Limenda

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LIMENDA (LIMENDA)

Composizione:

Principi attivi: metronidazolo, miconazolo;

1 supposta contiene 750 mg di metronidazolo e 200 mg di miconazolo nitrato;

Sostanza eccipiente: vitepsolo S55.

Forma farmaceutica. Supposte vaginali.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: supposte torpediformi di colore bianco-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici, antiprotozoari, antifungini. Codice ATC G01AF20.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il medicinale contiene miconazolo con attività antimicotica e metronidazolo con attività antibatterica e antitricomonadica.

Il miconazolo è un agente antimicotico; ha uno spettro d'azione ampio ed è particolarmente efficace contro i funghi patogeni, inclusi Candida albicans. Inoltre, è efficace contro i batteri Gram-positivi. Il meccanismo d'azione del miconazolo consiste nell'inibizione della biosintesi dell'ergosterolo, nel danno alle membrane cellulari dei funghi, nell'alterazione della composizione lipidica della membrana e nella permeabilità della parete cellulare, con conseguente morte della cellula fungina. Nei funghi del genere Candida, modifica la permeabilità cellulare e inibisce l'utilizzo del glucosio in vitro.

Il metronidazolo è un agente anti-protozoo e antibatterico; è efficace contro diverse infezioni causate da batteri aerobi facoltativi, in particolare Gardnerella vaginalis, protozoi come Trichomonas vaginalis e batteri anaerobi, inclusi gli streptococchi anaerobi.

Il nitrato di miconazolo e il metronidazolo non presentano effetti sinergici né antagonisti.

La frequenza di guarigione clinica ottenuta in uno studio clinico aperto, multicentrico, non controllato sull'efficacia e sicurezza della combinazione metronidazolo/miconazolo, con trattamento di 7 giorni in 104 pazienti con diagnosi clinica/microbiologica di vaginite, è stata del 96,6% nella vulvovaginite da candida, del 98,1% nel vaginosi batterica, del 97,3% nella vaginite da tricomoniasi e del 98,5% nelle infezioni vaginali miste. La frequenza di guarigione microbiologica è stata rispettivamente dell'89,8%, 96,2%, 100% e 91,7% per ciascun tipo di infezione.

In uno studio comparativo randomizzato, aperto, sull'efficacia, sicurezza e tollerabilità della combinazione metronidazolo/miconazolo, la frequenza di guarigione clinica e microbiologica è stata rispettivamente dell'84% e del 76%.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento del miconazolo dopo somministrazione intravaginale è molto basso (circa l'1,4% della dose). Dopo somministrazione intravaginale, il miconazolo non è stato rilevato nel plasma sanguigno.

La biodisponibilità del metronidazolo dopo somministrazione intravaginale è del 20% rispetto alla via orale. La concentrazione plasmatica di equilibrio del metronidazolo è risultata compresa tra 1,1 e 5 μg/ml dopo somministrazione intravaginale alla dose giornaliera.

Distribuzione

Il legame del miconazolo alle proteine plasmatiche è del 90-93%. La sua penetrazione nel liquido cerebrospinale è scarsa, ma si distribuisce ampiamente in altri tessuti. Il volume di distribuzione è di 1400 litri.

Il metronidazolo penetra nei tessuti e nei fluidi corporei, inclusi bile, ossa, ghiandole mammarie, latte materno, ascessi cerebrali, liquido cerebrospinale, fegato e ascessi epatici, saliva, liquido seminale e secrezioni vaginali, raggiungendo concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma sanguigno. Attraversa la barriera placentare e penetra rapidamente nella circolazione fetale. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 20%. Il volume di distribuzione è compreso tra 0,25 e 0,85 l/kg.

Metabolismo

Il miconazolo viene metabolizzato nel fegato. Sono stati identificati due metaboliti inattivi (2,4-diclorofenil-1H-imidazolo etanolo e acido 2,4-dicloromandelico).

Il metronidazolo viene metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione; il metabolita idrossilato è attivo. I principali metaboliti del metronidazolo, idrossilato e quelli dell'acido acetico, vengono escreti nell'urina. Il metabolita idrossilato possiede il 30% dell'attività biologica del metronidazolo.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del miconazolo è di 24 ore. Meno dell'1% viene escreto nelle urine. Circa il 50% viene escreto nelle feci, generalmente in forma invariata.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del metronidazolo è compreso tra 6 e 11 ore. Circa il 6-15% della dose di metronidazolo viene escreto nelle feci, il 60-80% invariato nelle urine, insieme ai suoi metaboliti. Circa il 20% del metronidazolo viene escreto nelle urine in forma invariata.

