ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛИКСАРИТ (LIXARIT)

Состав:

действующее вещество: флекаинида ацетат/flecainide acetate;

1 таблетка содержит 100 мг флекаинида ацетата;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, масло растительное гидрогенизированное, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые с риской и тиснением буквой «F» и цифрой «100».

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения заболеваний сердца. Антиаритмические средства класса IС. Флекаинид.

Код АТХ С01В С04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Флекаинида ацетат — антиаритмическое средство, относящееся к классу IС классификации Вогана-Уильямса. По электрофизиологическим свойствам флекаинид является местным анестетиком типа (класс IC) антиаритмического соединения и действует как мембраностабилизатор, препятствуя быстрому поступлению Na⁺ во время деполяризации клеток миокарда, не влияя при этом на продолжительность потенциала действия. Он угнетает проводимость как на уровне предсердий, так и желудочков, хотя этот эффект более выражен на уровне системы пучка Гиса и волокон Пуркинье. У пациентов с функционирующими дополнительными путями проведения это приводит к увеличению рефрактерных периодов аномального пути как в антероградном, так и в ретроградном направлениях, при этом увеличение более выражено на уровне ретроградной проводимости.

Фармакокинетика

Флекаинид при пероральном приеме абсорбируется более чем на 90 %. Абсорбция не изменяется под влиянием пищи или антацидов. Флекаинид не подвергается пресистемной трансформации (эффект первого прохождения). Пиковые уровни в плазме достигаются через 3 часа, а после перорального приема 200 мг максимальная концентрация в плазме составляет 341 нг/мл. Средний объем распределения составляет 8,3 л/кг, а связывание с белками низкое (около 40 %).

Диапазон терапевтической концентрации в плазме крови при применении пероральных доз флекаинида от 200 до 500 мг составляет от 200 до 1000 нг/мл.

После многократного перорального приема у пациентов с желудочковой экстрасистолией период полувыведения из плазмы составляет 20 часов (от 12 до 27 часов). Равновесное состояние достигается через 3–5 дней; при длительном лечении не наблюдается накопления препарата в плазме крови.

У здоровых добровольцев около 30 % однократной пероральной дозы (от 10 до 50 %) выводится с мочой в неизмененном виде.

Двумя основными метаболитами флекаинида являются мета-о-деалкилфлекаинид (активный, но с 1/5 активности) и мета-о-деалкилфлекаинид лактам (неактивный). Изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме флекаинида, однако роль полиморфной активности фермента незначительна после введения терапевтических доз. Повторное применение флекаинида не выявило индукции или накопления ферментов.

Элиминация флекаинида из плазмы крови значительно замедляется при высокощелочном рН мочи (8 и выше).

Клинические характеристики

Показания

Пациентам с наджелудочковой тахикардией без структурных изменений миокарда лекарственное средство Ликсарит показано для:

профилактики следующих состояний:
- Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (ПНТ).
- Атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия (АВУРТ).
- Синдром Вольфа ‒ Паркинсона ‒ Уайта и подобные состояния, обусловленные наличием дополнительных проводящих путей или ретроградной проводимости.
- Пароксизмальная фибрилляция предсердий, трепетание предсердий.
лечения при следующих состояниях:
- Фибрилляция предсердий, связанная с наличием дополнительных путей проведения (синдром Вольфа‒Паркинсона‒Уайта).
- Симптоматическая пароксизмальная наджелудочковая фибрилляция/трепетание, особенно пароксизмальная фибрилляция предсердий — для восстановления синусового ритма. Арhythmии, возникшие впервые, реагируют быстрее.

Флекаинид для перорального применения эффективен для кардиоверсии данного типа аритмии.

