Leuprorelina Sandoz®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEUPRORELIN SANDOZ®

Composición:

Principio activo: acetato de leuprorrelina;

1 implante contiene 5 mg de leuprorrelina (en forma de acetato de leuprorrelina);

Excipiente: ácido poliláctico.

Forma farmacéutrica. Implante.

Propiedades físicas y químicas principales: implante de color blanco a ligeramente amarillento con superficie homogénea.

Grupo farmacoterapéutico. Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. Código ATC L02A E02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El principio activo del medicamento Leiprorrelina Sandoz® – el acetato de leuprolide – es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hipotalámica natural, que controla la liberación de las hormonas gonadotropinas LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona foliculoestimulante) por la hipófisis anterior. Estas hormonas estimulan la síntesis de esteroides por las glándulas sexuales.

A diferencia de la GnRH fisiológica, que se libera en forma pulsátil por el hipotálamo, el acetato de leuprolide (también denominado agonista de la GnRH) proporciona una bloqueo continuo de los receptores de GnRH de la hipófisis durante todo el período de tratamiento, lo que provoca que la hipófisis deje de percibir y responder a la estimulación inicial y breve (regulación descendente). Como consecuencia de la inhibición retroalimentada de la secreción de gonadotropina por la hipófisis, se produce una disminución de los niveles de testosterona, que influye sobre el crecimiento del tejido canceroso de la próstata. Bajo condiciones normales, este tejido es estimulado por el dihidrotestosterona, que se libera en respuesta a la disminución del nivel de testosterona en las células prostáticas.

La administración continua de acetato de leuprolide provoca una reducción en el número y sensibilidad (llamada regulación descendente) de los receptores hipofisarios, y como consecuencia, una disminución de los niveles de LH, FSH y DHT. Esto, a su vez, conduce a una reducción de los niveles de testosterona hasta alcanzar un rango castrante. Estudios en animales han demostrado un efecto antiandrógeno y la inhibición del crecimiento de la carcinoma de próstata. De acuerdo con investigaciones experimentales y clínicas, un tratamiento de tres meses con acetato de leuprolide tras una estimulación inicial garantiza una reducción en la secreción de gonadotropina. En hombres, la administración subcutánea de acetato de leuprolide provoca inicialmente un aumento de los niveles de LH y FSH, acompañado por un aumento temporal de los niveles de testosterona y dihidrotestosterona. Debido a un empeoramiento transitorio del cuadro clínico durante las primeras 3 semanas de tratamiento, observado en casos aislados, a los hombres con cáncer de próstata se les puede prescribir, al inicio del tratamiento, la administración adicional de antiandrógenos. Por el contrario, la administración prolongada de acetato de leuprolide provoca una disminución de los niveles de LH y FSH. Los niveles de andrógenos en hombres disminuyen hasta alcanzar valores similares a los observados tras la extirpación quirúrgica de ambos testículos. Estos cambios generalmente ocurren dentro de las 2-3 semanas posteriores al inicio de la terapia y se mantienen durante todo el tratamiento subsiguiente. No obstante, al considerar el tratamiento con acetato de leuprolide, debe evaluarse la sensibilidad hormonal del tejido canceroso de la próstata y las ventajas terapéuticas potenciales de la orquiectomía. Si es necesario, la orquiectomía puede sustituirse por aplicaciones mensuales de acetato de leuprolide. Según los datos obtenidos, mediante la administración continua de acetato de leuprolide se pueden mantener niveles castrantes de testosterona durante más de 5 años.

Farmacocinética.

Tras la inyección del implante, comienza la liberación continua del acetato de leuprolide (principio activo del medicamento) a partir del polímero de ácido láctico, que dura hasta 182 días (26 semanas). Con el tiempo, el polímero se absorbe de forma similar al material de sutura quirúrgica.

A las 2 horas tras la administración de una dosis, el nivel de leuprolide alcanza su concentración máxima de 5216 pg/ml (5,2 ng/ml). El área bajo la curva farmacocinética durante tres meses de tratamiento con el medicamento es de 32,4 ng/ml*d. El nivel detectable en suero se mantiene hasta 182 días (26 semanas) tras la administración. El volumen de distribución del leuprolide en hombres es de 36 l; el aclaramiento total es de 139,6 ml/min.

