Lipobon

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LIPOBON (LIPOBON)

Composizione:

principio attivo: ezetimiba;

1 compressa contiene 10 mg di ezetimiba;

eccipienti: cellulosa microcristallina, mannitolo, sodio croscarmellosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, povidone K25, laurilsolfato di sodio, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate bianche o quasi bianche con il codice «E 611» su un lato e senza incisioni sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri agenti modificatori dei lipidi. Codice ATC C10AX09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Ezetimibe è un rappresentante di una nuova classe di agenti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e di analoghi fitosteroli. Ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione diverso da altri classi di farmaci ipocolesterolemizzanti (ad esempio, statine, sequestranti degli acidi biliari (resine), derivati acidi dei fibrati e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore di steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli nell'intestino.

Ezetimibe si localizza sul bordo a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo il trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, insieme, questi meccanismi determinano una riduzione additiva del colesterolo. Dopo un uso clinico di due settimane in 18 pazienti con ipercolesterolemia, ezetimibe ha ridotto l'assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività di ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l'assorbimento di [14C]-colesterolo senza influenzare l'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno dimostrato che le malattie cardiovascolari e la mortalità aumentano in relazione diretta ai livelli di colesterolo totale e di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e in relazione inversa al livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL).

L'uso di ezetimibe in associazione a una statina riduce efficacemente il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica e sindrome coronarica acuta (SCA) in anamnesi.

Efficacia clinica e sicurezza

Negli studi clinici controllati, ezetimibe in monoterapia e in associazione con una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (colesterolo totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), l'apolipoproteina B (Apo-B) e i trigliceridi (TG), aumentando il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) in pazienti con ipercolesterolemia.

Ipertiperclolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in terapia con statine in monoterapia e non raggiungenti l'obiettivo di C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl], a seconda delle caratteristiche basali) sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe 10 mg o placebo, in aggiunta alla terapia con statine in atto.

Tra i pazienti in terapia con statine che non avevano raggiunto l'obiettivo di C-LDL all'inizio dello studio (~82%), una percentuale significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe ha raggiunto l'obiettivo di C-LDL al termine dello studio rispetto ai pazienti randomizzati al placebo, rispettivamente il 72% e il 19%. Le riduzioni corrispondenti di C-LDL sono state significativamente diverse (25% e 4% per ezetimibe rispetto al placebo, rispettivamente). Inoltre, ezetimibe aggiunto alla terapia con statine ha ridotto significativamente il colesterolo totale, Apo-B, TG e aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o placebo aggiunti alla terapia con statine hanno ridotto il livello medio della proteina C-reattiva rispettivamente del 10% e dello 0% rispetto ai valori basali.

In due studi randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, con la partecipazione di 1719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe alla dose di 10 mg ha ridotto significativamente il colesterolo totale (13%), il C-LDL (19%), Apo-B (14%) e TG (8%) e aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Inoltre, ezetimibe non ha influenzato le concentrazioni delle vitamine liposolubili A, D ed E, non ha alterato il tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha interferito con la produzione di ormoni steroidei surrenalici.

In uno studio clinico controllato, multicentrico, in doppio cieco (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o con simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L'obiettivo primario dello studio era valutare l'effetto della terapia combinata ezetimibe/simvastatina sullo spessore intima-media (TIM) delle arterie carotidi rispetto alla monoterapia con simvastatina. L'impatto di questo marcatore surrogato sulle malattie cardiovascolari e sulla mortalità non è ancora stato dimostrato. Il punto finale primario, ovvero la variazione media del TIM di tutti e sei i segmenti delle arterie carotidi, non ha mostrato differenze significative (p = 0,29) tra i due gruppi di trattamento, come determinato mediante ecografia in modalità B. Con l'uso di ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg o solo simvastatina 80 mg, lo spessore intima-media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm durante lo studio biennale (spessore iniziale del TIM delle carotidi: 0,68 mm e 0,69 mm rispettivamente).

Ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg ha ridotto i livelli di C-LDL, colesterolo totale, Apo-B e TG in modo significativamente maggiore rispetto a simvastatina 80 mg. L'aumento percentuale di C-HDL è stato simile nei due gruppi di trattamento. Le reazioni avverse riportate con ezetimibe 10 mg in combinazione con simvastatina 80 mg erano coerenti con il noto profilo di sicurezza del farmaco.

Pediatria

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 maschi e 79 femmine) di età compresa tra 6 e 10 anni (età media 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (IFH) con livelli iniziali di C-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane.

Alla 12ª settimana, ezetimibe ha ridotto significativamente il colesterolo totale (-21% contro 0%), C-LDL (-28% contro -1%), Apo-B (-22% contro -1%), C-HDL (-26% contro 0%) rispetto al placebo. I risultati per i due gruppi di trattamento sono stati simili per TG e C-HDL (-6% contro +8% e +2% contro +1% rispettivamente).

