Lipobon

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LÍPOBON (LIPOBON)

Composición:

Principio activo: ezetimiba;

1 tableta contiene ezetimiba 10 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, povidona-K25, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas alargadas de color blanco o casi blanco, con el código «E 611» grabado en un lado y sin marcas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos modificadores de lípidos. Código ATC C10AX09.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Ezetimiba es un representante de una nueva clase de sustancias hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal del colesterol y fitosteroles relacionados. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción diferente al de otras clases de fármacos hipocolesterolemiantes (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados ácidos de fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular de ezetimiba es el transportador de esteroles Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción del colesterol y fitosteroles en el intestino.

Ezetimiba se localiza en la membrana del borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, reduciendo la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y juntos estos mecanismos proporcionan una reducción adicional del colesterol. Tras dos semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba redujo la absorción de colesterol en un 54 % en comparación con placebo.

Efectos farmacodinámicos

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba en cuanto a la inhibición de la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ni vitaminas liposolubles A y D.

Estudios epidemiológicos han demostrado que las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad varían directamente con los niveles de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) e inversamente con los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL).

La administración de ezetimiba junto con una estatina reduce eficazmente el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria isquémica y síndrome coronario agudo (SCA) en anamnesis.

Eficacia clínica y seguridad

En estudios clínicos controlados, ezetimiba como monoterapia, así como su uso concomitante con estatinas, redujo significativamente el colesterol total (colesterol total), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo-B) y triglicéridos (TG), y aumentó el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 8 semanas con 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya recibían monoterapia con estatinas y no alcanzaban el objetivo de C-LDL según el National Cholesterol Education Program (NCEP) (entre 2,6 y 4,1 mmol/l [entre 100 y 160 mg/dl], dependiendo de las características basales), se aleatorizaron para recibir ezetimiba 10 mg o placebo, además de la terapia con estatinas en curso.

Entre los pacientes que recibían estatinas y no alcanzaban el objetivo de C-LDL al inicio (~82 %), un número significativamente mayor de pacientes aleatorizados para recibir ezetimiba alcanzaron el objetivo de C-LDL al final del estudio en comparación con aquellos aleatorizados para recibir placebo, respectivamente 72 % frente a 19 %. Las reducciones correspondientes en C-LDL fueron significativamente diferentes (25 % frente a 4 % para ezetimiba comparado con placebo, respectivamente). Además, ezetimiba, añadido a la terapia con estatinas en curso, redujo significativamente el colesterol total, Apo-B, TG y aumentó el C-HDL en comparación con placebo. Ezetimiba o placebo, añadidos a la terapia con estatinas, redujeron la proteína C-reactiva media en un 10 % o 0 % desde los niveles basales, respectivamente.

En dos estudios doble ciego aleatorizados controlados con placebo de 12 semanas con 1719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba en dosis de 10 mg redujo significativamente el colesterol total (13 %), LDL (19 %), Apo-B (14 %) y TG (8 %) y aumentó el C-HDL (3 %) en comparación con placebo. Además, ezetimiba no afectó las concentraciones de vitaminas liposolubles A, D y E, no alteró el tiempo de protrombina y, como otros fármacos hipolipemiantes, no interfirió con la producción de hormonas esteroides adrenocorticales.

En un estudio clínico controlado doble ciego multicéntrico (ENHANCE) con 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se aleatorizaron para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) durante 2 años. El objetivo principal del estudio fue evaluar el efecto de la terapia combinada ezetimiba/simvastatina sobre el grosor íntima-media (TIM) de las arterias carótidas en comparación con la monoterapia con simvastatina. El impacto de este marcador sustituto sobre la enfermedad cardiovascular y la mortalidad aún no se ha demostrado. El punto final primario, el cambio en el TIM medio de los seis segmentos de las arterias carótidas, no mostró diferencias significativas (p = 0,29) entre los dos grupos de tratamiento, según se determinó mediante ecografía en modo B. Con la administración de ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg o solo simvastatina 80 mg, el grosor íntima-media aumentó en 0,0111 mm y 0,0058 mm, respectivamente, durante el estudio de dos años (grosor inicial de TIM carotídeo: 0,68 mm y 0,69 mm, respectivamente).

Ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg redujo significativamente más los niveles de C-LDL, colesterol total, Apo-B y TG que simvastatina 80 mg. El porcentaje de aumento en C-HDL fue similar en ambos grupos de tratamiento. Las reacciones adversas informadas con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg fueron consistentes con su perfil de seguridad conocido.

Pediatría

En un estudio multicéntrico doble ciego controlado, 138 pacientes (59 niños y 79 niñas) de 6 a 10 años (edad media 8,3 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH) o no familiar con niveles basales de C-LDL entre 3,74 y 9,92 mmol/l fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg o placebo durante 12 semanas.

A la semana 12, ezetimiba redujo significativamente el colesterol total (-21 % frente a 0 %), C-LDL (-28 % frente a -1 %), Apo-B (-22 % frente a -1 %), C-HDL (-26 % frente a 0 %) en comparación con placebo. Los resultados para triglicéridos y C-HDL fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (-6 % frente a +8 % y +2 % frente a +1 %, respectivamente).