Лекарственное средство Ликсарит показано для лечения и профилактики подтвержденных желудочковых аритмий, которые, согласно клинической оценке, могут угрожать жизни пациента:

Симптоматические желудочковые экстрасистолы и/или неустойчивая желудочковая тахикардия, резистентная к другим методам лечения, или при непереносимости или невозможности проведения других форм терапии.
Симптоматическая устойчивая желудочковая тахикардия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флекаиниду или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в анамнезе с бессимптомной вентрикулярной эктопией или бессимптомной неустойчивой желудочковой тахикардией.
Кардиогенный шок.
Длительная фибрилляция предсердий, при лечении которой не предпринималась попытка восстановления синусового ритма, а также клапанные пороки сердца со значимыми нарушениями гемодинамических показателей.
Синдром Бругада.
При отсутствии возможности проведения кардиостимуляции флекаинид не следует применять в терапии пациентов с нарушением функции синусового узла, нарушением проводимости предсердий, при атриовентрикулярной блокаде II или III степени тяжести, при блокаде ножки пучка Гиса или блокаде дистальных отделов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антиаритмические средства класса I. Флекаинид не следует применять одновременно с антиаритмическими средствами класса I (см. раздел «Противопоказания»).

Антиаритмические средства класса II. Следует учитывать возможность усиления нежелательного инотропного действия антиаритмических средств класса II, таких как бета-блокаторы, при одновременном применении с флекаинидом.

Антиаритмические средства класса III. При одновременном применении флекаинида с амиодароном обычную дозу флекаинида следует уменьшить вдвое и обеспечить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременного выявления нежелательных явлений. Также рекомендуется мониторинг концентрации вещества в плазме крови.

Антиаритмические средства класса IV. Одновременное применение флекаинида с блокаторами кальциевых каналов, например верапамилом, следует проводить с осторожностью.

Опасные для жизни или даже летальные побочные эффекты могут возникнуть в результате взаимодействия, приводящего к повышению концентрации флекаинида в плазме (см. раздел «Побочные реакции»). Метаболическое превращение флекаинида обеспечивается преимущественно изоферментами CYP2D6. При одновременном применении с лекарственными средствами, подавляющими активность этого изофермента (например, антидепрессанты, нейролептики, пропранолол, ритонавир, некоторые антигистаминные препараты) или усиливающими её (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), наблюдается соответственно повышение или снижение концентрации флекаинида в плазме крови.

Перед началом применения флекаинида необходимо скорректировать как гипокалиемию, так и гиперкалиемию или другие нарушения электролитного баланса. Гипокалиемия может быть следствием одновременного применения диуретиков, кортикостероидов или слабительных средств.

Антигистаминные средства. Риск желудочковой аритмии возрастает при применении вместе с мизоластином и терфенадином. Следует избегать одновременного их применения.

Противовирусные средства. Концентрация флекаинида в плазме крови возрастает при одновременном применении с ритонавиром (увеличение риска желудочковой аритмии), поэтому следует избегать одновременного применения.

Антидепрессанты. Флуоксетин, пароксетин и другие антидепрессанты способствуют росту концентрации флекаинида в плазме крови; при одновременном приёме с трициклическими антидепрессантами увеличивается риск вентрикулярной аритмии.

Противоэпилептические средства. Некоторые данные, полученные при приёме препарата вместе с индукторами ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), свидетельствуют о 30 % росте скорости выведения флекаинида у пациентов.

Нейролептические средства. Клозапин — рост риска аритмии.

Противомалярийные средства. Хинин способствует росту концентрации флекаинида в плазме крови.

Протигрибковые средства. Тербинафин может способствовать росту концентрации флекаинида в плазме крови вследствие подавления активности изофермента CYP2D6.

Антагонисты Н2-рецепторов, антигистаминные средства (для лечения язв желудка). Антагонист Н2-рецепторов циметидин подавляет метаболическое превращение флекаинида. У здоровых добровольцев, получавших циметидин (по 1 г в сутки) в течение 1 недели, значение AUC флекаинида увеличилось примерно на 30 %, а период полувыведения увеличился примерно на 10 %.

Лекарственные средства, помогающие бросить курить. Одновременный приём бупропиона (метаболическое превращение которого осуществляется с участием изофермента CYP2D6) и флекаинида следует проводить с осторожностью и начинать лечение с минимальной дозы рекомендованного диапазона. Если бупропион назначают пациенту, получающему флекаинид, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы флекаинида.