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 maschi (stadio di Tanner II o superiore) e 106 femmine post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IFH) con livelli iniziali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o solo simvastatina (10, 20 o 40 mg) per 6 settimane, seguite da ezetimibe in associazione con simvastatina 40 mg o solo simvastatina 40 mg per le successive 27 settimane e da un trattamento aperto in associazione con ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) per ulteriori 20 settimane.

Alla 6ª settimana, ezetimibe in associazione con simvastatina (tutte le dosi) ha ridotto significativamente il colesterolo totale (38% contro 26%), C-LDL (49% contro 34%), Apo-B (39% contro 27%), C-HDL (47% contro 33%) rispetto alla monoterapia con simvastatina (tutte le dosi). I risultati per i due gruppi di trattamento sono stati simili per TG e C-HDL (-17% contro -12% e +7% contro +6% rispettivamente). Alla 33ª settimana, i risultati erano coerenti con quelli della 6ª settimana e una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62%) ha raggiunto l'obiettivo ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) per C-LDL rispetto a quelli trattati con simvastatina 40 mg (25%). Alla 53ª settimana, alla fine dello studio aperto, l'effetto sui parametri lipidici si è mantenuto.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in combinazione con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in combinazione con simvastatina non sono state studiate nei bambini di età inferiore a 10 anni. L'efficacia a lungo termine del trattamento con ezetimibe nei pazienti di età inferiore a 17 anni nel ridurre la morbosità e la mortalità in età adulta non è stata studiata.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Improved Reduction of Outcomes: Vytorin (IMPROVE-IT) è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente, che ha coinvolto 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dall'ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (SCA, infarto miocardico acuto [IM] o angina instabile [AI]). Al momento della manifestazione di SCA, il C-LDL dei pazienti era ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) se non in terapia ipolipemizzante, o ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) se già in terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067) o simvastatina 40 mg (n = 9077) e sono stati seguiti per una media di 6 anni.

L'età media dei pazienti era di 63,6 anni; il 76% era di sesso maschile, l'84% di razza caucasica e il 27% aveva diabete. Il valore medio di C-LDL al momento dell'evento qualificante era 80 mg/dl (2,1 mmol/l) nei pazienti in terapia ipolipemizzante (n = 6390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) in quelli senza terapia ipolipemizzante precedente (n = 11.594). Prima dell'ospedalizzazione per SCA, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. Entro 1 anno, il valore medio di C-LDL nei pazienti che hanno proseguito la terapia era di 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) nel gruppo monoterapia con simvastatina. I valori lipidici complessivi sono stati ottenuti dai pazienti che sono rimasti in terapia nello studio.

Il punto finale primario era una combinazione che includeva morte per cause cardiovascolari, sindrome coronarica acuta (SCA definita come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata che richiedeva ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica effettuata almeno 30 giorni dopo l'assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe aggiunto alla simvastatina determina un vantaggio progressivo nella riduzione del punto finale primario combinato di morte per cause cardiovascolari, SCA e ictus non fatale rispetto alla simvastatina (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p = 0,016). Il punto finale primario si è verificato in 2572 su 9067 pazienti (tasso a 7 anni basato sul metodo Kaplan-Meier [KM] 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2742 su 9077 pazienti (tasso a 7 anni basato sul metodo KM 34,67%) nel gruppo simvastatina (vedi Fig. 1 e Tabella 1). Ci si attende che questo vantaggio aggiuntivo sia simile all'aggiunta di altre statine dimostrate efficaci nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale in questo gruppo ad alto rischio non è cambiata (vedi Tabella 1).

Per tutti gli ictus si è osservato un vantaggio generale; tuttavia, si è verificato un lieve aumento non significativo di ictus emorragici nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto al gruppo simvastatina (vedi Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico con ezetimibe in combinazione con statine ad alta potenza negli studi a lungo termine sugli esiti non è stato valutato.

L'effetto terapeutico di ezetimibe/simvastatina è stato in linea con i risultati complessivi in molte sottogruppi, inclusi sesso, età, razza, presenza di diabete in anamnesi, livelli lipidici iniziali, terapia con statine precedente, ictus pregresso e ipertensione.

Fig. 1. Impatto di ezetimibe/simvastatina sul punto finale primario combinato che include morte per cause cardiovascolari, sindrome coronarica acuta e ictus non fatale.

Eventi cardiovascolari principali per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT.

