Liraslim

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LIRASLIM (LIRASLIM)

Composición:

Principio activo: liraglutida;

1 ml de solución contiene 6 mg de liraglutida.

Una pluma precargada contiene 18 mg de liraglutida en 3 ml;

Excipientes: fosfato dipotásico, fenol, propilenglicol, agua para inyección, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características fisicoquímicas principales: solución transparente, incolora, prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Código ATC A10B J02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Liraglutida es un análogo del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), con una secuencia de aminoácidos del 97 % homóloga al GLP-1 humano, que se une a los receptores GLP-1 y los activa. El receptor GLP-1 es el objetivo del GLP-1 nativo (una hormona incretina secretada endógenamente), que potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa por las células β del páncreas. A diferencia del GLP-1 nativo, la farmacocinética y la farmacodinámica de liraglutida en humanos permiten su administración una vez al día. La acción prolongada de liraglutida administrada por vía subcutánea se debe a tres mecanismos: autoasociación, que ralentiza la absorción; unión a la albúmina plasmática; y mayor estabilidad frente a la acción de las enzimas dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y endopeptidasa neutra, lo que se traduce en un período prolongado de semivida plasmática de liraglutida.

La acción de liraglutida está mediada por la interacción específica con los receptores GLP-1, lo que conduce al aumento del nivel de adenosín monofosfato cíclico (cAMP). Liraglutida estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa y, simultáneamente, reduce la secreción inadecuadamente elevada de glucagón, también de forma dependiente de la glucemia. Cuando la concentración de glucosa en sangre es alta, la secreción de insulina aumenta y la de glucagón disminuye. Por el contrario, en condiciones de hipoglucemia, liraglutida reduce la secreción de insulina, pero no afecta la secreción de glucagón. El mecanismo de reducción de la glucemia también incluye una ligera ralentización del vaciamiento gástrico. Liraglutida reduce la masa corporal y la masa grasa a través de mecanismos que disminuyen la sensación de hambre y el consumo de energía.

El GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y la ingesta alimentaria, aunque el mecanismo exacto de su acción no está completamente esclarecido. En estudios en animales, la administración periférica de liraglutida provocó su acumulación en áreas específicas del cerebro implicadas en la regulación del apetito, donde, mediante la activación específica del receptor GLP-1 (GLP-1R), aumentó la sensación de saciedad y redujo las señales clave del hambre, lo que provocó la disminución del peso corporal.

Los receptores GLP-1 también se expresan en ciertas áreas del corazón, vasos sanguíneos, sistema inmunitario y riñones. En modelos de aterosclerosis en ratones, liraglutida evitó la progresión de la placa aórtica y redujo la inflamación en la placa. Además, liraglutida tuvo un efecto positivo sobre los lípidos plasmáticos. Liraglutida no redujo el tamaño de las placas ya existentes. Efectos derivados de la farmacodinámica del medicamento

Liraglutida actúa durante 24 horas y mejora el control glucémico mediante la reducción de los niveles de glucosa en sangre en ayunas y posprandial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Eficacia clínica y seguridad

Tanto la mejora del control glucémico como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares son componentes esenciales del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Para evaluar el impacto de liraglutida sobre el control glucémico, se realizaron cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados de fase 3a con participación de adultos (véase la tabla 1). El tratamiento con liraglutida condujo a una normalización clínica y estadísticamente significativa del nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), así como de las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas y posprandial, en comparación con placebo.

Estos estudios incluyeron a 3978 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (2501 pacientes recibieron liraglutida): 53,7 % hombres, 46,3 % mujeres, 797 pacientes (508 recibieron liraglutida) tenían ≥ 65 años, y 113 pacientes (66 recibieron liraglutida) tenían ≥ 75 años.

Además, se realizaron estudios adicionales con liraglutida en 1901 pacientes en cuatro estudios clínicos aleatorizados, abiertos y controlados (464, 658, 323 y 177 pacientes respectivamente en cada estudio), así como un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y disfunción renal de moderada gravedad (279 pacientes).

Liraglutida también se utilizó en un gran estudio cardiovascular (LEADER®) que incluyó a 9340 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

Control glucémico

Monoterapia

La monoterapia con liraglutida durante 52 semanas provocó una reducción estadísticamente significativa y sostenida del nivel de HbA1c en comparación con glibenclamida en dosis de 8 mg (-0,84 % para la dosis de 1,2 mg, -1,14 % con la dosis de 1,8 mg frente a -0,51 % con el fármaco de comparación) en pacientes que previamente habían seguido dieta y ejercicio físico o habían recibido monoterapia con un antidiabético oral a una dosis inferior a la mitad de la máxima (véase la tabla 1).

Combinación con antidiabéticos orales

El tratamiento con liraglutida durante 26 semanas en combinación con metformina, glibenclamida, o con la combinación de metformina y rosiglitazona, o con un inhibidor del SGLT2 ± metformina, permitió lograr una reducción estadísticamente significativa y estable del nivel de HbA1c en comparación con placebo (véase la tabla 1).

Tabla 1

Uso de liraglutida en estudios clínicos de fase IIIa en monoterapia (52 semanas) y en combinación con antidiabéticos orales (26 semanas)

*Mayor eficacia (p < 0,01) frente al fármaco activo de comparación.

**Mayor eficacia (p < 0,0001) frente al fármaco activo de comparación.

***Mayor eficacia (p < 0,001) frente al fármaco activo de comparación.

† No inferioridad (p < 0,0001) en comparación con el fármaco activo de comparación.

1 Todos los pacientes.

2 Monoterapia previa con antidiabéticos orales.

3 Pacientes previamente tratados con dieta.

4El estudio con insulina glargina fue abierto y su dosificación se ajustó según las recomendaciones de titulación de insulina glargina.

