Limenda

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku LIMENDA (LIMENDA)

Skład:

substancje czynne: metronidazol, mikonazol;

1 supozytoria zawiera 750 mg metronidazolu oraz 200 mg mikonazolu nitratu;

substancja pomocnicza: witepsol S55.

Postać farmaceutyczna. Supozytoria dopochwowe.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółtawe, białe, torpedowate supozytoria.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne, przeciwprotozoalne, przeciwdrożdżycowe. Kod ATC G01AF20.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lek zawiera mikonazol o działaniu przeciwdrożdżycowym oraz metronidazol o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwtrychomonadowym.

Mikonazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym o szerokim zakresie działania, szczególnie skutecznym przeciw patogennym grzybom, w tym Candida albicans. Ponadto jest skuteczny przeciw bakteriom Gram-dodatnim. Mechanizm działania mikonazolu polega na hamowaniu biosyntezy ergosterolu, uszkadzaniu błon komórkowych grzybów, zaburzaniu składu lipidowego błony oraz przepuszczalności ściany komórkowej, co prowadzi do śmierci komórki grzyba. U grzybów rodzaju Candida zmienia przepuszczalność komórek i hamuje wykorzystywanie glukozy in vitro.

Metronidazol jest lekiem przeciwprotozoalnym i przeciwbakteryjnym; skuteczny przeciwko różnym infekcjom wywołanym beztlenowcami, w tym Gardnerella vaginalis, pierwotniakom, takim jak Trichomonas vaginalis, oraz bakteriom beztlenowym, w tym beztlenowym streptokokom.

Nitrat mikonazolu i metronidazol nie wykazują efektów synergistycznych ani antagonistycznych.

Częstość wyleczenia klinicznego osiągnięta w otwartym, wieloośrodkowym, niekontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji metronidazolu/mikonazolu u 104 pacjentek z potwierdzonym klinicznie i mikrobiologicznie zapaleniem pochwy wynosiła 96,6% w przypadku kandydozy błędnikowej, 98,1% w przypadku bakteryjnego zapalenia pochwy, 97,3% w przypadku trichomoniozy oraz 98,5% w przypadku mieszanych infekcji pochwy. Częstość wyleczenia mikrobiologicznego wynosiła odpowiednio 89,8%, 96,2%, 100% i 91,7% dla poszczególnych typów infekcji.

W randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym oceniającym skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję kombinacji metronidazolu/mikonazolu częstość wyleczenia klinicznego i mikrobiologicznego wynosiła odpowiednio 84% i 76%.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Absorpcja mikonazolu po donosowym podaniu jest bardzo niska (około 1,4% dawki). Po donosowym podaniu mikonazol nie był wykrywany w osoczu krwi.

Biodostępność metronidazolu po donosowym podaniu wynosi 20% w porównaniu z podaniem doustnym. Stężenie równowagowe metronidazolu w osoczu krwi wynosiło od 1,1 do 5 μg/ml po donosowym podaniu w dawce dobowej.

Rozkład

Łączenie mikonazolu z białkami osocza krwi wynosi 90–93%. Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego jest niskie, jednak lek szeroko rozprzestrzenia się w innych tkankach. Objętość rozkładu wynosi 1400 l.

Metronidazol przenika do tkanek i płynów organizmu, w tym do żółci, kości, gruczołów mlekowych, mleka matki, ropni mózgu, płynu mózgowo-rdzeniowego, wątroby i ropni wątroby, śliny, nasienia oraz wydzieliny pochwy, osiągając stężenia porównywalne do stężeń w osoczu krwi. Przenika przez barierę łożyskową i szybko wnika do krwiobiegu płodu. Łączy się z białkami osocza krwi w stopniu nie przekraczającym 20%. Objętość rozkładu wynosi 0,25–0,85 l/kg.

Metabolizm

Mikonazol jest metabolizowany w wątrobie. Wykrywane są dwa nieaktywne metabolity (2,4-dichlorofenylo-1H-imidazol etanol oraz 2,4-dichloropochłonnian kwasu migdałowego).