En un estudio multicéntrico doble ciego controlado, 142 niños (estadio de Tanner II o superior) y 106 niñas postmenarquia de 10 a 17 años (edad media 14,2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH) con niveles basales de C-LDL entre 4,1 y 10,4 mmol/l fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg junto con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o solo simvastatina (10, 20 o 40 mg) durante 6 semanas, seguido de ezetimiba con simvastatina 40 mg o solo simvastatina 40 mg durante las siguientes 27 semanas, y posteriormente tratamiento abierto combinado con ezetimiba y simvastatina (10, 20 o 40 mg) durante 20 semanas.

A la semana 6, ezetimiba con simvastatina (todas las dosis) redujo significativamente el colesterol total (38 % frente a 26 %), C-LDL (49 % frente a 34 %), Apo-B (39 % frente a 27 %), C-HDL (47 % frente a 33 %) en comparación con monoterapia con simvastatina (todas las dosis). Los resultados para triglicéridos y C-HDL fueron similares entre grupos (-17 % frente a -12 % y +7 % frente a +6 %, respectivamente). A la semana 33, los resultados fueron consistentes con los de la semana 6, y un número significativamente mayor de pacientes que recibieron ezetimiba y simvastatina 40 mg (62 %) alcanzaron la meta óptima según NCEP AAP (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) para C-LDL en comparación con aquellos que recibieron simvastatina 40 mg (25 %). A la semana 53, al final del estudio abierto adicional, el efecto sobre los parámetros lipídicos se mantuvo.

La seguridad y eficacia de ezetimiba administrado en combinación con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día en niños de 10 a 17 años no han sido estudiadas. La seguridad y eficacia de ezetimiba administrado en combinación con simvastatina en niños menores de 10 años no han sido evaluadas. La eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta no ha sido investigada.

Prevención de eventos cardiovasculares

Mejora de la reducción de resultados: Estudio Internacional de Eficacia de Vytorin (IMPROVE-IT), un estudio multicéntrico aleatorizado doble ciego con control activo que incluyó a 18.144 pacientes reclutados dentro de los 10 días posteriores a la hospitalización por síndrome coronario agudo (SCA, infarto agudo de miocardio [IAM] o angina inestable [AI]). Al momento del evento SCA, los niveles de C-LDL de los pacientes eran ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) si no recibían tratamiento hipolipemiante, o ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) si ya estaban en tratamiento hipolipemiante. Todos los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n = 9067) o simvastatina 40 mg (n = 9077) y fueron seguidos durante un promedio de 6 años.

La edad media de los pacientes fue de 63,6 años; el 76 % eran hombres, el 84 % eran de raza caucásica y el 27 % tenían diabetes. El nivel medio de C-LDL al momento del evento calificador fue de 80 mg/dl (2,1 mmol/l) en pacientes con tratamiento hipolipemiante (n = 6390) y 101 mg/dl (2,6 mmol/l) en aquellos sin tratamiento previo (n = 11.594). Antes de la hospitalización por SCA, el 34 % de los pacientes recibían tratamiento con estatinas. Durante el primer año, el nivel medio de C-LDL en pacientes que continuaron la terapia fue de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los valores lipídicos se obtuvieron globalmente en pacientes que permanecieron en la terapia del estudio.

El punto final primario fue una combinación que incluía muerte por causa cardiovascular, síndrome coronario agudo (SCA definido como infarto de miocardio no fatal, angina inestable documentada que requirió hospitalización, o cualquier procedimiento de revascularización coronaria realizado al menos 30 días después de la asignación aleatoria) e ictus no fatal. El estudio mostró que el tratamiento con ezetimiba añadido a simvastatina proporciona una ventaja progresiva en la reducción del punto final combinado primario de muerte por causa cardiovascular, SCA e ictus no fatal en comparación con simvastatina (el riesgo relativo se redujo en un 6,4 %, p = 0,016). El punto final primario ocurrió en 2572 de 9067 pacientes (tasa a 7 años basada en el método Kaplan-Meier [KM] del 32,72 %) en el grupo ezetimiba/simvastatina y en 2742 de 9077 pacientes (tasa a 7 años basada en KM del 34,67 %) en el grupo simvastatina. (véase Fig. 1 y Tabla 1). Se espera que esta ventaja adicional sea similar con la administración concomitante de otras estatinas que han demostrado eficacia en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. La mortalidad total en este grupo de alto riesgo no cambió (véase Tabla 1).

Hubo una ventaja general para todos los ictus; sin embargo, se observó un ligero aumento no significativo de ictus hemorrágico en el grupo ezetimiba-simvastatina en comparación con simvastatina (véase Tabla 1). El riesgo de ictus hemorrágico con ezetimiba junto con estatinas de alta potencia no ha sido evaluado en estudios a largo plazo de resultados.

El efecto terapéutico de ezetimiba/simvastatina fue generalmente consistente con los resultados globales en múltiples subgrupos, incluyendo sexo, edad, raza, presencia de diabetes en anamnesis, niveles lipídicos basales, tratamiento previo con estatinas, ictus previo e hipertensión.

