką jak warfaryna. Na początku leczenia liraglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR).

Paracetamol

Liraglutyd nie zmieniał całkowitego narażenia na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Cmax paracetamolu obniżono o 31%, a czas do osiągnięcia maksymalnej stężenia (tmax) wydłużono do 15 minut. Przy jednoczesnym stosowaniu paracetamolu dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Atorwastatyna

Liraglutyd nie zmieniał całkowitego narażenia na atorwastatynę na klinicznie istotnym poziomie po pojedynczym podaniu dawki 40 mg. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu z liraglutydem dostosowanie dawki atorwastatyny nie jest konieczne. Przy jednoczesnym podaniu z liraglutydem Cmax atorwastatyny obniżono o 38%, a tmax wydłużono z 1 godziny do 3 godzin.

Grieseofulwina

Liraglutyd nie zmieniał całkowitego narażenia na grieseofulwinę po pojedynczym podaniu dawki 500 mg. Cmax wzrosło o 37%, natomiast tmax nie uległo zmianie. Dostosowanie dawki przy stosowaniu grieseofulwiny i innych małorozpuszczalnych związków o wysokiej przenikalności nie jest konieczne.

Digoksyna

Po pojedynczym podaniu 1 mg digoksyny w połączeniu z liraglutydem zaobserwowano zmniejszenie AUC digoksyny o 16%, Cmax obniżono o 31%. Średni tmax digoksyny wydłużono z 1 godziny do 1,5 godziny. Na podstawie tych wyników dostosowanie dawki digoksyny nie jest konieczne.

Lizynopryl

Po pojedynczym podaniu 20 mg lizynoprylu zaobserwowano zmniejszenie AUC lizynoprylu o 15%, Cmax obniżono o 27%. Średni tmax lizynoprylu wydłużono z 6 do 8 godzin. Na podstawie tych wyników dostosowanie dawki lizynoprylu nie jest konieczne.

Antykoncepcja doustna

Przy jednoczesnym stosowaniu pojedynczej dawki doustnych środków antykoncepcyjnych liraglutyd obniżył Cmax etyniloestradiolu lub lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13%, a tmax wydłużono o 1,5 godziny. Nie wykazano wpływu klinicznego na całkowite narażenie na etyniloestradiol lub lewonorgestrel, co pozwala stwierdzić, że jednoczesne przyjmowanie liraglutydu nie wpływa na działanie antykoncepcyjne etyniloestradiolu i lewonorgestrelu.

Insulina

U pacjentów ze stabilizowaną cukrzycą typu 2 przy jednoczesnym podaniu insuliny detemiru (5 JEDNOSTEK/kg) i liraglutydu (1,8 mg) nie zaobserwowano objawów interakcji farmakokinetycznej ani farmakodynamicznej.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Особливости stosowania.

Liraglutyd nie stosuje się w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu I ani w cukrzycowym kwasici ketonowej. Liraglutyd nie jest substytutem insuliny. Po szybkim zaprzestaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki insuliny u pacjentów uzależnionych od insuliny opisywano przypadki rozwoju cukrzycowego kwasicy ketonowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie ma doświadczenia terapeutycznego w leczeniu pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), dlatego liraglutyd nie jest zalecany tym pacjentom.

Doświadczenie w stosowaniu liraglutydu u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit oraz cukrzycowym gastroparezą jest ograniczone. Stosowanie liraglutydu u tych pacjentów nie jest zalecane, ponieważ wiąże się z tymczasowymi niepożądane reakcjami ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudnościami, wymiotami i biegunką.

Aspiracja podczas znieczulenia ogólnego lub głębokiego uspokojenia

Opisywano przypadki aspiracji do płuc podczas znieczulenia ogólnego lub głębokiego uspokojenia u pacjentów przyjmujących agonisty receptora GLP-1. Dlatego przed przeprowadzeniem procedur z zastosowaniem znieczulenia ogólnego lub głębokiego uspokojenia należy wziąć pod uwagę zwiększony ryzyko powstawania resztkowego zawartości żołądka z powodu spowolnienia opróżniania żołądka (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Ostre zapalenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki obserwowano przy stosowaniu analogów receptora GLP-1. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie liraglutydem. Jeśli potwierdzi się ostre zapalenie trzustki, ponowne stosowanie liraglutydu nie jest zalecane (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Reakcje niepożądane”). Choroby tarczycy

