Лименда

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИМЕНДА (LIMENDA)

Состав:

действующие вещества: метронидазол, миконазол;

1 суппозиторий содержит 750 мг метронидазола и 200 мг нитрата миконазола;

вспомогательное вещество: витепсол S55.

Лекарственная форма. Суппозитории вагинальные.

Основные физико-химические свойства: желтовато-белые торпедообразные суппозитории.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные, противопротозойные, противогрибковые средства. Код АТХ G01AF20.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство содержит миконазол с противогрибковым действием и метронидазол с антибактериальным и антипротозойным действием.

Миконазол является противогрибковым средством; обладает широким спектром активности и особенно эффективен против патогенных грибов, включая Candida albicans. Кроме того, эффективен в отношении грамположительных бактерий. Механизм действия миконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола, повреждении клеточных мембран грибов, нарушении липидного состава мембраны и проницаемости клеточной стенки, что приводит к гибели клетки гриба. У грибов рода Candida он изменяет проницаемость клеток и подавляет утилизацию глюкозы in vitro.

Метронидазол является антипротозойным и антибактериальным средством; эффективен против нескольких инфекций, вызванных факультативными аэробными бактериями, в частности Gardnerella vaginalis, простейшими, такими как Trichomonas vaginalis, и анаэробными бактериями, включая анаэробные стрептококки.

Нитрат миконазола и метронидазол не обладают синергическими или антагонистическими эффектами.

Частота клинического выздоровления, достигнутая в открытом, многоцентровом, неконтролируемом клиническом исследовании эффективности и безопасности комбинации метронидазол/миконазол при 7-дневном лечении 104 пациентов с клиническим/микробиологическим диагнозом вагинита, составила 96,6 % при кандидозном вульвовагините, 98,1 % при бактериальном вагинозе, 97,3 % при трихомонадном вагините и 98,5 % при смешанных вагинальных инфекциях. Частота микробиологического выздоровления составила 89,8 %, 96,2 %, 100 %, 91,7 % соответственно для каждого типа инфекции.

В рандомизированном открытом сравнительном исследовании эффективности, безопасности и переносимости комбинации метронидазол/миконазол частота клинического и микробиологического выздоровления составила 84 % и 76 % соответственно.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Абсорбция миконазола при интравагинальном введении очень низкая (примерно 1,4 % от дозы). После интравагинального введения миконазол в плазме крови не определялся.

Биодоступность метронидазола при интравагинальном введении составляет 20 % по сравнению с пероральным путем введения. Равновесная концентрация метронидазола в плазме крови составляла от 1,1 до 5 мкг/мл после интравагинального введения в суточной дозе.

Распределение

Связывание миконазола с белками плазмы крови составляет 90–93 %. Его проникновение в спинномозговую жидкость низкое, однако он широко распространяется в других тканях. Объём распределения составляет 1400 л.

Метронидазол проникает в ткани и жидкости организма, включая желчь, кости, молочные железы, грудное молоко, церебральные абсцессы, спинномозговую жидкость, печень и печеночные абсцессы, слюну, семенную жидкость и вагинальный секрет, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Он преодолевает плацентарный барьер и быстро проникает в кровоток плода. Связывание с белками плазмы крови — не более 20 %. Объём распределения составляет 0,25–0,85 л/кг.

Метаболизм

Миконазол метаболизируется в печени. Определяются два неактивных метаболита (2,4-дихлорофенил-1H-имидазол этанол и 2,4-дихлороминдальная кислота).

Метронидазол метаболизируется в печени путем окисления, гидроксильный метаболит является активным. Основные метаболиты метронидазола — гидроксильные и метаболиты уксусной кислоты — выводятся с мочой. Гидроксильный метаболит обладает 30 % биологической активности метронидазола.

Выведение

Период полувыведения миконазола составляет 24 часа. Менее 1 % выводится с мочой. Около 50 % выводится с калом, обычно в неизмененном виде.

Период полувыведения метронидазола составляет 6–11 часов. Около 6–15 % дозы метронидазола выводится с калом, 60–80 % — без изменений — с мочой, а также его метаболиты. Около 20 % метронидазола выводится с мочой в неизмененном виде.

Данные доклинических исследований

Результаты стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не указывают на наличие специфического риска для организма человека.