Fig. 1. Efecto de ezetimiba/simvastatina sobre el punto final combinado primario que incluye muerte por causa cardiovascular, síndrome coronario agudo e ictus no fatal.

Eventos cardiovasculares principales por grupo de tratamiento en todos los pacientes aleatorizados en el estudio IMPROVE-IT.

Tabla 1.

a 6 % de los pacientes la dosis de ezetimiba/simvastatina se incrementó hasta 10/80 mg.

a 27 % de los pacientes la dosis de simvastatina se incrementó hasta 80 mg.

c tasa estimada a 7 años basada en el método de Kaplan-Meier.

d incluye accidente cerebrovascular isquémico o accidente cerebrovascular de tipo indeterminado.

Prevención de eventos cardiovasculares principales en enfermedad renal crónica (ERC)

El estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, realizado en 9438 pacientes con enfermedad renal crónica, de los cuales un tercio ya estaba en diálisis al inicio del estudio. En total, 4650 pacientes recibieron la combinación fija de ezetimiba 10 mg con simvastatina 20 mg, y 4620 recibieron placebo; los pacientes fueron seguidos durante un promedio de 4,9 años. La edad media de los pacientes fue de 62 años; el 63 % eran hombres; el 72 % eran de raza caucásica; el 23 % tenían diabetes, y en aquellos que no estaban en diálisis, la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) media fue de 26,5 ml/min/1,73 m². No se establecieron criterios de inclusión basados en lípidos. El nivel medio de colesterol LDL al inicio fue de 108 mg/dl. Tras un año, incluyendo pacientes que ya no tomaban los fármacos en estudio, el colesterol LDL se redujo un 26 % con simvastatina 20 mg en monoterapia y un 38 % con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 20 mg, en comparación con placebo.

La comparación primaria definida en el protocolo del estudio SHARP fue el análisis, según el tratamiento asignado inicialmente, de los «eventos cardiovasculares principales» (ECP, definidos como infarto de miocardio no mortal o paro cardíaco, accidente cerebrovascular o cualquier procedimiento de revascularización), únicamente en aquellos pacientes que inicialmente fueron aleatorizados al grupo de ezetimiba más simvastatina (n = 4193) o al grupo de placebo (n = 4191). Los análisis secundarios incluyeron el mismo conjunto analizado en toda la cohorte aleatorizada (al inicio del estudio o tras 1 año) para recibir ezetimiba más simvastatina (n = 4650) o placebo (n = 4620), así como los componentes individuales de este conjunto. El análisis del punto final primario mostró que ezetimiba en combinación con simvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (749 pacientes con eventos en el grupo placebo y 639 en el grupo ezetimiba más simvastatina), con una reducción relativa del riesgo del 16 % (p = 0,001). Sin embargo, el diseño del estudio no permitió determinar la contribución independiente de ezetimiba sola a la eficacia en la reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con ERC. Los componentes individuales de los ECP en todos los pacientes aleatorizados se presentan en la Tabla 2. Ezetimiba en combinación con simvastatina redujo significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular y de cualquier revascularización, con diferencias numéricas pequeñas pero a favor de ezetimiba más simvastatina en infarto de miocardio no mortal y paro cardíaco.

Eventos cardiovasculares principales según los grupos de tratamiento en todos los pacientes aleatorizados en el estudio SHARP^a.

Tabla 2.

aAnálisis según el tratamiento asignado inicialmente para todos los pacientes SHARP, aleatorizados para recibir ezetimiba en combinación con simvastatina o placebo tanto al inicio como después de 1 año.

b EAE; definido como una combinación de infarto de miocardio no mortal, muerte coronaria, ictus no hemorrágico o cualquier revascularización.

La reducción absoluta del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) lograda con ezetimiba en combinación con simvastatina fue menor en pacientes con niveles iniciales más bajos de C-LDL (< 2,5 mmol/l) y en pacientes que recibían diálisis al inicio, en comparación con otros pacientes, y la reducción correspondiente del riesgo en estos dos grupos fue atenuada.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH)

Cincuenta pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de HFH participaron en un estudio aleatorizado doble ciego de 12 semanas, todos ellos recibiendo atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o sin aféresis concomitante de LDL. Ezetimiba en combinación con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg) redujo significativamente los niveles de C-LDL en un 15 % en comparación con el aumento de la dosis de simvastatina o monoterapia con atorvastatina de 40 a 80 mg.

Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia)

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 8 semanas, 37 pacientes con sitosterolemia homocigota fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg (n = 30) o placebo (n = 7). Algunos pacientes recibían otros tratamientos (por ejemplo, estatinas, resinas). Ezetimiba redujo significativamente ambos esteroles vegetales principales, el sitosterol y el campesterol, en un 21 % y 24 % respectivamente, en comparación con los niveles basales. El impacto de la reducción del sitosterol sobre la morbilidad y mortalidad en esta población es desconocido.