Tabella 1.

a nel 6 % dei pazienti la dose di ezetimiba/simvastatina è stata aumentata a 10/80 mg.

a nel 27 % dei pazienti la dose di simvastatina è stata aumentata a 80 mg.

c valore a 7 anni basato sul metodo Kaplan-Meier.

d include ictus ischemico o ictus di tipo non specificato.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con malattia renale cronica (MRC)

Lo studio per la protezione cardiaca e renale (SHARP) è uno studio randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto a livello internazionale, che ha coinvolto 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali all'inizio dello studio era in dialisi. Complessivamente, 4650 pazienti hanno ricevuto la combinazione fissa di ezetimiba 10 mg con simvastatina 20 mg e 4620 placebo; i pazienti sono stati seguiti per una media di 4,9 anni. L'età media dei pazienti era di 62 anni; il 63 % era di sesso maschile; il 72 % era di etnia caucasica; il 23 % aveva diabete; nei pazienti non sottoposti a dialisi, la velocità glomerulare di filtrazione stimata (eGFR) media era di 26,5 ml/min/1,73 m2. Non erano previsti criteri di inclusione basati sui livelli lipidici. Il valore medio di colesterolo LDL all'inizio dello studio era di 108 mg/dl. Dopo un anno, anche nei pazienti che non assumevano più i farmaci in studio, il colesterolo LDL si era ridotto del 26 % con simvastatina 20 mg in monoterapia e del 38 % con la combinazione di ezetimiba 10 mg e simvastatina 20 mg, rispetto al placebo.

Il confronto primario definito nel protocollo dello studio SHARP è l'analisi, secondo l'intenzione di trattamento, degli "eventi cardiovascolari maggiori" (ECM, definiti come infarto miocardico non fatale o arresto cardiaco, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) nei soli pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con ezetimiba in combinazione con simvastatina (n = 4193) o con placebo (n = 4191). Gli analisi secondarie includevano l'analisi della stessa combinazione sull'intera coorte randomizzata (all'inizio dello studio o dopo 1 anno) a ricevere ezetimiba in combinazione con simvastatina (n = 4650) o placebo (n = 4620), nonché i singoli componenti di tale combinazione. L'analisi dell'endpoint primario ha mostrato che ezetimiba in combinazione con simvastatina riduce significativamente il rischio di eventi cardiovascolari (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo e 639 nel gruppo ezetimiba più simvastatina), con una riduzione relativa del rischio del 16 % (p = 0,001). Tuttavia, il disegno dello studio non ha consentito di determinare il contributo specifico dell'ezetimiba in monoterapia nell'efficacia nel ridurre significativamente il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con MRC. I singoli componenti degli ECM in tutti i pazienti randomizzati sono riportati nella Tabella 2. Ezetimiba in combinazione con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di ictus e di qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative a favore della combinazione ezetimiba-simvastatina per quanto riguarda l'infarto miocardico non fatale e l'arresto cardiaco.

Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio SHARPa.

Tabella 2.

aAnalisi in base al trattamento assegnato all'inizio per tutti i pazienti dello studio SHARP, randomizzati al trattamento con ezetimibe in associazione a simvastatina o placebo sia all'inizio che dopo 1 anno.

b MACE; definito come combinazione di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione.

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione a simvastatina è risultata inferiore nei pazienti con livelli iniziali di colesterolo LDL più bassi (< 2,5 mmol/l) e nei pazienti sottoposti a dialisi all'inizio dello studio, rispetto agli altri pazienti, e la corrispondente riduzione del rischio in questi due gruppi è risultata attenuata.

Epatemia familiare omozigote (HF)

In uno studio randomizzato, in doppio cieco della durata di 12 settimane, sono stati arruolati 50 pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di HF che assumevano atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza aferesi LDL. L'aggiunta di ezetimibe all'atorvastatina (40 o 80 mg) o alla simvastatina (40 o 80 mg) ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL del 15% rispetto all'aumento del dosaggio della simvastatina o al passaggio da atorvastatina 40 mg a 80 mg in monoterapia.

Fitosterolemia omozigote (sitosterolemia)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 37 pazienti con fitosterolemia omozigote sono stati randomizzati al trattamento con ezetimibe 10 mg (n = 30) o placebo (n = 7). Alcuni pazienti assumevano altri trattamenti (ad esempio, statine, resine). Ezetimibe ha ridotto significativamente entrambi i principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, rispettivamente del 21% e del 24% rispetto ai livelli basali. L'impatto della riduzione del sitosterolo sulla morbosità e mortalità in questa popolazione non è noto.

Stenosi aortica

Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for Aortic Stenosis (SEAS) è uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata media di 4,4 anni, che ha coinvolto 1873 pazienti con stenosi aortica (AS) asintomatica, confermata mediante ecocardiografia Doppler, con velocità di flusso di picco aortico compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Solo i pazienti che, secondo il giudizio del medico, non necessitavano di terapia con statine per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, sono stati arruolati nello studio. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al trattamento con placebo o con ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg in associazione, una volta al giorno.

