Либератти

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИБЕРАТТИ®

Состав:

Действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой (розовая), содержит: этинилэстрадиола 0,02 мг, дроспиренона 3 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, прежелированный крахмал (кукурузный), повидон К-30, кроскармеллоза натрия, полисорбат 80, магния стеарат; оболочка: opadry® ІІ розовый (спирт поливиниловый частично гидрогенизированный, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172));

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, плацебо (белая) содержит: лактозу безводную, повидон К-30, магния стеарат; оболочка: opadry® ІІ белый (спирт поливиниловый частично гидрогенизированный, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк (Е 553b)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, без гравировки; плацебо: круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, без гравировки.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения. Эстрогены и гестагены в фиксированных комбинациях. Код АТХ G03A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач: 0,41 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,85). Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток): 0,80 (верхний двусторонний 95 % ДИ: 1,30).

Противозачаточное действие лекарственного средства Либератти® основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение цервикальной секреции.

В ходе 3-циклового клинического исследования подавления овуляции при сравнении комбинации дроспиренон 3 мг/этинилэстрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режимах 24-дневный режим ассоциировался с более выраженным подавлением развития фолликулов. После преднамеренных ошибок в дозировании в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию, по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровню, который был до начала терапии, в течение цикла после терапии у 91,8 % женщин с 24-дневным режимом.

Лекарственное средство Либератти® — это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Таким образом, дроспиренон имеет фармакологический профиль, схожий с природным прогестероном.

Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту.

Были проведены два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования для оценки эффективности и безопасности применения препарата женщинам с acne vulgaris средней степени тяжести. После 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо препарат продемонстрировал статистически значимое снижение на 15,6 % (49,3 % по сравнению с 33,7 %) количества воспалительных элементов, на 18,5 % (40,6 % по сравнению с 22,1 %) — количества невоспалительных элементов и на 16,5 % (44,6 % по сравнению с 28,1 %) — общей численности высыпаний. Также больший процент пациенток — 11,8 % (18,6 % по сравнению с 6,8 %) — имели «чистую» и «почти чистую» кожу, оцениваемую по шкале ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment).

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) в сыворотке крови, составляющая 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 часа после однократного перорального применения. Биодоступность составляет 76–85 %. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения примерно 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, при этом не соединяется с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ), и кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Только 3–5 % его общей концентрации в сыворотке крови присутствуют в свободной форме. Повышенная концентрация ГССГ, вызванная этинилэстрадиолом, не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Основными метаболитами в плазме крови являются кислые формы дроспиренона, образующиеся при открытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение из организма. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет приблизительно 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выводится в неизмененной форме только в очень незначительном количестве. Метаболиты выводятся с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Состояние равновесия. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови, составляющая приблизительно 70 нг/мл, достигается после 8 дней применения. Уровни дроспиренона в крови кумулировали в 3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные группы пациенток

Женщины с нарушениями функции почек. Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сопоставима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Доказано, что приём дроспиренона не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Женщины с нарушениями функции печени.

В исследовании применения однократной дозы лекарственного средства клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался приблизительно на 50 % у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со взрослыми добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не приводило к каким-либо явным различиям в концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы (ВГН). Следовательно, дроспиренон хорошо переносится пациентами с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда-Пью).

Этнические группы. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европеоидов.

Этинилэстрадиол

Всасывание. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, равная 33 пкг/мл, достигается в течение 1–2 часов после однократного перорального применения. Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет приблизительно 60 %. Одновременный приём пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола приблизительно у 25 % обследованных, при неизменной биодоступности у остальных.

Распределение. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, приблизительно равным 24 часам. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (приблизительно 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГССГ и КСГ в сыворотке крови. Условный объём распределения составляет приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путём гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в свободной форме и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, исходя из механизма действия, — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма. Этинилэстрадиол почти не выводится в неизменённой форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет почти 1 сутки.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается в 2,0–2,3 раза.

Доклинические данные по безопасности

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифических эмбриотоксического и фетотоксического эффектов. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата, у некоторых видов животных наблюдалось влияние на половое дифференцирование. Исследования по оценке экологического риска показали, что этинилэстрадиол и дроспиренон потенциально могут представлять угрозу для водной среды (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. В случае, если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ):
  • венозная тромбоэмболия в настоящее время, в том числе в связи с терапией антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • крупные хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):
  • наличие АТЕ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск АТЕ из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.
• Тяжёлая степень почечной недостаточности или острая почечная недостаточность.
• Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желёз), зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Препарат Лібератті® противопоказан к одновременному применению с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир, дасабувир, глекапревир / пібрентасвир и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Особые меры безопасности.