5Se evaluó la adición de liraglutida a un inhibidor SGLT2 en todas las dosis autorizadas del inhibidor SGLT2.

Tabla 2

Recomendaciones para la titulación de insulina glargina

a Según las recomendaciones individuales del investigador proporcionadas durante la visita previa, por ejemplo, dependiendo de si el paciente había experimentado hipoglucemia.

Combinación con insulina

Durante un estudio clínico de 104 semanas de duración, el 57 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo II que recibían tratamiento con insulina degludec en combinación con metformina alcanzaron el nivel objetivo de HbA1c < 7 %, mientras que el resto de pacientes continuó participando en un estudio abierto de 26 semanas, en el que se les asignó aleatoriamente tratamiento adicional con liraglutida o insulina aspart una vez al día (con la comida más abundante). En el grupo de estudio, la dosis de insulina se redujo en un 20 % con el fin de minimizar el riesgo de hipoglucemia. La adición de liraglutida produjo una reducción estadísticamente mayor del nivel de HbA1c: -0,73 % con liraglutida frente a -0,4 % con el fármaco de comparación, y una reducción del peso corporal de -3,03 frente a 0,72 kg, respectivamente. La frecuencia de episodios de hipoglucemia (por paciente durante un año de tratamiento) fue estadísticamente significativamente menor al añadir liraglutida en comparación con añadir insulina aspart una vez al día (1 frente a 8,15; razón: 0,13; intervalo de confianza (IC) del 95 %: de 0,08 a 0,21).

En un estudio clínico de 52 semanas, añadir insulina detemir a liraglutida en pacientes que no alcanzaron el nivel objetivo de control glucémico con tratamiento únicamente con liraglutida 1,8 mg y metformina produjo una reducción del nivel de HbA1c del 0,54 % respecto al valor inicial, en comparación con una reducción del 0,2 % en los pacientes del grupo control que recibieron liraglutida 1,8 mg y metformina. Durante este periodo, la reducción del peso corporal se mantuvo. Se observó un ligero aumento en la frecuencia de hipoglucemia leve (0,23 frente a 0,03 por paciente-año, respectivamente).

En el estudio LEADER® (véase la sección «Efecto sobre el sistema cardiovascular» más adelante), 873 pacientes recibieron insulina premixta (con o sin agentes orales hipoglucemiantes) al inicio y durante al menos las siguientes 26 semanas. El nivel medio de HbA1c al inicio fue del 8,7 % con liraglutida y placebo. A las 26 semanas, el cambio medio aproximado en el nivel de HbA1c fue de -1,4 % y -0,5 % con liraglutida y placebo, respectivamente, con una diferencia estimada en el tratamiento de -0,9 [-1; -0,7] del 95 %. El perfil de seguridad de liraglutida en combinación con insulina premixta fue generalmente comparable al observado con placebo en combinación con insulina premixta (véase la sección «Reacciones adversas»). Experiencia en el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal

En un estudio doble ciego de comparación de eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg frente a placebo añadido a insulina y/o agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus tipo II y disfunción renal de moderada gravedad, liraglutida mostró mejores resultados que el placebo respecto a la reducción del nivel de HbA1c tras 26 semanas de tratamiento (–1,05 % frente a –0,38 %, respectivamente). Un número significativamente mayor de pacientes alcanzó un nivel de HbA1c inferior al 7 % con liraglutida en comparación con placebo (52,8 % frente a 19,5 %). En ambos grupos se observó una reducción del peso corporal: –2,4 kg con liraglutida frente a –1,09 kg con placebo. El riesgo relativo de hipoglucemia fue comparable en ambos grupos terapéuticos. El perfil de seguridad de liraglutida fue principalmente similar al observado en otros estudios con liraglutida. Con monoterapia de liraglutida, en pacientes cuyo nivel de HbA1c era superior a 9,5 % antes del tratamiento, se observó una reducción media del 2,1 %, y con terapia combinada, del 1,1–2,5 %.

Proporción de pacientes con reducción del nivel de HbA1c

La monoterapia con liraglutida proporcionó una proporción estadísticamente significativa mayor de pacientes que alcanzaron un nivel de HbA1c ≤ 6,5 % a las 52 semanas en comparación con los pacientes que recibieron glimepirida (37,6 % con dosis de 1,8 mg y 28 % con dosis de 1,2 mg frente al 16,2 % con el fármaco de comparación).

Tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida en combinación con metformina, glimepirida, metformina y rosiglitazona o un inhibidor de SGLT2 ± metformina, se observó un porcentaje estadísticamente significativo mayor de pacientes con niveles de HbA1c ≤ 6,5 % en comparación con la monoterapia con estos fármacos.

Nivel de glucosa en plasma en ayunas

El tratamiento con liraglutida y su combinación con uno o dos agentes antidiabéticos orales produjo una reducción del nivel de glucosa en plasma en ayunas de 13–43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Esta reducción se observa durante las primeras 2 semanas de tratamiento.

Nivel de glucosa en plasma posprandial

Liraglutida redujo el nivel de glucosa en plasma tras las tres comidas diarias en 31–49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/l).

Función de las células beta

Los estudios clínicos con liraglutida, basados en datos obtenidos mediante la evaluación del modelo de homeostasis de la función de las células beta y los valores de la relación proinsulina/insulina, concluyeron en una mejora del estado funcional de las células beta. Tras 52 semanas de tratamiento con liraglutida en un grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo II (n = 29), se observó una mejora en la primera y segunda fase de la secreción de insulina.

Peso corporal

Con el tratamiento con liraglutida en combinación con metformina, metformina y glimepirida, metformina y rosiglitazona o un inhibidor de SGLT2, con o sin metformina, los pacientes perdieron consistentemente entre 0,86 y 2,62 kg de peso corporal en comparación con placebo.