В микробиологическом исследовании in vitro не было выявлено синергического или антагонистического взаимодействия между действующими веществами, входящими в состав лекарственного средства, при действии против Candida albicans, Streptococcus (грам B по Lancefield), Gardnerella vaginalis и Trichomonas vaginalis.

Доклинические исследования комбинации 750 мг метронидазола и 200 мг миконазола показали, что не наблюдается усиления или синергизма летальных или токсических эффектов обоих компонентов у самок крыс.

В исследовании раздражения слизистой оболочки влагалища у самок собак породы бигль той же самой комбинацией препаратов было установлено, что она не вызывает раздражения слизистой оболочки влагалища и не приводит к клиническим, биохимическим и гематологическим нарушениям. В этом же исследовании местных и системных токсических эффектов выявлено не было.

Клинические характеристики.

Показания.

• Кандидозные вульвовагиниты, вызванные Candida albicans;
• бактериальные вагинозы, вызванные анаэробными бактериями и Gardnerella vaginalis;
• трихомонадные вагиниты, вызванные Trichomonas vaginalis;
• смешанные вагинальные инфекции.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам и/или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

• Прием алкогольных напитков во время лечения или в течение 3 дней после лечения.

• Применение дисульфирама во время лечения или в течение 2 недель после лечения.

• Порфирия.

• Эпилепсия.

• Тяжелые нарушения функции печени.

• Пациенты с синдромом Коккейна (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с метронидазолом

Алкогольные напитки: возможное развитие дисульфирамоподобной реакции. Не следует употреблять алкоголь в течение всего периода лечения и в течение 3 дней после его завершения.

Амиодарон: повышается риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, остановка сердца).

Астемизол, терфенадин: снижается метаболизм этих препаратов и увеличивается их концентрация в плазме крови.

Бусульфан: увеличивается концентрация бусульфана в плазме крови и усиливается его токсичность. При одновременном применении следует чаще контролировать уровни протромбина и МНО (международное нормализованное отношение) во время лечения и в течение 8 дней после его окончания.

Дисульфирам: повышается риск побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (например, психотические реакции).

Карбамазепин: увеличивается концентрация карбамазепина в плазме крови.

Пероральные антикоагулянты: усиливается действие антикоагулянтов и повышается риск кровотечений.

Циметидин: увеличивается концентрация метронидазола в плазме крови и повышается риск неврологических побочных реакций.

Циклоспорин: повышается риск токсичности циклоспорина.

Литий: увеличивается концентрация лития в плазме крови и усиливается его токсичность.

Фенитоин: увеличивается концентрация фенитоина в плазме крови и снижается концентрация метронидазола в плазме крови.

Фенобарбитал: снижается концентрация метронидазола в плазме крови.

Фторурацил: увеличивается концентрация фторурацила в плазме крови и усиливается его токсичность.

При применении метронидазола наблюдалось его влияние на уровень в крови ферментов печени, глюкозы (гексокиназный метод), теофиллина и прокаинамида.

Взаимодействия, связанные с миконазолом

Аценокумарол, анисиндион, дикумарол, фенидийон, фенпрокумон, варфарин: повышается риск кровотечений.

Астемизол, цизаприд и терфенадин: снижается метаболизм этих препаратов и увеличивается их концентрация в плазме крови.

Глимепирид: усиливается гипогликемическое действие.

Карбамазепин: снижается метаболизм карбамазепина.

Оксибутинин: увеличивается концентрация оксибутинина в плазме крови и усиливается его действие (сухость во рту, запор, головная боль).

Оксикодон: увеличивается концентрация оксикодона в плазме и снижается его плазменный клиренс.

Пимозид: усиливается риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, остановка сердца).

Толтеродин: увеличивается биодоступность толтеродина у лиц с недостаточностью активности цитохрома P450 2D6.

Триметрексат: усиливается токсичность триметрексата (подавление костного мозга, нарушение функции почек и печени, образование язв в желудке и кишечнике).

Циклоспорин: повышается риск токсичности циклоспорина (дисфункция почек, холестаз, парестезии).

Фентанил: усиливается или пролонгируется действие опиоидов (угнетение центральной нервной системы, седация, угнетение дыхательной функции).

Фенитоин, фосфенитоин: повышается риск токсичности фенитоина (атаксия, гиперлексия, нистагм, тремор).