Этот лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на препарат Лібератті®

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приведёт к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или потерю эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может сохраняться примерно 4 недели.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированному оральному контрацептиву (КОК). Барьерный метод следует использовать на протяжении всего срока лечения соответствующим препаратом и ещё в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то приём таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей без обычного интервала без приёма таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеперечисленные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК вследствие индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренц; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. В случае наличия любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальной взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг в сутки)/этинилэстрадиол (0,002 мг в сутки) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, применяемого одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах от 60 мг в сутки до 120 мг в сутки продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом (КГК), содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

• Влияние препарата Лібератті® на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрация в плазме крови и в тканях может либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/ паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирину или без него, глекапревир / пібрентасвир и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир увеличивает риск повышения уровня

аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Поэтому женщинам, которые применяют препарат Лібератті®, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с использованием указанной комбинации лекарственных средств. Применение препарата Лібератті® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Лібератті® и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови необходимо исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «Особенности применения»).

Другие формы взаимодействия

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме крови транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решение о назначении лекарственного средства ЛИБЕРАТТИ® следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих в данный момент, включая факторы риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата ЛИБЕРАТТИ®, по сравнению с другими КОК (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения лекарственного средства ЛИБЕРАТТИ®.

В случае обострения или при первых проявлениях любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема лекарственного средства ЛИБЕРАТТИ®.

При подозрении на ВТЭ или АТЭ, либо при их подтверждении, применение КОК следует прекратить. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

• Нарушения кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КОК повышает риск развития ВТЭ у женщин, которые их принимают, по сравнению с женщинами, которые их не принимают. Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как ЛИБЕРАТТИ®, может приводить к удвоению риска. Решение о применении лекарственных средств, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением лекарственного средства ЛИБЕРАТТИ®, степень влияния имеющихся у нее факторов риска, а также тот факт, что риск ВТЭ является наибольшим в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КОК после перерыва в 4 недели или более.

У 2 из 10 000 женщин, которые не принимают КОК и не являются беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

Установлено¹, что из 10 000 женщин, принимающих КОК, содержащие дроспиренон, у 9–12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнимо с показателем 6–2 у женщин, принимающих КОК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год было меньше, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КОК, по сравнению с применением КОК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5–7 случаев на 10 000 женских-лет на основании расчета относительного риска применения КОК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, которые не получают КОК (примерно 2,3–3,6 случая).

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КОК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение лекарственного средства ЛИБЕРАТТИ® противопоказано женщинам с множественными факторами риска, которые могут повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЭ

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м2)	Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Особое внимание требуется при наличии других факторов риска.
Продолжительная иммобилизация, крупное хирургическое вмешательство, операция на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или тяжелая травма. Примечание: временную иммобилизацию, включая перелеты > 4 часов, также могут быть фактором риска развития ВТЭ, особенно у женщин с другими факторами риска.	В таких ситуациях рекомендуется прекратить применение лекарственного средства (в случае планового хирургического вмешательства — не менее чем за 4 недели) и не возобновлять применение ранее чем через 2 недели после полного восстановления двигательной активности. Для предотвращения нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Необходимо рассмотреть целесообразность антикоагулянтной терапии, если применение лекарственного средства Либератти® не было прекращено заранее.
Семейный анамнез (ВТЭ у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например, до 50 лет).	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КОК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом.
Другие состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
Возраст	Особенно в возрасте старше 35 лет

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию по периоду беременности или грудного вскармливания см. в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

Женщинам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они принимают КОК, при появлении нижеперечисленных симптомов.

Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе; ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЭЛА могут быть: внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в груди; предобморочное состояние или головокружение; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) могут быть неспецифичными или неправильно интерпретированы как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления сосудистой окклюзии могут включать внезапную боль, отёк, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Согласно данным эпидемиологических исследований, применение любых КОК ассоциируется с повышенным риском АТЕ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (ТИА, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КОК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение лекарственного средства Либератти® противопоказано, если у женщин имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Фактор риска	Примечание
Увеличение возраста	Особенно в возрасте старше 35 лет
Курение	Женщинам, использующим КГК, рекомендуется воздерживаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, продолжающим курить, настоятельно рекомендуется применять другой метод контрацепции.
Артериальная гипертензия
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м2)	Риск значительно возрастает при увеличении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска.
Семейный анамнез (АТЕ у кого-либо из родственников или родителей, особенно в относительно молодом возрасте, например, до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КГК женщинам рекомендуется проконсультироваться со специалистом.
Мигрень	Увеличение частоты возникновения или тяжести течения мигрени во время применения КГК (возможны продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может стать причиной немедленного прекращения приема КГК.
Другие состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать немедленно обращаться к врачу и сообщать, что они принимают КГК, в случае появления нижеперечисленных симптомов.

Симптомами цереброваскулярных расстройств могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения на одно или оба глаза; внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфорт, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, живот; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или изжога; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожность или одышка; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, такие как сексуальное поведение, и другие факторы, например, инфекцию папилломавирусом человека.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств наличия причинно-следственной связи. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция к тому, что рак молочной железы, выявленный у женщин, принимавших КОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не принимал КОК.

В отдельных случаях у женщин, принимавших КОК, наблюдались доброкачественные, а реже — злокачественные опухоли печени, в некоторых случаях приводившие к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остаётся подтвердить, могут ли эти данные относиться и к низкодозированным КОК.

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Либератти® является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев при применении не ожидается повышение уровня калия. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови незначительно повышался при применении дроспиренона. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия в течение первого цикла лечения пациенткам с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения препарата поддерживать уровень калия сыворотки крови не выше ВГН, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в отдельных случаях. Немедленное прекращение приёма КОК необходимо только в этих отдельных случаях. При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели артериального давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний в период беременности и при применении КОК, однако их связь с применением эстрогенов/прогестинов не установлена окончательно: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут вызывать появление или обострение симптомов наследственного или приобретённого ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КОК не будет исключена.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, которые ранее возникали в период беременности или при предыдущем приёме половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщин с сахарным диабетом следует тщательно обследовать в течение применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными реакциями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обращаться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать прямого солнечного света или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

Таблетки розовые и белые содержат моногидрат лактозы. Это следует учитывать при наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты. Если у вас диагностирована непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приёмом этого лекарственного средства.

Повышение уровня АЛТ

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирину или без него, повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. Повышение содержания АЛТ наблюдалось также при применении противовирусных лекарственных средств против ВГС, содержащих глеапревир/пибрентасвир и софосбувир/велтасвир/воксилапревир. (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приёма препарата Либератти® рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, включая риск, связанный с применением препарата Либератти, по сравнению с риском при применении других КГК, о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.

Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При приёме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые несколько месяцев. Если после трёх менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьёзными.

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, необходимо рассмотреть негормональные причины кровотечений и соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям можно отнести выскабливание.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приёме препарата. При соблюдении указаний раздела «Способ применения и дозы» беременность маловероятна. Однако если приём КОК был нерегулярным до отсутствия первой кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Этот лекарственный препарат противопоказан к применению в период беременности.

При возникновении беременности во время применения Либератти® его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, а также на наличие тератогенного действия при непреднамеренном приёме КОК во время беременности.

Исследования на животных показали наличие побочных реакций в период беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основании этих исследований на животных нельзя исключить побочные реакции вследствие гормонального действия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК в период беременности не свидетельствует о наличии нежелательного влияния у человека.

Имеющиеся данные о приёме препарата в период беременности слишком ограничены, чтобы сделать выводы о негативном влиянии препарата Либератти® на течение беременности, здоровье плода и новорождённого. На данный момент нет соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения лекарственного средства Либератти® следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период грудного вскармливания. КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. В связи с этим КОК не рекомендуется принимать в период грудного вскармливания. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК. Эти количества могут оказать влияние на ребёнка.

Фертильность. Лекарственное средство Либератти® показано для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе «Фармакологические свойства».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния лекарственного средства Либератти® на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Не отмечалось влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами у женщин, принимающих КОК.

Способ применения и дозы.

Способ применения: внутрь.

Таблетки следует принимать ежедневно в соответствии с порядком, указанным на блистере, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Приём таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предыдущей упаковки.