Сердечные гликозиды. При применении флекаинида возможно увеличение содержания дигоксина в плазме крови пациентов на 15 %. Клиническое значение такого повышения маловероятно, если концентрация остаётся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендовано определять уровень дигоксина в плазме крови пациентов, получающих препараты дигиталиса, не менее чем через 6 часов после получения любой дозы дигоксина, как до, так и после приёма флекаинида.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Пациентов следует предупредить, что данное лекарственное средство может вызывать изменения результатов лабораторных исследований.

Особенности применения

Флекаинид для перорального применения следует принимать исключительно в условиях стационара или под непосредственным наблюдением специалиста пациентам с:

АВ-узловой рецидивирующей тахикардией, аритмией, ассоциированной с синдромом Вольфа – Паркинсона – Уайта и подобными нарушениями, связанными с наличием дополнительных проводящих путей.
Пароксизмальной фибрилляцией предсердий при наличии неблагоприятной симптоматики.

Начинать применение препарата пациентам с желудочковой аритмией следует в условиях стационара.

Доказано, что флекаинид повышает риск летального исхода у пациентов после инфаркта миокарда с бессимптомной желудочковой аритмией.

Лекарственное средство не следует применять пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда.

Флекаинид, как и другие антиаритмические средства, может вызывать усиление аритмии, т.е. может спровоцировать аритмию более тяжелой степени, повышение частоты эпизодов аритмии или увеличение интенсивности нежелательной симптоматики (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует избегать применения флекаинида в терапии пациентов с органическими заболеваниями сердца или нарушениями функции левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»).

Флекаинид следует с осторожностью применять пациентам с острой фибрилляцией предсердий после кардиохирургического вмешательства.

Флекаинид вызывает удлинение интервала QT и расширение зубцов QRS комплекса на 12–20 %. Влияние на интервал JT незначительное.

Возможна появление синдрома Бругада у пациента при применении флекаинида. В случае выявления изменений по данным ЭКГ-обследования, которые могут свидетельствовать о наличии синдрома Бругада на фоне терапии флекаинидом, следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Поскольку выведение флекаинида из плазмы крови пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может быть значительно замедленным, флекаинид не следует применять таким пациентам, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Рекомендуется мониторинг концентрации вещества в плазме крови.

Флекаинид следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 35 мл/мин/1,73 м²); рекомендуется проводить терапевтический мониторинг применения лекарственного средства, поскольку повышение уровня флекаинида в плазме крови также может быть следствием нарушения функции почек вследствие низкого клиренса флекаинида. Рекомендуется мониторинг концентрации вещества в плазме крови.

Скорость выведения флекаинида из плазмы крови у пациентов пожилого возраста может быть снижена, что следует учитывать при коррекции режима дозирования.

Нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемию и гиперкалиемию) следует корригировать до начала применения флекаинида.

Брадикардию тяжелой степени или значительную гипотензию следует устранить до начала терапии флекаинидом.

Известно, что флекаинид повышает порог чувствительности эндокарда к сигналам кардиостимулятора, т.е. чувствительность эндокарда к кардиостимуляции снижается. Этот эффект обратим и в большей степени влияет на порог острой, а не хронической чувствительности. Следовательно, флекаинид следует с осторожностью применять пациентам с установленными постоянными или временными кардиостимуляторами и не следует применять пациентам с низким порогом чувствительности к кардиостимуляции, а также при использовании непрограммируемого кардиостимулятора в отсутствие соответствующего реанимационного оборудования.

У некоторых пациентов наблюдались трудности при дефибрилляции. В большинстве таких случаев в анамнезе у пациентов имелись сердечные заболевания с увеличением толщины одной из стенок миокарда, инфаркт миокарда, атеросклеротические заболевания сердца и сердечная недостаточность.

Применение в педиатрической практике

Флекаинид не рекомендован для применения детям в возрасте до 12 лет, поскольку для этой возрастной группы недостаточно данных. Молочные продукты (молоко, детское питание и йогурты) могут снижать абсорбцию флекаинида у детей, в частности у новорожденных. Сообщалось о токсичности флекаинида, применяемого детям при условии сокращения потребления молока, а также новорожденным, которым молочное детское питание заменили на питание с содержанием глюкозы.