Il punto finale primario era una combinazione di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), comprendente esito fatale per malattia cardiovascolare, sostituzione della valvola aortica (SVA), scompenso cardiaco congestizio (SCC) dovuto al peggioramento dell'AS, infarto miocardico non fatale, bypass coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ricovero per angina instabile e ictus non emorragico. I punti finali secondari principali erano le combinazioni di sottocategorie degli eventi del punto finale primario.

Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MACE. Il risultato primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 355 pazienti (38,2%) nel gruppo placebo (rapporto di rischio nel gruppo ezetimibe/simvastatina 0,96; intervallo di confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 278 pazienti (29,9%) nel gruppo placebo (rapporto di rischio 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p = 0,97). Meno pazienti hanno avuto eventi ischemici cardiovascolari nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n = 148) rispetto al gruppo placebo (n = 187) (rapporto di rischio 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del minor numero di pazienti sottoposti a CABG.

I casi di cancro sono risultati più frequenti nel gruppo ezetimibe/simvastatina (105 contro 70, p = 0,01). Il significato clinico di questa osservazione è incerto, poiché nello studio SHARP non vi è stata differenza nel numero di pazienti con una nuova diagnosi di cancro (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina e 439 nel gruppo placebo). Inoltre, nello studio IMPROVE-IT, il numero totale di pazienti con una nuova neoplasia maligna (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina e 863 nel gruppo simvastatina) non differiva in modo significativo; pertanto, l'osservazione dello studio SEAS non è confermata dagli studi SHARP né da IMPROVE-IT.

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato attivamente, formando il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La concentrazione massima media (Cmax) nel plasma si raggiunge entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e entro 4-12 ore per ezetimibe. Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta di ezetimibe poiché questo composto è insolubile in un mezzo acquoso adatto per iniezione.

L'assunzione contemporanea di cibo (con contenuto di grassi basso o alto) non influenza la biodisponibilità orale di ezetimibe. Ezetimibe può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente per il 99,7% e l'88-92%.

Metabolismo. Il metabolismo primario di ezetimibe avviene nell'intestino tenue e nel fegato attraverso coniugazione con glucuronide (fase II) con successiva escrezione nella bile. Un minimo metabolismo ossidativo (fase I) è stato osservato in tutte le fasi della trasformazione. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevabili nel plasma e rappresentano approssimativamente il 10-20% e l'80-90% del contenuto totale del farmaco nel plasma, rispettivamente. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma attraverso la circolazione enteroepatica. L'emivita di eliminazione di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale di 20 mg di ezetimibe marcato con 14C a volontari sani, circa il 93% dell'ezetimibe totale è stato rilevato nel plasma come radioattività totale. Circa il 78% e l'11% della dose radioattiva assunta sono stati eliminati rispettivamente con le feci e nelle urine entro 10 giorni. Dopo 48 ore, non sono state rilevate tracce di radioattività nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di ezetimibe è simile nei bambini di età pari o superiore a 6 anni e negli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici per l'uso nei bambini di età inferiore a 6 anni. L'esperienza clinica nei bambini e negli adolescenti comprende pazienti con HF, EH o sitosterolemia.

Anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), la concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è circa il doppio rispetto ai pazienti più giovani (18-45 anni). La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono simili nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, il valore medio dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per ezetimibe totale è risultato 1,7 volte più alto nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. Durante uno studio di 14 giorni con somministrazione ripetuta di ezetimibe (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh), l'AUC per ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte sia al primo che al 14° giorno rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessaria alcuna correzione posologica. Poiché gli effetti di un aumento dei livelli di ezetimibe nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh) non sono noti, ezetimibe non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Insufficienza renale

Dopo una dose singola di 10 mg di ezetimibe, nei pazienti con grave insufficienza renale (n = 8; clearance della creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²) il valore medio dell'AUC per ezetimibe totale è aumentato di circa 1,5 volte rispetto ai volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione renale.

In un paziente di questo studio (che aveva ricevuto un trapianto renale e assumeva una terapia multipla, inclusa ciclosporina) il livello di ezetimibe totale era 12 volte più alto.

Sesso

La concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è leggermente più alta (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono simili negli uomini e nelle donne che assumono ezetimibe. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione posologica in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia primaria

Ezetimibe in associazione con un inibitore dell’idrossimetilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA) (statina) è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) quando la terapia con sola statina non è sufficiente.

La monoterapia con ezetimibe è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) nei quali l’uso di una statina è controindicato o non tollerata.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Ezetimibe è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedi sezione «Farmacodinamica») in pazienti con cardiopatia ischemica (CPI) e sindrome coronarica acuta (SCA) in anamnesi, quando aggiunto alla terapia attuale con statine o utilizzato contemporaneamente alle statine.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IFOM)

Ezetimibe in associazione con una statina è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con IFOM. Tali pazienti possono ricevere anche un trattamento aggiuntivo (ad esempio aferesi delle LDL).

