Липобон

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИПОБОН (LIPOBON)

Состав:

действующее вещество: эзетимиб;

1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон-К25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки белого или почти белого цвета с кодом «E 611» с одной стороны и без гравировки с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие липидомодифицирующие средства. Код АТХ C10AX09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эзетимиб — это представитель нового класса гиполипидемических веществ, которые селективно подавляют кишечное всасывание холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов препаратов, снижающих уровень холестерина (например, статинов, сеquestрантов желчных кислот (смол), фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ответственный за абсорбцию холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкого кишечника и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая поступление кишечного холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб снижал абсорбцию холестерина на 54 % по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

Был проведен ряд доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстродиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистые заболевания и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Применение эзетимиба в сочетании со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб как монотерапия, так и в сочетании со статинами значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеин В (Апо-В) и триглицериды (ТГ), а также повышал холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией.

Первичная гиперхолестеринемия

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, уже получающих монотерапию статинами и не достигающих целевого уровня ХС ЛПНП согласно Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP) (от 2,6 до 4,1 ммоль/л [от 100 до 160 мг/дл], в зависимости от исходных характеристик), были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо дополнительно к текущей терапии статинами.

Среди пациентов, получающих статины и не достигающих целевого уровня ХС ЛПНП на исходном уровне (~82 %), значительно большее число пациентов, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли целевого уровня ХС ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо — 72 % и 19 % соответственно. Соответствующие снижения уровня ХС ЛПНП существенно различались (25 % и 4 % для эзетимиба по сравнению с плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, значительно снижал общий ХС, Апо-В, ТГ и повышал ХС ЛПВП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к терапии статинами, снижали средний уровень С-реактивного белка на 10 % или 0 % от исходного уровня соответственно.

В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг значительно снижал общий ХС (13 %), ЛПНП (19 %), Апо-В (14 %) и ТГ (8 %) и повышал ХС ЛПВП (3 %) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не влиял на протромбиновое время и, как и другие гиполипидемические препараты, не мешал продукции адренокортикоидных стероидных гормонов.

В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг (n = 357) или только симвастатина 80 мг (n = 363) в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучение эффекта комбинированной терапии эзетимибом/симвастатином на толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистые заболевания и смертность до сих пор не продемонстрировано. Первичная конечная точка — изменение средней ТИМ всех шести сегментов сонных артерий — не имела существенных различий (р = 0,29) между двумя группами лечения, как определено с помощью ультразвукового исследования в В-режиме. При применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг или только симвастатина 80 мг толщина интима-медиа увеличилась на 0,0111 мм и 0,0058 мм соответственно в течение двухлетнего исследования (исходная толщина ТИМ сонных артерий — 0,68 мм и 0,69 мм соответственно).

Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг снижал уровень ХС ЛПНП, общего ХС, Апо-B и ТГ значительно больше, чем симвастатин 80 мг. Процентное увеличение ХС ЛПВП было схожим для двух групп лечения. Побочные реакции, сообщавшиеся при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг, соответствовали его известному профилю безопасности.

Дети

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС ЛПНП от 3,74 до 9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 недель.

На 12-й неделе эзетимиб значительно снижал общий ХС (-21 % против 0 %), ХС ЛПНП (-28 % против -1 %), Апо-B (-22 % против -1 %), ХС ЛПВП (-26 % против 0 %) по сравнению с плацебо. Результаты для двух групп лечения были схожими по ТГ и ХС ЛПВП (-6 % против +8 % и +2 % против +1 % соответственно).

В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 142 мальчика (стадия Таннера II и выше) и 106 девочек после менархе в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС ЛПНП от 4,1 до 10,4 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации со статином (10, 20 или 40 мг) или только статина (10, 20 или 40 мг) в течение 6 недель, затем — в комбинации с эзетимибом и 40 мг симвастатина или только 40 мг симвастатина в течение следующих 27 недель, с последующим открытым совместным приемом эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель.