Estenosis aórtica

El estudio sobre simvastatina y ezetimiba para el tratamiento de la estenosis aórtica (SEAS) fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, con una duración media de 4,4 años, que incluyó a 1873 pacientes con estenosis aórtica (EA) asintomática confirmada mediante ecocardiografía Doppler, con velocidades máximas del flujo aórtico entre 2,5 y 4,0 m/s. Solo se incluyeron pacientes que, según criterio médico, no requerían tratamiento con estatinas para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir placebo o tratamiento combinado con ezetimiba 10 mg y simvastatina 40 mg diariamente.

El punto final primario fue una combinación de eventos cardiovasculares mayores (ECM), incluyendo muerte por causa cardiovascular, reemplazo de la válvula aórtica (RVA), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) secundaria a progresión de EA, infarto de miocardio no mortal, derivación de la arteria coronaria (DAC), intervención coronaria percutánea (ICP), hospitalización por angina inestable e ictus no hemorrágico. Los puntos finales secundarios clave fueron combinaciones de subcategorías de eventos del punto final primario.

En comparación con placebo, ezetimiba/simvastatina 10/40 mg no redujo significativamente el riesgo de ECM. El resultado primario ocurrió en 333 pacientes (35,3 %) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 355 pacientes (38,2 %) en el grupo placebo (razón de riesgo en el grupo de ezetimiba/simvastatina 0,96; intervalo de confianza del 95 %, de 0,83 a 1,12; p = 0,59). El reemplazo de la válvula aórtica se realizó en 267 pacientes (28,3 %) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 278 pacientes (29,9 %) en el grupo placebo (razón de riesgo 1,00; IC del 95 %, de 0,84 a 1,18; p = 0,97). Menos pacientes experimentaron eventos cardiovasculares isquémicos en el grupo de ezetimiba/simvastatina (n = 148) que en el grupo placebo (n = 187) (razón de riesgo 0,78; IC del 95 %, de 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente debido a un menor número de pacientes que requirieron derivación de la arteria coronaria.

Se observó un mayor número de casos de cáncer en el grupo de ezetimiba/simvastatina (105 frente a 70, p = 0,01). La relevancia clínica de esta observación es incierta, ya que en el estudio SHARP no hubo diferencia en el número de pacientes con cualquier cáncer de reciente diagnóstico (438 en el grupo de ezetimiba/simvastatina y 439 en el grupo placebo). Además, en el estudio IMPROVE-IT, el número total de pacientes con cualquier nuevo tumor maligno (853 en el grupo de ezetimiba/simvastatina y 863 en el grupo de simvastatina) no fue significativamente diferente. Por lo tanto, el hallazgo del estudio SEAS no puede confirmarse mediante los estudios SHARP ni IMPROVE-IT.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción. Tras la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga activamente formando el glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La concentración máxima media (Cmáx) en plasma se alcanza a las 1 – 2 horas para el ezetimiba-glucurónido y a las 4 – 12 horas para ezetimiba. No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que este compuesto es insoluble en medios acuosos adecuados para inyección.

La administración concomitante con alimentos (con bajo o alto contenido graso) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba. Ezetimiba puede administrarse independientemente de las comidas.

Distibución. Ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y entre un 88 – 92 %, respectivamente.

Metabolismo. El metabolismo primario de ezetimiba ocurre en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónido (reacción de fase II), seguido de excreción biliar. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I) en todas las etapas de transformación. Ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son las principales sustancias detectadas en plasma, representando aproximadamente entre el 10 – 20 % y el 80 – 90 % del contenido total del fármaco en plasma, respectivamente. Ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma mediante la recirculación enterohepática. El periodo de semieliminación de ezetimiba y del ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Eliminación. Tras la administración oral de 20 mg de ezetimiba marcado con 14C a voluntarios, se detectó aproximadamente el 93 % del ezetimiba total en el plasma respecto a la radioactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis radiactiva administrada se excretaron por heces y orina, respectivamente, durante los 10 días siguientes. A las 48 horas, no se detectaron trazas de radioactividad en el plasma.

Grupos de pacientes especiales

Niños

La farmacocinética de ezetimiba es similar en niños a partir de 6 años de edad y en adultos. No existen datos farmacocinéticos sobre su uso en niños menores de 6 años. La experiencia clínica en niños y adolescentes incluye pacientes con HFH, FH heterocigota (HFeH) o sitosterinemia.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), la concentración plasmática de ezetimiba total es aproximadamente el doble que en pacientes más jóvenes (18 – 45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en pacientes de edad avanzada y jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el valor medio del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) para el ezetimiba total fue 1,7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (5 – 6 puntos según la escala de Child-Pugh) que en voluntarios sanos. En un estudio de 14 días con dosis múltiples de ezetimiba (10 mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7 – 9 puntos según la escala de Child-Pugh), el valor de AUC para el ezetimiba total aumentó aproximadamente cuatro veces en el día 1 y en el día 14 en comparación con voluntarios sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que los efectos del aumento de la concentración de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh) son desconocidos, ezetimiba no se recomienda en esta categoría de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal

Tras una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8; aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m²), el valor medio de AUC para el ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con voluntarios sanos (n = 9). Este resultado no se considera clínicamente relevante. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Un paciente en este estudio (con trasplante renal y tratamiento múltiple, incluyendo ciclosporina) presentó niveles de ezetimiba total 12 veces más altos.