La administración repetida conduce a una disminución continua de los niveles de testosterona hasta alcanzar niveles de castración (esterilidad), salvo por el aumento temporal de testosterona que puede ocurrir tras la primera inyección.

En pacientes con función renal o hepática disminuida, los parámetros del leuprolide se han determinado en niveles similares a los de pacientes con riñón e hígado sanos. En algunos pacientes con insuficiencia renal crónica, los niveles séricos de leuprolide fueron más elevados. Sin embargo, es probable que esta observación carezca de relevancia clínica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del cáncer de próstata sensible a hormonas que progresa.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al leuprorelino u otros análogos de la hormona liberadora de gonadotropina o al ácido poliláctico.
• Tumores hormono-independientes.
• Castración quirúrgica.
• No administrar Leuprorelina Sandoz® a mujeres ni a niños.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se conocen interacciones con otros medicamentos.

Dado que la terapia antiandrógena puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar cuidadosamente la posibilidad de administrar conjuntamente Leuprorelina Sandoz® con medicamentos que prolonguen el intervalo QT o que puedan provocar taquicardia torsades de pointes, tales como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, neurolépticos y otros (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Los pacientes con hipertensión requieren un monitoreo cuidadoso. Existe un riesgo aumentado de aparición de depresión y síntomas de labilidad emocional, tales como llanto, irritabilidad, impaciencia, ira y agresividad en pacientes que utilizan antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

Al comienzo del tratamiento, frecuentemente ocurre un aumento transitorio de los niveles séricos de testosterona, lo cual puede acompañarse de una exacerbación temporal de ciertos síntomas clínicos (aparición o empeoramiento de dolor óseo, obstrucción de las vías urinarias con complicaciones correspondientes, compresión de la médula espinal, miastenia de las extremidades inferiores, linfedema). Con la continuación del tratamiento, estas complicaciones generalmente desaparecen espontáneamente. Pueden presentarse reacciones alérgicas y anafilácticas, tanto reacciones locales en el sitio de inyección como reacciones sistémicas. En las fases iniciales del tratamiento, para reducir la gravedad de posibles complicaciones (aumento inicial de testosterona y empeoramiento de la sintomatología clínica), se puede considerar la conveniencia de administrar antiandrógenos adicionales adecuados.

La eficacia del tratamiento debe controlarse regularmente mediante exámenes clínicos (exploración rectal digital de la próstata, ecografía, gammagrafía ósea, tomografía computarizada) y análisis de los niveles de fosfatasa y/o concentración de antígeno prostático específico (PSA) y testosterona en suero sanguíneo.

El hipogonadismo que se produce con tratamiento prolongado con análogos de la GnRH y/o orquiectomía puede provocar osteoporosis con riesgo aumentado de fracturas. El desarrollo de osteoporosis es más pronunciado tras la orquiectomía (con niveles elevados de cortisol) que tras la administración de análogos de la GnRH.

En pacientes con alto riesgo, la administración adicional de bifosfonatos puede prevenir la desmineralización ósea.

Los pacientes con metástasis en el cerebro o médula espinal, trastornos neurológicos o obstrucción de las vías urinarias requieren un monitoreo muy cuidadoso, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. En casos aislados, en estos pacientes se ha observado compresión de la médula espinal e insuficiencia renal.

El tratamiento con el medicamento Leuprorrelina Sandoz® puede dar resultados positivos en pruebas de dopaje.

Se ha observado un cambio en la tolerancia a la glucosa en algunos pacientes que recibieron análogos de la GnRH. Los pacientes con diabetes requieren monitoreo durante el tratamiento con este medicamento.

La terapia antiandrógena puede prolongar el intervalo QT.

En pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT (o con factores de riesgo correspondientes), así como en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que pueden prolongar el intervalo QT (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"), los médicos deben evaluar la relación riesgo-beneficio, incluyendo la probabilidad de taquicardia torsades de pointes, antes de iniciar el tratamiento con este medicamento.