Metronidazol jest metabolizowany w wątrobie drogą utleniania; metabolit hydroksylowy jest aktywny. Główne metabolity metronidazolu, tj. hydroksylowe i octowe, wydalane są z moczem. Metabolit hydroksylowy wykazuje 30% aktywności biologicznej metronidazolu.

Eliminacja

Okres półtrwania mikonazolu wynosi 24 godziny. Mniej niż 1% wydalone jest z moczem. Około 50% wydalone jest z kałem, zazwyczaj w niezmienionej postaci.

Okres półtrwania metronidazolu wynosi 6–11 godzin. Około 6–15% dawki metronidazolu wydalane jest z kałem, 60–80% niezmienione wydala się z moczem, tak jak i jego metabolity. Około 20% metronidazolu wydalone jest z moczem w niezmienionej postaci.

Dane badań przedklinicznych

Wyniki standardowych badań przedklinicznych toksyczności przy wielokrotnym stosowaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksyczności rozrodczej nie wskazują na istnienie specyficznego ryzyka dla organizmu ludzkiego.

W badaniu mikrobiologicznym in vitro nie stwierdzono interakcji synergistycznej ani antagonizmu między substancjami czynnymi leku w działaniu przeciwko Candida albicans, Streptococcus (Gram B wg Lancefield), Gardnerella vaginalis oraz Trichomonas vaginalis.

Badania przedkliniczne kombinacji 750 mg metronidazolu i 200 mg mikonazolu wykazały brak nasilenia lub synergii efektów śmiertelnych lub toksycznych obu składników u samic szczurów.

W badaniu podrażnienia błony śluzowej pochwy u samic psów rasy beagle tą samą kombinacją leków stwierdzono brak podrażnień błony śluzowej pochwy oraz brak zaburzeń klinicznych, biochemicznych i hematologicznych. W tym samym badaniu nie zaobserwowano miejscowych ani ogólnoustrojowych efektów toksycznych.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Grzybicze zapalenia pochwy i warg sromowych wywołane Candida albicans;
• bakteryjne zapalenia pochwy wywołane bakteriami beztlenowymi i Gardnerella vaginalis;
• zapalenia pochwy trichomoniasowe wywołane Trichomonas vaginalis;
• mieszane infekcje pochwy.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne i/lub substancje pomocnicze leku.

• Spożywanie napojów alkoholowych w czasie leczenia lub w ciągu 3 dni po jego zakończeniu.

• Stosowanie disiulfiramem w czasie leczenia lub w ciągu 2 tygodni po jego zakończeniu.

• Porfiria.

• Epilepsja.

• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

• Pacjenci z zespołem Cockayne’a (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z metronidazolem

Alkohole: możliwe wystąpienie reakcji typu disiulfiram. Nie należy spożywać alkoholu w czasie leczenia i przez 3 dni po jego zakończeniu.

Amiodaron: zwiększa się ryzyko kardiotoxyczności (przedłużenie odcinka QT, migotanie komor, zatrzymanie krążenia).

Astemizol, terfenadyna: zmniejsza się metabolizm tych leków i zwiększa się ich stężenie w osoczu krwi.

Bisulphan: zwiększa się stężenie bisulphanu w osoczu krwi i nasila się jego toksyczność. W przypadku jednoczesnego stosowania należy częściej kontrolować poziomy protrombiny i INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki) w czasie leczenia i przez 8 dni po jego zakończeniu.

Disiulfiram: zwiększa się ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. reakcje psychotyczne).

Karbamazepina: zwiększa się stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Leki przeciwwąskożylne doustne: nasila się działanie leków przeciwwąskożylnych i zwiększa się ryzyko krwawień.

Cymetydyna: zwiększa się stężenie metronidazolu w osoczu krwi i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych neurologicznych.

Cyklosporyna: zwiększa się ryzyko toksyczności cyklosporyny.

Lit: zwiększa się stężenie litu w osoczu krwi i nasila się jego toksyczność.

Fenytoina: zwiększa się stężenie fenytoiny w osoczu krwi i zmniejsza się stężenie metronidazolu w osoczu krwi.

Fenobarbital: zmniejsza się stężenie metronidazolu w osoczu krwi.

Fluorouracyl: zwiększa się stężenie fluorouracylu w osoczu krwi i nasila się jego toksyczność.