Sexo

La concentración plasmática de ezetimiba total es ligeramente mayor (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son aproximadamente iguales en hombres y mujeres que toman ezetimiba. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis según el sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria

Ezetimiba en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) está indicado como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar), cuando la terapia con estatinas sola no es suficiente.

La monoterapia con ezetimiba está indicada como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) en quienes el uso de estatinas no es adecuado o existe intolerancia a las mismas.

Prevención de eventos cardiovasculares

Ezetimiba está indicado para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares (véase la sección «Farmacodinamia») en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y síndrome coronario agudo (SCA) en anamnesis, cuando se añade a la terapia actual con estatinas o se administra simultáneamente con una estatina.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH)

Ezetimiba en combinación con una estatina está indicado como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con HFH. Los pacientes también pueden recibir tratamiento adicional (por ejemplo, aféresis de LDL).

Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia)

Ezetimiba está indicado como terapia adyuvante a la dieta en pacientes con sitosterolemia homocigota familiar.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Antes de administrar ezetimiba conjuntamente con cualquier estatina, debe consultarse la instrucción de uso de ese medicamento específico.

La terapia combinada de ezetimiba con cualquier estatina está contraindicada durante el embarazo o la lactancia.

El uso de ezetimiba en combinación con cualquier estatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase de exacerbación o con elevaciones persistentes de origen desconocido en las transaminasas séricas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios preclínicos han demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del sistema del citocromo P450 implicadas en su metabolismo. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

En estudios clínicos de interacción medicamentosa, ezetimiba no afectó la farmacocinética de la dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam cuando se administró en combinación. La cimetidina, cuando se administró conjuntamente con ezetimiba, no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba.

Antiácidos. La administración concomitante de antiácidos provoca una reducción del grado de absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción en la absorción no se considera clínicamente relevante.

Colestiramina. Cuando se administra conjuntamente con colestiramina, el valor medio del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) se reduce aproximadamente en un 55 %. Al añadir ezetimiba a la colestiramina, la reducción progresiva del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) puede ralentizarse.
Fibratos. Si los pacientes reciben fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben estar informados del posible riesgo de litiasis biliar y enfermedad de la vesícula biliar. En caso de sospecha de litiasis biliar en un paciente que recibe ezetimiba y fenofibrato, se deben realizar exámenes de la vesícula biliar y debe considerarse la interrupción de este tratamiento (véase la sección «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó ligeramente la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente).

No se ha estudiado la administración concomitante de ezetimiba con otros fibratos.

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, lo que puede provocar litiasis biliar. En estudios en animales, ezetimiba aumentó en ocasiones el nivel de colesterol en la bilis, aunque no en todas las especies. No puede descartarse el riesgo litogénico asociado con la administración terapéutica de ezetimiba.

Estatinas. No se han detectado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes al administrar ezetimiba conjuntamente con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. En un estudio con 8 pacientes trasplantados de riñón con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min y dosis estables de ciclosporina, una dosis única de ezetimiba de 10 mg provocó un aumento promedio de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) en la AUC total de ezetimiba en comparación con el valor correspondiente en la población control de sujetos sanos que recibieron solo ezetimiba, en otro estudio (n = 17). En otro estudio, en un paciente con trasplante renal y grave insuficiencia renal que recibía ciclosporina y múltiples medicamentos, se observó un aumento de 12 veces en la exposición total a ezetimiba en comparación con los controles que recibieron solo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos períodos con 12 voluntarios sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días junto con una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7 provocó un aumento promedio del 15 % en la AUC de ciclosporina (rango de una reducción del 10 % a un aumento del 51 %) en comparación con la administración de una sola dosis de 100 mg de ciclosporina. No se ha realizado un estudio controlado sobre el impacto del uso concomitante de ezetimiba en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba en pacientes que reciben ciclosporina. En pacientes que toman ezetimiba y ciclosporina, se deben monitorizar las concentraciones de ciclosporina.

Anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con 12 hombres adultos sanos. Sin embargo, se han notificado casos poscomercialización de aumento de la razón normalizada internacional (INR) en pacientes a los que se añadió ezetimiba a warfarina o fluindiona. Si se administra ezetimiba junto con warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe monitorizar adecuadamente el INR.

Pediátrico. Los estudios de interacción se realizaron en adultos.

Características de uso.

Cuando se administra ezetimiba junto con cualquier estatina, se debe consultar la instrucción de uso correspondiente a ese medicamento específico.

Enzimas hepáticas

En estudios controlados de terapia combinada en pacientes que reciben ezetimiba con estatinas, se observaron aumentos persistentes de transaminasas (3 veces o más por encima del límite superior normal [LSN]). Cuando se administre la combinación de ezetimiba con una estatina, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas al inicio del tratamiento y según las recomendaciones establecidas para la estatina.

En el estudio de eficacia mejorado sobre la sinvastatina (IMPROVE-IT), 18144 pacientes con enfermedad cardíaca isquémica y antecedentes de eventos cardiovasculares graves fueron aleatorizados para recibir ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg diarios (n = 9067) o sinvastatina 40 mg diarios (n = 9077). Durante un período medio de seguimiento de 6 años, la frecuencia de aumento persistente de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN) fue del 2,5 % con ezetimiba/sinvastatina y del 2,3 % con sinvastatina.