Se observó una reducción más pronunciada del peso corporal en pacientes con índices más altos de índice de masa corporal antes del inicio del tratamiento.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Un análisis retrospectivo de eventos cardiovasculares adversos graves (muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) durante todos los estudios de fase 2 y 3 de duración media y larga (de 26 a 100 semanas), en los que participaron 5607 pacientes (de los cuales 3651 recibieron liraglutida), mostró ausencia de aumento del riesgo de eventos cardiovasculares [frecuencia de eventos 0,75; IC del 95 %: 0,35; 1,63] con liraglutida en comparación con todos los fármacos de comparación. El estudio sobre el impacto y efectos de liraglutida sobre el sistema cardiovascular en la diabetes (LEADER®) fue un estudio clínico doble ciego controlado con placebo y multicéntrico. 9340 pacientes fueron aleatorizados para recibir liraglutida (4668) o placebo (4672) como complemento al tratamiento estándar dirigido a reducir el HbA1c y los factores de riesgo cardiovascular. El resultado primario o el estado vital al final del estudio se conocía en el 99,7 % y 99,6 % de los pacientes aleatorizados que recibieron liraglutida o placebo, respectivamente. La duración del seguimiento fue de al menos 3,5 años y hasta 5 años. El estudio incluyó pacientes de ≥ 65 años (n = 4329) y ≥ 75 años (n = 836), así como pacientes con disfunción renal leve (n = 3907), moderada (n = 1934) o grave (n = 224). La edad media de los pacientes fue de 64 años y el índice de masa corporal medio fue de 32,5 kg/m². La duración media de la enfermedad diabética fue de 12,8 años.

El punto final primario fue el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento cardiovascular adverso grave (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. Liraglutida fue superior a placebo en la prevención de eventos cardiovasculares adversos graves. El riesgo estimado fue consistentemente inferior a 1 para los tres componentes de los eventos cardiovasculares adversos graves.

Liraglutida también redujo significativamente el riesgo de muchos eventos cardiovasculares adversos graves (MACE primarios, angina inestable que requirió hospitalización, revascularización coronaria o insuficiencia cardíaca que requirió hospitalización) y otros puntos finales secundarios.

Con liraglutida añadido al tratamiento estándar, se observó una reducción significativa y sostenida del nivel de HbA1c desde el inicio hasta los 36 meses en comparación con placebo (–1,16 % frente a –0,77 %; diferencia estimada en el tratamiento –0,4 % [–0,45; –0,34]). Con liraglutida, en comparación con placebo, la necesidad de intensificar el tratamiento con insulina en pacientes que previamente no la habían recibido se redujo en un 48 % (RR 0,52 [0,48; 0,57]).

Presión arterial y frecuencia cardíaca

Durante los estudios de fase 3a, liraglutida redujo la presión arterial sistólica en promedio de 2,3 a 6,7 mm Hg respecto al valor basal, en comparación con el fármaco activo de comparación, cuya reducción fue de 1,9–4,5 mm Hg. Durante estudios clínicos prolongados, incluido LEADER®, liraglutida aumentó ligeramente la frecuencia cardíaca desde el valor basal en 2–3 latidos por minuto. En el estudio LEADER® no se observó un impacto clínico a largo plazo del aumento de la frecuencia cardíaca sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular. Evaluación de enfermedades microvasculares

En el estudio LEADER®, los eventos microvasculares incluyeron nefropatía y retinopatía. El análisis del intervalo de tiempo hasta el primer evento microvascular con liraglutida en comparación con placebo mostró un riesgo relativo (RR) de 0,84 [0,73; 0,97]. Con liraglutida, en comparación con placebo, el RR fue de 0,78 [0,67; 0,92] para el desarrollo del primer episodio de nefropatía y de 1,15 [0,87; 1,52] para el primer episodio de retinopatía.

Inmunogenicidad

Debido a las propiedades inmunogénicas potenciales de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, durante el tratamiento con liraglutida pueden formarse anticuerpos contra este fármaco en los pacientes. Se detectaron en promedio en el 8,6 % de los pacientes. La formación de anticuerpos no condujo a una disminución de la eficacia de liraglutida.

Pacientes pediátricos

En un estudio doble ciego se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg frente a placebo añadido a metformina ± insulina en adolescentes y niños de 10 años o más con diabetes mellitus tipo II. Tras 26 semanas de tratamiento, liraglutida redujo más eficazmente el nivel de HbA1c (–1,06 [–1,65; –0,46]) que el placebo. Tras otras 26 semanas de tratamiento en un estudio adicional abierto, la diferencia entre los niveles de HbA1c fue del 1,3 %, lo que confirma el control glucémico sostenido con liraglutida.

La eficacia y el perfil de seguridad de liraglutida son análogos a los observados en adultos. Dependiendo del control glucémico adecuado o la tolerancia, el 30 % de los sujetos del estudio continuaron el tratamiento con una dosis de 0,6 mg, el 17 % aumentaron la dosis a 1,2 mg y el 53 % aumentaron la dosis a 1,8 mg.

Otros datos clínicos

En un estudio abierto se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) frente a sitagliptina (inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4, 100 mg) en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina (nivel medio de HbA1c = 8,5 %). Tras 26 semanas de tratamiento, ambas dosis de liraglutida redujeron estadísticamente más el nivel de HbA1c (–1,24 % y –1,5 %) que sitagliptina (–0,9 %, p < 0,0001). En los pacientes tratados con liraglutida se observó una reducción más pronunciada del peso corporal (–2,9 kg y –3,4 kg) que con sitagliptina (–1,0 kg, p < 0,0001). La náusea transitoria fue más frecuente en los pacientes que recibieron liraglutida (20,8 % y 27,1 %) en comparación con sitagliptina (4,6 %). La mayor reducción del nivel de HbA1c observada tras 26 semanas de tratamiento con liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) se mantuvo tras 52 semanas (–1,29 % y –1,51 %) en comparación con sitagliptina (–0,88 %, p < 0,0001). La transición de pacientes tras 52 semanas de tratamiento con sitagliptina a tratamiento con liraglutida (1,2 mg y 1,8 mg) produjo una reducción estadísticamente significativa adicional del nivel de HbA1c, que a la semana 78 fue de –0,24 % y –0,45 % (IC del 95 %: –0,41 a –0,07 % y –0,67 a –0,23 %), aunque no hubo formalmente un grupo control.