Podczas stosowania metronidazolu obserwowano wpływ na poziom enzymów wątrobowych, glukozy (metoda hekso-kinazy), teofiliny i prokainamidu.

Interakcje związane z mikonazolem

Acenokumarol, anizyndion, dykumarol, fenydion, fenprokumon, warfaryna: zwiększa się ryzyko krwawień.

Astemizol, cyzapryda i terfenadyna: zmniejsza się metabolizm tych leków i zwiększa się ich stężenie w osoczu krwi.

Glimiperyd: nasila się działanie hipoglikemizujące.

Karbamazepina: zmniejsza się metabolizm karbamazepiny.

Oksybutynina: zwiększa się stężenie oksybutyniny w osoczu krwi i nasila się jej działanie (suchość w ustach, zaparcia, ból głowy).

Oksykodon: zwiększa się stężenie oksykodonu w osoczu i zmniejsza się jego klirens osoczowy.

Pimozyd: nasila się ryzyko kardiotoxyczności (przedłużenie odcinka QT, migotanie komor, zatrzymanie krążenia).

Tolterodyna: zwiększa się biodostępność tolterodyn u osób z niedostatecznością działania cytochromu P450 2D6.

Trimetrexat: nasila się toksyczność trimetrexatu (zahamowanie szpiku kostnego, zaburzenia funkcji nerek i wątroby oraz powstawanie wrzodów w żołądku i jelitach).

Cyklosporyna: zwiększa się ryzyko toksyczności cyklosporyny (dysfunkcja nerek, cholestaza, parestezje).

Fentanil: nasila się lub przedłuża działanie opioidów (depresja ośrodkowego układu nerwowego, depresja oddechowa).

Fenytoina, fosfenoitoina: zwiększa się ryzyko toksyczności fenytoiny (ataksja, hiperleksja, niystagmus, drżenie).

Osobliwe grupy pacjentów.

Badania interakcji z udziałem szczególnych grup pacjentów nie były prowadzone.

Dzieci.

Badania interakcji z udziałem dzieci nie były prowadzone.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Używanie alkoholu

Należy uprzedzić pacjenta, że nie wolno spożywać alkoholu w czasie leczenia oraz przez 3 dni po jego zakończeniu ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych pochodzących ze strony ośrodkowego układu nerwowego, podobnych do działania disulfiramu.

Stosowanie przez dłuższy czas i w wysokich dawkach

Stosowanie leku przez dłuższy czas i w wysokich dawkach może powodować neuropatię obwodową oraz napady padaczkowe.

Stosowanie równoczesne z innymi lekami do stosowania dopochwowego

Podstawa supozitoryjna może niekorzystnie oddziaływać na gumę lub lateks, z których wykonane są przeciwdziałkowe przepony i prezerwatywy, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z lekiem.

Innych leków do stosowania dopochwowego (np. tamponów, przemywania lub środków plemnikobójczych) nie należy stosować jednoczesnie z lekiem.

Stosowanie w trichomoniasis vaginitis

Partnerzy seksualni pacjentów chorych na trichomoniasis vaginitis powinni również przejść leczenie.

Stosowanie u pacjentów z różnych grup wiekowych

Nie zaleca się stosowania leku niezajętym dziewczętom.

Zalecenia dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i więcej) są takie same jak u pozostałych pacjentów.

Ryzyko reakcji nadwrażliwościowych

Podczas stosowania leku możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwościowych, w tym anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych leczenie należy przerwać.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

W przypadku ciężkiej niewydolności wątroby może dochodzić do zmiany klirensu metronidazolu. Podwyższenie stężenia metronidazolu we krwi może nasilać objawy encefalopatii. Dlatego metronidazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z encefalopatią wątrobową. Dawkę dobową metronidazolu u tych pacjentów należy zmniejszyć do 1/3.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę metronidazolu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Ponieważ wpływ substancji czynnych leku na płód i rozwój noworodków nie został w pełni poznany, kobiety, które muszą stosować ten lek, powinny unikać zajścia w ciążę za pomocą skutecznej metody antykoncepcyjnej.