W trakcie badań klinicznych obserwowano niepożądane reakcje ze strony tarczycy, takie jak wole, szczególnie u pacjentów z już istniejącymi chorobami tarczycy. Dlatego liraglutyd należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Hipoglikemia

U pacjentów stosujących liraglutyd jednocześnie z sulfonylomoczninami lub insulina ryzyko wystąpienia hipoglikemii wzrasta (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę sulfonylomoczniny lub insuliny. Odewodnienie

U pacjentów leczonych liraglutydem obserwowano objawy odwodnienia, w tym zaburzenia funkcji nerek oraz ostrej niewydolności nerek. Pacjentów, którym przepisano liraglutyd, należy uprzedzić o możliwości odwodnienia organizmu w wyniku zaburzeń układu pokarmowego oraz o konieczności podejmowania środków zapobiegających odwodnieniu.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie rejestrować nazwę i numer serii stosowanego leku.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania liraglutydu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Liraglutyd nie powinien być stosowany w czasie ciąży; zamiast niego zaleca się stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę lub została w ciąży, należy przerwać stosowanie liraglutydu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy liraglutyd wydzielany jest w mleku matki. Badania na zwierzętach wykazały, że do mleka przechodzi niewielka ilość liraglutydu i jego strukturalnie pokrewnych metabolitów. Badania przedkliniczne wykazały związaną ze stosowaniem liraglutydu redukcję tempa wzrostu noworodków szczurów (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania”). Z uwagi na niewystarczające doświadczenie w okresie karmienia piersią nie należy stosować liraglutydu.

Fertylność

Oprócz nieznacznej redukcji liczby żywych zaimplantowanych embrionów badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu liraglutydu na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić podjęcie środków zapobiegających wystąpieniu hipoglikemii w czasie kierowania pojazdem lub innym urządzeniem, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu liraglutydu z sulfonylomoczninami lub insulina.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

W celu poprawy tolerancji ze strony przewodu pokarmowego dawkę początkową stanowi 0,6 mg liraglutydu na dobę. Po co najmniej 1 tygodniu dawkę należy zwiększyć do 1,2 mg. U niektórych pacjentów oczekuje się poprawy po zwiększeniu dawki z 1,2 mg do 1,8 mg i, w oparciu o odpowiedź na leczenie, po co najmniej 1 tygodniu leczenia dawkę można zwiększyć do 1,8 mg w celu dalszego poprawienia kontroli glikemii. Dawki dobowe wyższe niż 1,8 mg nie są zalecane.

W przypadku jednoczesnego stosowania liraglutydu i leków sulfoniloamidowych lub insuliny, dawkę leku sulfoniloamidowego lub insuliny należy zmniejszyć, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Terapia w połączeniu z lekami sulfoniloamidowymi jest stosowana wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Do doboru dawki liraglutydu nie jest wymagany samokontrola poziomu glukozy we krwi. Samokontrola poziomu glukozy we krwi jest konieczna do korekty dawki leku sulfoniloamidowego i insuliny, szczególnie na początku leczenia liraglutydem i przy zmniejszaniu dawki insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci w wieku podeszłym (> 65 lat). Korekta dawki ze względu na wiek nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana. Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z końcowym stadium zaburzeń funkcji nerek, dlatego liraglutyd nie jest zalecany do stosowania u tych pacjentów (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”). Zaburzenia funkcji wątroby. Korekty dawki nie zaleca się pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym stopniem zaburzeń funkcji wątroby. Liraglutyd nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób podania

Liraglutydu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Liraglutyd podaje się 1 raz na dobę o dowolnej porze niezależnie od przyjmowania pokarmu. Można go podać podskórnie w okolicy przedniej ściany brzucha, uda lub ramienia. Miejsce (zalecana rotacja miejsca iniekcji) i czas iniekcji można zmieniać bez korekty dawki. Należy jednak podawać liraglutyd mniej więcej o tej samej najbardziej wygodnej porze dnia. Dodatkowe zalecenia dotyczące podania podano w instrukcji obsługi strzykawki dozującej.