Dati dagli studi preclinici

I risultati degli standard preclinici di tossicità a somministrazione ripetuta, genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva non indicano un rischio specifico per l'organismo umano.

In uno studio microbiologico in vitro non è stata rilevata interazione sinergica o antagonista tra i principi attivi del medicinale nell'azione contro Candida albicans, Streptococcus (Gram B secondo Lancefield), Gardnerella vaginalis e Trichomonas vaginalis.

Gli studi preclinici sulla combinazione di 750 mg di metronidazolo e 200 mg di miconazolo hanno mostrato che non vi è un potenziamento né un effetto sinergico degli effetti letali o tossici delle due componenti in femmine di ratto.

In uno studio sull'irritazione della mucosa vaginale in femmine di cane Beagle con la stessa combinazione di farmaci, è stato determinato che non provoca irritazione della mucosa vaginale né alterazioni cliniche, ematiche o ematochimiche. In questo studio non sono stati osservati effetti tossici locali né sistemici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Vaginiti vulvari da candida causate da Candida albicans;
• vaginosi batteriche causate da batteri anaerobi e Gardnerella vaginalis;
• vaginiti da trichomonas causate da Trichomonas vaginalis;
• infezioni vaginali miste.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi e/o agli eccipienti del medicinale.
• Assunzione di bevande alcoliche durante il trattamento o entro 3 giorni dal termine dello stesso.
• Assunzione di disulfiram durante il trattamento o entro 2 settimane dal termine dello stesso.
• Porfiria.
• Epilessia.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Pazienti con sindrome di Cockayne (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate al metronidazolo

Bevande alcoliche: possibile sviluppo di una reazione di tipo disulfiram. Non assumere alcol durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo il suo termine.

Amiodarone: aumenta il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco).

Astemizolo, terfenadina: riduzione del metabolismo di questi farmaci e aumento della loro concentrazione nel plasma.

Busulfano: aumento della concentrazione plasmatica di busulfano e potenziamento della sua tossicità. In caso di somministrazione concomitante, controllare più frequentemente i livelli di protrombina e il rapporto internazionale normalizzato (INR) durante il trattamento e per 8 giorni dopo il suo termine.

Disulfiram: aumento del rischio di effetti a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio reazioni psicotiche).

Carbamazepina: aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina.

Anticoagulanti orali: potenziamento dell'effetto anticoagulante e aumento del rischio di emorragia.

Cimetidina: aumento della concentrazione plasmatica di metronidazolo e aumento del rischio di reazioni avverse neurologiche.

Ciclosporina: aumento del rischio di tossicità della ciclosporina.

Litio: aumento della concentrazione plasmatica di litio e potenziamento della sua tossicità.

Fenitoina: aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina e riduzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo.

Fenobarbital: riduzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo.

Fluorouracile: aumento della concentrazione plasmatica di fluorouracile e potenziamento della sua tossicità.

Durante l'assunzione di metronidazolo sono stati osservati effetti sul livello ematico degli enzimi epatici, glucosio (metodo esocinasi), teofillina e procainamide.

Interazioni legate al miconazolo

Acenocumarolo, anisindione, dicumarolo, fenidione, fenprocumone, warfarin: aumento del rischio di emorragia.

Astemizolo, cisapride e terfenadina: riduzione del metabolismo di questi farmaci e aumento della loro concentrazione plasmatica.

Glimiperide: potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante.

Carbamazepina: riduzione del metabolismo della carbamazepina.

Ossibutinina: aumento della concentrazione plasmatica di ossibutinina e potenziamento del suo effetto (secchezza orale, stitichezza, cefalea).

Ossicodone: aumento della concentrazione plasmatica di ossicodone e riduzione della sua clearance plasmatica.

Pimozide: aumento del rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco).

Tolterodina: aumento della biodisponibilità della tolterodina in soggetti con deficit dell'attività del citocromo P450 2D6.

Trimetrexato: potenziamento della tossicità del trimetrexato (depressione del midollo osseo, alterazioni della funzionalità renale ed epatica, formazione di ulcere gastriche e intestinali).

Ciclosporina: aumento del rischio di tossicità della ciclosporina (disfunzione renale, colestasi, parestesie).

Fentanil: potenziamento o prolungamento dell'effetto degli oppioidi (depressione del sistema nervoso centrale, sedazione, depressione respiratoria).

Fenitoina, fosfenitoina: aumento del rischio di tossicità della fenitoina (atassia, iperreflessia, nistagmo, tremore).

Categorie speciali di pazienti.

