Liraslim

ISTRUZIONE per l'uso medicale del medicinale LIRASLIM (LIRASLIM)

Composizione:

sostanza attiva: liraglutide;

1 ml di soluzione contiene 6 mg di liraglutide.

Una penna preriempita contiene 18 mg di liraglutide in 3 ml;

sostanze eccipienti: fosfato bicalcico, fenolo, glicole propilenico, acqua per preparazioni iniettabili, idrossido di sodio, acido cloridrico.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati nel diabete mellito, analoghi del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Codice ATC A10B J02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Liraglutide è un analogo del GLP-1 con una sequenza di amminoacidi omologa per il 97% al GLP-1 umano, che si lega ai recettori del GLP-1 e li attiva. Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo (ormone incretina secreto endogenamente), che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente da parte delle cellule β del pancreas. A differenza del GLP-1 nativo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di liraglutide nell'uomo consentono un'assunzione una volta al giorno. L'azione prolungata di liraglutide somministrato per via sottocutanea è dovuta a tre meccanismi: autoassociazione, che rallenta l'assorbimento; legame con l'albumina plasmatica; e maggiore stabilità all'azione degli enzimi dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e neprilisina, che si traduce in un'emivita plasmatica prolungata di liraglutide.

L'effetto di liraglutide è mediato da un'interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta ad un aumento del livello di adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente e contemporaneamente riduce la secrezione inadeguatamente elevata di glucagone, anch'essa dipendente dai livelli glicemici. Quando la concentrazione di glucosio nel sangue è alta, la secrezione di insulina aumenta e quella di glucagone diminuisce. Al contrario, in caso di ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina ma non influenza quella di glucagone. Il meccanismo di riduzione della glicemia include anche un lieve rallentamento dello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce la massa corporea e la massa grassa attraverso meccanismi che riducono la sensazione di fame e l'assunzione di energia.

Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell'appetito e dell'assunzione di cibo, ma il meccanismo esatto della sua azione non è completamente chiarito. Negli studi sugli animali, la somministrazione periferica di liraglutide ha portato al suo accumulo in specifiche aree del cervello coinvolte nella regolazione dell'appetito, dove, grazie all'attivazione specifica del recettore del GLP-1 (GLP-1R), aumentava la sensazione di sazietà e riduceva i segnali chiave della fame, determinando una riduzione della massa corporea.

I recettori del GLP-1 sono espressi anche in alcune aree del cuore, dei vasi sanguigni, del sistema immunitario e dei reni. Nella modellizzazione dell'aterosclerosi nei topi, liraglutide ha impedito il progresso della placca aortica e ridotto l'infiammazione all'interno della placca. Inoltre, liraglutide ha avuto un effetto positivo sui lipidi plasmatici. Liraglutide non ha ridotto le dimensioni delle placche già esistenti. Effetti determinati dalla farmacodinamica del farmaco

Liraglutide agisce per 24 ore e migliora il controllo glicemico riducendo i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e dopo i pasti nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Efficacia clinica e sicurezza

Sia il miglioramento del controllo glicemico sia la riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare sono componenti essenziali del trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Per valutare l'effetto di liraglutide sul controllo glicemico sono stati condotti cinque studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati, di fase 3a, su adulti (vedi tabella 1). Il trattamento con liraglutide ha determinato una normalizzazione clinicamente e statisticamente significativa, rispetto al placebo, dei livelli di emoglobina glicata A1c (HbA1c), nonché delle concentrazioni di glucosio nel plasma a digiuno e dopo i pasti.

Questi studi sono stati condotti su 3978 pazienti con diabete mellito di tipo 2 (2501 pazienti hanno ricevuto liraglutide): 53,7% uomini, 46,3% donne, 797 pazienti (508 hanno ricevuto liraglutide) avevano un'età ≥ 65 anni e 113 pazienti (66 hanno ricevuto liraglutide) avevano un'età ≥ 75 anni.

Sono stati condotti studi aggiuntivi su 1901 pazienti in quattro studi clinici randomizzati, controllati, in aperto (con rispettivamente 464, 658, 323 e 177 pazienti in ciascuno studio), nonché uno studio clinico randomizzato, controllato, in doppio cieco su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale di grado moderato (279 pazienti).

Liraglutide è stato inoltre utilizzato in un ampio studio cardiovascolare (LEADER®) su 9340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.

Controllo glicemico

Monoterapia

La monoterapia con liraglutide per 52 settimane ha determinato una riduzione statisticamente significativa e sostenuta dei livelli di HbA1c rispetto alla glibenclamide alla dose di 8 mg (-0,84% per la dose di 1,2 mg, -1,14% con la dose di 1,8 mg contro -0,51% nel gruppo di confronto) in pazienti precedentemente trattati con dieta e attività fisica o con monoterapia orale ipoglicemizzante alla dose non superiore alla metà della massima (vedi tabella 1).

Combinazione con ipoglicemizzanti orali

Il trattamento per 26 settimane con liraglutide in combinazione con metformina, glibenclamide o con la combinazione metformina e rosiglitazone o inibitore del SGLT2 ± metformina ha permesso di ottenere una riduzione statisticamente significativa e stabile dei livelli di HbA1c rispetto al placebo (vedi tabella 1).

Tabella 1

Utilizzo di liraglutide negli studi clinici di fase IIIa in monoterapia (52 settimane) e in combinazione con ipoglicemizzanti orali (26 settimane)

*Efficacia superiore (p < 0,01) rispetto al farmaco attivo di confronto.

**Efficacia superiore (p < 0,0001) rispetto al farmaco attivo di confronto.

***Efficacia superiore (p < 0,001) rispetto al farmaco attivo di confronto.

†Non inferiore rispetto al farmaco attivo di confronto (p < 0,0001).

1 Tutti i pazienti.

2 Precedente monoterapia con ipoglicemizzante orale.

3 Pazienti precedentemente sottoposti a dieta.

4Lo studio con insulina glargina era in aperto e il dosaggio era stabilito secondo le raccomandazioni per la titolazione dell'insulina glargina.