Sitosterolemia familiare omozigote (fitosterolemia)

Ezetimibe è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Nel caso di assunzione concomitante di ezetimibe con qualsiasi statina, si deve consultare il foglietto illustrativo specifico di tale medicinale.

La terapia combinata con ezetimibe e qualsiasi statina è controindicata durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso di ezetimibe in combinazione con qualsiasi statina è controindicato in pazienti con malattie epatiche in fase acuta o con aumenti persistenti e inspiegati dei livelli sierici delle transaminasi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi preclinici hanno dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del sistema del citocromo P450 coinvolti nel suo metabolismo. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi.

Negli studi clinici sull’interazione farmacologica, ezetimibe in terapia combinata non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrorofano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam. La cimetidina, in terapia combinata con ezetimibe, non ha influenzato la biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi. L’assunzione contemporanea di antiacidi determina una riduzione del grado di assorbimento di ezetimibe, ma non influenza la sua biodisponibilità. Tale riduzione del grado di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Coleramina. Quando somministrata in associazione con coleramina, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) media di ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide) diminuisce di circa il 55%. L’aggiunta di ezetimibe alla coleramina potrebbe rallentare la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). Fibrati. Quando i pazienti assumono fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono essere informati del possibile rischio di calcolosi biliare e di malattia della colecisti. In caso di sospetto di calcolosi biliare in un paziente in trattamento con ezetimibe e fenofibrato, è indicato un esame della colecisti e tale terapia deve essere interrotta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’uso concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta leggermente la concentrazione totale di ezetimibe (rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte).

L’associazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l’escrezione biliare di colesterolo, favorendo la calcolosi biliare. Negli studi sugli animali, ezetimibe ha talvolta aumentato il livello di colesterolo nella bile, ma non in tutte le specie. Il rischio litogeno associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

Statine. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con l’assunzione combinata di ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. In uno studio condotto su 8 pazienti trapiantati di rene con clearance della creatinina > 50 ml/min e dose stabile di ciclosporina, una singola dose di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento medio dell’AUC di ezetimibe totale di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) rispetto ai valori osservati nella popolazione di controllo di soggetti sani che assumevano solo ezetimibe. In un altro studio (n = 17), in un paziente con trapianto renale e grave insufficienza renale in trattamento con ciclosporina e numerosi altri farmaci, è stato osservato un aumento di 12 volte dell’esposizione a ezetimibe totale rispetto ai controlli che assumevano solo ezetimibe. In uno studio incrociato a due periodi su 12 volontari sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di 100 mg di ciclosporina al settimo giorno ha determinato un aumento medio dell’AUC di ciclosporina del 15% (intervallo da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto alla somministrazione di una singola dose di 100 mg di ciclosporina. Non sono stati condotti studi controllati sull’effetto dell’assunzione concomitante di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. È necessario iniziare il trattamento con ezetimibe con cautela nei pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ezetimibe e ciclosporina, si raccomanda di monitorare le concentrazioni di ciclosporina.

Anticoagulanti. L’assunzione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità della warfarina né sul tempo di protrombina in uno studio condotto su 12 adulti sani di sesso maschile. Tuttavia, sono stati riportati casi post-commercializzazione di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti ai quali era stato aggiunto ezetimibe alla terapia con warfarina o fluindione. Quando ezetimibe viene somministrato insieme a warfarina, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, è necessario monitorare adeguatamente l’INR.

Popolazione pediatrica. Gli studi sull’interazione sono stati condotti negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Quando ezetimiba viene assunta contemporaneamente a qualsiasi statina, è necessario consultare il foglio illustrativo specifico di tale medicinale.

Enzimi epatici

Negli studi controllati di terapia combinata in pazienti che assumevano ezetimiba con statine, sono state osservate aumenti persistenti delle transaminasi (pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma [LSN]). Durante la terapia combinata con ezetimiba e statina, è necessario effettuare test di funzionalità epatica all'inizio del trattamento e secondo le raccomandazioni relative alla statina.

Nell’International Study of Cardiovascular Outcomes with Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 pazienti con malattia coronarica e precedenti episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimiba/simvastatina 10/40 mg una volta al giorno (n = 9067) oppure simvastatina 40 mg una volta al giorno (n = 9077). Durante un periodo medio di osservazione di 6 anni, l’incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi (pari a 3 volte o più rispetto al LSN) è stata del 2,5% con ezetimiba/simvastatina e del 2,3% con simvastatina.