На 6-й неделе эзетимиб в комбинации со статином (все дозы) значительно снижал общий ХС (38 % против 26 %), ХС ЛПНП (49 % против 34 %), Апо-B (39 % против 27 %), ХС ЛПВП (47 % против 33 %) по сравнению с монотерапией статином (все дозы). Результаты для двух групп лечения были схожими по ТГ и ХС ЛПВП (-17 % против -12 % и +7 % против +6 % соответственно). На 33-й неделе результаты были сопоставимы с результатами на 6-й неделе, и значительно большее число пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62 %), достигли целевого уровня согласно NCEP AAP (< 2,8 ммоль/л [110 мг/дл]) для ХС ЛПНП по сравнению с теми, кто получал 40 мг симвастатина (25 %). На 53-й неделе, в конце открытого дополнительного исследования, влияние на липидные параметры сохранялось.

Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки у детей в возрасте от 10 до 17 лет не изучались. Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации со статином у детей в возрасте до 10 лет не изучались. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не исследовалась.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Повышенное сокращение результатов: международное исследование эффективности Виторина (IMPROVE-IT) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с участием 18144 пациентов, которые были включены в течение 10 дней после госпитализации по поводу острого коронарного синдрома (ОКС, острый инфаркт миокарда [ИМ] или нестабильная стенокардия [НС]). На момент проявления ОКС уровень ХС ЛПНП у пациентов был ≤ 125 мг/дл (≤ 3,2 ммоль/л), если они не получали гиполипидемическую терапию, или ≤ 100 мг/дл (≤ 2,6 ммоль/л), если они получали такую терапию. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема либо эзетимиба/симвастатина 10/40 мг (n = 9067), либо симвастатина 40 мг (n = 9077) и находились под наблюдением в среднем 6 лет.

Средний возраст пациентов составлял 63,6 года; 76 % были мужчинами, 84 % — кавказской расы, 27 % имели сахарный диабет. Средний уровень ХС ЛПНП на момент квалификационного события составлял 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для пациентов, получавших гиполипидемическую терапию (n = 6390), и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для тех, кто не получал предыдущую терапию (n = 11 594). До госпитализации по поводу ОКС 34 % пациентов получали терапию статинами. В течение 1 года средний уровень ХС ЛПНП у пациентов, продолжавших терапию, составлял 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) в группе эзетимиба/симвастатина и 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) в группе монотерапии симвастатином. Значения липидов в целом были получены для пациентов, оставшихся на исследуемой терапии.

Первичной конечной точкой была комбинация, включающая летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром (ОКС, определяемый как нелетальный инфаркт миокарда, документированная нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, или любая процедура коронарной реваскуляризации, проведенная не ранее чем через 30 дней после назначения рандомизированного лечения) и нелетальный инсульт. Исследование показало, что лечение эзетимибом в добавлении к симвастатину обеспечивает постепенное преимущество в снижении первичной комбинированной конечной точки летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетального инсульта по сравнению с симвастатином (относительный риск снижается на 6,4 %, р = 0,016). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов (7-летний показатель по методу Каплана-Мейера [KM] 32,72 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 2742 из 9077 пациентов (7-летний показатель по методу КМ 34,67 %) в группе симвастатина. (см. Рис.1 и Таблицу 1). Ожидается, что это дополнительное преимущество будет схожим при одновременном применении других статинов, которые показали свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий. Общая смертность в этой группе высокого риска не изменилась (см. Таблицу 1).

Для всех инсультов наблюдалось общее преимущество; однако отмечалось небольшое незначительное увеличение геморрагического инсульта в группе эзетимиб-симвастатин по сравнению со статином (см. Таблицу 1). Риск геморрагического инсульта при применении эзетимиба вместе с высокоэффективными статинами в долгосрочных исследованиях результатов не оценивался.

Лечебный эффект эзетимиба/симвастатина в целом соответствовал общим результатам во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, наличие сахарного диабета в анамнезе, исходные уровни липидов, предыдущую терапию статинами, предыдущий инсульт и артериальную гипертензию.

Рис. 1. Влияние эзетимиба/симвастатина на первичную комбинированную конечную точку, включающую летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, острый коронарный синдром и нелетальный инсульт.

Основные сердечно-сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT.

Таблица 1.

у 6 % пациентов доза эзетимиба/симвастатина была повышена до 10/80 мг.

у 27 % пациентов доза симвастатина была повышена до 80 мг.

