Лейпрорелин сандоз®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕЙПРОРЕЛИН САНДОЗ® (LEUPRORELIN SANDOZ®)

Состав:

действующее вещество: лейпрорелина ацетат;

1 имплантат содержит 5 мг лейпрорелина (в форме лейпрорелина ацетата);

вспомогательное вещество: полимолочная кислота.

Лекарственная форма. Имплантат.

Основные физико-химические свойства: имплантат от белого до слегка желтоватого цвета с однородной поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Код АТХ L02A E02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество препарата Лейпрорелин Сандоз® — лейпрорелина ацетат — является синтетическим аналогом природного гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ЛГРГ), который контролирует выделение гонадотропных гормонов ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) передней долей гипофиза. Эти гормоны стимулируют синтез стероидов половыми железами.

В отличие от физиологического ЛГРГ, который выделяется гипоталамусом пульсирующим образом, лейпрорелина ацетат (который также называют агонистом ЛГРГ) обеспечивает постоянную блокаду ЛГРГ-рецепторов гипофиза на протяжении всего периода лечения, в результате чего гипофиз перестаёт воспринимать и реагировать на начальную кратковременную стимуляцию (десенсибилизация). Вследствие обратного подавления секреции гонадотропинов гипофизом происходит снижение уровней тестостерона, влияющего на рост раковой ткани простаты. В нормальных условиях эта ткань стимулируется дигидротестостероном, который выделяется в ответ на снижение уровня тестостерона в клетках простаты.

Постоянное применение лейпрорелина ацетата приводит к уменьшению количества и чувствительности (так называемая десенсибилизация) рецепторов гипофиза и, как следствие, к снижению уровней ЛГ, ФСГ и ДГТ. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровней тестостерона до кастратного диапазона. Исследования на животных продемонстрировали антиандрогенный эффект и торможение роста карциномы простаты. Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, трёхмесячный курс лечения лейпрорелином ацетатом после начальной стимуляции обеспечивает снижение секреции гонадотропинов. У мужчин подкожное введение лейпрорелина ацетата сначала вызывает рост уровней ЛГ и ФСГ, что сопровождается временным повышением уровней тестостерона и дигидротестостерона. Вследствие кратковременного ухудшения клинической картины в первые 3 недели лечения, наблюдавшегося в отдельных случаях, мужчинам с раком простаты на начальном этапе лечения можно назначать дополнительный приём антиандрогенов. Длительное применение лейпрорелина ацетата, напротив, приводит к снижению уровней ЛГ и ФСГ. Уровни андрогенов у мужчин снижаются до значений, фиксируемых после хирургического удаления обоих яичек. Эти изменения обычно происходят в течение 2–3 недель после начала терапии и сохраняются на протяжении всего последующего лечения. Вместе с тем, рассматривая вариант лечения лейпрорелином ацетатом, необходимо оценить гормональную чувствительность раковой ткани простаты и потенциальные терапевтические преимущества орхиэктомии. При необходимости орхиэктомию можно заменить трёхмесячными введениями ацетата лейпрорелина. Согласно полученным данным, постоянным применением ацетата лейпрорелина можно поддерживать кастратные уровни тестостерона более 5 лет.

Фармакокинетика.

После инъекции имплантата начинается постоянное высвобождение ацетата лейпрорелина (активного вещества препарата) из полимера молочной кислоты, которое продолжается до 182 дней (26 недель). Со временем полимер абсорбируется аналогично тому, как это происходит с хирургическим шовным материалом.

Через 2 часа после введения одной дозы уровень лейпрорелина достигает максимального значения 5216 пг/мл (5,2 нг/мл). Площадь под фармакокинетической кривой в течение трёх месяцев лечения препаратом составляет 32,4 нг/мл*сут. Уровень, определяемый в сыворотке, сохраняется до 182 дней (26 недель) после введения. Объём распределения лейпрорелина у мужчин составляет 36 л; общий клиренс составляет 139,6 мл/мин.

Повторное применение приводит к постоянному снижению уровня тестостерона до уровня кастрации (стерильности), при отсутствии временного повышения уровня тестостерона, которое может наблюдаться после первой инъекции.

У пациентов с угнетённой функцией почек или печени показатели лейпрорелина определялись на том же уровне, что и у пациентов с здоровыми почками и печенью. У некоторых пациентов с хронической недостаточностью почек уровень лейпрорелина в сыворотке крови был выше. Однако, вероятно, это наблюдение не имеет клинического значения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гормонозависимого рака предстательной железы, прогрессирующего типа.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к лейпрорелину или другим аналогам гонадотропин-рилизинг-гормона или полимолочной кислоте.
• Гормононезависимые опухоли.
• Хирургическая кастрация.
• Препарат Лейпрорелин Сандоз® не применять у женщин и детей.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами не установлено.