5L'aggiunta di liraglutide a un inibitore SGLT2 è stata studiata in tutte le dosi registrate dell'inibitore SGLT2.

Tabella 2

Raccomandazioni per la titolazione dell'insulina glargina

a Secondo le raccomandazioni individuali del ricercatore fornite durante la visita precedente, ad esempio a seconda che nel paziente sia stata osservata ipoglicemia.

Combinazione con insulina

In uno studio clinico della durata di 104 settimane, il 57 % dei pazienti con diabete mellito di tipo II in trattamento con insulina degludec in combinazione con metformina ha raggiunto l'obiettivo di HbA1c < 7 %, mentre i pazienti rimanenti hanno proseguito nello studio aperto della durata di 26 settimane, ricevendo in modo randomizzato un trattamento aggiuntivo con liraglutide o insulina aspart una volta al giorno (con il pasto più abbondante). Nel gruppo di studio, per minimizzare il rischio di ipoglicemia, la dose di insulina è stata ridotta del 20 % nel gruppo in cui è stato aggiunto liraglutide all'insulina degludec. L'aggiunta di liraglutide ha determinato una riduzione statisticamente maggiore del livello di HbA1c: -0,73 % con liraglutide e -0,4 % con il farmaco di confronto, e del peso corporeo: -3,03 kg contro 0,72 kg rispettivamente. L'incidenza di episodi di ipoglicemia (per paziente all'anno di trattamento) è risultata statisticamente significativamente inferiore aggiungendo liraglutide rispetto all'aggiunta di insulina aspart una volta al giorno (1 contro 8,15; rapporto: 0,13; intervallo di confidenza (IC) 95 %: da 0,08 a 0,21).

In uno studio clinico della durata di 52 settimane, l'aggiunta di insulina detemir a liraglutide nei pazienti che non avevano raggiunto il controllo glicemico obiettivo con liraglutide 1,8 mg e metformina ha determinato una riduzione dell'HbA1c dello 0,54 % rispetto al valore iniziale, rispetto a una riduzione dello 0,2 % nei pazienti del gruppo di controllo che ricevevano liraglutide 1,8 mg e metformina. La riduzione del peso corporeo è stata mantenuta. È stato osservato un lieve aumento del numero di episodi di ipoglicemia lieve (0,23 contro 0,03 per paziente-anno rispettivamente).

Nello studio LEADER® (vedi sezione «Effetto sul sistema cardiovascolare» di seguito) 873 pazienti hanno ricevuto insulina pre-miscelata (con farmaci orali ipoglicemizzanti o senza) all'inizio e per almeno le successive 26 settimane. Il livello medio di HbA1c all'inizio era dell'8,7 % con liraglutide e placebo. Alla settimana 26, la variazione media approssimativa dell'HbA1c era di -1,4 % e -0,5 % con liraglutide e placebo rispettivamente, con una differenza di trattamento stimata di -0,9 [-1; -0,7] 95 %. Il profilo di sicurezza di liraglutide in combinazione con insulina pre-miscelata è stato in generale paragonabile a quello osservato con placebo in combinazione con insulina pre-miscelata (vedi sezione «Reazioni avverse»). Esperienza nel trattamento di pazienti con compromissione renale

In uno studio in doppio cieco per confrontare l'efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg e placebo aggiunti all'insulina e/o ai farmaci orali ipoglicemizzanti in pazienti con diabete mellito di tipo II e compromissione renale di grado moderato, liraglutide ha mostrato risultati migliori rispetto al placebo per quanto riguarda la riduzione dell'HbA1c dopo 26 settimane di trattamento (rispettivamente -1,05 % contro -0,38 %). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto un livello di HbA1c inferiore al 7 % con liraglutide rispetto al placebo (52,8 % contro 19,5 %). In entrambi i gruppi si è osservata una riduzione del peso corporeo: -2,4 kg con liraglutide contro -1,09 con placebo. Il rischio relativo di sviluppare ipoglicemia in entrambi i gruppi terapeutici è stato paragonabile. Il profilo di sicurezza di liraglutide è stato principalmente simile a quello osservato in altri studi con liraglutide. Con la monoterapia a base di liraglutide, nei pazienti con livello di HbA1c superiore a 9,5 % prima del trattamento, si è registrata una riduzione media dell'HbA1c del 2,1 %, mentre con la terapia combinata si è registrata una riduzione compresa tra l'1,1 % e il 2,5 %.

Percentuale di pazienti con riduzione dell'HbA1c

La monoterapia con liraglutide ha garantito una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti che raggiungevano un valore di HbA1c ≤ 6,5 % alla settimana 52 rispetto ai pazienti che assumevano glimepiride (37,6 % con dose di 1,8 mg e 28 % con dose di 1,2 mg contro il 16,2 % con il farmaco di confronto).

Con il trattamento per 26 settimane con liraglutide in combinazione con metformina, glimepiride, metformina e rosiglitazone o con inibitore SGLT2 ± metformina, si è osservata una percentuale statisticamente significativa maggiore di pazienti con livello di HbA1c ≤ 6,5 % rispetto alla monoterapia con questi farmaci.

Livello di glucosio nel plasma a digiuno

Il trattamento con liraglutide e la sua combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali ha determinato una riduzione del livello di glucosio nel plasma a digiuno compresa tra 13 e 43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Tale riduzione si osserva entro le prime 2 settimane di trattamento.

Livello di glucosio nel plasma dopo i pasti

Liraglutide ha ridotto il livello di glucosio nel plasma dopo tutti e tre i pasti giornalieri di 31–49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/l).

Funzione delle cellule beta

Sulla base dei dati ottenuti dagli studi clinici con liraglutide mediante la valutazione dell'omeostasi del modello della funzione delle cellule beta e i valori del rapporto proinsulina/insulina, si è concluso che la funzione delle cellule beta migliora. Dopo 52 settimane di trattamento con liraglutide in un gruppo di pazienti con diabete mellito di tipo II (n = 29) è stato osservato un miglioramento nella prima e nella seconda fase della secrezione di insulina.