с 7-летний показатель на основе метода Каплана-Майера.

d включает ишемический инсульт или инсульт неопределенного типа.

Профилактика основных сосудистых событий при хроническом заболевании почек (ХЗП)

Исследование по защите сердца и почек (SHARP) — это многонациональное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, треть из которых на исходном этапе находилась на диализе. В общей сложности 4650 пациентам была назначена фиксированная доза комбинации эзетимиба 10 мг со симвастатином 20 мг, а 4620 — плацебо; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составлял 62 года; 63 % были мужского пола; 72 % были европеоидной расы; 23 % имели сахарный диабет, а у пациентов, не находившихся на диализе, средняя оценка скорости клубочковой фильтрации (СКФ) составляла 26,5 мл/мин/1,73 м². Критерии включения по уровням липидов не применялись. Средний уровень ХС ЛПНП на исходном этапе составлял 108 мг/дл. Через год, включая пациентов, которые больше не принимали исследуемые препараты, уровень ХС ЛПНП снизился на 26 % при монотерапии симвастатином в дозе 20 мг и на 38 % при приеме эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации со симвастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо.

Первичное сравнение, определённое в протоколе SHARP, — это анализ в соответствии с первоначально назначенным лечением «основных сосудистых событий» (ОСС, определяемых как нелетальный ИМ или остановка сердца, инсульт или любая процедура реваскуляризации) только у тех пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу эзетимиба в комбинации со симвастатином (n = 4193) или в группу плацебо (n = 4191). Вторичные анализы включали аналогичную комбинацию, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на исходном этапе исследования или через 1 год) для приема эзетимиба в комбинации со симвастатином (n = 4650) или плацебо (n = 4620), а также компоненты этой комбинации. Анализ первичной конечной точки показал, что эзетимиб в комбинации со симвастатином значительно снижал риск развития сосудистых событий (749 пациентов с событиями в группе плацебо и 639 — в группе эзетимиба в комбинации со симвастатином) с относительным снижением риска на 16 % (р = 0,001). Тем не менее, данный план исследования не позволил выделить отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность для значительного снижения риска сосудистых событий у пациентов с ХЗП. Отдельные компоненты ОСС у всех рандомизированных пациентов представлены в таблице 2. Эзетимиб в комбинации со симвастатином значительно снижал риск инсульта и любой реваскуляризации, с незначительными числовыми различиями в пользу комбинации эзетимиба со симвастатином при нелетальном ИМ и остановке сердца.

Основные сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании SHARP^a.

Таблица 2.

aАнализ в соответствии с первоначально назначенным лечением для всех пациентов SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином или плацебо как на начальном этапе, так и через 1 год.

b ОСП; определяется как комбинация нелетального инфаркта миокарда, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любой реваскуляризации.

Абсолютное снижение уровня холестерина ЛПНП, достигнутое эзетимипом в комбинации с симвастатином, было ниже у пациентов с более низким исходным уровнем ХС ЛПНП (< 2,5 ммоль/л) и у пациентов, находившихся на диализе на начальном этапе, по сравнению с другими пациентами, и соответствующее снижение риска в этих двух группах было ослаблено.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании приняли участие 50 пациентов с клиническим и/или генотипическим диагнозом ГоСГ, которые получали аторвастатин или симвастатин (40 мг) с или без сопутствующего афереза ЛПНП. Эзетимип в комбинации с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снижал уровень ХС ЛПНП на 15 % по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапией аторвастатином от 40 до 80 мг.

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимип значительно снижал оба основных растительных стерола — ситостерол и кампестерол — на 21 % и 24 % соответственно по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения уровня ситостерола на заболеваемость и смертность в этой популяции неизвестно.

Стеноз аорты

Исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты (SEAS) — это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование со средней продолжительностью 4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты (СА), подтвержденным результатами допплер-эхокардиографии, при которой скорость пикового потока в аорте находилась в диапазоне от 2,5 до 4,0 м/с. В исследование включались только те пациенты, которые, по мнению врачей, не нуждались в лечении статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты были рандомизированы 1:1 для приема плацебо или комбинированного приема эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг ежедневно.