Hipertensión intracraneal idiopática

Se han notificado casos de hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral) en pacientes que recibieron leuprorrelina. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de hipertensión intracraneal idiopática, incluyendo cefalea intensa o recurrente, alteraciones visuales y acúfenos. Si se presenta hipertensión intracraneal idiopática, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con leuprorrelina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes del sexo masculino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

Debido a la aparición de fatiga, a veces muy intensa, en algunos pacientes, especialmente en las fases iniciales del tratamiento —que puede estar relacionada con la enfermedad tumoral subyacente—, el medicamento puede, incluso cuando se usa correctamente, disminuir la agudeza de las reacciones y afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar equipos mecánicos complejos. El alcohol intensifica este efecto negativo. También debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas en el sistema nervioso y en los órganos de la visión.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada es de 5 mg de leuprorrelina una vez cada 3 meses. Si no se observa una mejora temporal o una evolución positiva, no se recomienda continuar el tratamiento.

En casos excepcionales, la administración del medicamento puede retrasarse hasta un período de 4 semanas, sin que en la mayoría de los pacientes se reduzca el efecto terapéutico.

El medicamento debe ser administrado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica. El implante se administra por vía subcutánea en la región abdominal.

Instrucciones de uso:

Lea atentamente estas instrucciones, ya que la jeringa suministrada junto con este medicamento puede diferir de las que haya utilizado anteriormente.

1. Desinfecte la zona de inyección en la pared abdominal anterior, por debajo del nivel del ombligo.
2. Saque la jeringa del envase estéril y compruebe la presencia del implante en la cámara (ver área delimitada por el recuadro). Si es necesario, examine la jeringa a contraluz o agítela suavemente.
3. Tire del émbolo de la jeringa hasta la posición final extrema, hasta que vea toda la línea en la segunda ventana.

Atención: el émbolo solo puede empujarse hacia adelante para administrar el implante si previamente ha sido totalmente extraído.

1. Retire la tapa protectora de la aguja.
2. Sujete el cuerpo de la jeringa con una mano. Con la otra mano, pinche la piel de la pared abdominal anterior del paciente, por debajo del nivel del ombligo, formando un pliegue. Vea la ilustración. Inserte la aguja con la abertura hacia arriba, introduciéndola completamente en el tejido subcutáneo. Hágalo con un ángulo pequeño, casi paralelo a la piel.
3. Retire cuidadosamente la jeringa aproximadamente 1 cm hacia atrás. Esto creará un canal de punción para el implante.
4. Administre el implante dentro del canal de punción, empujando el émbolo hacia adelante hasta que encaje en su lugar y escuche un clic.
5. Retire la aguja. Para asegurar una correcta administración del implante, compruebe si la punta blanca del émbolo asoma por el extremo de la aguja.

Por lo general, en un período de 3 meses puede determinarse si el carcinoma de próstata es sensible a los andrógenos. El parámetro diagnóstico principal es el análisis de la concentración del antígeno prostático específico (PSA), cuyo valor suele ser superior a 10 ng/ml en estados de desarrollo tumoral activo. Se han determinado los valores de PSA tras la supresión de andrógenos mediante la administración del medicamento a una dosis de 5 mg. Sin embargo, los niveles de PSA, al igual que los niveles de testosterona en general, deben evaluarse antes del inicio del tratamiento y tras su administración durante un período de 3 meses. Los resultados de las pruebas se consideran positivos si, tras 3 meses, la concentración de testosterona se encuentra en niveles de castración (< 1 ng/ml) y el valor de PSA ha disminuido. Una reducción del valor de PSA (aproximadamente un 80 % respecto al valor basal) en las primeras etapas puede considerarse un indicador positivo de respuesta a largo plazo tras la supresión de andrógenos. En tal caso, está indicada la terapia supresora hormonal.

Los resultados de las pruebas se consideran negativos si el valor de PSA permanece sin cambios o aumenta, a pesar de la disminución de testosterona en el paciente. En tales casos, no es adecuado continuar con la terapia supresora hormonal.

Sin embargo, si el paciente presenta una respuesta clínica (por ejemplo, reducción del dolor, disminución de los síntomas urinarios y recuperación del tamaño normal de la próstata), deben tenerse en cuenta los resultados negativos no concluyentes. En tales casos excepcionales, el uso de Leuprorrelina Sandos® 5 mg debe continuar durante los siguientes tres meses, y también debe vigilarse el valor de PSA. Además, la sintomatología clínica del paciente debe monitorizarse cuidadosamente.