Флекаинид как препарат с узким терапевтическим индексом требует осторожности и тщательного мониторинга состояния пациента при переходе на другое лекарственное средство.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, т.е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные о применении флекаинида во время беременности отсутствуют или ограничены. Исследований репродуктивной токсичности на животных недостаточно. Известно, что в исследованиях на животных высокие дозы флекаинида вызывали некоторые аномалии развития плода. Значимость этих исследований для человека не установлена.

Флекаинид проникает через плаценту в организм плода при приеме препарата в период беременности. Поэтому беременным препарат применяют только тогда, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Флекаинид проникает в грудное молоко. Концентрация в плазме крови, достигаемая у грудного ребенка, в 5–10 раз ниже терапевтической. Несмотря на то, что риск побочных эффектов у грудного ребенка в период грудного вскармливания очень низок, флекаинид следует применять в период лактации только в том случае, если польза для матери превышает риск для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При управлении автотранспортными средствами или работе с другими механизмами необходимо учитывать возможность развития головокружения, нарушений зрения.

Способ применения и дозы

Препарат применяют перорально.

Начало терапии с применением флекаинида следует проводить под медицинским наблюдением с ЭКГ-мониторингом.

Наджелудочковая аритмия

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг каждые 12 часов. Через 3–5 дней лечения дозу можно повышать на 50 мг каждые 12 часов каждые 3–5 дней в зависимости от терапевтического ответа, до максимальной дозы 300 мг в сутки.

Для устранения пароксизмальной фибрилляции предсердий и/или для восстановления синусового ритма назначают перорально дозу 300 мг (3 таблетки).

Желудочковая аритмия

Рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг каждые 12 часов. После 3–5 дней лечения дозу можно повышать на 50 мг каждые 12 часов каждые 3–5 дней в зависимости от терапевтического ответа, до достижения максимальной дозы 400 мг в сутки. При длительном применении препарата поддерживающую дозу можно снижать, доводя её до минимальной, необходимой для поддержания синусового ритма.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза не должна превышать 50 мг каждые 12 часов (100 мг/24 часа), поскольку у пациентов пожилого возраста скорость выведения может быть снижена. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 50 мг в сутки, учитывая, что после каждого изменения необходим минимальный период от 4 до 5 дней для установления уровня в плазме крови на новом равновесном состоянии. Требуется клиническое наблюдение и ЭКГ-мониторинг.

Пациенты с симптомами, указывающими на сердечную недостаточность, или с наличием таковой в анамнезе

Лекарственное средство следует применять с осторожностью под клиническим и электрокардиографическим наблюдением. Начальная доза не должна превышать 50 мг каждые 12 часов (100 мг/24 часа). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 50 мг в сутки, учитывая, что после каждого изменения необходим минимальный период 4–5 дней для установления уровня в плазме крови на новом равновесном состоянии.

Нарушение функции почек

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 35 мл/мин/1,73 м²) максимальная начальная доза препарата не должна превышать 50 мг каждые 12 часов (100 мг в сутки). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 50 мг в сутки, учитывая, что после каждого изменения необходим минимальный период 4–5 дней для установления уровня в плазме крови на новом равновесном состоянии. Требуется клиническое наблюдение и ЭКГ-мониторинг.

Уровень в плазме крови

Уровень флекаинида в плазме крови должен составлять от 0,2 до 1,0 мкг/мл (от 200 до 1000 нг/мл). Концентрация в плазме крови выше 0,7–1,0 мкг/мл (700–1000 нг/мл) может способствовать возникновению побочных эффектов, особенно со стороны сердца. Контроль уровня флекаинида в плазме крови рекомендуется в тех случаях, когда ожидается ухудшение путей выведения препарата: тяжелая печеночная и почечная недостаточность, а также у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе или симптомами, указывающими на сердечную недостаточность.

Дозирование при почечной недостаточности

Для пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 35 мл/мин) максимальная начальная доза не должна превышать 100 мг в сутки (50 мг каждые 12 часов). Таким пациентам рекомендуется контроль уровня флекаинида в плазме крови.