В комплект упаковки входит держатель для блистера, в который можно поместить блистер, если его необходимо взять с собой, и календарная шкала.

Блистер содержит 24 таблетки с действующими веществами (розовые таблетки) и 4 таблетки плацебо (белые таблетки), не содержащие действующих веществ.

• Начало применения препарата Лібератті®

Если гормональные контрацептивы ранее (в предыдущем месяце) не применялись, приём таблеток следует начинать в первый день естественного цикла (то есть в первый день менструального кровотечения). Можно начать приём также со 2–5-го дня, однако в этом случае необходимо дополнительно использовать метод контрацепции (например, барьерный) в течение первых 7 дней приёма препарата.

• Переход с другого КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря

Рекомендуется начать приём таблеток Лібератті® на следующий день после приёма последней гормональной таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приёме таблеток или после приёма таблеток плацебо предыдущего КОК. При использовании контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать применение лекарственного средства Лібератті® в день удаления средства, но не позднее дня, когда требуется следующее применение этих препаратов.

• Переход с метода, основанного на применении только прогестогена («мини-пили», инъекции, имплантаты или внутриматочная система с прогестогеном)

Можно начать применение лекарственного средства Лібератті® в любой день после прекращения приёма «мини-пили» (в случае имплантата или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма препарата.

• После аборта в первом триместре беременности

Можно начинать приём лекарственного средства Лібератті® сразу же. В этом случае отсутствует необходимость в использовании дополнительных средств контрацепции.

• После родов или аборта во втором триместре

При грудном вскармливании см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания». Рекомендуется начинать приём лекарственного средства Лібератті® с 21–28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приёма таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приёма таблеток. Однако, если половой акт уже имел место, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Что делать в случае пропуска приёма таблетки

Пропуском приёма таблеток плацебо можно пренебречь. Однако их следует удалить из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного удлинения фазы приёма плацебо. Нижеуказанные рекомендации касаются только пропуска приёма розовых таблеток, содержащих действующие вещества.

Если опоздание с приёмом розовой таблетки не превышает 24 часов, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять сразу, как только это обнаружится. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приёмом розовой таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может снизиться. В этом случае следует руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приёме таблеток никогда не должен превышать 4 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приёмом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной практике необходимо руководствоваться нижеследующими рекомендациями:

• День 1–7

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено приёмов таблеток и чем ближе период применения таблеток плацебо, тем выше риск беременности.

• День 8–14

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до пропуска, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных средств. Если это не так или пропущено более одной таблетки, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

• День 15–24

Риск наступления беременности при приближении периода применения таблеток плацебо возрастает. Однако при соблюдении схемы приёма таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. При соблюдении одной из нижеприведённых рекомендаций отсутствует необходимость в использовании дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приёма таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется соблюдать первую из нижеприведённых рекомендаций и использовать дополнительные контрацептивные средства в течение следующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придётся принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время до окончания приёма розовых таблеток с действующими веществами. 4 таблетки плацебо принимать не нужно. Приём таблеток из следующей упаковки следует начать сразу же после приёма последней розовой таблетки. Маловероятно, что менструалоподобное кровотечение начнётся до окончания приёма всех розовых таблеток из второй упаковки, хотя во время приёма таблеток могут наблюдаться мажущие выделения или прорывное кровотечение.
2. Можно также прекратить приём таблеток из текущей упаковки. В этом случае перерыв в приёме препарата должен составлять 4 дня, включая дни пропуска таблеток; приём таблеток следует начать с следующей упаковки.

Если после пропуска приёма таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первого нормального перерыва в приёме препарата, возможна беременность. Необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем начать применение таблеток из новой упаковки.

Рекомендации в случае расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжёлых расстройствах со стороны ЖКТ возможно неполное всасывание препарата. В этом случае следует использовать дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приёма таблетки Лібератті®, следует руководствоваться рекомендациями, как в случае пропуска таблетки.

Как изменить время наступления менструации или задержать менструацию

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать таблетки с действующими веществами (розовые) препарата Лібератті® из новой упаковки и не делать перерыв в приёме гормональных таблеток препарата. При желании срок приёма можно продлить до окончания розовых таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или мажущие выделения. Обычно приём препарата Лібератті® возобновляют после приёма таблеток плацебо, не содержащих гормонов.