Первичной конечной точкой была комбинация основных сердечно-сосудистых событий (ОСС), включающая летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, замену аортального клапана (ЗАК), застойную сердечную недостаточность (ЗСН) вследствие прогрессирования СА, нелетальный инфаркт миокарда, шунтирование коронарной артерии (ШКА), чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), госпитализацию при нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были комбинации подклассов категорий событий первичных конечных точек.

По сравнению с плацебо, эзетимип/симвастатин 10/40 мг несущественно снижал риск ОСС. Первичный результат наблюдался у 333 пациентов (35,3 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 355 пациентов (38,2 %) в группе плацебо (отношение риска в группе эзетимиба/симвастатина 0,96; 95 % доверительный интервал, от 0,83 до 1,12; р = 0,59). Замена аортального клапана была проведена у 267 пациентов (28,3 %) в группе эзетимиба/симвастатина и у 278 пациентов (29,9 %) в группе плацебо (отношение риска 1,00; 95 % ДИ, от 0,84 до 1,18; р = 0,97). Меньшее число пациентов имели ишемические сердечно-сосудистые события в группе эзетимиба/симвастатина (n = 148), чем в группе плацебо (n = 187) (отношение риска 0,78; 95 % ДИ, от 0,63 до 0,97; p = 0,02), в основном из-за меньшего числа пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии.

Рак наблюдался чаще в группе эзетимиба/симвастатина (105 против 70, р = 0,01). Клиническая значимость этого наблюдения не определена, поскольку в исследовании SHARP большее количество пациентов с любым впервые выявленным раком (438 в группе эзетимиба/симвастатина и 439 в группе плацебо) не различалось. Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любой новой злокачественной опухолью (853 в группе эзетимиба/симвастатина и 863 в группе симвастатина) существенно не различалось, и поэтому результаты исследования SEAS не могут быть подтверждены исследованиями SHARP или IMPROVE-IT.

Фармакокинетические свойства

Абсорбция. После приема внутрь эзетимип быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимип-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигается через 1–2 часа для эзетимиба-глюкуронида и через 4–12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.

Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимип можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Эзетимип и эзетимип-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимип и эзетимип-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимип и эзетимип-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа.

Выведение. После приема добровольцами внутрь 20 мг 14С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено приблизительно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов следы радиоактивности в плазме крови не обнаруживались.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика эзетимиба схожа у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных по применению детям в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт у детей и подростков включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеринемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба приблизительно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимип. Поэтому для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

После однократного приема 10 мг эзетимиба значение средней площади под кривой «концентрация – время» (AUC) для общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) значение AUC для общего эзетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) неизвестны, эзетимип не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC для общего эзетимиба возрастало приблизительно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У одного пациента в этом исследовании (который имел трансплантат почки и получал мультитерапию, включая циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме крови общего эзетимиба немного выше (приблизительно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимип. Поэтому коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Первичная гиперхолестеринемия

Эзетимиб в комбинации с ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) (статином) показан в качестве дополнительной терапии к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапия только статином недостаточна.

Монотерапия эзетимибом показана в качестве дополнительной терапии к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, у которых применение статина нецелесообразно или имеет место его непереносимость.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

Эзетимиб показан для снижения риска сердечно-сосудистых событий (см. раздел «Фармакодинамика») у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и в анамнезе острым коронарным синдромом (ОКС) при добавлении к текущей терапии статинами или применении одновременно со статином.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

Эзетимиб в комбинации со статином показан в качестве дополнительной терапии к диете у пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например, аферез ЛПНП).

Гомозиготная ситостеринемия (фитостеринемия)

Эзетимиб показан в качестве дополнительной терапии к диете у пациентов с гомозиготной семейной ситостеринемией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

При совместном применении эзетимиба с любым статином следует ознакомиться с инструкцией по применению конкретного лекарственного средства.

Совместная терапия эзетимибом с любым статином противопоказана в период беременности и лактации.

Применение эзетимиба в комбинации с любым статином противопоказано пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или неясными длительными повышениями уровней сывороточных трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не оказывал влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.

Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться. Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и эзетимиб, врачи должны быть информированы о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Совместное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повышало общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).

Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.

Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к образованию желчных камней. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, исключить нельзя.