En un estudio abierto que incluyó pacientes con control glucémico inadecuado con metformina y/o sulfonilurea (nivel medio de HbA1c = 8,3 %), se comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg (una vez al día) frente a exenatida 10 mcg (dos veces al día). Tras 26 semanas de tratamiento, liraglutida redujo estadísticamente más el nivel de HbA1c (–1,12 %) que exenatida (–0,79 %), con una diferencia calculada entre grupos de –0,33 % (IC del 95 %: –0,47 a –0,18 %). El número de pacientes con nivel de HbA1c inferior al 7 % fue significativamente mayor en los que recibieron liraglutida (54,2 %) en comparación con exenatida (43,4 %, p = 0,0015). Con ambos tratamientos, el peso corporal de los pacientes disminuyó en promedio en 3 kg. La transición de pacientes tras 26 semanas de tratamiento con exenatida a tratamiento con liraglutida produjo una reducción adicional y estadísticamente significativa del nivel de HbA1c, que a la semana 40 fue de –0,32 % (IC del 95 %: –0,41 a –0,24 %), aunque no hubo formalmente un grupo control. Durante 26 semanas de tratamiento, se produjeron 12 eventos adversos graves (5,1 %) en 235 pacientes tratados con liraglutida y 6 eventos graves (2,6 %) en 232 pacientes tratados con exenatida. No se observó una distribución clara de estos eventos por sistemas orgánicos.

En un estudio abierto que comparó la eficacia y seguridad de liraglutida 1,8 mg frente a lixisenatida 20 mcg en 404 pacientes con control glucémico inadecuado con metformina (nivel medio de HbA1c 8,4 %), liraglutida fue más eficaz que lixisenatida en la reducción del nivel de HbA1c tras 26 semanas de tratamiento (–1,83 % frente a –1,21 %, p < 0,0001). Un número significativamente mayor de pacientes alcanzó un nivel de HbA1c inferior al 7 % con liraglutida en comparación con lixisenatida (74,2 % frente a 45,5 %, p < 0,0001), así como un nivel de HbA1c ≤ 6,5 % (54,6 % frente a 26,2 %, p < 0,0001). La reducción del peso corporal se observó en ambos grupos (–4,3 kg con liraglutida y –3,7 kg con lixisenatida). Las reacciones adversas gastrointestinales fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron liraglutida (43,6 % frente a 37,1 %).

Farmacocinética .

Absorción

Tras la administración subcutánea, liraglutida se absorbe lentamente, alcanzando la concentración máxima (Cmáx) entre 8 y 12 horas. Tras la administración subcutánea única de una dosis de 0,6 mg de liraglutida, la Cmáx fue de 9,4 nmol/l (la masa corporal media fue de aproximadamente 73 kg). Tras la administración de 1,8 mg de liraglutida, la concentración media en estado estacionario (AUCτ/24) alcanzó aproximadamente 34 nmol/l (la masa corporal media fue de aproximadamente 76 kg). La exposición a liraglutida disminuye conforme aumenta la masa corporal. La exposición a liraglutida aumenta proporcionalmente con la dosis. En un mismo paciente, el coeficiente de variación del área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) tras la administración única de liraglutida fue del 11 %. La biodisponibilidad absoluta de liraglutida tras la administración subcutánea es aproximadamente del 55 %.

Disposición

El volumen de distribución aparente tras la administración subcutánea es de 11–17 l. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa de liraglutida es de 0,07 l/kg. Liraglutida se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 98 %).

Metabolismo

Durante las 24 horas posteriores a la administración única de una dosis de liraglutida marcada con [3H] en voluntarios sanos, el componente principal en plasma fue liraglutida sin cambios. En plasma se detectaron en cantidades insignificantes dos metabolitos (≤ 9 % y ≤ 5 % de la exposición total a la radiactividad en plasma). Liraglutida se metaboliza por los mismos mecanismos que las proteínas grandes. No se ha identificado un órgano específico responsable de la vía principal de eliminación.

Eliminación

Tras la administración de dosis de [3H]-liraglutida, no se detectó liraglutida sin cambios en orina ni heces. Solo una pequeña fracción de la radiactividad total excretada como metabolitos derivados de liraglutida se detectó en orina (6 %) y heces (5 %). La radiactividad en orina y heces se excreta principalmente durante los primeros 6–8 días en forma de tres metabolitos en cantidades insignificantes. Tras la administración subcutánea única de liraglutida, el valor medio del aclaramiento es de aproximadamente 1,2 l/hora y la duración de la semivida de eliminación es de aproximadamente 13 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Basado en datos del estudio de farmacocinética en voluntarios sanos y análisis farmacocinéticos en un grupo de pacientes de 18 a 80 años, se concluyó que la edad no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida.

Sexo. Basado en datos del análisis farmacocinético en pacientes de ambos sexos y estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos, se concluyó que el sexo no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida.

Origen étnico. Basado en datos del análisis farmacocinético en pacientes de raza caucásica, mongoloide y negra, se concluyó que el origen étnico no tiene ningún impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de liraglutida.

Obesidad. Según datos del análisis farmacocinético poblacional, el valor del índice de masa corporal no tiene un impacto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de liraglutida. Alteración de la función hepática. La farmacocinética de liraglutida se estudió en pacientes con diferentes grados de alteración de la función hepática en un estudio con dosis única. Se demostró que en pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas, la exposición a liraglutida disminuyó entre un 13 % y un 23 % en comparación con voluntarios sanos. En pacientes con alteración hepática grave (> 9 puntos según la clasificación de Child-Pugh), la exposición fue significativamente menor (44 %).