Peso corporeo

Con il trattamento con liraglutide in combinazione con metformina, metformina e glimepiride, metformina e rosiglitazone o inibitore SGLT2, con o senza metformina, i pazienti hanno perso costantemente da 0,86 a 2,62 kg di peso corporeo rispetto al placebo.

Una riduzione più marcata del peso corporeo è stata osservata nei pazienti con valori più elevati di indice di massa corporea prima dell'inizio del trattamento.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Un'analisi retrospettiva di eventi avversi cardiovascolari gravi (morte per patologia cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) durante tutti gli studi di media e lunga durata delle fasi 2 e 3 (della durata da 26 a 100 settimane), in cui hanno partecipato 5607 pazienti (di cui 3651 in trattamento con liraglutide), ha mostrato l'assenza di un aumento del rischio di eventi cardiovascolari [frequenza degli eventi 0,75; IC 95 % 0,35; 1,63] con liraglutide rispetto a tutti i farmaci di confronto. Lo studio sull'effetto e l'azione di liraglutide sul sistema cardiovascolare nel diabete mellito (LEADER®) è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico. 9340 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere liraglutide (4668) o placebo (4672) come aggiunta al trattamento standard volto a ridurre l'HbA1c e i fattori di rischio cardiovascolari. L'esito primario o lo stato di vita alla fine dello studio erano noti rispettivamente nel 99,7 % e nel 99,6 % dei pazienti randomizzati che assumevano liraglutide o placebo. La durata dell'osservazione è stata di almeno 3,5 anni e massimo 5 anni. Lo studio ha incluso pazienti di età ≥ 65 anni (n = 4329) e ≥ 75 anni (n = 836), e pazienti con compromissione renale lieve (n = 3907), moderata (n = 1934) o grave (n = 224). L'età media dei pazienti era di 64 anni e l'indice di massa corporea medio era di 32,5 kg/m². La durata media della malattia diabetica era di 12,8 anni.

L'esito primario era il tempo tra randomizzazione e il primo verificarsi di eventi avversi cardiovascolari gravi (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Liraglutide si è dimostrato superiore al placebo nella prevenzione di eventi avversi cardiovascolari gravi. Il rischio stimato è stato costantemente inferiore a 1 per tutti e tre i componenti degli eventi avversi cardiovascolari gravi.

Liraglutide ha anche ridotto in modo significativo il rischio di sviluppare molti eventi avversi cardiovascolari gravi (MACE primari, angina instabile che richiede ospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica o insufficienza cardiaca che richiede ospedalizzazione) e altri esiti secondari.

Con l'uso di liraglutide in aggiunta al trattamento standard si è osservata una riduzione significativa e sostenuta dell'HbA1c dal basale fino a 36 mesi rispetto al placebo (-1,16 % contro -0,77 %; differenza stimata tra i trattamenti -0,4 % [-0,45; -0,34]). Con l'uso di liraglutide, rispetto al placebo, la necessità di intensificare il trattamento con insulina nei pazienti che in precedenza non avevano usato insulina è diminuita del 48 % (RR 0,52 [0,48; 0,57]).

Pressione arteriosa e frequenza cardiaca

Durante gli studi di fase 3a, liraglutide ha ridotto la pressione arteriosa sistolica in media da 2,3 a 6,7 mmHg rispetto al basale rispetto al farmaco attivo di confronto, che ha mostrato una riduzione da 1,9 a 4,5 mmHg. Negli studi clinici a lungo termine, inclusivo di LEADER®, liraglutide ha aumentato lievemente la frequenza cardiaca dal basale di 2–3 battiti al minuto. Nello studio LEADER® non è stato osservato alcun effetto clinico a lungo termine dell'aumento della frequenza cardiaca sul rischio di malattie cardiovascolari. Valutazione delle malattie microvascolari

Nello studio LEADER® gli eventi microvascolari includevano nefropatia e retinopatia. L'analisi dell'intervallo di tempo fino al primo evento microvascolare con liraglutide rispetto al placebo ha mostrato un rischio relativo (RR) di 0,84 [0,73; 0,97]. Con l'uso di liraglutide, rispetto al placebo, il RR era di 0,78 [0,67; 0,92] per lo sviluppo del primo evento di nefropatia e di 1,15 [0,87; 1,52] per il primo evento di retinopatia.

Immunogenicità

A causa delle potenziali proprietà immunogeniche dei farmaci contenenti proteine o peptidi, durante il trattamento con liraglutide nei pazienti possono formarsi anticorpi contro liraglutide. Sono stati riscontrati in media nell'8,6 % dei pazienti. La formazione di anticorpi non ha portato a una riduzione dell'efficacia di liraglutide.

Pediatria

In uno studio in doppio cieco è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg e placebo aggiunti alla metformina ± insulina in adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo II. Dopo 26 settimane di trattamento, liraglutide ha ridotto maggiormente l'HbA1c (-1,06 [-1,65; -0,46]) rispetto al placebo. Dopo ulteriori 26 settimane di trattamento in uno studio aperto aggiuntivo, la differenza tra i livelli di HbA1c era di 1,3 %, confermando un controllo glicemico sostenuto con liraglutide.

L'efficacia e il profilo di sicurezza di liraglutide sono simili a quelli osservati negli adulti. A seconda del controllo glicemico adeguato o della tollerabilità, il 30 % dei soggetti dello studio ha continuato il trattamento alla dose di 0,6 mg, il 17 % ha aumentato la dose a 1,2 mg e il 53 % a 1,8 mg.