Статины. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не было выявлено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки со скоростью клиренса креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза эзетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раз) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). В еще одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и множество других лекарственных средств, было зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом у пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина.

Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало существенного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имелись пострегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуйндиону. Если эзетимиб применяется на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуйндиона, следует надлежащим образом проверять МНО.

Дети. Исследования взаимодействия проводились у взрослых.

Особенности применения.

При одновременном применении эзетимиба с любым статином следует ознакомиться с инструкцией по применению для конкретного лекарственного средства.

Ферменты печени

В контролируемых исследованиях комбинированной терапии у пациентов, получавших эзетимиб со статинами, отмечались последовательные повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше верхней границы нормы [ВГН]). При применении комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные пробы печени в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статина.

В рандомизированном многоцентровом исследовании эффективности Виторина (IMPROVE-IT) 18144 пациента с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приема эзетимиба/симвастатина 10/40 мг ежедневно (n = 9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n = 9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота последовательного повышения трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составила 2,5 % для комбинации эзетимиб/симвастатин и 2,3 % для симвастатина.

В контролируемом клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота последовательного повышения трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составила 0,7 % для комбинации эзетимиб с симвастатином и 0,6 % для плацебо.

Скелетные мышцы

В пострегистрационный период сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, одновременно принимали статин и эзетимиб. Однако очень редко случаи рабдомиолиза сообщались при монотерапии эзетимибом, а также при добавлении эзетимиба к другим препаратам, с которыми, как известно, связан повышенный риск развития рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхней границы нормы, следует немедленно прекратить прием эзетимиба, любого статина и любых других препаратов, которые пациент принимает одновременно. Всех пациентов, начинающих лечение эзетимибом, необходимо информировать о риске развития миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости неясной этиологии.

В исследовании IMPROVE-IT 18144 пациента с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приема эзетимиба/симвастатина 10/40 мг ежедневно (n = 9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n = 9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота миопатии составила 0,2 % для комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1 % для симвастатина, при этом миопатия определялась как мышечная слабость или боль неясной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН или с двумя последовательными результатами креатинкиназы в 5 или более раз и менее чем в 10 раз выше ВГН. Частота рабдомиолиза составила 0,1 % для комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,2 % для симвастатина, при этом рабдомиолиз определялся как мышечная слабость или боль неясной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН с признаками поражения почек, в 5 или более раз выше и менее чем в 10 раз выше ВГН дважды подряд с признаками поражения почек или уровнем креатинкиназы ≥ 10000 МЕ/л без признаков поражения почек.

В клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % для комбинации эзетимиб с симвастатином и 0,1 % для плацебо.

Печеночная недостаточность

Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью неизвестны, эзетимиб не рекомендуется применять в этой категории пациентов.

Дети

Известно, что эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 12 недель. Влияние эзетимиба в течение периода лечения более 12 недель в этой возрастной группе не изучалось.

Влияние эзетимиба не изучалось у пациентов в возрасте до 6 лет.

Известно, что эффективность и безопасность эзетимиба в комбинации с симвастатином у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).

В ходе этого ограниченного контролируемого исследования не наблюдалось никакого заметного влияния на рост и половое созревание подростков мальчиков и девочек и никакого влияния на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако влияние эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 недель не изучалось.

Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки у детей в возрасте от 10 до 17 лет не изучались.

Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с симвастатином у детей в возрасте до 10 лет не изучались.

Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет в целях снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не исследовалась.

Фибраты

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлены.

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, и такую терапию следует прекратить.

Циклоспорин

Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом у пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует контролировать концентрации циклоспорина.

Антикоагулянты

Если эзетимиб применяется на фоне варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флудионина, следует надлежащим образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Применение в период беременности или лактации.

Терапия эзетимибом в комбинации со статином противопоказана в период беременности или лактации (см. раздел «Противопоказания»); следует ознакомиться с инструкцией по применению для данного статина.

Беременность

Эзетимиб следует назначать беременным женщинам только в том случае, если это явно необходимо. Клинические данные по применению эзетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии показали отсутствие прямого или косвенного вредного влияния на беременность, фетоэмбриональное развитие, роды или постнатальный период развития.