Alteración de la función renal. La exposición a liraglutida fue reducida en pacientes con alteración de la función renal en comparación con personas con función renal normal. En pacientes con alteración leve (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min), la exposición disminuyó un 33 %; con alteración moderada (aclaramiento de creatinina 30–50 ml/min), un 14 %; con alteración grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), un 27 %; y en etapa terminal de enfermedad renal que requiere diálisis, un 26 %. De forma análoga, en estudios clínicos de 26 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo II y alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina 30–59 ml/min, véase la sección «Farmacodinámica»), la exposición a liraglutida disminuyó un 26 % en comparación con pacientes con diabetes mellitus tipo II y función renal normal o alteración leve.

Pacientes pediátricos. Las propiedades farmacocinéticas se estudiaron en ensayos clínicos en niños con diabetes mellitus tipo II a partir de los 10 años. La exposición a liraglutida en adolescentes y niños fue comparable a la de pacientes adultos.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos obtenidos de estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas o genotoxicidad no revelaron riesgos especiales para el ser humano. Se detectaron tumores no malignos de células C de la glándula tiroides en ratas y ratones durante estudios de carcinogenicidad de 2 años. En ratas no se observó un aumento en la frecuencia o gravedad de efectos adversos. En monos que recibieron tratamiento durante 20 meses no se detectaron tales tumores. Los tumores en roedores se deben a un mecanismo específico mediado por el receptor del GLP-1 no genotóxico, al que los roedores son parcialmente sensibles. La relevancia de este mecanismo en humanos es suficientemente baja, aunque no puede excluirse completamente. No se detectó desarrollo de otros tumores con tratamiento con liraglutida. En experimentos con animales no se observó un efecto perjudicial directo sobre la fertilidad, aunque con las dosis más altas se observó un ligero aumento en la mortalidad embrionaria temprana. La administración de liraglutida durante la mitad de la gestación provocó una reducción del peso corporal materno, un retraso en el crecimiento fetal y un efecto no aclarado sobre el desarrollo de las costillas en ratas y del esqueleto en conejos. La administración de liraglutida provocó un retraso en el crecimiento de las crías de rata, que persistió durante el destete en el grupo de dosis alta. No está claro si este retraso en el crecimiento de las crías de rata se debe a una reducción en la ingesta de leche debido al efecto directo del GLP-1 o a una reducción en la producción de leche materna debido a una disminución en la ingesta calórica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento se utiliza para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 mal controlada en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años, como complemento de la dieta y el ejercicio físico:

• en monoterapia, cuando el uso de metformina no se considera adecuado debido a intolerancia o contraindicaciones;
• en combinación con otros medicamentos antidiabéticos.

Para conocer los resultados de los estudios sobre el uso del medicamento Liraslim en combinación con otros fármacos, el efecto sobre el control glucémico y los eventos cardiovasculares, así como las poblaciones estudiadas, véanse las secciones «Farmacodinamia», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades de uso».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

In vitro, la liraglutida mostró un potencial muy bajo de influir en la farmacocinética de otras sustancias activas cuyo metabolismo depende del citocromo P450, así como en la unión a proteínas plasmáticas.

La liraglutida provoca un ligero retraso en el vaciamiento gástrico, lo que podría afectar la absorción de medicamentos administrados simultáneamente por vía oral. Los estudios sobre interacciones no han mostrado un retraso clínicamente significativo en la absorción, por lo que no se requiere ajuste de dosis. En algunos pacientes que recibieron liraglutida se han registrado al menos un episodio de diarrea grave. La diarrea puede alterar la absorción de medicamentos administrados simultáneamente por vía oral.

Warfarina y otros derivados de cumarina

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa. No puede descartarse una interacción clínicamente relevante con sustancias activas de baja solubilidad o con un índice terapéutico estrecho, como la warfarina. Al iniciar el tratamiento con liraglutida en pacientes que reciben warfarina u otros derivados de cumarina, se recomienda un control más frecuente de la razón normalizada internacional (INR).

Paracetamol

La liraglutida no alteró la exposición total al paracetamol tras la administración de una dosis única de 1000 mg. La Cmáx del paracetamol disminuyó un 31 % y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) aumentó hasta 15 minutos. No se requiere ajuste de dosis cuando se administra paracetamol simultáneamente.

Atorvastatina

La liraglutida no alteró significativamente la exposición total a la atorvastatina tras la administración de una dosis única de 40 mg. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de atorvastatina cuando se administra conjuntamente con liraglutida. Tras la administración conjunta con liraglutida, la Cmáx de atorvastatina disminuyó un 38 % y el tmax aumentó de 1 a 3 horas.

Griseofulvina

La liraglutida no alteró la exposición total a la griseofulvina tras la administración de una dosis única de 500 mg. La Cmáx aumentó un 37 %, mientras que el tmax no cambió. No se requiere ajuste de dosis al administrar griseofulvina ni otras sustancias poco solubles con alta permeabilidad.

Digoxina

Tras la administración única de 1 mg de digoxina en combinación con liraglutida, se observó una reducción del 16 % en el AUC de digoxina y una disminución del 31 % en la Cmáx. El tmax medio de digoxina aumentó de 1 a 1,5 horas. Según estos resultados, no se requiere ajuste de dosis de digoxina.

Lisinopril

Tras la administración única de 20 mg de lisinopril, se observó una reducción del 15 % en el AUC de lisinopril y una disminución del 27 % en la Cmáx. El tmax medio de lisinopril aumentó de 6 a 8 horas. Según estos resultados, no se requiere ajuste de dosis de lisinopril.