En un estudio clínico controlado, más de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con sinvastatina 20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620), con un período medio de seguimiento de 4,9 años. La frecuencia de aumento persistente de transaminasas (3 veces o más por encima del LSN) fue del 0,7 % con ezetimiba en combinación con sinvastatina y del 0,6 % con placebo.

Músculos esqueléticos

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con el uso de ezetimiba. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando simultáneamente una estatina con ezetimiba. Sin embargo, se han notificado casos muy raros de rabdomiólisis con monoterapia de ezetimiba y también cuando se añade ezetimiba a otros medicamentos que se sabe que conllevan un riesgo aumentado de rabdomiólisis. Ante la sospecha de miopatía, manifestada por síntomas musculares o aumento de la creatincinasa superior a 10 veces el límite superior normal, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ezetimiba, cualquier estatina y cualquier otro medicamento que el paciente esté tomando simultáneamente. Todos los pacientes que comienzan el tratamiento con ezetimiba deben informarse sobre el riesgo de miopatía y la necesidad de notificar inmediatamente la aparición de dolor muscular, debilidad o fatiga de etiología desconocida.

En el estudio IMPROVE-IT, 18144 pacientes con enfermedad cardíaca isquémica y antecedentes de eventos cardiovasculares graves fueron aleatorizados para recibir ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg diarios (n = 9067) o sinvastatina 40 mg diarios (n = 9077). Durante un período medio de seguimiento de 6 años, la frecuencia de miopatía fue del 0,2 % con ezetimiba/sinvastatina y del 0,1 % con sinvastatina, definiéndose la miopatía como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles séricos de creatincinasa 10 veces o más por encima del LSN, o dos resultados consecutivos de creatincinasa 5 veces o más y menos de 10 veces por encima del LSN. La frecuencia de rabdomiólisis fue del 0,1 % con ezetimiba/sinvastatina y del 0,2 % con sinvastatina, definiéndose la rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles séricos de creatincinasa 10 veces o más por encima del LSN con signos de daño renal, o 5 veces o más por encima del LSN en dos ocasiones consecutivas con signos de daño renal, o niveles de creatincinasa ≥ 10000 U/l sin signos de daño renal.

En un estudio clínico en el que más de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con sinvastatina 20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620), con un período medio de seguimiento de 4,9 años, la frecuencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2 % con ezetimiba en combinación con sinvastatina y del 0,1 % con placebo.

Insuficiencia hepática

Dado que los efectos de concentraciones elevadas de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave son desconocidos, no se recomienda el uso de ezetimiba en esta categoría de pacientes.

Pacientes pediátricos

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de ezetimiba en pacientes de 6 a 10 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar en un estudio clínico controlado con placebo durante 12 semanas. No se ha estudiado el efecto de ezetimiba durante períodos de tratamiento superiores a 12 semanas en este grupo de edad.

No se ha estudiado el efecto de ezetimiba en pacientes menores de 6 años.

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de ezetimiba administrado en combinación con sinvastatina en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigota en un estudio clínico controlado que incluyó a niños (estadio de Tanner II o superior) y niñas (al menos un año después de la menarquia).

Durante este estudio controlado limitado, no se observó ningún efecto notable sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual en adolescentes ni ningún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en niñas. Sin embargo, no se ha estudiado el efecto de ezetimiba sobre el crecimiento y el desarrollo sexual durante períodos de tratamiento superiores a 33 semanas.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ezetimiba administrado en combinación con sinvastatina en dosis superiores a 40 mg/día en niños de 10 a 17 años.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ezetimiba administrado en combinación con sinvastatina en niños menores de 10 años.

No se ha investigado la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Fibratos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ezetimiba cuando se administra junto con fibratos.

Ante la sospecha de litiasis biliar en un paciente que recibe ezetimiba y fenofibrato, se recomienda realizar estudios de la vesícula biliar y se debe suspender este tratamiento.

Ciclosporina

Debe iniciarse el tratamiento con ezetimiba con precaución en pacientes que toman ciclosporina. En pacientes que reciben ezetimiba y ciclosporina, se deben monitorizar las concentraciones de ciclosporina.

Anticoagulantes

Si se administra ezetimiba junto con warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe realizar un control adecuado de la razón normalizada internacional (INR).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La terapia con ezetimiba en combinación con una estatina está contraindicada durante el embarazo o la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»); se debe consultar la instrucción de uso correspondiente a esa estatina.

Embarazo

Ezétimiba debe administrarse durante el embarazo únicamente si es claramente necesario. No existen datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Los estudios en animales con ezetimiba como monoterapia no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario-fetal, el parto o el desarrollo posnatal.

Lactancia

Ezétimiba no debe administrarse durante la lactancia. Los estudios en ratas mostraron que ezetimiba atraviesa la leche de animales lactantes. No se sabe si ezetimiba atraviesa la leche materna humana.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de ezetimiba sobre la fertilidad humana. Ezetimiba no mostró ningún efecto.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de ezetimiba sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que se han notificado casos de mareo durante la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Durante todo el curso del tratamiento con ezetimiba, el paciente debe seguir una dieta estándar reductora de lípidos.

