Limenda

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LIMENDA (LIMENDA)

Composición:

Principios activos: metronidazol, miconazol;

1 supositorio contiene 750 mg de metronidazol y 200 mg de miconazol nitrato;

Sustancia auxiliar: witepsol S55.

Forma farmacéutica. Supositorios vaginales.

Propiedades físicas y químicas principales: supositorios amarillentos-blancos en forma de torpedo.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antimicrobianos, antiprotozoarios y antifúngicos. Código ATC G01AF20.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

El medicamento contiene miconazol con actividad antifúngica y metronidazol con actividad antibacteriana y antitricomónica.

El miconazol es un agente antifúngico con amplio espectro de actividad, especialmente eficaz frente a hongos patógenos, incluyendo Candida albicans. Además, es eficaz frente a bacterias grampositivas. El mecanismo de acción del miconazol consiste en la inhibición de la biosíntesis del ergosterol, daño en las membranas celulares de los hongos, alteración de la composición lipídica de la membrana y de la permeabilidad de la pared celular, lo que conduce a la muerte celular del hongo. En hongos del género Candida, modifica la permeabilidad celular y suprime la utilización de glucosa in vitro.

El metronidazol es un agente antiprotozoario y antibacteriano, eficaz frente a diversas infecciones causadas por bacterias aerobias facultativas, como Gardnerella vaginalis, protozoos como Trichomonas vaginalis y bacterias anaerobias, incluyendo estreptococos anaerobios.

El nitrato de miconazol y el metronidazol no presentan efectos sinérgicos ni antagonistas.

La tasa de curación clínica alcanzada en un estudio clínico abierto, multicéntrico y no controlado sobre la eficacia y seguridad de la combinación metronidazol/miconazol, con un tratamiento de 7 días en 104 pacientes con diagnóstico clínico/microbiológico de vaginitis, fue del 96,6 % en la vulvovaginitis por candidiasis, del 98,1 % en el vaginosis bacteriano, del 97,3 % en la vaginitis tricomónica y del 98,5 % en infecciones vaginales mixtas. La tasa de curación microbiológica fue del 89,8 %, 96,2 %, 100 % y 91,7 % respectivamente para cada tipo de infección.

En un estudio comparativo aleatorizado, abierto, sobre eficacia, seguridad y tolerabilidad de la combinación metronidazol/miconazol, la tasa de curación clínica y microbiológica fue del 84 % y del 76 %, respectivamente.

Farmacocinética

Absorción

La absorción del miconazol tras la administración intravaginal es muy baja (aproximadamente el 1,4 % de la dosis). Tras la administración intravaginal, el miconazol no se detecta en plasma sanguíneo.

La biodisponibilidad del metronidazol tras la administración intravaginal es del 20 % en comparación con la vía oral. La concentración en estado estacionario del metronidazol en plasma oscila entre 1,1 y 5 μg/ml tras la administración intravaginal en dosis diaria.

Disribución

La unión del miconazol a las proteínas plasmáticas es del 90–93 %. Su penetración en el líquido cefalorraquídeo es baja, pero se distribuye ampliamente en otros tejidos. El volumen de distribución es de 1400 l.

El metronidazol penetra en los tejidos y fluidos corporales, incluyendo bilis, huesos, glándulas mamarias, leche materna, abscesos cerebrales, líquido cefalorraquídeo, hígado y abscesos hepáticos, saliva, semen y secreción vaginal, alcanzando concentraciones similares a las presentes en plasma. Cruza la barrera placentaria y penetra rápidamente en la circulación fetal. Su unión a proteínas plasmáticas no supera el 20 %. El volumen de distribución es de 0,25–0,85 l/kg.

Metabolismo

El miconazol se metaboliza en el hígado. Se identifican dos metabolitos inactivos (etanol 2,4-diclorofenil-1H-imidazol y ácido 2,4-dicloromandelico).

El metronidazol se metaboliza en el hígado mediante oxidación, siendo el metabolito hidroxilado activo. Los principales metabolitos del metronidazol, los derivados hidroxilados y los derivados del ácido acético, se excretan por orina. El metabolito hidroxilado posee el 30 % de la actividad biológica del metronidazol.

Eliminación

El periodo de semieliminación del miconazol es de 24 horas. Menos del 1 % se excreta por orina. Aproximadamente el 50 % se elimina por heces, generalmente en forma inalterada.

El periodo de semieliminación del metronidazol es de 6–11 horas. Aproximadamente entre el 6 % y el 15 % de la dosis de metronidazol se excreta por heces, entre el 60 % y el 80 % se elimina sin cambios por orina, junto con sus metabolitos. Aproximadamente el 20 % del metronidazol se excreta por orina en forma inalterada.