Anticonceptivos orales

Cuando se administró una dosis única de anticonceptivos orales conjuntamente con liraglutida, la Cmáx de etinilestradiol o levonorgestrel disminuyó un 12 % y un 13 %, respectivamente, y el tmax aumentó en 1,5 horas. Esto no tuvo efecto clínico sobre la exposición total a etinilestradiol o levonorgestrel, lo que sugiere que la administración simultánea de liraglutida no afectará al efecto anticonceptivo de etinilestradiol y levonorgestrel.

Insulina

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estabilizada, no se observaron signos de interacción farmacocinética ni farmacodinámica tras la administración simultánea de insulina detemir (5 UI/kg) y liraglutida (1,8 mg).

Pacientes pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron exclusivamente en adultos.

Características de uso.

Liraglutida no se utiliza para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo I ni con cetoacidosis diabética. Liraglutida no es un sustituto de la insulina. Se han notificado casos de cetoacidosis diabética tras la interrupción rápida o la reducción de la dosis de insulina en pacientes dependientes de insulina (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). No existe experiencia terapéutica en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), por lo tanto, no se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes.

La experiencia con liraglutida en pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales o gastroparesia diabética es limitada. No se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes, ya que se asocia con reacciones adversas transitorias del tracto gastrointestinal, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea.

Aspiración durante anestesia general o sedación profunda

Se han notificado casos de aspiración pulmonar durante anestesia general o sedación profunda en pacientes que recibían agonistas del receptor GLP-1. Por lo tanto, antes de realizar procedimientos que requieran anestesia general o sedación profunda, se debe considerar el riesgo aumentado de contenido gástrico residual debido al retraso en la evacuación gástrica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis aguda

Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de análogos del receptor GLP-1. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, se debe suspender el tratamiento con liraglutida. Si se confirma pancreatitis aguda, no se recomienda la reutilización de liraglutida (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

Enfermedades de la glándula tiroides

Durante los estudios clínicos se han observado reacciones adversas en la glándula tiroides, como bocio, especialmente en pacientes con enfermedades tiroideas preexistentes. Por lo tanto, liraglutida debe usarse con precaución en estos pacientes.

Hipoglucemia

En pacientes que toman liraglutida junto con sulfonilureas o insulina, el riesgo de hipoglucemia aumenta (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hipoglucemia puede reducirse disminuyendo la dosis de sulfonilurea o insulina.

Deshidratación

En pacientes tratados con liraglutida se han observado síntomas de deshidratación, incluyendo alteraciones de la función renal e insuficiencia renal aguda. A los pacientes que reciben liraglutida se les debe advertir sobre la posibilidad de deshidratación debido a trastornos gastrointestinales y la necesidad de tomar medidas preventivas contra la deshidratación.

Seguimiento

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, es necesario registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento utilizado.

Información importante sobre los excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de liraglutida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). El riesgo potencial en humanos es desconocido. No se debe usar liraglutida durante el embarazo; en su lugar, se recomienda el uso de insulina. Si una paciente desea quedarse embarazada o queda embarazada, debe suspenderse el tratamiento con liraglutida.

Período de lactancia

No se sabe si liraglutida se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales mostraron que una cantidad insignificante de liraglutida y sus metabolitos estructurales afines pasan a la leche. Los estudios preclínicos revelaron una disminución en la velocidad de crecimiento de las crías de rata asociada con el uso de liraglutida (véase la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Debido a la falta de experiencia durante la lactancia, no se debe usar liraglutida en este período.

Fertilidad

Además de una ligera reducción en el número de embriones implantados vivos, los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales de liraglutida sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Este medicamento no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. A los pacientes se les debe recomendar tomar medidas para prevenir la hipoglucemia durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, especialmente cuando liraglutida se utiliza junto con sulfonilureas o insulina.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Para mejorar la tolerancia gastrointestinal, la dosis inicial es de 0,6 mg de liraglutida al día. Al menos una semana después, la dosis debe aumentarse a 1,2 mg. En algunos pacientes se espera una mejora adicional al aumentar la dosis de 1,2 mg a 1,8 mg, y, según la respuesta al tratamiento, la dosis puede aumentarse a 1,8 mg al menos una semana después del inicio del tratamiento, para lograr un mejor control glucémico. No se recomienda una dosis diaria superior a 1,8 mg.

Cuando se administre liraglutida en combinación con una sulfonilurea o insulina, la dosis de sulfonilurea o insulina debe reducirse con el fin de disminuir el riesgo de hipoglucemia (ver sección «Precauciones de uso»). La terapia combinada con sulfonilureas solo es aplicable en pacientes adultos.

No es necesario el autorcontrol de la glucemia para ajustar la dosis de liraglutida. El autorcontrol de la glucemia es necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea e insulina, especialmente al comienzo del tratamiento con liraglutida y durante la reducción de la dosis de insulina. Se recomienda una reducción progresiva de la dosis de insulina.

Pacientes de grupos especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años). No se requiere ajuste de dosis en relación con la edad (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. No existe experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal; por lo tanto, no se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).
Insuficiencia hepática. No se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de liraglutida en pacientes con alteración hepática grave (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Liraglutida no debe administrarse por vía intravenosa ni intramuscular. Liraglutida se administra una vez al día, en cualquier momento, independientemente de la ingesta de alimentos. Puede administrarse por vía subcutánea en la región del abdomen anterior, muslo o hombro. Pueden modificarse el lugar (se recomienda rotar el sitio de inyección) y el horario de las inyecciones sin necesidad de ajustar la dosis. Sin embargo, es recomendable administrar liraglutida aproximadamente a la misma hora del día. Otras recomendaciones sobre la administración se incluyen en las instrucciones de uso de la pluma inyectadora del medicamento.