Поскольку антиандрогенная терапия может удлинять интервал QT, необходимо тщательно оценивать возможность одновременного применения препарата Лейпрорелин Сандоз® с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT или способными вызывать двунаправленную тахикардию, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и другие (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Пациенты с артериальной гипертензией нуждаются в тщательном мониторинге. У пациентов, получающих антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, существует повышенный риск развития депрессии, симптомов эмоциональной лабильности, таких как слезливость, раздражительность, нетерпение, гнев и агрессия.

В начале лечения часто наблюдается кратковременное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови, которое может сопровождаться временным усугублением клинической симптоматики (появление или усиление болей в костях, нарушение проходимости мочевых путей с соответствующими осложнениями, компрессия спинного мозга, миастения ног, лимфедема). При продолжении лечения препаратом эти осложнения, как правило, самостоятельно исчезают. Возможны аллергические и анафилактические реакции, включая как местные реакции в месте введения, так и системные реакции. На начальном этапе лечения для уменьшения тяжести возможных осложнений (первоначальное повышение уровня тестостерона и усугубление клинической симптоматики) можно рассмотреть целесообразность назначения дополнительных соответствующих антиандрогенов.

Эффективность терапии следует регулярно контролировать с помощью клинических исследований (ректального пальцевого исследования простаты, УЗИ, скелетной сцинтиграфии, компьютерной томографии) и анализов уровня фосфатазы и/или концентрации простат-специфического антигена (ПСА) и тестостерона в сыворотке крови.

Гипогонадизм, возникающий при длительном лечении аналогами ЛГРГ и/или орхэктомии, может привести к остеопорозу с повышенным риском переломов. Развитие остеопороза более выражено после орхиэктомии (с повышением уровня кортизола), чем после введения аналогов ЛГРГ.

У пациентов с высоким риском дополнительное применение бисфосфонатов может предотвратить деминерализацию костей.

Особенно тщательного мониторинга требуют пациенты с метастазами в головной или спинной мозг, с неврологическими нарушениями и нарушением проходимости мочевых путей, особенно в первые несколько недель лечения. В отдельных случаях у таких пациентов наблюдалась компрессия спинного мозга и почечная недостаточность.

При лечении препаратом Лейпрорелин Сандоз® тесты на допинг могут давать положительный результат.

Изменение толерантности к глюкозе отмечалось у некоторых пациентов, получавших аналоги ЛГРГ. Пациенты с сахарным диабетом нуждаются в мониторинге во время лечения препаратом.

Антиандрогенная терапия может удлинять интервал QT.

У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе (или с соответствующими факторами риска), а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачи должны оценить соотношение риска и пользы, включая вероятность развития тахикардии типа «пируэт», перед началом лечения препаратом.

Идиопатическая внутричерепная гипертензия

Сообщалось о случаях идиопатической внутричерепной гипертензии (псевдоопухоли головного мозга) у пациентов, получавших лейпрорелин. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах идиопатической внутричерепной гипертензии, включая сильную или периодическую головную боль, нарушения зрения и шум в ушах. При возникновении идиопатической внутричерепной гипертензии следует рассмотреть возможность прекращения приема лейпрорелина.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат предназначен для лечения только пациентов мужского пола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Из-за возникновения у некоторых пациентов утомляемости, а иногда и очень сильной утомляемости, особенно на начальном этапе лечения, которая может быть обусловлена основным онкологическим заболеванием, препарат даже при правильном применении может снижать скорость реакций и негативно влиять на способность управлять автомобилем и работать со сложным механическим оборудованием. Алкоголь усиливает это негативное влияние. Также следует учитывать вероятность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза составляет 5 мг лейпрорелина 1 раз в 3 месяца. Если не наблюдается временного улучшения или положительной динамики, продолжение лечения не рекомендуется.

В исключительных случаях применение препарата можно отложить на срок до 4 недель; терапевтический эффект не снижается у большинства пациентов.

Препарат должен вводить врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии. Имплантат вводится под кожу в область живота.

Инструкция по использованию:

Внимательно прочитайте эту инструкцию, поскольку шприц, поставляемый вместе с данным препаратом, может отличаться от тех, которые вы использовали ранее.

1. Обработайте область инъекции на передней брюшной стенке ниже уровня пупка антисептиком.
2. Достаньте шприц из стерильной упаковки и проверьте наличие имплантата в камере (см. область, обведённую рамкой). При необходимости рассмотрите шприц на свет или аккуратно потрясите его.
3. Вытяните поршень шприца в крайнее конечное положение, пока вы не увидите всю линию во втором окне.

Внимание: поршень можно продвигать вперёд для введения имплантата только в том случае, если ранее он был полностью вытянут!