Dosis

La dosis recomendada de ezetimiba es de 10 mg (1 comprimido) una vez al día.

Cuando se añade ezetimiba a una estatina, se debe continuar con la dosis inicial de dicha estatina o con una dosis más alta ya prescrita. En este caso, debe consultarse la instrucción para uso médico de dicha estatina.

Uso en pacientes con enfermedad coronaria y antecedentes de ACV

Con el fin de reducir progresivamente el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria e historial de accidente cerebrovascular (ACV), ezetimiba (10 mg) puede administrarse en combinación con una estatina cuyo efecto beneficioso sobre el sistema cardiovascular esté demostrado.

Administración concomitante con secuestrantes de ácidos biliares

Ezetimiba debe administrarse no más tarde de 2 horas antes o no antes de 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 puntos según la escala de Child-Pugh), no se requiere ajuste de dosis. No se recomienda el tratamiento con ezetimiba en pacientes con alteración hepática moderada (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) o grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh).

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren ajuste de dosis.

Vía de administración

El medicamento se administra por vía oral. Ezetimiba puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños.

Al iniciar el tratamiento, se requiere supervisión especializada.

Niños y adolescentes de 6 años en adelante: actualmente no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ezetimiba en niños de 6 a 17 años. Los datos disponibles se incluyen en las secciones «Farmacodinamia», «Propiedades farmacocinéticas», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas», pero no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Cuando ezetimiba se administre junto con una estatina, debe consultarse la instrucción de uso de dicha estatina respecto a la dosificación en niños.

Niños menores de 6 años: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ezetimiba en niños menores de 6 años. No hay información disponible.

Sobredosis.

En estudios en los que se administró ezetimiba a dosis de 50 mg/día durante 14 días a 15 participantes sanos, o 40 mg/día durante hasta 56 días a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria, el fármaco fue generalmente bien tolerado. En animales no se observó toxicidad tras dosis orales únicas de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones, y de 3000 mg/kg en perros.

Se han notificado varios casos de sobredosis con ezetimiba; en la mayoría de los casos, la sobredosis no provocó eventos adversos. Los efectos adversos observados no fueron graves. En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas

A continuación se muestra una lista de reacciones adversas (estudios clínicos y período poscomercialización). En estudios de hasta 112 semanas de duración, se administró ezetimiba a una dosis de 10 mg una vez al día a 2396 pacientes como monoterapia, a 11308 pacientes en combinación con una estatina y a 185 pacientes en combinación con fenofibrato. Las reacciones adversas fueron generalmente leves y de corta duración. La frecuencia general de reacciones adversas fue similar entre ezetimiba y placebo. De forma análoga, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue comparable entre ezetimiba y placebo.

Ezetimiba como monoterapia o en combinación con una estatina

Las siguientes reacciones adversas se observaron en estudios clínicos en pacientes tratados con ezetimiba (N = 2396), con una frecuencia mayor que en el grupo placebo (N = 1159), o en pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina (N = 11308), con una frecuencia mayor que en el grupo que recibió solo estatina (N = 9361). Las reacciones adversas durante el período poscomercialización se obtuvieron a partir de notificaciones en las que ezetimiba se administró sola o junto con una estatina.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tratamiento concomitante con ezetimiba y fenofibrato

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente).

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, 625 pacientes con hiperlipidemia mixta recibieron tratamiento durante un período de hasta 12 semanas y 576 pacientes durante un período de hasta 1 año. En este estudio, 172 pacientes que recibieron tratamiento con ezetimiba y fenofibrato completaron el tratamiento de 12 semanas, y 230 pacientes que recibieron tratamiento con ezetimiba y fenofibrato (incluyendo 109 pacientes que recibieron ezetimiba como monoterapia durante las primeras 12 semanas) completaron el tratamiento de un año. Este estudio no fue diseñado para comparar los grupos de tratamiento respecto a la aparición de eventos infrecuentes. Las tasas de incidencia (IC del 95 %) de aumentos clínicamente significativos (3 veces por encima del límite superior normal, consecutivos) de transaminasas séricas fueron del 4,5 % (1,9 y 8,8) y del 2,7 % (1,2 y 5,4) para la monoterapia con fenofibrato y para la administración concomitante de ezetimiba con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron del 0,6 % (0,0 y 3,1) y del 1,7 % (0,6 y 4,0) para la monoterapia con fenofibrato y para la administración concomitante de ezetimiba con fenofibrato, respectivamente, ajustadas por exposición al tratamiento.

Pacientes pediátricos (de 6 a 17 años de edad)

En un estudio con niños de 6 a 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota o no familiar (n = 138), se observaron aumentos de ALT y/o AST (3 veces o más por encima del límite superior normal, consecutivos) en el 1,1 % (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0 % en el grupo placebo. No se observaron aumentos de CPK (10 veces o más por encima del límite superior normal). No se notificaron casos de miopatía.