Instrukcja obsługi strzykawki dozującej

Przed pierwszym użyciem strzykawki dozującej należy uważnie przeczytać niniejszą instrukcję. Strzykawka dozująca zawiera 18 mg liraglutydu. Można wybrać następujące dawki: 0,6 mg, 1,2 mg i 1,8 mg.

Strzykawka dozująca przeznaczona jest do użytku z jednorazowymi igłami Clickfine, Penfine classic, Clickfine AutoProtect, Microfine Ultra, NovoFine lub NovoFine Plus o długości do 12,7 mm i grubości do 32G.

Przygotowanie strzykawki dozującej do pracy

Sprawdź nazwę i kolorowy oznacznik swojej strzykawki dozującej, aby upewnić się, że zawiera ona liraglutyd. Błędne podanie innego leku może spowodować poważne szkody. Sprawdź strzykawkę dozującą i upewnij się, że nie jest uszkodzona.

• Uważaj: nie zginaj i nie uszkadniaj igły.
• Aby zminimalizować ryzyko przypadkowego ukłucia igłą, nigdy ponownie nie zakładaj wcześniej zdjętej wewnętrznej osłonki igły.

Opieka nad piórem strzykawkowym

• Nie próbuj naprawiać ani rozbierać pióra strzykawkowego.
• Unikaj kontaktu pióra strzykawkowego z kurzem, brudem i jakimikolwiek cieczami.
• Czyść pióro strzykawkowe tkaniną zwilżoną łagodnym środkiem myjącym.
• Nie próbuj myć, moczyć ani smarować pióra strzykawkowego – wszystko to może uszkodzić urządzenie.

Ważne informacje

• Przechowuj pióro strzykawkowe w miejscu niedostępnym dla innych osób, szczególnie dla dzieci.
• Nie przekazuj swojego pióra strzykawkowego ani igły innym osobom.
• Zawsze używaj nowej igły do każdej iniekcji. To zmniejszy ryzyko zanieczyszczenia, infekcji, wycieku liraglutydu, zatkania otworu igły oraz niedokładnego dawkowania.

Sprawdzenie działania pióra strzykawkowego

Przed pierwszym użyciem nowego pióra strzykawkowego sprawdź przepływ leku przez igłę. Jeśli pióro strzykawkowe było już wcześniej używane, przejdź do sekcji „Ustawienie dawki”, krok N.

Dzieci.

Dostosowanie dawki u nastolatków i dzieci od 10. roku życia nie jest wymagane. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 10. roku życia (patrz punkty «Farmakodynamika» i «Farmakokinetyka»).

Przedawkowanie .

Objawy. W badaniach klinicznych oraz w doniesieniach po wprowadzeniu leku na rynek zaobserwowano przypadki przekroczenia zalecanej dawki utrzymującej aż do 40-krotności (72 mg). Opisywane reakcje obejmowały silne nudności, wymioty, biegunkę oraz ciężką hipoglikemię.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy prowadzić leczenie objawowe zgodnie z objawami klinicznymi występującymi u pacjenta. Konieczne jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta w celu wczesnego wykrycia odwodnienia oraz kontrola stężenia glukozy we krwi.

Efekty uboczne.

W trakcie pięciu dużych, długotrwałych badań klinicznych fazy IIIa ponad 2500 dorosłych pacjentów otrzymywało liraglutyd samodzielnie lub w połączeniu z metforminą, glikymiperidem (z metforminą lub bez), sulfonamidem (z metforminą lub bez) lub z metforminą + rosiglitazonem.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych to zaburzenia układu pokwowego, wśród których bardzo często występują nudności i biegunka, często – wymioty, zaparcia, ból brzucha i dyspepsja. Na początku leczenia zaburzenia przewodu pokarmowego pojawiają się częściej, jednak przy kontynuowaniu terapii ich nasilenie zazwyczaj zmniejsza się w ciągu kilku dni lub tygodni. Często również obserwowano ból głowy i zapalenie gardła i nosa. Ponadto często występowała hipoglikemia, a przy leczeniu liraglutydem w połączeniu z sulfonamidami – bardzo często. Ciężkie przypadki hipoglikemii obserwowano głównie przy leczeniu skojarzonym z sulfonamidami.