1. Снимите защитный колпачок с иглы.
2. Удерживайте корпус шприца одной рукой. Другой рукой соберите кожу передней брюшной стенки пациента в складку ниже уровня пупка. См. рисунок. Введите иглу с отверстием вверх на всю длину в подкожную клетчатку. Выполняйте введение под небольшим углом, почти параллельно коже.
3. Аккуратно вытяните шприц примерно на 1 см назад. Это создаст пункционный канал для имплантата.
4. Введите имплантат в пункционный канал, продвигая поршень вперёд, пока он не зафиксируется на месте, и вы не услышите щелчок.
5. Извлеките иглу. Для подтверждения правильности введения имплантата проверьте, появляется ли белый наконечник поршня из конца иглы.

Как правило, через 3 месяца можно определить, является ли карцинома простаты андроген-чувствительной. Основным диагностическим параметром является анализ концентрации простатического специфического антигена (ПСА), который обычно превышает 10 нг/мл при активном росте опухоли. Уровни ПСА определяют после удаления андрогенов с применением препарата в дозе 5 мг. Однако уровни ПСА, как и уровни тестостерона в целом, следует определять до начала и после применения препарата в течение 3 месяцев. Результаты тестов считаются положительными, если в течение 3 месяцев концентрация тестостерона достигает уровня кастрации (< 1 нг/мл), а уровень ПСА снижается. Снижение уровня ПСА (примерно на 80 % от исходного) на ранних сроках можно рассматривать как положительный индикатор долгосрочного ответа на удаление андрогенов. В этом случае показана гормональная супрессивная терапия.

Результаты тестов считаются отрицательными, если уровень ПСА остаётся неизменным или увеличивается на фоне снижения уровня тестостерона у пациента. В таких случаях продолжение гормональной супрессивной терапии неприемлемо.

Однако, если у пациента отмечается клинический ответ (например, уменьшение болевых ощущений, жалоб на боли при мочеиспускании и восстановление нормального размера простаты), следует учитывать недостоверно отрицательные результаты. В таких редких случаях применение Лейпрорелина Сандоз® 5 мг необходимо продолжить в течение следующих трёх месяцев с последующим контролем уровня ПСА. Кроме того, клиническую симптоматику пациента следует тщательно отслеживать.

Как правило, терапия гормонозависимых карцином простаты у пожилых пациентов с применением препарата требует длительного срока лечения.

Необходимо регулярно оценивать терапевтический эффект лечения с помощью клинических обследований (ректальная пальпация простаты, ультразвуковая эхография, сканирование костей, компьютерная томография) и исследований уровней фосфатазы или ПСА и сывороточного тестостерона (особенно при появлении признаков прогрессирования опухоли, несмотря на адекватную терапию).

Дети.

Не применять для лечения детей.

Передозировка.

Имеющиеся данные не содержат сведений о симптомах интоксикации.

В случае передозировки пациенту следует назначить симптоматическое лечение, при необходимости — поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Вследствие подавления определённых половых гормонов могут развиваться нежелательные побочные эффекты. По частоте побочные эффекты распределяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), единичные случаи (≥ 1/10000 до < 1/1000), редко (< 1/10000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту распространения).

Наиболее распространенными побочными эффектами лечения лейпрорелином являются приливы и усиленное потоотделение. Эти явления возникают с частотой 10 %.

В начале лечения, как правило, наблюдается кратковременное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови, что может временно усугубить некоторые симптомы заболевания (боль в костях или усиление боли в костях, обструкция мочевыводящих путей и её последствия, компрессия спинного мозга, мышечная слабость ног, лимфатические отеки). Это усугубление симптомов обычно регрессирует спонтанно, без необходимости отмены лейпрорелина.

Со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение, тревожность, галлюцинации, депрессия, обморок, гипестезия, бессонница, летаргия, нарушение памяти, изменения настроения, нервозность, нейромышечные расстройства, онемение, парестезия, периферическая нейропатия, нарушение вкусовой чувствительности, судороги или обострение уже существующих симптомов, неизвестно: идиопатическая внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга).

Редко: нарушения вкуса, нарушения обоняния, непроизвольные движения, бессонница, нарушения зрения, нарушения чувствительности кожи, инсульт гипофиза после первого введения лейпрорелина у пациентов с аденомой гипофиза, случаи возникновения у пациентов мыслей о самоубийстве и попытки суицида.

Со стороны дыхательной системы

Часто: одышка, кашель, фарингит.

Нечасто: затруднённое дыхание, кровохарканье, эмфизема, носовое кровотечение, плевральный выпот, шум трения плевры, пневмония, фиброзные образования в лёгких, инфильтраты в лёгких, нарушение дыхания, застой в пазухах.

Частота неизвестна: интерстициальная болезнь лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, сухость во рту, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные расстройства с возможным кровотечением, нарушение функции печени, повышение аппетита, полипы прямой кишки, жажда.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, макулопапулёзная сыпь, алопеция, ночная потливость, дерматит, сухость кожи, зуд, повышенный/сниженный рост волос, ощущение комка в горле, пигментация, повреждение кожи, крапивница.