Ciąża

Dane badań przedklinicznych przeprowadzonych na zwierzętach dotyczące ciąży, rozwoju embrionalnego i płodowego, rozwoju okołoporodowego i/lub poporodowego są niewystarczające. Możliwe ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Nie należy stosować leku w I trymestrze ciąży. W II i III trymestrze ciąży lek można stosować tylko w razie konieczności, gdy lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko.

Okres karmienia piersią

W czasie stosowania leku należy przerwać karmienie piersią, ponieważ metronidazol, jeden ze składników aktywnych, przenika do mleka matki. Karmienie piersią można wznowić 1–2 doby po zakończeniu leczenia.

Fekundacja

Nie ma dowodów na szkodliwy wpływ na płodność u ludzi i zwierząt przy stosowaniu metronidazolu lub mikonazolu oddzielnie.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów silnikowych lub innych maszyn.

Działanie systemowe metronidazolu może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów silnikowych lub innych maszyn. W porównaniu ze stosowaniem systemowym, przy podaniu pochwowym wchłanianie metronidazolu jest znacznie mniejsze. Istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, ataksji, zaburzeń psychoemocjonalnych. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów silnikowych ani innych maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do wstrzykiwania doodbytniczego. Nie należy połykać supozystorii ani stosować leku w inny sposób niż podany w instrukcji do stosowania medycznego.

Dawkowanie

Należy wprowadzać po 1 czopku doodbytniczemu głęboko do pochwy za pomocą jednorazowych nakładników znajdujących się w opakowaniu, na noc przez 7 dni.

W przypadku nawrotów choroby lub zapaleń pochwy opornych na inne leczenie, lek należy stosować na noc przez 14 dni.

W okresie menstruacji nie zaleca się stosowania leku ze względu na zmniejszoną skuteczność oraz możliwość wystąpienia pewnych powikłań podczas wprowadzania.

U pacjentek w wieku podeszłym (65 lat i więcej) nie jest wymagana korekta dawkowania.

Sposób stosowania

Przed zastosowaniem leku należy dokładnie umyć ręce.

Supozitory należy wprowadzać w pozycji leżącej, głęboko do pochwy.

Jeśli to możliwe, nie należy przyjmować pozycji stojącej przez co najmniej pół godziny po wprowadzeniu supozystorii.

Po zastosowaniu leku należy również dokładnie umyć ręce.

Nie należy stosować podwójnej dawki leku w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

• Dzieci. *

Lek nie jest zalecany dla dzieci.

*** Przedawkowanie. ***

Brak danych dotyczących przedawkowania metronidazolu przy stosowaniu doodbytniczym. Przy wprowadzeniu do pochwy metronidazol może być wchłaniany w ilości wystarczającej do wywołania efektów systemowych.

W przypadku przypadkowego połknięcia dużej ilości leku, w razie potrzeby należy zastosować odpowiednią metodę przepłukania żołądka. Leczenie należy stosować w przypadkach, gdy do układu pokarmowego dostało się 12 g metronidazolu. Nie istnieje specyficzny antydotum, zaleca się leczenie objawowe. Przy przedawkowaniu metronidazolu obserwuje się następujące objawy: nudności, wymioty, ból brzucha, biegunkę, swędzenie, metaliczny smak w ustach, ataksję, zawroty głowy, parestezje, drgawki, leukopenię, ciemnienie moczu.

Przy przedawkowaniu mikonazolu obserwuje się następujące objawy: nudności, wymioty, zapalenie gardła i jamy ustnej, anoreksję, ból głowy, biegunkę.

Niepożądane działania.

Częstotliwość wymienionych poniżej niepożądanych działań określa się następująco: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W pojedynczych przypadkach mogą występować takie niepożądane działania jak reakcje nadwrażliwościowe (w tym wysypka skórna), ból brzucha, ból głowy, świąd, pieczenie i podrażnienie pochwy. Częstotliwość występowania działań niepożądanych o charakterze ogólnym jest bardzo niska ze względu na bardzo niski poziom metronidazolu we krwi przy donosowym stosowaniu leku (2–12% poziomu osiąganego po doustnym podaniu metronidazolu). Drugi składnik aktywny leku, mikonazol, może powodować podrażnienie pochwy (pieczenie, świąd), podobnie jak wszystkie inne przeciwdrgawkowe pochodne imidazolu stosowane donosowo (2–6%). W przypadku wystąpienia silnego podrażnienia należy przerwać leczenie.