Datos de estudios preclínicos

Los resultados de los estudios preclínicos estándar sobre toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva no indican riesgos específicos para el organismo humano.

En un estudio microbiológico in vitro, no se detectó interacción sinérgica ni antagonista entre los principios activos del medicamento frente a Candida albicans, Streptococcus (gram positivo según Lancefield), Gardnerella vaginalis y Trichomonas vaginalis.

Los estudios preclínicos con la combinación de 750 mg de metronidazol y 200 mg de miconazol mostraron que no existe potenciación ni sinergia en los efectos letales o tóxicos de ambos componentes en ratas hembra.

En un estudio de irritación de la mucosa vaginal en perras de raza beagle con la misma combinación de fármacos, se determinó que no provoca irritación de la mucosa vaginal ni alteraciones clínicas, bioquímicas ni hematológicas. En este mismo estudio no se observaron efectos tóxicos locales ni sistémicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Vaginitis vulvovaginales por cándida, causadas por Candida albicans;
• vaginosis bacteriana, causada por bacterias anaerobias y Gardnerella vaginalis;
• vaginitis por tricomonas, causada por Trichomonas vaginalis;
• infecciones vaginales mixtas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

• Consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento o en los 3 días posteriores al mismo.

• Uso de disulfiram durante el tratamiento o en las 2 semanas posteriores al mismo.

• Porfiria.

• Epilepsia.

• Alteraciones graves de la función hepática.

• Pacientes con síndrome de Cockayne (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones relacionadas con metronidazol

Alcohol: puede desarrollarse una reacción tipo disulfiram. No se debe ingerir alcohol durante el tratamiento ni en los 3 días posteriores a su finalización.

Amiodarona: aumenta el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, paro cardíaco).

Astemizol, terfenadina: se reduce el metabolismo de estos fármacos y aumenta su concentración en plasma.

Busulfán: aumenta la concentración plasmática de busulfán y se intensifica su toxicidad. En caso de administración concomitante, se debe controlar con mayor frecuencia los niveles de protrombina y la razón normalizada internacional (INR) durante el tratamiento y hasta 8 días después de su finalización.

Disulfiram: aumenta el riesgo de efectos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, reacciones psicóticas).

Carbamazepina: aumenta la concentración plasmática de carbamazepina.

Anticoagulantes orales: se potencia el efecto de los anticoagulantes y aumenta el riesgo de hemorragia.

Cimetidina: aumenta la concentración plasmática de metronidazol y el riesgo de reacciones adversas neurológicas.

Ciclosporina: aumenta el riesgo de toxicidad de la ciclosporina.

Litio: aumenta la concentración plasmática de litio y se intensifica su toxicidad.

Fenitoína: aumenta la concentración plasmática de fenitoína y disminuye la concentración plasmática de metronidazol.

Fenobarbital: disminuye la concentración plasmática de metronidazol.

Fluorouracilo: aumenta la concentración plasmática de fluorouracilo y se intensifica su toxicidad.

Durante la administración de metronidazol se ha observado su influencia sobre los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas, glucosa (método hexoquinasa), teofilina y procainamida.

Interacciones relacionadas con miconazol

Acenocumarol, anisindiona, dicumarol, fenidiona, fenprocumona, warfarina: aumenta el riesgo de hemorragia.

Astemizol, cisaprida y terfenadina: se reduce el metabolismo de estos fármacos y aumenta su concentración plasmática.

Glimipirida: se potencia el efecto hipoglucemiante.

Carbamazepina: se reduce el metabolismo de la carbamazepina.

Oxibutinina: aumenta la concentración plasmática de oxibutinina y se intensifica su efecto (sequedad bucal, estreñimiento, cefalea).

Oxicodona: aumenta la concentración plasmática de oxicodona y disminuye su aclaramiento plasmático.

Pimozida: aumenta el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular tipo torsades de pointes, paro cardíaco).

Tolterodina: aumenta la biodisponibilidad de tolterodina en personas con deficiencia de la actividad del citocromo P450 2D6.

Trimetrexato: se intensifica la toxicidad del trimetrexato (supresión de la médula ósea, alteraciones de la función renal y hepática, y formación de úlceras en el estómago e intestino).

Ciclosporina: aumenta el riesgo de toxicidad de la ciclosporina (disfunción renal, colestasis, parestesias).

Fentanilo: se potencia o prolonga el efecto de los opioides (depresión del sistema nervioso central, sedación, depresión respiratoria).

Fenitoína, fosfenitoína: aumenta el riesgo de toxicidad de la fenitoína (ataxia, hiperreflexia, nistagmo, temblor).