Чтобы перенести время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приёме таблеток плацебо без гормонов на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструалоподобного кровотечения и прорывного кровотечения или мажущих выделений во время приёма таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Дополнительная информация по особым группам пациенток

Пациентки пожилого возраста. Лекарственное средство Лібератті® не показано к применению после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Лекарственное средство Лібератті® противопоказано к применению женщинам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Пациентки с почечной недостаточностью. Лекарственное средство Лібератті® противопоказано к применению женщинам с тяжёлой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Дети.

Это лекарственное средство показано к применению по назначению врача только после наступления устойчивых менструаций.

Передозировка.

На данный момент отсутствуют клинические данные о передозировке таблеток лекарственного средства Лібератті®. Согласно общему опыту применения КОК, при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного применения лекарственного средства. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

См. также раздел «Особенности применения» в отношении серьезных побочных реакций у пациенток, принимающих КОК.

В «таблице 3» приведены побочные реакции по классам и системам органов MedDRA. Частота указана на основании клинических данных. Для описания конкретных реакций, а также их синонимов и связанных состояний использованы наиболее подходящие термины MedDRA.

Таблица 3

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата в качестве перорального контрацептива и для лечения лёгкой формы акне, согласно терминам и классам систем органов MedDRA.

Классы и системы органов (MedDRA версия 9.1)	Часто (≥1/100 до <1/10)	Нечасто (≥1/1000 до <1/100)	Единичные (≥1/10000 до <1/1000)	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии			кандидоз
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы			анемия, тромбоцитемия
Со стороны иммунной системы			аллергические реакции	гиперчувствительность
Со стороны эндокринной системы			эндокринные расстройства
Со стороны обмена веществ и питания			повышение аппетита, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия
Психические расстройства	эмоциональная лабильность	депрессия, нервозность, сонливость	аноргазмия, бессонница
Со стороны нервной системы	головная боль	головокружение, парестезия	вертиго, тремор
Со стороны органов зрения			конъюнктивит, сухость глаз, нарушение зрения
Со стороны сердца			тахикардия
Со стороны сосудов		мигрень, варикозное расширение вен, артериальная гипертензия	флебит, сосудистые расстройства, носовое кровотечение, обморок, венозная тромбоэмболия (ВТЕ), артериальная тромбоэмболия (АТЕ)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота	абдоминальная боль, рвота, диспепсия, метеоризм, гастрит, диарея	увеличение живота, желудочно-кишечные расстройства, ощущение наполнения ЖКТ, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту
Со стороны гепатобилиарной системы			боль в желчном пузыре, холецистит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		акне, зуд, сыпь	хлоазма, экзема, алопеция, акнеформный дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, расстройства со стороны кожи, стрии, контактный дерматит, фоточувствительный дерматит, узловатая кожа	многоформная эритема
Со стороны мышечной и соединительной ткани		боль в спине, боль в конечностях, мышечные судороги
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	болезненность молочных желез, метроррагия*, аменорея	вагинальный кандидоз, тазовая боль, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия, маточные/вагинальные кровотечения*, выделения из половых органов, приливы, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость влагалища, подозрительный мазок Папаниколау, снижение либидо	диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразование молочной железы, полип шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки
Общие расстройства		астения, повышенное потоотделение, отек (генерализованный отек, периферический отек, отек лица)	недомагание
Исследования		увеличение массы тела	уменьшение массы тела

*Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при продолжении терапии.

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и ТЭЛА, которые более подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших КОК, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• развитие или обострение заболеваний, связь которых с приемом КОК не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхэма, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КОК до нормализации показателей функции печени;
• у женщин с наследственной склонностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека;
• экзогенные эстрогены могут вызывать появление или обострение симптомов наследственного или приобретенного ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается у женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Связь с применением КОК не установлена. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного эффекта могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить во вскрытой упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,02 мг/3 мг, № 28 (24 + 4) в блистере; по 1 блистеру вместе с календарной шкалой и держателем для блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Лабораториос Леон Фарма, C.А./Laboratorios Leon Farma, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

улица Ла Валлина, без номера, промышленная зона Наватехера, Вильякиламбре, 24193, Испания/

Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.

Заявитель.

ООО «ВОРВАРТС ФАРМА».

Местонахождение заявителя.

Украина, 03142, г. Киев, ул. Пріцака Омеляна, д. 4.