Особые категории пациентов.

Исследования взаимодействия с участием особых групп пациентов не проводились.

Дети.

Исследования взаимодействия с участием детей не проводились.

Особенности применения.

Прием алкоголя

Следует предупредить пациента о том, что нельзя употреблять алкоголь во время лечения и в течение 3 суток после его завершения из-за возможного возникновения реакций со стороны центральной нервной системы, аналогичных действию дисульфирама.

Применение в течение длительного времени и в высоких дозах

Применение лекарственного средства в течение длительного времени и в высоких дозах может вызывать периферическую нейропатию и судороги.

Одновременное применение с другими интравагинальными средствами

Основа суппозиториев может нежелательно взаимодействовать с резиной или латексом, из которых изготавливаются контрацептивные диафрагмы и презервативы, поэтому их одновременное применение с лекарственным средством не рекомендуется.

Другие средства для интравагинального применения (например, тампоны, спринцевания или спермициды) не следует применять одновременно с данным лекарственным средством.

Применение при трихомонадном вагините

Половые партнёры пациентов, больных трихомонадным вагинитом, также должны пройти курс лечения.

Применение пациентам различных возрастных групп

Лекарственное средство не рекомендуется применять девственницам.

Рекомендации по применению лекарственного средства пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) такие же, как и для остальных пациентов.

Риск развития реакций гиперчувствительности

При применении лекарственного средства возможно развитие реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отёк. В случае развития реакций гиперчувствительности лечение следует прекратить.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

При тяжёлой печеночной недостаточности может быть изменён клиренс метронидазола. Повышение уровня метронидазола в плазме крови может усиливать симптомы энцефалопатии. Таким образом, метронидазол следует применять с осторожностью пациентам с печеночной энцефалопатией. Суточную дозу метронидазола для таких пациентов следует уменьшить до 1/3.

Применение пациентам с нарушениями функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью дозу метронидазола необходимо уменьшить.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Применение женщинам репродуктивного возраста

Поскольку эффект действующих веществ лекарственного средства на плод и развитие новорождённых полностью не изучен, женщинам, которым необходимо применять это лекарственное средство, следует избегать беременности с помощью эффективного контрацептивного метода.

Беременность

Данные доклинических исследований на животных в отношении беременности, эмбрионального развития и развития плода, перинатального и/или постнатального развития недостаточны. Возможный риск для человека неизвестен.

Лекарственное средство не следует применять в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности лекарственное средство можно применять только в случае необходимости, если врач решит, что польза превышает риск.

Период грудного вскармливания

Во время применения лекарственного средства следует прекратить грудное вскармливание, поскольку метронидазол, один из активных компонентов, проникает в грудное молоко. Грудное вскармливание можно возобновить через 1–2 суток после окончания лечения.

Фертильность

Нет доказательств опасного влияния на фертильность человека и животных при применении метронидазола или миконазола по отдельности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Системное применение метронидазола может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. По сравнению с системным применением, при вагинальном введении абсорбция метронидазола значительно ниже. Возможны головокружение, атаксия, психоэмоциональные расстройства. В случае возникновения таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для интравагинального введения. Не следует проглатывать суппозитории или применять лекарственное средство любым другим путем введения, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению.

Дозировка

Следует вводить по 1 вагинальному суппозиторию глубоко во влагалище с помощью одноразовых напальчников, находящихся в упаковке, на ночь в течение 7 дней.

При рецидивах заболевания или вагинитах, резистентных к другому лечению, лекарственное средство следует применять на ночь в течение 14 дней.

Во время менструации применение лекарственного средства не рекомендуется из-за снижения его эффективности и возможного возникновения некоторых осложнений при введении.

Пациенткам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) коррекция режима дозирования не требуется.

Способ применения

Перед применением лекарственного средства следует тщательно вымыть руки.

Вагинальные суппозитории следует вводить в лежачем положении глубоко во влагалище.

Если возможно, не принимать вертикальное положение в течение, по крайней мере, получаса после введения суппозитория.

После применения лекарственного средства следует также тщательно вымыть руки.

Не следует применять двойную дозу лекарственного средства для замещения пропущенной дозы.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Нет данных о передозировке метронидазола при вагинальном введении. При введении во влагалище метронидазол может всасываться в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать системные эффекты.