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych zarejestrowanych podczas długotrwałych badań klinicznych fazy IIIa, badania LEADER® (długotrwałe badanie kardiologiczne), oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych otrzymanych po wprowadzeniu liraglutydu na rynek. Częstość wszystkich działań niepożądanych obliczono zgodnie z częstością występowania w badaniach klinicznych fazy IIIa.

Ocena częstości występowania działań niepożądanych przeprowadzona została według następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często – hipoglikemia, anoreksja, zmniejszenie apetytu; rzadko – odwodnienie*.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; rzadko – dysgezja. Zaburzenia układu pokwowego: bardzo często – nudności, biegunka; często – wymioty, dyspepsja, ból w górnej części brzucha, zaparcia, zapalenie żołądka, wzdęcia, wzdęty brzuch, choroba refluksowa przełyku, dyskomfort w żołądku, ból zęba; rzadko – spowolnienie opróżniania żołądka; bardzo rzadko – zapalenie trzustki (w tym zapalenie trzustki nekrotyczne).

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: często – zwiększenie częstości akcji serca. Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne.

Infekcje i inwazje: często – zapalenie gardła i nosa, zapalenie oskrzeli.

Ogólne zaburzenia i stan w miejscu wstrzyknięcia: często – zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia; rzadko – niedobytowanie.

Zaburzenia funkcji nerek i dróg moczowych: rzadko – ostra niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka; rzadko – pokrzywka, swędzenie; nieznane – amyloidoza skóry.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: rzadko – kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Badania laboratoryjne: często – podwyższony poziom lipazy*, podwyższony poziom amylazy*.

*Dane z badań klinicznych fazy IIIb i 4, w których prowadzono pomiary.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Podczas badania klinicznego monoterapii liraglutydem częstość występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących liraglutyd była niższa niż u pacjentów otrzymujących aktywny lek porównawczy (glikymiperid). Najczęstsze działania niepożądane to zaburzenia przewodu pokarmowego, infekcje i inwazje.

Hipoglikemia

W większości przypadków zarejestrowanych podczas badań klinicznych potwierdzona hipoglikemia była niewielka. Przy monoterapii liraglutydem nie odnotowano żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii. Ciężka hipoglikemia występuje rzadko i obserwowana jest głównie przy leczeniu skojarzonym liraglutydem i sulfonamidami (0,02 przypadku na 100 pacjentów-roku). Bardzo rzadko (0,001 przypadku na 100 pacjentów-roku) występują przypadki hipoglikemii przy leczeniu liraglutydem w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (czyli nie z sulfonamidami). Ryzyko rozwoju hipoglikemii przy skojarzonym stosowaniu liraglutydu i insuliny bazalnej jest niewielkie (1 przypadek na 100 pacjentów-roku, zob. sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”). W badaniu LEADER® o przypadkach ciężkiej hipoglikemii zgłaszano rzadziej przy stosowaniu liraglutydu w porównaniu z placebo (1,0 vs 1,5 przypadku na 100 pacjentów-roku, oszacowane stosunki częstości 0,69 [0,51 do 0,93]) (zob. sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali mieszane insuliny na początku i co najmniej przez kolejne 26 tygodni, częstość przypadków ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu zarówno liraglutydu, jak i placebo wynosiła 2,2 przypadki na 100 pacjentów-roku. Zaburzenia układu pokwowego

Przy leczeniu skojarzonym liraglutydem i metforminą nudności wystąpiły co najmniej raz u 20,7 % pacjentów, a biegunka – u 12,6 %. Przy leczeniu skojarzonym liraglutydem i sulfonamidami nudności wystąpiły co najmniej raz u 9,1 % pacjentów, a biegunka – u 7,9 %. Większość przypadków miała charakter łagodny lub umiarkowany i była zależna od dawki. U większości pacjentów, którzy na początku leczenia odczuwali nudności, przy przedłużaniu terapii zmniejszała się ich częstość i nasilenie. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat przy leczeniu liraglutydem mogą częściej występować zaburzenia ze strony układu pokawkowego. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami lub zaburzeniami średniego nasilenia funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 60–90 ml/min i 30–59 ml/min odpowiednio) przy leczeniu liraglutydem mogą częściej występować zaburzenia ze strony układu pokawkowego. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego

Podczas długotrwałych kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIa z liraglutydem odnotowano niewielką liczbę przypadków kamicy żółciowej (0,4 %) i zapalenia pęcherzyka żółciowego (0,1 %). W badaniu LEADER® częstość kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła odpowiednio 1,5 % i 1,1 % przy stosowaniu liraglutydu oraz 1,1 % i 0,7 % przy stosowaniu placebo (zob. sekcja „Farmakodynamika”).