Categorías especiales de pacientes.

No se han realizado estudios de interacción con grupos especiales de pacientes.

Niños.

No se han realizado estudios de interacción con niños.

Características de uso.

Consumo de alcohol

Se debe advertir al paciente que no debe consumir alcohol durante el tratamiento ni en los 3 días posteriores a su finalización, debido a la posibilidad de reacciones a nivel del sistema nervioso central similares a las provocadas por el disulfiram.

Uso prolongado y en dosis altas

El uso prolongado y en dosis elevadas del medicamento puede provocar neuropatía periférica y convulsiones.

Uso concomitante con otros medicamentos intravaginales

La base del supositorio puede interactuar negativamente con el caucho o el látex, materiales con los que se fabrican los diafragmas y preservativos, por lo que no se recomienda su uso simultáneo con este medicamento.

No deben utilizarse otros productos para uso intravaginal (por ejemplo, tampones, irrigaciones vaginales o espermicidas) al mismo tiempo que este medicamento.

Uso en vaginitis por tricomonas

Los compañeros sexuales de los pacientes con vaginitis por tricomonas también deben recibir tratamiento.

Uso en pacientes de diferentes grupos de edad

No se recomienda el uso de este medicamento en mujeres vírgenes.

Las recomendaciones para el uso del medicamento en pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años) son las mismas que para el resto de los pacientes.

Riesgo de reacciones de hipersensibilidad

Durante el uso del medicamento puede presentarse reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y angioedema. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento debe interrumpirse.

Uso en pacientes con alteraciones de la función hepática

En casos de insuficiencia hepática grave, puede alterarse el aclaramiento del metronidazol. El aumento de los niveles plasmáticos de metronidazol puede agravar los síntomas de encefalopatía. Por lo tanto, el metronidazol debe usarse con precaución en pacientes con encefalopatía hepática. La dosis diaria de metronidazol en estos pacientes debe reducirse a un tercio de la dosis habitual.

Uso en pacientes con alteraciones de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis de metronidazol debe reducirse.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso en mujeres en edad fértil

Dado que el efecto de los principios activos del medicamento sobre el feto y el desarrollo del recién nacido no está completamente estudiado, las mujeres que deban usar este medicamento deben evitar el embarazo mediante un método anticonceptivo eficaz.

Embarazo

Los datos preclínicos en animales sobre embarazo, desarrollo embrionario y fetal, desarrollo perinatal y/o posnatal son insuficientes. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

No debe administrarse este medicamento durante el primer trimestre del embarazo. En el segundo y tercer trimestre del embarazo, solo puede usarse si es estrictamente necesario y si el médico considera que el beneficio supera el riesgo.

Período de lactancia

Durante el uso del medicamento debe suspenderse la lactancia, ya que el metronidazol, uno de los componentes activos, atraviesa la leche materna. La lactancia puede reanudarse 1-2 días después de finalizar el tratamiento.

Fertilidad

No existen evidencias de efectos perjudiciales sobre la fertilidad en humanos o animales con el uso de metronidazol o miconazol por separado.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La administración sistémica de metronidazol puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Comparado con la administración sistémica, la absorción del metronidazol tras la administración vaginal es significativamente menor. Existe la posibilidad de que aparezcan mareo, ataxia y trastornos psicoemocionales. Si se presentan estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración intravaginal. No se deben ingerir los óvulos ni administrar el medicamento por ninguna otra vía no prevista en el prospecto.

Dosificación

Se debe introducir 1 óvulo vaginal profundamente en la vagina con ayuda de los aplicadores desechables incluidos en el envase, por la noche, durante 7 días.

En casos de recidivas de la enfermedad o vaginitis resistentes a otros tratamientos, el medicamento debe administrarse por la noche durante 14 días.

Durante el período menstrual no se recomienda el uso del medicamento debido a la disminución de su eficacia y a la posibilidad de ciertas complicaciones durante la administración.

En pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años) no es necesaria la corrección del régimen de dosificación.

Forma de administración

Antes de la administración del medicamento se deben lavar cuidadosamente las manos.

Los óvulos vaginales deben introducirse en posición acostada, profundamente en la vagina.

Si es posible, se debe evitar adoptar una posición vertical durante al menos media hora tras la administración del óvulo.

Después de la administración del medicamento, también se deben lavar cuidadosamente las manos.

No se debe administrar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Niños.

El medicamento no se recomienda para su uso en niños.

Sobredosis.

No existen datos sobre sobredosis de metronidazol tras administración vaginal. Tras la administración vaginal, el metronidazol puede absorberse en cantidades suficientes como para provocar efectos sistémicos.