Niepożądane działania wynikające z działania ogólnego substancji czynnych wymieniono poniżej.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

bardzo rzadko – agranulocytoza, neutropenia, trombocytopenia, pancytopenia; częstotliwość nieznana – leukopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – szok anafilaktyczny; częstotliwość nieznana – reakcje nadwrażliwościowe, reakcje alergiczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, gorączka.

Ze strony przemiany materii i układu pokarmowego:

częstotliwość nieznana – anoreksja.

Ze strony psychiki:

bardzo rzadko – zaburzenia świadomości, w tym dezorientacja i halucynacje; częstotliwość nieznana – depresja.

Ze strony układu nerwowego:

często – zawroty głowy, ból głowy; bardzo rzadko – encefalopatia (np. dezorientacja, podwyższenie temperatury ciała, podwyższona wrażliwość na światło, kręcz karku, halucynacje, porażenie, zaburzenia widzenia i ruchu) oraz podostre zespoły móżdżkowe (np. ataksja, dysartria, zaburzenia chodu, niestagmus, drżenie), które mogą ustąpić po przerwaniu leczenia; częstotliwość nieznana – zwiększona zmęczliwość lub osłabienie, drgawki, neuropatia obwodowa spowodowana intensywną i/lub długotrwałą terapią metronidazolem, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bez cech zakaźnych (aseptyczny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).

Ze strony narządów wzroku:

bardzo rzadko – tymczasowe zaburzenia widzenia, takie jak podwójne widzenie, krótkowzroczność, rozmyte widzenie, obniżenie ostrości widzenia, zmiany w postrzeganiu kolorów; częstotliwość nieznana – neuropatia/ zapalenie nerwu wzrokowego.

Ze strony przewodu pokarmowego:

częstotliwość nieznana – zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, metaliczny smak, odczucie suchości w ustach, nudności, wymioty, zaparcia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak ból w nadbrzuszu i biegunka, suchość w ustach, obniżony apetyt, ból w żołądku, ból brzucha i skurcze.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

bardzo rzadko – podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (AST, ALT, fosfataza alkaliczna),
żółtaczka typu cholesterycznego lub mieszana, uszkodzenie komórek wątrobowych (hepatocytów), czasem z żółtaczką; donoszono o przypadkach niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby u pacjentów leczonych metronidazolem i innymi antybiotykami.
Donoszono o przypadkach ciężkiej, nieodwracalnej hepatotoksyczności/ostrej niewydolności wątroby, w tym przypadkach zakończonych śmiercią, o bardzo szybkim przebiegu po rozpoczęciu ogólnoustrojowego stosowania metronidazolu u pacjentów z zespołem Cockayne’a (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

bardzo rzadko – wysypka skórna, grzybica, rumień, świąd; częstotliwość nieznana – zespół wielopostaciowej czerwieni, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne odczyny naskórkowe.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

bardzo rzadko – mialgia, artralgia.

Ze strony nerek i układu moczowego:

bardzo rzadko – przebarwienie moczu (spowodowane metabolizmem metronidazolu).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

bardzo często – wydzieliny pochwowe; często – zapalenie pochwy, podrażnienie pochwy i sromu, dyskomfort w okolicy miednicy; rzadko – uczucie pragnienia; rzadko – pieczenie w pochwie, świąd, podrażnienie, wysypka; częstotliwość nieznana – miejscowe podrażnienie i nadwrażliwość, kontaktowe zapalenie skóry.

Wymienione niepożądane działania występują rzadko, ponieważ stężenie metronidazolu we krwi przy donosowym podawaniu jest niskie.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma bardzo duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane działania poprzez krajowy system nadzoru farmakologicznego.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 donosowych tabletek dopochwowych w opakowaniu blisterowym; 1 blister w zestawie z 7 jednorazowymi aplikatorami lub 2 blistry w zestawie z 14 jednorazowymi aplikatorami w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

UORLWD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Miejsce produkcji i adres działalności.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Wnioskodawca.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.