Non sono stati condotti studi di interazione che coinvolgano gruppi speciali di pazienti.

Pediatria.

Non sono stati condotti studi di interazione che coinvolgano bambini.

Caratteristiche di impiego.

Consumo di alcol

È necessario avvertire il paziente che non deve assumere alcol durante il trattamento e per 3 giorni dopo la sua conclusione, a causa della possibile insorgenza di reazioni a carico del sistema nervoso centrale simili a quelle indotte dal disulfiram.

Uso prolungato e in dosi elevate

L'uso prolungato e in dosi elevate del medicinale può causare neuropatia periferica e convulsioni.

Uso concomitante con altri medicinali per uso intravaginale

La base del supposto può interagire in modo indesiderato con la gomma o il lattice di cui sono fatti diaframmi e preservativi contraccettivi; pertanto non è raccomandato l'uso concomitante con il medicinale.

Altri prodotti per uso intravaginale (ad esempio tamponi, irrigazioni o spermicidi) non devono essere utilizzati contemporaneamente al medicinale.

Uso nel vaginismo da Trichomonas

I partner sessuali dei pazienti affetti da vaginosi da Trichomonas devono sottoporsi anch'essi a trattamento.

Uso nei diversi gruppi di età

Il medicinale non è raccomandato per l'uso in donne vergini.

Le raccomandazioni per l'uso del medicinale nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) sono le stesse previste per gli altri pazienti.

Rischio di reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso del medicinale è possibile lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità, comprese anafilassi ed edema angioneurotico. In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica

Nell'insufficienza epatica grave può verificarsi una modifica del clearance del metronidazolo. L'aumento dei livelli plasmatici di metronidazolo può accentuare i sintomi di encefalopatia. Pertanto, il metronidazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con encefalopatia epatica. La dose giornaliera di metronidazolo in questi pazienti deve essere ridotta a 1/3.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con insufficienza renale la dose di metronidazolo deve essere ridotta.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Uso nelle donne in età fertile

Poiché l'effetto delle sostanze attive del medicinale sul feto e sullo sviluppo del neonato non è completamente noto, le donne che devono assumere questo medicinale devono evitare la gravidanza mediante un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza

I dati preclinici sugli animali riguardanti gravidanza, sviluppo embrionale e fetale, sviluppo perinatale e/o postnatale sono insufficienti. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Il medicinale non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza. Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza il medicinale può essere usato solo se strettamente necessario e se il medico ritiene che il beneficio superi il rischio.

Periodo di allattamento

Durante l'uso del medicinale deve essere interrotto l’allattamento al seno, poiché il metronidazolo, uno dei componenti attivi, passa nel latte materno. L’allattamento al seno può essere ripreso 1-2 giorni dopo la fine del trattamento.

Fertilità

Non vi sono evidenze di effetti dannosi sulla fertilità in persone o animali con l'uso di metronidazolo o miconazolo singolarmente.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'uso sistemico del metronidazolo può influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Rispetto all'uso sistemico, l'assorbimento del metronidazolo dopo somministrazione vaginale è notevolmente inferiore. Tuttavia, è possibile l'insorgenza di capogiri, atassia e disturbi psicoemotivi. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale è destinato all'applicazione intravaginale. I supposte non devono essere ingerite né il medicinale deve essere somministrato con altre modalità diverse da quelle previste dal foglio illustrativo.

Dosaggio

Si raccomanda di inserire 1 supposta vaginale profondamente nella vagina con l’aiuto del guanto monouso incluso nella confezione, di notte, per 7 giorni.

In caso di recidive o vaginiti resistenti ad altri trattamenti, il medicinale deve essere utilizzato di notte per 14 giorni.

L’uso del medicinale durante il periodo mestruale non è raccomandato a causa della ridotta efficacia e della possibile comparsa di alcune complicazioni durante l’applicazione.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Modalità di somministrazione

Prima dell’applicazione del medicinale, le mani devono essere accuratamente lavate.

Le supposte vaginali devono essere inserite in posizione supina, profondamente nella vagina.

Se possibile, si raccomanda di evitare la posizione eretta per almeno mezz'ora dopo l’applicazione della supposta.

Dopo l’applicazione del medicinale, le mani devono essere accuratamente lavate.

Non si deve assumere una dose doppia del medicinale per compensare una dose dimenticata.

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio di metronidazolo con somministrazione vaginale. Tuttavia, quando applicato nella vagina, il metronidazolo può essere assorbito in quantità sufficiente a provocare effetti sistemici.