Altri dati clinici

In uno studio aperto è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza di liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) e sitagliptin (inibitore della dipeptidilpeptidasi-4, 100 mg) nel trattamento di pazienti in cui non era stato raggiunto un adeguato controllo glicemico con metformina (livello medio di HbA1c = 8,5 %). Dopo 26 settimane di trattamento, entrambe le dosi di liraglutide hanno ridotto statisticamente in modo significativo l'HbA1c (-1,24 % e -1,5 %) rispetto a sitagliptin (0,9 %, p < 0,0001). Nei pazienti trattati con liraglutide si è osservata una riduzione maggiore del peso corporeo (-2,9 kg e -3,4 kg) rispetto al trattamento con sitagliptin (-1,0 kg, p < 0,0001). Nausea transitoria è stata osservata più frequentemente nei pazienti che assumevano liraglutide (20,8 % e 27,1 %) rispetto a sitagliptin (4,6 %). La maggiore riduzione dell'HbA1c osservata dopo 26 settimane di trattamento con liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) è stata mantenuta anche dopo 52 settimane (-1,29 % e -1,51 %) rispetto a sitagliptin (-0,88 %, p < 0,0001). La conversione dei pazienti dopo 52 settimane di trattamento con sitagliptin a liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) ha determinato un'ulteriore riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c, che alla settimana 78 era di -0,24 % e -0,45 % (IC 95 %: -0,41 a -0,07 % e -0,67 a -0,23 %), ma non era presente un gruppo di controllo formale.

In uno studio aperto che coinvolgeva pazienti in cui non era stato raggiunto un adeguato controllo glicemico con metformina e/o sulfonilurea (livello medio di HbA1c = 8,3 %), è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg (una volta al giorno) con exenatide 10 mcg (due volte al giorno). Dopo 26 settimane di trattamento, liraglutide ha ridotto statisticamente in modo significativo l'HbA1c (-1,12 %) rispetto a exenatide (-0,79 %), con una differenza stimata tra i gruppi di -0,33 % (IC 95 %: -0,47 a -0,18 %). Il numero di pazienti con livello di HbA1c inferiore al 7 % è stato significativamente maggiore tra quelli che assumevano liraglutide (54,2 %) rispetto a exenatide (43,4 %, p = 0,0015). Con entrambi i trattamenti il peso corporeo dei pazienti è diminuito in media di 3 kg. La conversione dei pazienti dopo 26 settimane di trattamento con exenatide a liraglutide ha determinato un'ulteriore riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c, che alla settimana 40 era di -0,32 % (IC 95 %: -0,41 a -0,24 %), ma non era presente un gruppo di controllo formale. Durante 26 settimane di trattamento con liraglutide, in 235 pazienti si sono verificati 12 eventi avversi gravi (5,1 %), mentre con exenatide si sono verificati 6 eventi avversi gravi (2,6 %) in 232 pazienti. Non è stato osservato un chiaro schema di distribuzione di questi eventi tra i sistemi organici.

In uno studio aperto in cui è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza di liraglutide 1,8 mg e lixisenatide 20 mcg in 404 pazienti che non avevano raggiunto il controllo glicemico con metformina (livello medio di HbA1c 8,4 %), liraglutide si è dimostrato più efficace di lixisenatide nel ridurre l'HbA1c dopo 26 settimane di trattamento (-1,83 % contro -1,21 %, p < 0,0001). Un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto un livello di HbA1c inferiore al 7 % con liraglutide rispetto a lixisenatide (74,2 % contro 45,5 %, p < 0,0001), così come un livello di HbA1c non superiore al 6,5 % (54,6 % contro 26,2 %, p < 0,0001). La riduzione del peso corporeo è stata osservata in entrambi i gruppi di pazienti (-4,3 kg con liraglutide e -3,7 kg con lixisenatide). Le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano liraglutide (43,6 % contro 37,1 %).

Farmacocinetica .

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, liraglutide viene assorbito lentamente, la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta dopo 8–12 ore. Dopo somministrazione sottocutanea di una dose singola di 0,6 mg di liraglutide, la Cmax era di 9,4 nmol/l (peso corporeo medio di circa 73 kg). Dopo somministrazione di 1,8 mg di liraglutide, la concentrazione media allo stato stazionario (AUCτ/24) raggiungeva circa 34 nmol/l (peso corporeo medio di circa 76 kg). L'esposizione a liraglutide diminuisce con l'aumentare del peso corporeo. L'esposizione a liraglutide aumenta proporzionalmente alla dose. In un singolo paziente, il coefficiente di variazione dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola di liraglutide era dell'11 %. La biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 55 %.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea è di 11–17 l. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa di liraglutide è di 0,07 l/kg. Liraglutide si lega estensivamente alle proteine plasmatiche (> 98 %).

Metabolismo

Nelle 24 ore successive alla somministrazione singola di una dose di liraglutide marcata radioattivamente [3H] a volontari sani, il componente principale nel plasma era liraglutide inalterato. Nel plasma sono stati rilevati in quantità trascurabili due metaboliti (≤ 9 % e ≤ 5 % dell'esposizione totale alla radioattività plasmatica). Liraglutide viene metabolizzato attraverso gli stessi percorsi delle grandi proteine. Non è stato identificato un organo specifico responsabile della via principale di eliminazione.

Eliminazione

Dopo somministrazione di dose di [3H]-liraglutide, liraglutide inalterato non è stato rilevato nell'urina né nelle feci. Solo una piccola frazione della radioattività controllata, escretata come metaboliti legati a liraglutide, è stata rilevata nell'urina (6 %) e nelle feci (5 %). La radioattività nell'urina e nelle feci è escretata principalmente nei primi 6–8 giorni sotto forma di tre metaboliti in quantità trascurabili rispettivamente. Dopo somministrazione sottocutanea singola di liraglutide, il valore medio della clearance è di circa 1,2 l/ora, la durata della semivita di eliminazione è di circa 13 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani. Sulla base dei dati dello studio di farmacocinetica in volontari sani e dell'analisi farmacocinetica di un gruppo di pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni, si è concluso che l'età non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.