Лактация

Эзетимиб не следует применять в период лактации. Исследования на крысах показали, что эзетимиб проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли эзетимиб в грудное молоко человека.

Фертильность

Клинические данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не показал никакого влияния.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Однако следует учитывать, что сообщалось о головокружении при управлении автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

В течение всего курса лечения эзетимибом пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету.

Дозировка

Рекомендуемая доза эзетимиба составляет 10 мг (1 таблетка) один раз в сутки.

При добавлении эзетимиба к статину следует продолжать применение исходной дозы этого статина или более высокой дозы статина, которая уже была назначена. В таком случае необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного статина.

Применение пациентам с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе

Для постепенного снижения риска возникновения сердечно-сосудистых событий пациентам с ишемической болезнью сердца и случаями ОКС в анамнезе эзетимиб (10 мг) можно применять в комбинации со статином с подтверждённым благоприятным влиянием на сердечно-сосудистую систему.

Совместный приём с секвестрантами желчных кислот

Приём эзетимиба следует проводить не позднее чем за 2 часа до или не ранее чем через 4 часа после приёма секвестранта желчной кислоты.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с лёгкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение эзетимибом не рекомендуется пациентам со средней (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы.

Способ применения

Препарат применяют перорально. Эзетимиб можно принимать в любое время суток независимо от приёма пищи.

Дети.

В начале лечения необходим контроль специалиста.

Дети и подростки в возрасте от 6 лет: безопасность и эффективность применения эзетимиба детям в возрасте от 6 до 17 лет не установлена. Имеющиеся на данный момент данные приведены в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетические свойства», «Особенности применения», «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке невозможны.

При применении эзетимиба со статином следует ознакомиться с инструкцией по применению относительно дозировки для детей.

Дети в возрасте до 6 лет: известно, что безопасность и эффективность применения эзетимиба детям в возрасте до 6 лет не установлена. Информация отсутствует.

Передозировка.

В исследованиях при приёме эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней 15 здоровым участникам или 40 мг/сут в течение до 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией препарат, как правило, хорошо переносился. У животных токсичность не наблюдалась после однократных пероральных доз эзетимиба 5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев передозировка не вызвала нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьёзными. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Ниже приведен список побочных реакций (клинические исследования и пострегистрационный период). В исследованиях продолжительностью до 112 недель эзетимиб в дозе 10 мг в сутки применяли в монотерапии 2396 пациентам или в комбинации со статином — 11308 пациентам, либо с фенофибратом — 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными. Общая частота побочных реакций была сопоставима между эзетимибом и плацебо. Аналогично, частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была сопоставимой между эзетимибом и плацебо.

Эзетимиб в качестве монотерапии или в комбинации со статином

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (N = 1159), или наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб в сочетании со статином (N = 11308), и возникали чаще, чем в группе, получавшей только статин (N = 9361). Побочные реакции в пострегистрационный период были получены из сообщений, в которых эзетимиб применяли как самостоятельно, так и в сочетании со статином.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Совместный прием эзетимиба и фенофибрата

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе (часто).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение периода до 12 недель и 576 пациентов — в течение периода до 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших лечение эзетимибом и фенофибратом, завершили 12-недельное лечение, а 230 пациентов, получавших лечение эзетимибом и фенофибратом (включая 109 пациентов, получавших эзетимиб в качестве монотерапии в течение первых 12 недель), завершили годичное лечение. Это исследование не было разработано для сравнения групп лечения по возникновению редких явлений. Частоты возникновения (95 % ДИ) клинически значимых повышений (в 3 раза выше верхней границы нормы, последовательные) уровней сывороточных трансаминаз составляли 4,5 % (1,9 и 8,8) и 2,7 % (1,2 и 5,4) для монотерапии фенофибратом и одновременного применения эзетимиба с фенофибратом соответственно, скорректированные по экспозиции лечения. Соответствующие показатели частоты возникновения для холецистэктомии составляли 0,6 % (0,0 и 3,1) и 1,7 % (0,6 и 4,0) для монотерапии фенофибратом и одновременного применения эзетимиба с фенофибратом соответственно, скорректированные по экспозиции лечения.