Instrucciones de uso de la pluma inyectadora

Por favor, lea cuidadosamente estas instrucciones antes de usar la pluma inyectadora.
La pluma inyectadora contiene 18 mg de liraglutida. Puede seleccionar las siguientes dosis: 0,6 mg, 1,2 mg y 1,8 mg.

La pluma inyectadora está diseñada para usarse con agujas desechables Clickfine, Penfine classic, Clickfine AutoProtect, Microfine Ultra, NovoFine o NovoFine Plus, con una longitud máxima de 12,7 mm y grosor de hasta 32G.

Preparación de la pluma inyectadora para su uso

Verifique el nombre y la etiqueta de color de su pluma inyectadora para asegurarse de que contiene liraglutida. La administración accidental de otro medicamento podría causar daños graves. Inspeccione la pluma y asegúrese de que no esté dañada.

• Tenga cuidado: no doble ni dañe la aguja.

• Para minimizar el riesgo de punción accidental con la aguja, nunca vuelva a colocar la tapa interior de la aguja que previamente fue retirada.

• Cuidado de la pluma inyectable*

• No intente repararla ni desmontarla.

• Evite que la pluma inyectable entre en contacto con polvo, suciedad o cualquier líquido.

• Limpie la pluma inyectable con un paño humedecido con un detergente suave.

• No intente lavarla, mojarla ni engrasarla: todo esto podría dañar la pluma inyectable.

• Información importante*

• Guarde la pluma inyectable en un lugar fuera del alcance de otras personas, especialmente de niños.

• No entregue su pluma inyectable ni su aguja a otras personas.

• Utilice siempre una aguja nueva para cada inyección. Esto reducirá el riesgo de contaminación, infección, fugas de liraglutida, obstrucción del orificio de la aguja y errores en la dosificación.

• Comprobación del funcionamiento de la pluma inyectable*

Antes de usar por primera vez una nueva pluma inyectable, compruebe que el medicamento fluye a través de la aguja. Si ya ha utilizado su pluma inyectable, pase a la sección «Establecimiento de la dosis», paso N.

Niños.

No se requiere ajuste de dosis en adolescentes y niños a partir de los 10 años de edad. No existen datos sobre el uso del medicamento en niños menores de 10 años (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Sobredosis.

Síntomas. En estudios clínicos y en notificaciones posteriores a la comercialización de liraglutida, se han descrito casos de sobredosis hasta 40 veces la dosis de mantenimiento recomendada (72 mg). Las reacciones notificadas incluyeron náuseas intensas, vómitos, diarrea e hipoglucemia grave.

Tratamiento. En caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento de soporte de acuerdo con las manifestaciones clínicas y los síntomas presentes en el paciente. Es necesario observar el estado clínico del paciente para detectar oportunamente signos de deshidratación y controlar el nivel de glucosa en sangre.

Reacciones adversas.

En el transcurso de cinco ensayos clínicos grandes y de larga duración de Fase IIIa, más de 2500 pacientes adultos recibieron liraglutida sola o en combinación con metformina, glimepirida (con o sin metformina), sulfonilurea (con o sin metformina) o metformina + rosiglitazona.

Los efectos adversos más frecuentes durante los estudios clínicos fueron trastornos del sistema digestivo, entre los que muy frecuentemente se presentaron náuseas y diarrea, y frecuentemente vómitos, estreñimiento, dolor abdominal y dispepsia. Al inicio del tratamiento, los trastornos gastrointestinales ocurren con mayor frecuencia, pero su intensidad generalmente disminuye durante varios días o semanas con la continuación del tratamiento. También se observaron con frecuencia cefalea y faringitis nasofaríngea. Además, se presentó hipoglucemia con frecuencia, y muy frecuentemente cuando la liraglutida se utilizó junto con sulfonilureas. Casos de hipoglucemia grave se observaron principalmente cuando se combinó la liraglutida con sulfonilureas.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas registradas durante ensayos clínicos prolongados de Fase IIIa, el estudio LEADER® (estudio cardiovascular de larga duración), así como informes espontáneos recibidos tras la comercialización de la liraglutida. La frecuencia de todas las reacciones adversas se calculó según la frecuencia de aparición en los estudios clínicos de Fase IIIa.

La evaluación de la frecuencia de las reacciones adversas se realizó según la siguiente escala: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuente – hipoglucemia, anorexia, disminución del apetito; poco frecuente – deshidratación*.

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – cefalea, mareo; poco frecuente – disgeusia.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente – náuseas, diarrea; frecuente – vómitos, dispepsia, dolor en la parte superior del abdomen, estreñimiento, gastritis, flatulencia, distensión abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, molestias gástricas, dolor dental; poco frecuente – retardo en la evacuación gástrica; rara – obstrucción intestinal; muy rara – pancreatitis (incluida pancreatitis necrotizante).

Trastornos del sistema cardiovascular: frecuente – aumento de la frecuencia cardíaca.

Trastornos del sistema inmunitario: rara – reacciones anafilácticas.

Infecciones e infestaciones: frecuente – nasofaringitis, bronquitis.

Alteraciones generales y en el sitio de administración: frecuente – fatiga, reacciones en el sitio de inyección; poco frecuente – malestar general.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuente – insuficiencia renal aguda, alteración de la función renal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuente – erupción cutánea; poco frecuente – urticaria, prurito; desconocida – amiloidosis cutánea.

Trastornos hepáticos y biliares: poco frecuente – colelitiasis, colecistitis.

Análisis de laboratorio: frecuente – aumento del nivel de lipasa*, aumento del nivel de amilasa*.

*Datos de estudios clínicos de Fase IIIb y Fase 4, en los que se midieron.

Descripción de reacciones adversas específicas

Durante el estudio clínico de monoterapia con liraglutida, la frecuencia de hipoglucemia en pacientes que recibieron liraglutida fue menor que en aquellos que recibieron el fármaco activo de comparación (glimepirida). Las reacciones adversas más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales, infecciones e infestaciones.