In uno studio clinico controllato, in cui oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimiba 10 mg in combinazione con simvastatina 20 mg al giorno (n = 4650) oppure placebo (n = 4620) (periodo medio di osservazione di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti persistenti delle transaminasi (pari a 3 volte o più rispetto al LSN) è stata dello 0,7% con ezetimiba in combinazione con simvastatina e dello 0,6% con placebo.

Muscoli scheletrici

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’uso di ezetimiba. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumevano contemporaneamente una statina con ezetimiba. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati riportati molto raramente anche con monoterapia di ezetimiba e quando ezetimiba è stato aggiunto ad altri farmaci noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi. In caso di sospetta miopatia, caratterizzata da sintomi muscolari o da un aumento della creatinchinasi superiore a 10 volte il limite superiore della norma, è necessario interrompere immediatamente l’assunzione di ezetimiba, di qualsiasi statina e di qualsiasi altro farmaco assunto contemporaneamente. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento con ezetimiba devono essere informati del rischio di miopatia e della necessità di segnalare tempestivamente l’insorgenza di dolore muscolare, debolezza o affaticamento di origine sconosciuta.

Nello studio IMPROVE-IT, 18144 pazienti con malattia coronarica e precedenti episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimiba/simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) oppure simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante un periodo medio di osservazione di 6 anni, l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% con ezetimiba/simvastatina e dello 0,1% con simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta associati a livelli di creatinchinasi sierica pari a 10 volte o più il LSN, oppure a due valori consecutivi di creatinchinasi pari a 5 volte o più e meno di 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% con ezetimiba/simvastatina e dello 0,2% con simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare di origine sconosciuta con livelli di creatinchinasi sierica pari a 10 volte o più il LSN con segni di danno renale, oppure con due valori consecutivi di creatinchinasi pari a 5 volte o più e meno di 10 volte il LSN con segni di danno renale, oppure con livelli di creatinchinasi ≥ 10000 UI/l senza segni di danno renale.

In uno studio clinico in cui oltre 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimiba 10 mg in combinazione con simvastatina 20 mg al giorno (n = 4650) oppure placebo (n = 4620) (periodo medio di osservazione di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% con ezetimiba in combinazione con simvastatina e dello 0,1% con placebo.

Insufficienza epatica

Poiché gli effetti di un aumento dei livelli di ezetimiba nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non sono noti, ezetimiba non è raccomandata in questa categoria di pazienti.

Popolazione pediatrica

È noto che efficacia e sicurezza di ezetimiba nei pazienti di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono stati valutati in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. L’effetto di ezetimiba durante periodi di trattamento superiori a 12 settimane in questa fascia d’età non è stato studiato.

L’effetto di ezetimiba non è stato studiato nei pazienti di età inferiore a 6 anni.

È noto che efficacia e sicurezza di ezetimiba somministrata in combinazione con simvastatina in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati valutati in uno studio clinico controllato che includeva ragazzi (stadio di Tanner II o superiore) e ragazze (almeno un anno dopo la menarca).

Durante questo limitato studio controllato non è stato osservato alcun effetto rilevante sulla crescita e sulla maturazione sessuale di ragazzi e ragazze in età adolescenziale, né alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, l’effetto di ezetimiba sulla crescita e sulla maturazione sessuale durante periodi di trattamento superiori a 33 settimane non è stato studiato.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimiba somministrata in combinazione con simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimiba somministrata in combinazione con simvastatina non sono state studiate nei bambini di età inferiore a 10 anni.

L’efficacia a lungo termine del trattamento con ezetimiba nei pazienti di età inferiore a 17 anni nel ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata studiata.

Fibrati

Sicurezza ed efficacia di ezetimiba quando somministrata in associazione con fibrati non sono state stabilite.

In caso di sospetto di litiasi biliare in un paziente che assume ezetimiba e fenofibrato, è indicato un esame ecografico della colecisti e tale terapia deve essere interrotta.

Ciclosporina

È necessario iniziare il trattamento con ezetimiba con cautela nei pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ezetimiba e ciclosporina, è necessario monitorare le concentrazioni di ciclosporina.

Anticoagulanti

Se ezetimiba viene assunta contemporaneamente a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, è necessario monitorare adeguatamente il rapporto normalizzato internazionale (INR).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

La terapia con ezetimiba in combinazione con una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»); è necessario consultare il foglio illustrativo specifico della statina.

Gravidanza

Ezetimiba deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se strettamente necessario. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimiba durante la gravidanza. Gli studi sugli animali con ezetimiba come monoterapia non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale ed embrionale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Allattamento

Ezetimiba non deve essere utilizzata durante l’allattamento. Gli studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimiba passa nel latte delle madri allattanti. Non è noto se ezetimiba passi nel latte umano.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di ezetimiba sulla fertilità umana. Ezetimiba non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’effetto di ezetimiba sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare che sono stati segnalati casi di capogiri durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Durante tutto il corso del trattamento con ezetimibe, il paziente deve seguire una dieta ipolipidemizzante standard.