Sesso. Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione di pazienti di sesso maschile e femminile, nonché di uno studio farmacocinetico in volontari sani, si è concluso che il sesso non ha un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.

Origine etnica. Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica di un gruppo di pazienti di razza caucasica, mongoloide e negroide, si è concluso che l'origine etnica non ha alcun impatto clinico significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.

Obesità. Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore dell'indice di massa corporea non ha un impatto significativo sui parametri farmacocinetici di liraglutide. Compromissione epatica. La farmacocinetica di liraglutide è stata studiata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica durante uno studio con dose singola. È stato dimostrato che nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata l'esposizione a liraglutide diminuisce del 13–23 % rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con compromissione epatica grave (> 9 punti secondo la classificazione Child-Pugh) l'esposizione è significativamente più bassa (44 %).

Compromissione renale. L'esposizione a liraglutide è ridotta nei pazienti con compromissione renale rispetto a soggetti con funzione renale normale. Nei pazienti con compromissione lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min) l'esposizione è ridotta del 33 %, con compromissione moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) del 14 %, con compromissione grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) del 27 % e nelle fasi finali della malattia renale che richiedono dialisi del 26 %. Analogamente, in studi clinici di 26 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo II e compromissione renale (clearance della creatinina 30–59 ml/min, vedere sezione «Farmacodinamica»), l'esposizione a liraglutide è diminuita del 26 % rispetto ai pazienti con diabete mellito di tipo II con funzione renale normale o compromissione lieve.

Pediatria. Le proprietà farmacocinetiche sono state studiate in studi clinici in bambini con diabete mellito di tipo II di età pari o superiore a 10 anni. L'esposizione a liraglutide negli adolescenti e nei bambini corrispondeva all'esposizione nei pazienti adulti.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti sulla base di studi tradizionali di farmacologia della sicurezza, tossicità da dosi ripetute del farmaco o genotossicità non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo. Tumori non letali delle cellule C della tiroide sono stati osservati in ratti e topi durante studi di cancerogenicità di 2 anni. Nei ratti non è stato osservato un aumento della frequenza o gravità di effetti avversi. In scimmie trattate per 20 mesi, tali tumori non sono stati osservati. I tumori nei roditori sono determinati da un meccanismo specifico non genotossico mediato dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono parzialmente sensibili. L'importanza di questo meccanismo nell'uomo è sufficientemente bassa, ma non può essere esclusa completamente. Non sono stati osservati altri tumori con il trattamento con liraglutide. Negli esperimenti sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto sulla fertilità, tuttavia con le dosi più elevate è stata osservata una lieve aumento della mortalità embrionale precoce. La somministrazione di liraglutide durante la metà della gravidanza ha causato una riduzione del peso corporeo della madre, un rallentamento della crescita fetale con effetto non chiaro sullo sviluppo delle costole nei ratti e dello scheletro nei conigli. Con la somministrazione di liraglutide è stato osservato un rallentamento della crescita dei ratti neonati, che persiste nel periodo di svezzamento nel gruppo con dose alta. Rimane incerto se il rallentamento della crescita dei ratti neonati sia dovuto a una riduzione dell'assunzione di latte a causa dell'effetto diretto del GLP-1 o a una riduzione del latte materno dovuta a una riduzione del contenuto calorico del cibo assunto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale viene utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 10 anni di età, come complemento alla dieta e all'attività fisica:

• in monoterapia, quando l'uso di metformina è considerato inadeguato a causa di intolleranza o controindicazioni;
• in combinazione con altri medicinali per il trattamento del diabete.

Per i risultati degli studi sull'uso del medicinale Liraslim in combinazione con altri farmaci, l'effetto sul controllo della glicemia e sugli eventi cardiovascolari, nonché sulle popolazioni studiate, si rimanda alle sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze per l’uso».

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o agli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

In vitro, il liraglutide ha mostrato un potenziale minimo di influenzare la farmacocinetica di altre sostanze attive il cui metabolismo è mediato dal citocromo P450, nonché il legame con le proteine plasmatiche.

Il liraglutide causa un lieve ritardo nello svuotamento gastrico, che può influire sull'assorbimento di medicinali somministrati contemporaneamente per via orale. Gli studi sull'interazione non hanno evidenziato un rallentamento clinicamente significativo dell'assorbimento, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose. In alcuni pazienti trattati con liraglutide è stato registrato almeno un episodio di diarrea grave. La diarrea può alterare l'assorbimento di medicinali assunti contemporaneamente per via orale.

Warfarin e altri derivati delle cumarine

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione farmacologica. Non si può escludere un'interazione clinicamente significativa con sostanze attive a bassa solubilità o con un indice terapeutico ristretto, come il warfarin. Nei pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati delle cumarine, all'inizio della terapia con liraglutide si raccomanda un monitoraggio più frequente del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Paracetamolo

Il liraglutide non ha modificato l'esposizione totale al paracetamolo dopo somministrazione di una dose singola da 1000 mg. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 31% e il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è aumentato di 15 minuti. Non è necessaria alcuna correzione della dose quando si assume paracetamolo contemporaneamente.

Atorvastatina

Il liraglutide non ha modificato in modo clinicamente significativo l'esposizione totale all'atorvastatina dopo somministrazione singola di 40 mg. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente al liraglutide. Quando somministrata contemporaneamente al liraglutide, la Cmax dell'atorvastatina è diminuita del 38% e il tmax è aumentato da 1 a 3 ore.

Griseofulvina

Il liraglutide non ha modificato l'esposizione totale alla griseofulvina dopo somministrazione singola di 500 mg. La Cmax è aumentata del 37%, mentre il tmax non è cambiato. Non è necessaria alcuna correzione della dose quando si assume griseofulvina o altre sostanze a bassa solubilità ma alta permeabilità.

Digossina

Dopo somministrazione singola di 1 mg di digossina in combinazione con liraglutide, è stata osservata una riduzione dell'AUC della digossina del 16% e una riduzione della Cmax del 31%. Il tmax medio della digossina è aumentato da 1 a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati, non è necessaria alcuna correzione della dose di digossina.