Дети (в возрасте от 6 до 17 лет)

Известно, что в ходе исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдались повышения уровней АЛТ и/или АСТ (в 3 и более раз выше верхней границы нормы, последовательные) у 1,1 % (1 пациент) пациентов, получавших лечение эзетимибом, по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышений уровней КФК (в 10 и более раз выше верхней границы нормы) не наблюдалось. О случаях миопатии сообщений не поступало.

Известно, что в ходе другого исследования с участием подростков (в возрасте от 10 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 248) наблюдались повышения АЛТ и/или АСТ (в 3 и более раз выше верхней границы нормы, последовательные) у 3 % (4 пациента) в группе эзетимиб/симвастатин по сравнению с 2 % (2 пациента) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составили соответственно 2 % (2 пациента) и 0 % в отношении повышения креатинфосфокиназы (КФК) в 10 и более раз выше верхней границы нормы. О случаях миопатии сообщений не поступало.

В этом исследовании редкие побочные реакции на препарат не сравнивались.

Пациенты с ишемической болезнью сердца и случаями ГКС в анамнезе

В исследовании IMPROVE-IT (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 18144 пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин 10/40 мг (n = 9067; из которых 6 % пациентам была повышена доза эзетимиба/симвастатина до 10/80 мг) или симвастатин 40 мг (n = 9077, из которых 27 % получили повышение дозы симвастатина до 80 мг), профили безопасности были одинаковыми в течение среднего периода наблюдения 6 лет. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 10,6 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 10,1 % у пациентов, получавших симвастатин. Частота миопатии составила 0,2 % для эзетимиба/симвастатина и 0,1 % для симвастатина, где миопатия определялась как мышечная слабость или боль неясной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в 10 и более раз выше ВГН или с двумя последовательными результатами креатинкиназы в 5 и более раз выше и в 10 раз ниже ВГН. Частота рабдомиолиза составила 0,1 % для эзетимиба/симвастатина и 0,2 % для симвастатина, где рабдомиолиз определяли как мышечную слабость или боль неясной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в 10 и более раз выше ВГН с признаками поражения почек, в 5 и более раз выше и в 10 раз ниже ВГН дважды подряд с признаками поражения почек или уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Е/л без признаков поражения почек. Частота последовательного повышения трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 2,5 % для эзетимиба/симвастатина и 2,3 % для симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Побочные эффекты, связанные с желчным пузырем, наблюдались у 3,1 % против 3,5 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин и симвастатин соответственно. Частота госпитализации из-за холецистэктомии составила 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любая новая злокачественная опухоль) был диагностирован во время исследования у 9,4 % против 9,5 % соответственно.

Пациенты с хроническим заболеванием почек

В исследовании по защите сердца и почек (SHARP) (см. раздел «Фармакодинамика») с участием более 9000 пациентов, получавших фиксированную комбинацию эзетимиба 10 мг со симвастатином 20 мг ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были сопоставимы в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. В этом исследовании регистрировались только серьезные побочные реакции и прекращение лечения из-за любых побочных реакций. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации со симвастатином, и 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации со симвастатином, и 0,1 % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение трансаминаз (в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб в комбинации со симвастатином, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). В этом исследовании не было статистически достоверного увеличения частоты заранее определенных побочных реакций, включая рак (9,4 % для эзетимиба в комбинации со симвастатином, 9,5 % для плацебо), гепатит, холецистэктомию или осложнения желчных камней или панкреатит.

Данные лабораторных исследований

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ в 3 и более раз выше ВГН) было сопоставимо при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии частота составила 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связано с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.

В клинических исследованиях наблюдалось повышение КФК в 10 и более раз выше ВГН у 4 из 1674 пациентов (0,2 %), принимавших только эзетимиб, по сравнению с 1 из 786 пациентов (0,1 %), принимавших плацебо, и у 1 из 917 пациентов (0,1 %), принимавших эзетимиб совместно со статином, по сравнению с 4 из 929 пациентов (0,4 %), принимавших только статин. Преимущества по возникновению миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба по сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или только статин) не наблюдалось.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения данного лекарственного средства. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118-120, Венгрия.