Dosaggio

La dose raccomandata di ezetimibe è di 10 mg (1 compressa) al giorno.

Quando si aggiunge ezetimibe a una statina, si deve continuare a somministrare la dose iniziale di tale statina o la dose più elevata precedentemente prescritta. In tal caso, è necessario consultare il foglio illustrativo di tale statina.

Uso nei pazienti con cardiopatia ischemica e anamnesi di SCA

Per ridurre progressivamente il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica e anamnesi di SCA, ezetimibe (10 mg) può essere utilizzato in associazione con una statina il cui effetto benefico sul sistema cardiovascolare è stato dimostrato.

Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari

Ezetimibe deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti secondo la scala di Child-Pugh) non è richiesta alcuna modifica del dosaggio. Il trattamento con ezetimibe non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti secondo la scala di Child-Pugh) o grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesta alcuna modifica del dosaggio.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto per via orale. Ezetimibe può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica

All'inizio del trattamento è necessario un monitoraggio specialistico.

Bambini e adolescenti di età pari o superiore a 6 anni: attualmente non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni. I dati disponibili sono riportati nelle sezioni «Farmacodinamica», «Proprietà farmacocinetiche», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Quando ezetimibe viene assunto in associazione con una statina, si deve consultare il foglio illustrativo della statina per le indicazioni sul dosaggio pediatrico.

Bambini di età inferiore ai 6 anni: attualmente non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Non sono disponibili informazioni.

Sovradosaggio

Negli studi in cui sono stati somministrati 50 mg/die di ezetimibe per 14 giorni a 15 soggetti sani o 40 mg/die per fino a 56 giorni a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe è stato generalmente ben tollerato. Nei modelli animali non è stata osservata tossicità dopo somministrazione orale singola di ezetimibe a dosi di 5000 mg/kg nei ratti e nei topi e di 3000 mg/kg nei cani.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; nella maggior parte dei casi il sovradosaggio non ha causato effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati osservati non sono stati gravi. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati (studi clinici e periodo post-registrazione). Negli studi della durata fino a 112 settimane, ezetimiba è stata somministrata alla dose di 10 mg al giorno come monoterapia a 2396 pazienti o in associazione con una statina a 11308 pazienti o con fenofibrato a 185 pazienti. Gli effetti indesiderati sono stati generalmente lievi e di breve durata. La frequenza complessiva di effetti indesiderati è risultata simile tra ezetimiba e placebo. Analogamente, la frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è risultata confrontabile tra ezetimiba e placebo.

Ezetimiba come monoterapia o in associazione con una statina

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici nei pazienti trattati con ezetimiba (N = 2396) e si sono verificate più frequentemente rispetto al gruppo placebo (N = 1159), oppure sono state osservate nei pazienti trattati con ezetimiba in associazione con una statina (N = 11308) e si sono verificate più frequentemente rispetto al gruppo trattato con sola statina (N = 9361). Gli effetti indesiderati nel periodo post-registrazione sono stati ottenuti da segnalazioni in cui ezetimiba è stata somministrata sia in monoterapia che in associazione con una statina.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Assunzione concomitante di ezetimiba e fenofibrato

Disturbi gastrointestinali: dolore addominale (frequente).

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, condotto su pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati per un periodo fino a 12 settimane e 576 pazienti per un periodo fino a 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimiba e fenofibrato hanno completato il trattamento di 12 settimane e 230 pazienti trattati con ezetimiba e fenofibrato (inclusi 109 pazienti trattati con ezetimiba come monoterapia per le prime 12 settimane) hanno completato il trattamento annuale. Lo studio non era progettato per confrontare i gruppi di trattamento riguardo all’insorgenza di eventi rari. Le frequenze (IC 95%) di aumenti clinicamente rilevanti (oltre 3 volte il limite superiore della norma, riscontri consecutivi) dei livelli sierici di transaminasi sono state rispettivamente del 4,5% (1,9 e 8,8) e del 2,7% (1,2 e 5,4) per la monoterapia con fenofibrato e per l’associazione concomitante di ezetimiba e fenofibrato, corretti per l’esposizione al trattamento. Le corrispondenti frequenze di colecistectomia sono state rispettivamente dello 0,6% (0,0 e 3,1) e dell’1,7% (0,6 e 4,0) per la monoterapia con fenofibrato e per l’associazione concomitante di ezetimiba e fenofibrato, corretti per l’esposizione al trattamento.

Popolazione pediatrica (6-17 anni)

In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 6 e 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), si è osservato un aumento dei livelli di ALT e/o AST (oltre 3 volte il limite superiore della norma, riscontri consecutivi) nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimiba, rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non sono stati osservati aumenti della CPK (oltre 10 volte il limite superiore della norma). Non sono stati riportati casi di miopatia.