Si accidentalmente una gran cantidad del medicamento entra en el sistema digestivo, en caso necesario, se debe aplicar un método adecuado de lavado gástrico. Se recomienda tratamiento en caso de ingestión de 12 g de metronidazol. No existe antídoto específico; se recomienda tratamiento sintomático. En caso de sobredosis de metronidazol pueden presentarse los siguientes síntomas: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, picazón, sabor metálico en la boca, ataxia, vértigo, parestesia, convulsiones, leucopenia y oscurecimiento de la orina.

En caso de sobredosis de miconazol pueden presentarse los siguientes síntomas: náuseas, vómitos, inflamación de la garganta y de la cavidad bucal, anorexia, dolor de cabeza, diarrea.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

En casos aislados pueden observarse reacciones adversas como reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupciones cutáneas), dolor abdominal, cefalea, picor, escozor e irritación vaginal. La frecuencia de aparición de reacciones adversas sistémicas es muy baja debido al nivel muy reducido de metronidazol en plasma sanguíneo tras la administración vaginal del medicamento (2-12 % del nivel alcanzado con la administración oral de metronidazol). El otro principio activo del medicamento, el miconazol, puede provocar irritación vaginal (escozor, picor), como todos los demás medicamentos antifúngicos que contienen derivados del imidazol administrados por vía vaginal (2-6 %). En caso de aparición de una irritación grave, se deberá interrumpir el tratamiento.

Las reacciones adversas debidas al efecto sistémico de los principios activos se indican a continuación.

Del sistema sanguíneo y linfático:

muy raro: agranulocitosis, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia; frecuencia desconocida: leucopenia.

Del sistema inmunitario:

raro: shock anafiláctico; frecuencia desconocida: reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas, angioedema, urticaria, fiebre.

Del metabolismo y nutrición:

frecuencia desconocida: anorexia.

Del sistema psíquico:

muy raro: trastornos de la conciencia, incluyendo confusión y alucinaciones; frecuencia desconocida: depresión.

Del sistema nervioso:

frecuente: mareo, cefalea; muy raro: encefalopatía (por ejemplo, confusión, fiebre, fotofobia, tortícolis, alucinaciones, parálisis, trastornos visuales y del movimiento) y síndrome cerebeloso subagudo (por ejemplo, ataxia, disartria, alteración de la marcha, nistagmo, temblor), que pueden desaparecer tras la interrupción del tratamiento; frecuencia desconocida: fatiga o debilidad excesiva, convulsiones, neuropatía periférica debida a un tratamiento con metronidazol intensivo y/o prolongado, meningitis aséptica.

Del órgano de la visión:

muy raro: trastornos visuales transitorios, tales como diplopía, miopía, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color; frecuencia desconocida: neuropatía óptica/neuritis óptica.

Del aparato gastrointestinal:

frecuencia desconocida: alteraciones del gusto, inflamación de la mucosa oral, sabor metálico, lengua saburrosa, náuseas, vómitos, estreñimiento, trastornos gastrointestinales como dolor epigástrico y diarrea, sequedad de boca, disminución del apetito, dolor gástrico, dolor abdominal y espasmos.

Del sistema hepatobiliar:

muy raro: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina), hepatitis colestásica o mixta y lesión de las células hepáticas (hepatocitos), a veces con ictericia. Se han notificado casos de insuficiencia hepática que requirieron trasplante hepático en pacientes tratados con metronidazol y otros antibióticos.
Se han notificado casos de hepatotoxicidad grave e irreversible/insuficiencia hepática aguda, incluyendo casos con desenlace letal y evolución muy rápida tras el inicio de la administración sistémica de metronidazol, en pacientes con síndrome de Cockayne (ver sección «Contraindicaciones»).

De la piel y tejidos subcutáneos:

muy raro: erupciones cutáneas, erupciones pustulosas, sofocos con hiperemia, picor; frecuencia desconocida: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo:

muy raro: mialgia, artralgia.

De los riñones y órganos urinarios:

muy raro: oscurecimiento de la orina (debido al metabolismo del metronidazol).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración:

muy frecuente: secreción vaginal; frecuente: vaginitis, irritación vulvovaginal, molestias en la región pélvica; poco frecuente: sensación de sed; raro: escozor vaginal, picor, irritación, erupción; frecuencia desconocida: irritación local e hipersensibilidad, dermatitis de contacto.

Las reacciones adversas mencionadas se observan raramente, ya que la concentración de metronidazol en sangre tras la administración intravaginal es baja.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema sanitario deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 óvulos vaginales en blíster; 1 blíster incluido con 7 aplicadores desechables o 2 blísteres incluidos con 14 aplicadores desechables en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.

Titular del registro.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.