Lisinopril

Dopo somministrazione singola di 20 mg di lisinopril, è stata osservata una riduzione dell'AUC del lisinopril del 15% e una riduzione della Cmax del 27%. Il tmax medio del lisinopril è aumentato da 6 a 8 ore. Sulla base di questi risultati, non è necessaria alcuna correzione della dose di lisinopril.

Contraccettivi orali

Quando somministrati contemporaneamente in dose singola, il liraglutide ha ridotto la Cmax dell'etinilestradiolo e della levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13%, mentre il tmax è aumentato di 1,5 ore. Tali variazioni non hanno avuto effetti clinici sull'esposizione totale all'etinilestradiolo o alla levonorgestrel, suggerendo che l'assunzione contemporanea di liraglutide non influisce sull'efficacia contraccettiva di etinilestradiolo e levonorgestrel.

Insulina

In pazienti con diabete mellito di tipo 2 stabilizzato, non sono state osservate evidenze di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con la contemporanea somministrazione di insulina detemir (5 UI/kg) e liraglutide (1,8 mg).

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Liraglutide non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1 o con chetoacidosi diabetica. Liraglutide non è un sostituto dell'insulina. Sono stati riportati casi di sviluppo di chetoacidosi diabetica in seguito alla rapida interruzione o riduzione della dose di insulina in pazienti dipendenti dall'insulina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Non esiste esperienza terapeutica con liraglutide in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association); pertanto l’uso di liraglutide non è raccomandato in questi pazienti.

L’esperienza con l’uso di liraglutide in pazienti con malattie infiammatorie intestinali e gastroparesi diabetica è limitata. L’uso di liraglutide in questi pazienti non è raccomandato poiché è associato a effetti indesiderati transitori a carico del tratto gastrointestinale, inclusi nausea, vomito e diarrea.

Aspirazione durante anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati riportati casi di aspirazione polmonare durante anestesia generale o sedazione profonda in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1. Pertanto, prima di procedure che richiedono anestesia generale o sedazione profonda, si deve considerare il rischio aumentato di residuo gastrico dovuto al rallentamento dello svuotamento gastrico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pancreatite acuta

È stata osservata pancreatite acuta con l’uso di analoghi del recettore GLP-1. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto. Se la pancreatite acuta viene confermata, la ripetuta somministrazione di liraglutide non è raccomandata (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Patologie della tiroide

Durante gli studi clinici sono stati osservati effetti indesiderati sulla tiroide, come gozzo, in particolare in pazienti con patologie preesistenti della tiroide. Pertanto, liraglutide deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Ipopglicemia

Il rischio di ipoglicemia aumenta nei pazienti che assumono liraglutide in associazione con sulfoniluree o insulina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Tale rischio può essere ridotto riducendo la dose di sulfonilurea o insulina.

Disidratazione

Nei pazienti trattati con liraglutide sono stati osservati sintomi di disidratazione, inclusi alterazioni della funzionalità renale e insufficienza renale acuta. I pazienti trattati con liraglutide devono essere informati del rischio di disidratazione dovuta a disturbi gastrointestinali e della necessità di adottare misure preventive contro la disidratazione.

Monitoraggio

Al fine di migliorare il monitoraggio dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso di liraglutide in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Dati preclinici sulla sicurezza»). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Liraglutide non deve essere usato durante la gravidanza; si raccomanda invece l’uso di insulina. Se una paziente desidera una gravidanza o è in stato di gravidanza, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se liraglutide sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che piccole quantità di liraglutide e dei suoi metaboliti strutturalmente correlati passano nel latte. Studi preclinici hanno evidenziato un ridotto tasso di crescita nei neonati di ratto in seguito all’esposizione a liraglutide (vedere il paragrafo «Dati preclinici sulla sicurezza»). A causa dell’esperienza limitata durante l’allattamento, l’uso di liraglutide non è raccomandato in questo periodo.

Fertilità

Oltre a una lieve riduzione del numero di embrioni impiantati vitali, gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi di liraglutide sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Il medicinale non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti deve essere raccomandato di adottare misure preventive per evitare l’ipoglicemia durante la guida o l’uso di macchinari, in particolare quando liraglutide viene usato in associazione con sulfoniluree o insulina.

Modalità e posologia.

Dosaggio

Per migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale, la dose iniziale è di 0,6 mg di liraglutide al giorno. Dopo almeno 1 settimana, la dose deve essere aumentata a 1,2 mg. In alcuni pazienti si prevede un miglioramento aggiuntivo aumentando la dose da 1,2 mg a 1,8 mg e, in base alla risposta al trattamento, dopo almeno 1 settimana di terapia, la dose può essere aumentata a 1,8 mg per un ulteriore miglioramento del controllo glicemico. Non è raccomandata una dose giornaliera superiore a 1,8 mg.

Quando la liraglutide viene utilizzata in associazione con una sulfonilurea o insulina, la dose di sulfonilurea o insulina deve essere ridotta per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La terapia in associazione con sulfonilurea è applicabile solo per pazienti adulti.

L’autosorveglianza della glicemia non è necessaria per l’adeguamento della dose di liraglutide. Tuttavia, l’autosorveglianza della glicemia è necessaria per aggiustare la dose di sulfonilurea e insulina, in particolare all’inizio del trattamento con liraglutide e durante la riduzione della dose di insulina. Si raccomanda una riduzione graduale della dose di insulina.