Hipoglucemia

En la mayoría de los casos registrados durante los estudios clínicos, la hipoglucemia confirmada fue leve. Con la monoterapia de liraglutida no se registró ningún caso de hipoglucemia grave. La hipoglucemia grave ocurre raramente y se observa principalmente cuando la liraglutida se combina con sulfonilureas (0,02 casos por 100 pacientes-año). Casos de hipoglucemia ocurren muy raramente (0,001 casos por 100 pacientes-año) cuando la liraglutida se utiliza en combinación con otros antidiabéticos orales (es decir, no con sulfonilureas). El riesgo de hipoglucemia al combinar liraglutida con insulina basal es bajo (1 caso por 100 pacientes-año, véase la sección «Propiedades farmacológicas»). En el estudio LEADER®, los episodios de hipoglucemia grave se notificaron con menor frecuencia con liraglutida en comparación con placebo (1,0 frente a 1,5 casos por 100 pacientes-año, relación de frecuencias estimada 0,69 [0,51 a 0,93]) (véase la sección «Farmacodinamia»). En pacientes que previamente recibieron insulinas mixtas al inicio y durante al menos las siguientes 26 semanas, la frecuencia de hipoglucemia grave con liraglutida y con placebo fue de 2,2 casos por 100 pacientes-año.

Trastornos gastrointestinales

Con el tratamiento combinado de liraglutida y metformina, náuseas ocurrieron al menos una vez en el 20,7 % de los pacientes y diarrea en el 12,6 %. Con el tratamiento combinado de liraglutida y sulfonilureas, náuseas ocurrieron al menos una vez en el 9,1 % de los pacientes y diarrea en el 7,9 %. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve o moderada y mostraron dependencia de la dosis. En la mayoría de los pacientes que experimentaron náuseas al inicio del tratamiento, la frecuencia y severidad disminuyeron con la prolongación del tratamiento. En pacientes de 70 años o más, pueden observarse con mayor frecuencia trastornos gastrointestinales durante el tratamiento con liraglutida. En pacientes con disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≤ 60–90 ml/min y 30–59 ml/min, respectivamente), pueden ocurrir con mayor frecuencia trastornos gastrointestinales durante el tratamiento con liraglutida.

Colelitiasis y colecistitis

Durante ensayos clínicos controlados y prolongados de Fase IIIa con liraglutida, se registró un número pequeño de casos de colelitiasis (0,4 %) y colecistitis (0,1 %). En el estudio LEADER®, la frecuencia de colelitiasis y colecistitis fue del 1,5 % y 1,1 % respectivamente con liraglutida, y del 1,1 % y 0,7 % con placebo (véase la sección «Farmacodinamia»).

Interrupción del tratamiento

Durante estudios controlados prolongados (26 semanas o más), la frecuencia de interrupción de liraglutida debido a reacciones adversas fue del 7,8 %, y del 3,4 % para el fármaco de comparación. Las causas más frecuentes en pacientes que recibieron liraglutida fueron náuseas (2,8 %) y vómitos (1,5 %).

Reacciones en el sitio de inyección

Durante estudios controlados prolongados (26 semanas o más), se registraron reacciones en el sitio de inyección de liraglutida en aproximadamente el 2 % de los pacientes. Estas reacciones fueron generalmente leves.

Pancreatitis

Durante ensayos clínicos controlados prolongados de Fase III, se registraron varios casos (< 0,2 %) de pancreatitis aguda con tratamiento con liraglutida. Casos de pancreatitis también se notificaron en informes espontáneos tras la comercialización del medicamento. En el estudio LEADER®, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por evaluación de expertos fue del 0,4 % con liraglutida y del 0,5 % en el grupo placebo (véase las secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

Reacciones alérgicas

Tras la comercialización de liraglutida, se han notificado reacciones alérgicas, incluyendo urticaria, erupciones cutáneas y prurito. También se han notificado varios casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales como hipotensión arterial, palpitaciones, disnea y edema. Durante todo el período de estudios clínicos prolongados, se observó angioedema en casos raros (0,05 %) con tratamiento con liraglutida.

Pacientes pediátricos. En general, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en adolescentes y niños a partir de 10 años son similares a los adultos. La frecuencia de episodios confirmados de hipoglucemia fue mayor con liraglutida (0,58 casos/paciente-año) en comparación con placebo (0,29 casos/paciente-año). En pacientes que recibieron insulina antes del episodio de hipoglucemia confirmado, la frecuencia fue mayor con liraglutida (1,82 casos/paciente-año) en comparación con placebo (0,91 casos/paciente-año). No se registraron episodios graves de hipoglucemia en el grupo que recibió liraglutida.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Después de la primera utilización – 1 mes.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera (2–8 °C), lejos del congelador. No congelar. Después de la primera utilización, conservar a una temperatura no superior a 30 °C o en nevera (2–8 °C). No congelar.

Conservar la pluma inyectable con la tapa puesta para protegerla de la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La adición de cualquier sustancia a la liraglutida puede provocar su degradación. Sin estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

Pluma inyectable precargada, de dosis múltiples y uso único, fabricada en polipropileno, que contiene un cartucho de vidrio (tipo I) con émbolo (clorobutilo) y tapón con junta de goma (bromobutilo/políisopreno).

Cada pluma inyectable contiene 3 ml de solución, permitiendo la administración de 30 dosis de 0,6 mg, 15 dosis de 1,2 mg o 10 dosis de 1,8 mg.

Una pluma inyectable precargada por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pharmadox Healthcare Limited

o

KeVArO GROUP EOOD

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Kw20a Cordier Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

o

Piso 5, Calle Reina Elena 9, Oficina 23, Sofía, 1618, Bulgaria