Пациенты, получавшие другой антиаритмический препарат и перешедшие на флекаинид

Следует учитывать фармакокинетические свойства антиаритмического препарата и его возможное взаимодействие с флекаинидом. Необходимо оценить целесообразность госпитализации пациента, особенно в тех случаях, когда отмена антиаритмического препарата может вызвать развитие тяжелых аритмий.

Дети

Флекаинид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 12 лет из-за отсутствия достаточных данных по безопасности и эффективности его применения.

Передозировка

Передозировка флекаинидом представляет угрозу для жизни и требует неотложного медицинского вмешательства. Повышенная чувствительность к препарату и увеличение его концентрации в плазме крови до уровня, превышающего терапевтический, могут также быть обусловлены взаимодействием с другими лекарственными средствами. Специфический антидот неизвестен. Методов быстрого выведения флекаинида из организма не существует. Проведение диализа или гемоперфузии является неэффективным.

Необходима поддерживающая терапия, желательно удалить еще не абсорбированное вещество из желудочно-кишечного тракта. Внутривенное введение 8,4 % раствора гидрокарбоната натрия снижает активность флекаинида. В дальнейшем возможно применение препаратов инотропного действия или стимуляторов сердечной деятельности, таких как дофамин, добутамин или изопротеренол, а также механическая вентиляция легких и мероприятия для поддержания кровообращения (например, с помощью внутриаортального противотокового баллона). Следует рассмотреть целесообразность применения временного трансвенозного кардиостимулятора при блокаде проводимости. Поскольку период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 20 часов, эти меры поддерживающей терапии следует проводить в течение длительного времени.

Форсированный диурез с алкаланизацией мочи теоретически способствует выведению флекаинида.

В каждом конкретном случае можно рассмотреть возможность внутривенного введения жировой эмульсии и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).

Побочные реакции

Побочные явления классифицированы по системам органов и классам, а также по частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто — снижение количества эритроцитов, снижение количества лейкоцитов и снижение количества тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы: очень редко — повышение количества антинуклеарных антител, ассоциированное или неассоциированное с системным воспалением.

Со стороны психики: редко — галлюцинации, депрессия, спутанность сознания, тревожность, амнезия, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, которое обычно быстро проходит; редко — парестезия, атаксия, гипестезия, гипергидроз, обморок, тремор, приливы, сонливость, головная боль, периферическая нейропатия, судороги, дискинезия.

Со стороны органов зрения: очень часто — нарушения зрения, такие как диплопия и нечеткость зрения; очень редко — преципитат на роговице.

Со стороны органов слуха и равновесия: редко — шум в ушах, головокружение по типу вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — проаритмическое действие (наибольшая вероятность у пациентов с органическими заболеваниями сердца); нечасто — у пациентов с мерцательной аритмией возможно развитие АВ-проводимости 1:1 с увеличением частоты сердечных сокращений; частота неизвестна — возможное дозозависимое удлинение интервалов PR и QRS.

Изменение порога чувствительности к сигналу кардиостимулятора.

Атриовентрикулярная (АV) блокада второй или третьей степени тяжести, остановка сердца, брадикардия, сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность, боль в груди, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, сильное сердцебиение, прекращение активности синусового узла, тахикардия (предсердная и желудочковая), фибрилляция желудочков. Проявление симптомов имеющегося синдрома Бругада.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка; редко — пневмониты; частота неизвестна — фиброз легких, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, рвота, запор, боли в животе, снижение аппетита, диарея, диспепсия, метеоризм.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных ферментов, с желтухой или без нее; частота неизвестна — нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — аллергический дерматит, включая сыпь, алопеция; редко — тяжелая крапивница; очень редко — реакция фоточувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия, миалгия.

Системные нарушения и нарушения в месте введения: часто — астения, утомляемость, лихорадка, отеки.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — анорексия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Упаковка

По 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лабораториос Нормон, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания

Заявитель

ТОВ «АСІНО УКРАЇНА»

Местонахождение заявителя

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСІНО УКРАЇНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.