Pazienti con particolari caratteristiche

Pazienti anziani (> 65 anni). Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’età (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave. Non esiste esperienza nell’uso della liraglutide nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale; pertanto, la liraglutide non è raccomandata in questi pazienti (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetia»). Compromissione epatica. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. La liraglutide non è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

La liraglutide non deve essere somministrata per via endovenosa né intramuscolare. La liraglutide deve essere somministrata una volta al giorno, in qualsiasi momento, indipendentemente dai pasti. Può essere iniettata per via sottocutanea nell’area dell’addome anteriore, della coscia o della spalla. Il sito (si raccomanda di ruotare il sito di iniezione) e l’orario delle iniezioni possono essere modificati senza necessità di aggiustamento della dose. Tuttavia, si raccomanda di somministrare la liraglutide approssimativamente alla stessa ora del giorno, preferibilmente quella più comoda. Ulteriori raccomandazioni sulla somministrazione sono riportate nelle istruzioni per l’uso della penna preriempita.

Istruzioni per l’uso della penna preriempita

Si prega di leggere attentamente queste istruzioni prima di utilizzare la penna preriempita. La penna contiene 18 mg di liraglutide. È possibile selezionare le seguenti dosi: 0,6 mg, 1,2 mg e 1,8 mg.

La penna preriempita è destinata all’uso con aghi monouso Clickfine, Penfine classic, Clickfine AutoProtect, Microfine Ultra, NovoFine o NovoFine Plus, con lunghezza fino a 12,7 mm e calibro fino a 32G.

Preparazione della penna preriempita all’uso

Verificare il nome e l’etichetta colorata della penna per assicurarsi che contenga liraglutide. L’iniezione accidentale di un altro medicinale può causare gravi danni. Ispezionare la penna e assicurarsi che non sia danneggiata.

• Fate attenzione: non piegate né danneggiate l'ago.
• Per ridurre al minimo il rischio di pungersi accidentalmente con l'ago, non rimettete mai il cappuccio interno dell'ago precedentemente rimosso.

Cura della penna preriempita

• Non cercate di ripararla né di smontarla.
• Evitate che la penna preriempita venga a contatto con polvere, sporcizia e qualsiasi liquido.
• Pulite la penna preriempita con un panno leggermente inumidito con un detergente delicato.
• Non cercate di lavarla, immergerla o lubrificarla: tutto ciò potrebbe danneggiare la penna preriempita.

Informazioni importanti

• Conservate la penna preriempita in un luogo inaccessibile ad altre persone, specialmente ai bambini.
• Non date la vostra penna preriempita né l'ago ad altre persone.
• Usate sempre un ago nuovo per ogni iniezione. Questo ridurrà il rischio di contaminazione, infezioni, fuoriuscita di liraglutide, otturazione del foro dell'ago e dosaggio inaccurato.

Verifica del funzionamento della penna preriempita

Prima di utilizzare per la prima volta una nuova penna preriempita, verificate che il medicinale fuoriesca attraverso l'ago. Se la vostra penna preriempita è già stata utilizzata, passate alla sezione «Impostazione della dose», passo H.

Nei bambini.

Non è necessaria alcuna correzione della dose per adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 10 anni (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio .

Sintomi. Negli studi clinici e nelle segnalazioni successive all'immissione in commercio del liraglutide, sono stati riportati casi di superamento della dose di mantenimento raccomandata fino a 40 volte (72 mg). Le reazioni segnalate hanno incluso nausea intensa, vomito, diarrea e grave ipoglicemia.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento di supporto in base ai segni e sintomi clinici presenti nel paziente. È necessario monitorare lo stato clinico del paziente per individuare precocemente eventuali stati di disidratazione e controllare il livello di glucosio nel sangue.

Effetti indesiderati.

In cinque ampi studi clinici di fase IIIa di lunga durata, più di 2500 pazienti adulti hanno ricevuto liraglutide da solo o in combinazione con metformina, gliburide (con o senza metformina), sulfoniluree (con o senza metformina) o metformina + rosiglitazone.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici sono stati disturbi gastrointestinali, tra cui nausea e diarrea molto frequenti, vomito, stitichezza, dolore addominale e dispepsia frequenti. All’inizio del trattamento i disturbi gastrointestinali si verificano più spesso, ma la loro intensità di solito diminuisce nel giro di alcuni giorni o settimane con la prosecuzione della terapia. Inoltre, sono stati spesso riportati cefalea e nasofaringite. Si è verificata anche ipoglicemia, molto frequentemente quando liraglutide è stato somministrato contemporaneamente a sulfoniluree. I casi di ipoglicemia grave si sono verificati principalmente in combinazione con sulfoniluree.

Di seguito è riportato l’elenco delle reazioni avverse registrate negli studi clinici di lunga durata di fase IIIa e nello studio LEADER® (studio cardiovascolare di lunga durata), nonché in base a segnalazioni spontanee ricevute dopo l’immissione in commercio di liraglutide. La frequenza di tutti gli effetti indesiderati è stata calcolata in base all’incidenza osservata negli studi clinici di fase IIIa.

La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata secondo la seguente scala: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere valutato sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – ipoglicemia, anoressia, riduzione dell’appetito; non comune – disidratazione*.

Disturbi del sistema nervoso: frequente – cefalea, capogiri; non comune – disgeusia.
Disturbi del sistema gastrointestinale: molto frequente – nausea, diarrea; frequente – vomito, dispepsia, dolore nell’area superiore dell’addome, stitichezza, gastrite, meteorismo, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, malessere gastrico, dolore dentale; non comune – rallentamento dello svuotamento gastrico; raro – ostruzione intestinale; molto raro – pancreatite (inclusa pancreatite necrotizzante).

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: frequente – aumento della frequenza cardiaca.
Disturbi del sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche.

Infezioni e infestazioni: frequente – nasofaringite, bronchite.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: frequente – affaticamento, reazioni nel sito di iniezione; non comune – malessere.

Disturbi renali e delle vie urinarie: non comune – insufficienza renale acuta, alterazione della funzionalità renale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee; non comune – orticaria, prurito; non noto – amiloidosi cutanea.

Disturbi epatici e delle vie biliari: non comune – calcolosi biliare, colecistite.

Esami di laboratorio: frequente – aumento dei livelli di lipasi*, aumento dei livelli di amilasi*.

*Dati provenienti da studi clinici di fase IIIb e di fase 4, in cui questi parametri sono stati misurati.