In un altro studio condotto su adolescenti (di età compresa tra 10 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (N = 248), si è osservato un aumento di ALT e/o AST (oltre 3 volte il limite superiore della norma, riscontri consecutivi) nel 3% (4 pazienti) nel gruppo ezetimiba/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo simvastatina in monoterapia; per quanto riguarda l’aumento della creatinfosfocinasi (CPK) oltre 10 volte il limite superiore della norma, i valori sono stati rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.

In questo studio non sono state confrontate le reazioni avverse rare.

Pazienti con malattia coronarica e storia di SCA

Nello studio IMPROVE-IT (vedere sezione «Farmacodinamica»), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; di cui al 6% è stata aumentata la dose di ezetimiba/simvastatina a 10/80 mg) o con simvastatina 40 mg (n = 9077, di cui al 27% è stata aumentata la dose di simvastatina a 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili durante un periodo medio di osservazione di 6 anni. La frequenza di interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata del 10,6% nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e del 10,1% in quelli trattati con simvastatina. La frequenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimiba/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare o dolore di eziologia sconosciuta con livelli sierici di creatinchinasi (CK) superiori a 10 volte il limite superiore della norma o con due risultati consecutivi di CK superiori a 5 volte e inferiori a 10 volte il limite superiore della norma. La frequenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimiba/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare o dolore di eziologia sconosciuta con livelli sierici di CK superiori a 10 volte il limite superiore della norma con segni di danno renale, o con livelli di CK superiori a 5 volte e inferiori a 10 volte il limite superiore della norma in due occasioni consecutive con segni di danno renale, oppure con livelli di CK ≥ 10.000 U/l senza segni di danno renale. La frequenza di aumento consecutivo delle transaminasi (oltre 3 volte il limite superiore della norma) è stata del 2,5% per ezetimiba/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere sezione «Particolari di impiego»). Gli effetti indesiderati legati alla colecisti si sono verificati nel 3,1% e nel 3,5% rispettivamente nei pazienti trattati con ezetimiba/simvastatina e simvastatina. La frequenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia maligna) è stato diagnosticato durante lo studio rispettivamente nel 9,4% e nel 9,5%.

Pazienti con malattia renale cronica

Nello studio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (vedere sezione «Farmacodinamica»), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con la combinazione fissa di ezetimiba 10 mg e simvastatina 20 mg una volta al giorno (n = 4650) o con placebo (n = 4620), i profili di sicurezza sono risultati comparabili durante un periodo medio di osservazione di 4,9 anni. In questo studio sono state registrate solo le reazioni avverse gravi e le interruzioni del trattamento per qualsiasi reazione avversa. La frequenza di interruzione del trattamento per reazioni avverse è stata simile (10,4% nei pazienti trattati con ezetimiba in combinazione con simvastatina e 9,8% nei pazienti trattati con placebo). La frequenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimiba in combinazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. L’aumento consecutivo delle transaminasi (oltre 3 volte il limite superiore della norma) è stato osservato nell’0,7% dei pazienti trattati con ezetimiba in combinazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere sezione «Particolari di impiego»). In questo studio non si è osservato un aumento statisticamente significativo della frequenza di reazioni avverse predefinite, inclusi cancro (9,4% per ezetimiba in combinazione con simvastatina, 9,5% per placebo), epatite, colecistectomia o complicanze da calcoli biliari o pancreatite.

Dati di laboratorio

Negli studi clinici controllati di monoterapia, l’aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST oltre 3 volte il limite superiore della norma) è stato simile tra ezetimiba (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi di terapia combinata, la frequenza di comparsa è stata dell’1,3% nei pazienti che assumevano concomitantemente ezetimiba e una statina e dello 0,4% nei pazienti che assumevano solo una statina. Tale aumento è stato generalmente asintomatico, non associato a colestasi e i valori sono tornati alla normalità dopo l’interruzione del trattamento o con la prosecuzione della terapia.

Negli studi clinici è stato osservato un aumento della CPK oltre 10 volte il limite superiore della norma in 4 su 1674 pazienti (0,2%) trattati solo con ezetimiba, rispetto a 1 su 786 pazienti (0,1%) trattati con placebo, e in 1 su 917 pazienti (0,1%) trattati con ezetimiba in associazione con una statina, rispetto a 4 su 929 pazienti (0,4%) trattati solo con una statina. Non si è osservato un aumento di miopatia o rabdomiolisi con l’assunzione di ezetimiba rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo (placebo o sola statina).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È estremamente importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale. Tale pratica permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nella confezione originale, in un luogo protetto dall’umidità.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Egis Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1165 Budapest, Bekényföldi u. 118-120, Ungheria.