Редко: карцинома кожи/уха.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия.

Нечасто: анкилозирующий спондилит, миалгия, тазовый фиброз, перелом позвоночника, паралич, симптомы, подобные тендосиновиту, осалгия.

Со стороны мочеполовой и репродуктивной системы

Очень часто: снижение либидо и половой потенции.

Часто: дизурия, никтурия, поллакиурия.

Нечасто: дизурия, гематурия, боль в яичках, атрофия яичек, спазмы в мочевом пузыре, недержание мочи, нарушения функции полового члена, боль в области простаты, инфекции мочеполового тракта.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: гинекомастия, сахарный диабет, увеличение щитовидной железы.

Редко: случаи кровоизлияний в гипофиз после первого назначения у пациентов с аденомой гипофиза.

Со стороны обмена веществ, метаболизма

Часто: повышение аппетита.

Нечасто: снижение аппетита, изменения метаболического состояния у пациентов с сахарным диабетом (снижение или повышение уровня глюкозы в крови), патологическое увеличение массы тела, гиперкальциемия и гиперкреатинемия, дегидратация, гиперлипидемия (увеличение общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов), гиперфосфатемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гипербилирубинемия, потеря веса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: приливы с эпизодами усиленного потоотделения, вазодилатация.

Нечасто: стенокардия, аритмия, ощущение сердцебиения, изменения артериального давления (артериальная гипертензия или артериальная гипотензия), брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), аускультативные шумы, инфаркт миокарда, флебит, эмболия лёгочной артерии, инсульт, синкопе, тахикардия, тромбозы, транзиторные ишемические атаки, варикозное расширение вен.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, экхимозы, лимфедема, удлинение протромбинового времени и частичного тромбопластинового времени, тромбоцитопения, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия.

Системные нарушения и реакции в месте введения

Редко: усталость, реакции на светочувствительность, отёки в области височной кости, желтуха, местные кожные реакции, включая покраснение кожи в месте инъекции, которое обычно проходит при дальнейшем лечении.

Нечасто: реакции в месте введения, включая боль, воспаление, стерильный абсцесс, уплотнение тканей, гематому.

Со стороны иммунной системы

Редко: системные аллергические реакции (лихорадка, зуд, кожная сыпь), анафилаксия.

Со стороны органов зрения

Нечасто: нарушение зрения, амблиопия, затуманенность зрения, офтальмологические нарушения, сухость глаз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: нарушение слуха, шум в ушах.

Новообразования

Нечасто: неожиданное обострение рака предстательной железы, усугубление рака предстательной железы.

Лабораторные исследования

Нечасто: повышение уровней таких ферментов, как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и щелочная фосфатаза (ЩФ), а также трансаминаз, в частности АЛТ (аланинаминотрансфераза сыворотки крови), АСТ (аспартатаминотрансфераза сыворотки крови) и γ-ГТ, повышенное содержание креатинфосфокиназы в крови, повышенное содержание триглицеридов, удлинение протромбинового времени, удлинение времени свёртывания крови.

Частота неизвестна: в отдельных случаях абсцесс в месте инъекции.

Примечание.

Реакцию на терапию препаратом можно контролировать путём измерения сывороточных уровней тестостерона, кислой фосфатазы и ПСА. В начале терапии уровни тестостерона обычно повышаются, а затем в течение 2 недель снижаются. Через 2–4 недели уровни тестостерона достигают значений, характерных при удалении яичек, и остаются на этом уровне на протяжении всего дальнейшего лечения.

Во время лечения препаратом может уменьшаться плотность костной ткани. Реактивные костные изменения можно контролировать с помощью костной сцинтиграфии.

На начальном этапе лечения возможно повышение уровней кислой фосфатазы преходящего характера. Обычно через несколько недель значения восстанавливаются до нормального уровня.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

1 прозрачный предварительно заполненный шприц с имплантатом и металлической иглой с защитным колпачком из полиэтилена в алюминиевом пакете. По 1 или 3, или 6 пакетов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

1. Эвер Фарма Йена ГмбХ (производство "inbulk", упаковка, выпуск серии).
2. Эвер Фарма Йена ГмбХ (вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии).
3. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ (выпуск серии).
4. Сандоз ГмбХ – Производственное подразделение Антиинфекционные ГЛЗ и Химические Операции Кундль (АИХО ГЛЗ Кундль) (выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Отто-Шотт-Штрассе 15, 07745 Йена, Германия.
2. Брюсселер Штрассе 18, 07747 Йена, Лобеда, Германия.
3. Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзе, Австрия.
4. Биохемиштрассе 10, 6250 Кундль, Австрия.