Descrizione di singole reazioni avverse

Durante lo studio clinico di monoterapia con liraglutide, l’incidenza di ipoglicemia nei pazienti trattati con liraglutide è risultata inferiore rispetto a quella nei pazienti trattati con il farmaco attivo di confronto (gliburide). Le reazioni avverse più comuni sono state disturbi gastrointestinali, infezioni e infestazioni.

Ipoglicemia

Nella maggior parte dei casi registrati negli studi clinici, l’ipoglicemia confermata è stata di lieve entità. Nessun caso di ipoglicemia grave è stato osservato con la monoterapia a base di liraglutide. L’ipoglicemia grave è rara e si verifica principalmente in caso di trattamento combinato con liraglutide e sulfoniluree (0,02 casi per 100 pazienti-anno). L’ipoglicemia si verifica molto raramente (0,001 casi per 100 pazienti-anno) con liraglutide in combinazione con altri antidiabetici orali (cioè non con sulfoniluree). Il rischio di ipoglicemia con l’associazione di liraglutide e insulina basale è trascurabile (1 caso per 100 pazienti-anno, vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Nello studio LEADER®, gli episodi di ipoglicemia grave sono stati riportati meno frequentemente con liraglutide rispetto al placebo (1,0 contro 1,5 casi per 100 pazienti-anno, rapporto stimato di incidenza 0,69 [0,51–0,93]) (vedere sezione «Farmacodinamica»). Nei pazienti che assumevano insuline pre-miscelate all’inizio dello studio e per almeno le successive 26 settimane, l’incidenza di episodi di ipoglicemia grave con liraglutide e con placebo è stata di 2,2 casi per 100 pazienti-anno.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Con la terapia combinata liraglutide e metformina, nausea si è verificata almeno una volta nel 20,7% dei pazienti e diarrea nel 12,6%. Con la terapia combinata liraglutide e sulfoniluree, nausea si è verificata almeno una volta nel 9,1% dei pazienti e diarrea nel 7,9%. La maggior parte dei casi era di lieve o moderata gravità e di natura dose-dipendente. Nei pazienti che hanno avvertito nausea all’inizio del trattamento, la frequenza e l’intensità tendono a diminuire con la prosecuzione della terapia. I disturbi gastrointestinali possono verificarsi più frequentemente nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni in trattamento con liraglutide. Disturbi gastrointestinali possono verificarsi più frequentemente anche nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≤ 60–90 ml/min e 30–59 ml/min rispettivamente) in trattamento con liraglutide.

Calcolosi biliare e colecistite

Negli studi clinici controllati di lunga durata di fase IIIa con liraglutide, sono stati registrati pochi casi di calcolosi biliare (0,4%) e colecistite (0,1%). Nello studio LEADER®, l’incidenza di calcolosi biliare e colecistite è stata rispettivamente dell’1,5% e dell’1,1% con liraglutide e dell’1,1% e dello 0,7% con placebo (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione del trattamento

Negli studi controllati di lunga durata (26 settimane o più), l’incidenza di interruzione del trattamento con liraglutide a causa di reazioni avverse è stata del 7,8%, rispetto al 3,4% con il farmaco di confronto. Le cause più comuni di interruzione nei pazienti trattati con liraglutide sono state nausea (2,8%) e vomito (1,5%).

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi controllati di lunga durata (26 settimane o più), reazioni nel sito di iniezione sono state registrate in circa il 2% dei pazienti. Tali reazioni erano generalmente lievi.

Pancreatite

Negli studi clinici controllati di lunga durata di fase 3, sono stati riportati alcuni casi (< 0,2%) di pancreatite acuta con liraglutide. Casi di pancreatite sono stati segnalati anche spontaneamente dopo l’immissione in commercio. Nello studio LEADER®, l’incidenza di pancreatite acuta confermata da valutazione esperta è stata dello 0,4% con liraglutide e dello 0,5% con placebo (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Precauzioni per l’uso»).

Reazioni allergiche

Dopo l’immissione in commercio di liraglutide, sono state segnalate reazioni allergiche, inclusi orticaria, eruzioni cutanee e prurito. Sono stati riportati anche alcuni casi di reazioni anafilattiche con sintomi aggiuntivi come ipotensione arteriosa, palpitazioni, dispnea e edema. Durante il periodo di studio clinico di lunga durata con liraglutide, è stato osservato raramente (0,05%) angioedema.

Bambini
In generale, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni sono risultati simili a quelli osservati negli adulti. L’incidenza di episodi confermati di ipoglicemia è risultata più elevata con liraglutide (0,58 casi/paziente-anno) rispetto al placebo (0,29 casi/paziente-anno). Nei pazienti che assumevano insulina prima dell’episodio confermato di ipoglicemia, l’incidenza è risultata più elevata con liraglutide (1,82 casi/paziente-anno) rispetto al placebo (0,91 casi/paziente-anno). Nel gruppo trattato con liraglutide, non sono stati registrati episodi gravi di ipoglicemia.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo il primo utilizzo – 1 mese.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2–8 °C), lontano dal congelatore. Non congelare. Dopo il primo utilizzo, conservare a temperatura non superiore a 30 °C o in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.

Conservare la penna preriempita con il tappo protettivo applicato per proteggerla dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L’aggiunta di qualsiasi sostanza a liraglutide può causare la sua degradazione. In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Penna preriempita monouso multidose in polipropilene, contenente un cartuccia in vetro (tipo I) con stantuffo (clorobutile) e tappo con guarnizione in gomma (bromobutile/polii soprene).

Ogni penna contiene 3 ml di soluzione, sufficiente per 30 dosi da 0,6 mg, 15 dosi da 1,2 mg o 10 dosi da 1,8 mg.

Una penna preriempita in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pharmadocs Healthcare Limited

oppure

KeVaRo GROUP EOOD

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

oppure

Piano 5, Via Regina Elena 9, Ufficio 23, Sofia, 1618, Bulgaria