Nel caso in cui una grande quantità di medicinale venga accidentalmente ingerita, se necessario, si raccomanda un appropriato lavaggio gastrico. Un trattamento specifico è indicato quando la quantità ingerita di metronidazolo raggiunge i 12 g. Non esiste un antidoto specifico; si raccomanda un trattamento sintomatico. I sintomi da sovradosaggio di metronidazolo possono includere: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, gusto metallico in bocca, atassia, vertigini, parestesia, convulsioni, leucopenia, scurimento delle urine.

I sintomi da sovradosaggio di miconazolo possono includere: nausea, vomito, infiammazione della gola e della cavità orale, anoressia, cefalea, diarrea.

Effetti indesiderati.

La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

In singoli casi possono verificarsi effetti indesiderati come reazioni di ipersensibilità (incluso rash cutaneo) e dolore addominale, cefalea, prurito, bruciore e irritazione vaginale. La frequenza di effetti indesiderati sistemici è molto bassa a causa del livello estremamente ridotto di metronidazolo nel plasma sanguigno dopo l’applicazione vaginale del medicinale (2–12% rispetto ai livelli ottenuti con l’assunzione orale di metronidazolo). L’altro principio attivo del medicinale, il miconazolo, può causare irritazione vaginale (bruciore, prurito), come tutti gli altri agenti antimicotici appartenenti alla classe degli imidazoli somministrati per via vaginale (2–6%). In caso di irritazione grave, il trattamento deve essere interrotto.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati dovuti all’azione sistemica dei principi attivi.

Dal sistema emolinfopoietico:

molto raro – agranulocitosi, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia; frequenza non nota – leucopenia.

Dal sistema immunitario:

rado – shock anafilattico; frequenza non nota – reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, angioedema, orticaria, febbre.

Dal metabolismo e dalla nutrizione:

frequenza non nota – anoressia.

Dal sistema psichico:

molto raro – disturbi della coscienza, inclusa confusione mentale e allucinazioni; frequenza non nota – depressione.

Dal sistema nervoso:

comune – capogiri, cefalea; molto raro – encefalopatia (ad esempio, confusione mentale, aumento della temperatura corporea, fotofobia, torticollis, allucinazioni, paralisi, disturbi visivi e del movimento) e sindrome cerebellare subacuta (ad esempio, atassia, disartria, alterazione della deambulazione, nistagmo, tremore), che possono regredire dopo l’interruzione del trattamento; frequenza non nota – affaticamento o debolezza aumentati, convulsioni, neuropatia periferica dovuta a terapia intensiva e/o prolungata con metronidazolo, meningite asettica.

Da organi della vista:

molto raro – disturbi visivi transitori, come diplopia, miopia, visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva, alterazioni nella percezione dei colori; frequenza non nota – neuropatia ottica/neurite ottica.

Dal tratto gastrointestinale:

frequenza non nota – alterazione del gusto, infiammazione della mucosa orale, sapore metallico, lingua patinata, nausea, vomito, stitichezza, disturbi gastrointestinali come dolore epigastrico e diarrea, secchezza della bocca, riduzione dell’appetito, dolore gastrico, dolore addominale e crampi.

Dal sistema epatobiliare:

molto raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina), epatite colostatica o mista e lesioni delle cellule epatiche (epatociti), talvolta con ittero; sono stati segnalati casi di insufficienza epatica che hanno richiesto trapianto del fegato in pazienti trattati con metronidazolo e altri antibiotici.
Sono stati riportati casi di epatotossicità grave e irreversibile/insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esito fatale ad esordio molto rapido dopo l’inizio della somministrazione sistemica di metronidazolo, in pazienti con sindrome di Cockayne (vedi sezione «Controindicazioni»).

Da cute e tessuto sottocutaneo:

molto raro – eruzioni cutanee, eruzioni bollose, vampate con iperemia, prurito; frequenza non nota – eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

molto raro – mialgia, artralgia.

Da reni e apparato urinario:

molto raro – scurimento dell’urina (dovuto al metabolismo del metronidazolo).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

molto comune – secrezione vaginale; comune – vaginite, irritazione vulvovaginale, disagio nell’area pelvica; non comune – sensazione di sete; raro – bruciore vaginale, prurito, irritazione, eruzione cutanea; frequenza non nota – irritazione locale e ipersensibilità, dermatite da contatto.

Gli effetti indesiderati sopra elencati si verificano raramente poiché la concentrazione di metronidazolo nel sangue dopo somministrazione intravaginale è bassa.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse successive all’immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 supposte vaginali in un blister; 1 blister con 7 applicatori monouso oppure 2 blister con 14 applicatori monouso in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Titolo di responsabilità.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.