Przestanie stosowania leku

Podczas długotrwałych kontrolowanych badań (26 tygodni lub dłużej) częstość przypadków odstawienia liraglutydu z powodu występujących działań niepożądanych wynosiła 7,8 %, a odstawienia leku porównawczego – 3,4 %. Najczęstszą przyczyną tego u pacjentów otrzymujących liraglutyd były nudności (2,8 %) i wymioty (1,5 %).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Podczas długotrwałych kontrolowanych badań (26 tygodni lub dłużej) reakcje w miejscu wstrzyknięcia liraglutydu odnotowano u około 2 % pacjentów. Reakcje te były zazwyczaj łagodne.

Zapalenie trzustki

Podczas długotrwałych kontrolowanych badań klinicznych fazy III przy leczeniu liraglutydem odnotowano kilka przypadków (< 0,2 %) ostrego zapalenia trzustki. Przypadki zapalenia trzustki odnotowano również w zgłoszeniach spontanicznych po wprowadzeniu leku na rynek. W badaniu LEADER® częstość przypadków ostrego zapalenia trzustki potwierdzonych oceną ekspertów wynosiła 0,4 % przy stosowaniu liraglutydu i 0,5 % w grupie placebo odpowiednio (zob. sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje alergiczne

Po wprowadzeniu liraglutydu na rynek zgłaszano występowanie reakcji alergicznych, w tym pokrzywki, wysypki i swędzenia. Zgłoszono również kilka przypadków reakcji anafilaktycznych z dodatkowymi objawami, takimi jak hipotensja tętnicza, uczucie kołatania serca, duszność i obrzęk. Podczas całego okresu długotrwałych badań klinicznych przy leczeniu liraglutydem rzadko (0,05 %) obserwowano obrzęk naczynioruchowy.

Dzieci. Ogólnie częstość występowania, typ i nasilenie działań niepożądanych u nastolatków i dzieci w wieku od 10 lat są takie same jak u dorosłych. Częstość potwierdzonych przypadków hipoglikemii była wyższa przy stosowaniu liraglutydu (0,58 przypadku/pacjent-rok) w porównaniu z placebo (0,29 przypadku/pacjent-rok). U pacjentów, którym stosowano insulinę przed wystąpieniem potwierdzonego epizodu hipoglikemii, częstość występowania była wyższa przy stosowaniu liraglutydu (1,82 przypadku/pacjent-rok) w porównaniu z placebo (0,91 przypadku/pacjent-rok). W grupie stosowania liraglutydu nie odnotowano ciężkich epizodów hipoglikemii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Po pierwszym użyciu – 1 miesiąc.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C), z dala od zamrażarki. Nie zamrażać. Po pierwszym użyciu przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C lub w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać.

Przechowywać pióro strzykawkowe z zamkniętym korkiem w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Dodawanie jakiejkolwiek substancji do liraglutydu może powodować degradację liraglutydu. Bez przeprowadzenia badań na zgodność ten lek nie może być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie.

Wstępnie napełnione wielodawkowe jednorazowe pióro strzykawkowe wykonane z polipropylenu, zawierające kartusz wykonany ze szkła (typ I) wraz z tłokiem (chlorobutylo) i korkiem z gumową wkładką (bromobutylo/polizopren).

Każde pióro strzykawkowe zawiera 3 ml roztworu, umożliwiającego podanie 30 dawek po 0,6 mg, 15 dawek po 1,2 mg lub 10 dawek po 1,8 mg.

Jedno wstępnie napełnione pióro strzykawkowe w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Farmadoks Health Care Limited

lub

KeVaRo GROUP EOOD

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

lub

Piętro 5, ul. Carica Joanna Eleonora 9, pokój 23, Sofia, 1618, Bułgaria