Если случайно в желудочно-кишечный тракт попадет большое количество лекарственного средства, при необходимости следует применить соответствующий метод промывания желудка. Лечение следует проводить в случаях, когда в желудочно-кишечный тракт попало 12 г метронидазола. Специфического антидота не существует, рекомендуется симптоматическое лечение. При передозировке метронидазола наблюдаются такие симптомы: тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, зуд, металлический привкус во рту, атаксия, вертиго, парестезия, судороги, лейкопения, потемнение мочи.

При передозировке миконазола наблюдаются такие симптомы: тошнота, рвота, воспаление горла и полости рта, анорексия, головная боль, диарея.

Побочные реакции.

Частота перечисленных ниже побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В отдельных случаях могут наблюдаться такие побочные реакции, как реакции гиперчувствительности (включая кожные высыпания) и боль в брюшной полости, головная боль, зуд, жжение и раздражение влагалища. Частота возникновения системных побочных реакций является очень незначительной вследствие очень низкого уровня метронидазола в плазме крови при вагинальном применении препарата (2–12 % от уровня, достигаемого при пероральном применении метронидазола). Другое действующее вещество препарата — миконазол — может вызывать раздражение влагалища (жжение, зуд), как и все другие противогрибковые средства, содержащие производные имидазола, применяемые вагинально (2–6 %). При возникновении тяжелого раздражения необходимо прекратить лечение.

Побочные реакции, обусловленные системным действием действующих веществ, перечислены ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы:

очень редко — агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения; частота неизвестна — лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

редко — анафилактический шок; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, ангионевротический отек, крапивница, лихорадка.

Со стороны обмена веществ и питания:

частота неизвестна — анорексия.

Со стороны психики:

очень редко — нарушения сознания, включая спутанность сознания и галлюцинации; частота неизвестна — депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто — головокружение, головная боль; очень редко — энцефалопатия (например, спутанность сознания, повышение температуры тела, повышенная чувствительность к свету, кривошея, галлюцинации, паралич, нарушения зрения и движения) и подострый мозжечковый синдром (например, атаксия, дизартрия, нарушение походки, нистагм, тремор), которые могут исчезнуть после прекращения лечения; частота неизвестна — повышенная утомляемость или слабость, судороги, периферическая нейропатия, возникающая при интенсивной и/или длительной терапии метронидазолом, асептический менингит.

Со стороны органов зрения:

очень редко — временные нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, размытость изображения, снижение остроты зрения, изменения восприятия цвета; частота неизвестна — оптическая нейропатия/неврит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

частота неизвестна — нарушение вкуса, воспаление слизистой оболочки полости рта, металлический привкус, налет на языке, тошнота, рвота, запор, желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в эпигастральной области и диарея, сухость во рту, снижение аппетита, боль в желудке, боль в животе и спазмы.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко — повышение уровней печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза), холестатический или смешанный гепатит и поражение клеток печени (гепатоцитов), иногда с желтухой; сообщалось о случаях печеночной недостаточности, требовавшей трансплантации печени у пациентов, получавших метронидазол и другие антибиотики.
Случаи тяжелой необратимой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, включая летальные исходы с очень быстрым течением после начала системного применения метронидазола, описаны у пациентов с синдромом Коккейна (см. раздел «Противопоказания»).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень редко — кожные высыпания, гнойничковые высыпания, приливы с гиперемией, зуд; частота неизвестна — полиморфная эритема, синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень редко — миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих органов:

очень редко — потемнение мочи (вследствие метаболизма метронидазола).

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто — вагинальные выделения; часто — вагинит, вульвовагинальное раздражение, дискомфорт в области малого таза; нечасто — ощущение жажды; редко — жжение во влагалище, зуд, раздражение, высыпания; частота неизвестна — местное раздражение и повышенная чувствительность, контактный дерматит.

Указанные побочные реакции наблюдаются редко, поскольку концентрация метронидазола в крови при интравагинальном введении является низкой.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, имеет большое значение. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска при применении препарата. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка.

7 вагинальных суппозиториев в блистере; 1 блистер в комплекте с 7 наконечниками одноразового использования или 2 блистера в комплекте с 14 наконечниками одноразового использования в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ОПЗЧ, квартал Г.О.Паша, 6-я улица, №30, Черкезкой/Текирдаг, Турция /
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.