En otro estudio con adolescentes (de 10 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (N = 248), se observaron aumentos de ALT y/o AST (3 veces o más por encima del límite superior normal, consecutivos) en el 3 % (4 pacientes) en el grupo de ezetimiba/simvastatina frente al 2 % (2 pacientes) en el grupo de monoterapia con simvastatina; respecto al aumento de creatinfosfocinasa (CPK) de 10 veces o más por encima del límite superior normal, las tasas fueron del 2 % (2 pacientes) y del 0 %, respectivamente. No se notificaron casos de miopatía.

En este estudio no se compararon reacciones adversas raras al medicamento.

Pacientes con enfermedad coronaria y antecedentes de ECV

En el estudio IMPROVE-IT (véase la sección «Farmacodinámica»), que incluyó a 18.144 pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n = 9.067; de los cuales el 6 % recibieron dosis aumentadas de ezetimiba/simvastatina hasta 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9.077, de los cuales el 27 % recibieron dosis aumentadas de simvastatina hasta 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares durante un período medio de seguimiento de 6 años. La tasa de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue del 10,6 % en los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y del 10,1 % en los que recibieron simvastatina. La frecuencia de miopatía fue del 0,2 % para ezetimiba/simvastatina y del 0,1 % para simvastatina, definiéndose la miopatía como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatina quinasa en suero 10 veces o más por encima del límite superior normal o con dos resultados consecutivos de creatina quinasa entre 5 y 10 veces por encima del límite superior normal. La frecuencia de rabdomiólisis fue del 0,1 % para ezetimiba/simvastatina y del 0,2 % para simvastatina, definiéndose la rabdomiólisis como debilidad o dolor muscular de etiología desconocida con niveles de creatina quinasa en suero 10 veces o más por encima del límite superior normal con signos de daño renal, o 5 veces o más por encima y menos de 10 veces por encima del límite superior normal en dos ocasiones consecutivas con signos de daño renal, o niveles de creatina quinasa ≥ 10.000 U/l sin signos de daño renal. La frecuencia de aumento consecutivo de transaminasas (3 veces o más por encima del límite superior normal) fue del 2,5 % para ezetimiba/simvastatina y del 2,3 % para simvastatina (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los efectos adversos relacionados con la vesícula biliar se notificaron en el 3,1 % frente al 3,5 % de los pacientes que recibieron ezetimiba/simvastatina y simvastatina, respectivamente. La tasa de hospitalización por colecistectomía fue del 1,5 % en ambos grupos de tratamiento. La incidencia de cáncer (definido como cualquier nuevo tumor maligno) diagnosticado durante el estudio fue del 9,4 % frente al 9,5 %, respectivamente.

Pacientes con enfermedad renal crónica

En el estudio SHARP (Estudio sobre protección cardiaca y renal) (véase la sección «Farmacodinámica»), que incluyó a más de 9.000 pacientes que recibieron la combinación fija de ezetimiba 10 mg con simvastatina 20 mg diariamente (n = 4.650) o placebo (n = 4.620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante un período medio de seguimiento de 4,9 años. En este estudio solo se registraron reacciones adversas graves y la interrupción del tratamiento por cualquier reacción adversa. La tasa de interrupción del tratamiento por reacciones adversas fue comparable (10,4 % en los pacientes que recibieron ezetimiba en combinación con simvastatina y 9,8 % en los que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía/rabdomiólisis fue del 0,2 % en los pacientes que recibieron ezetimiba en combinación con simvastatina y del 0,1 % en los que recibieron placebo. El aumento consecutivo de transaminasas (3 veces por encima del límite superior normal) se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron ezetimiba en combinación con simvastatina frente al 0,6 % de los que recibieron placebo (véase la sección «Instrucciones de uso»). En este estudio no hubo un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de reacciones adversas predefinidas, incluyendo cáncer (9,4 % para ezetimiba en combinación con simvastatina, 9,5 % para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones por cálculos biliares o pancreatitis.

Datos de laboratorio

En estudios clínicos controlados, el aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (ALT y/o AST 3 veces o más por encima del límite superior normal) fue similar con ezetimiba (0,5 %) y placebo (0,3 %). En estudios de terapia combinada, la frecuencia de aparición fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba y estatina concomitantemente y del 0,4 % en pacientes que recibieron solo estatina. Este aumento generalmente fue asintomático, no asociado con colestasis, y los valores regresaron a niveles basales tras la interrupción del tratamiento o con la continuación del mismo.

En estudios clínicos se observó un aumento de CPK de 10 veces o más por encima del límite superior normal en 4 de 1.674 pacientes (0,2 %) que recibieron solo ezetimiba, en comparación con 1 de 786 pacientes (0,1 %) que recibieron placebo, y en 1 de 917 pacientes (0,1 %) que recibieron ezetimiba concomitantemente con estatina, en comparación con 4 de 929 pacientes (0,4 %) que recibieron solo estatina. No hubo un aumento en la aparición de miopatía o rabdomiólisis con ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o solo estatina).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Solicitamos a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en el envase original en un lugar protegido de la humedad.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3, 6 o 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

Egis Pharmaceuticals Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Békásmegyeri út 118-120, 1165 Budapest, Hungría.