Por lo general, el tratamiento de los carcinomas de próstata hormonodependientes en pacientes de edad avanzada con este medicamento requiere un período prolongado de terapia.

Debe evaluarse regularmente el efecto terapéutico del tratamiento mediante exámenes clínicos (palpación rectal de la próstata, ecografía, gammagrafía ósea, tomografía computarizada) y análisis de los niveles de fosfatasa o PSA y testosterona sérica (especialmente si aparecen signos de progresión tumoral, a pesar de una terapia adecuada).

Niños.

No utilizar para el tratamiento de niños.

Sobredosificación.

No hay datos disponibles sobre síntomas de intoxicación.

En caso de sobredosificación, se debe proporcionar tratamiento sintomático y, si es necesario, terapia de soporte.

Reacciones adversas.

Debido a la supresión de ciertas hormonas sexuales, pueden desarrollarse efectos adversos indeseables. Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (los datos obtenidos no permiten evaluar la frecuencia de aparición).

Los efectos adversos más comunes del tratamiento con leuprorelina son sofocos y sudoración excesiva. Estos fenómenos ocurren con una frecuencia del 10 %.

Al comienzo del tratamiento, generalmente se observa un aumento transitorio de la concentración de testosterona en suero, lo que puede empeorar temporalmente ciertos síntomas de la enfermedad (dolor óseo o empeoramiento del dolor óseo, obstrucción de las vías urinarias y sus consecuencias, compresión de la médula espinal, debilidad muscular en las piernas, edemas linfáticos). Esta exacerbación de los síntomas generalmente regresa espontáneamente, sin necesidad de interrumpir el tratamiento con leuprorelina.

Del sistema nervioso

Poco frecuentes: cefalea, mareo, ansiedad, alucinaciones, depresión, pérdida de conciencia, hipestesia, insomnio, letargo, alteraciones de la memoria, cambios de humor, nerviosismo, trastornos neuromusculares, entumecimiento, parestesia, neuropatía periférica, alteración del gusto, convulsiones o empeoramiento de síntomas ya existentes, frecuencia desconocida: hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral).

Poco frecuentes: alteraciones del gusto, alteraciones del olfato, movimientos involuntarios, insomnio, trastornos visuales, alteraciones de la sensibilidad cutánea, apoplejía hipofisaria tras la primera administración de leuprorelina en pacientes con adenoma hipofisario, casos de pensamientos suicidas y tentativas de suicidio en pacientes.

Del sistema respiratorio

Frecuentes: disnea, tos, faringitis.

Poco frecuentes: dificultad respiratoria, hemoptisis, enfisema, epistaxis, derrame pleural, roce pleural, neumonía, formaciones fibrosas en los pulmones, infiltrados pulmonares, trastornos respiratorios, congestión sinusal.

Frecuencia desconocida: enfermedad pulmonar intersticial.

Del tracto gastrointestinal

Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, meteorismo, sequedad bucal, úlcera péptica y duodenal, trastornos gastrointestinales con posible hemorragia, alteraciones de la función hepática, aumento del apetito, pólipos rectales, sed.

De la piel y tejidos subcutáneos

Poco frecuentes: erupciones cutáneas, erupciones máculo-papulosas, alopecia, sudoración nocturna, dermatitis, sequedad de la piel, prurito, crecimiento excesivo o disminuido del vello, sensación de nudo en la garganta, pigmentación, lesión cutánea, urticaria.

Poco frecuentes: carcinoma de piel/oreja.

Del aparato locomotor y tejido conjuntivo

Frecuentes: artralgia.

Poco frecuentes: espondilitis anquilosante, mialgia, fibrosis pélvica, fractura de columna, parálisis, síntomas similares a tendosinovitis, osalgia.

Del sistema urinario y reproductivo

Muy frecuentes: disminución de la libido y de la potencia sexual.

Frecuentes: disuria, nicturia, polaquiuria.

Poco frecuentes: disuria, hematuria, dolor testicular, atrofia testicular, espasmos de la vejiga, incontinencia urinaria, trastornos de la función del pene, dolor en la próstata, infecciones del tracto urinario y genital.

Del sistema endocrino

Poco frecuentes: ginecomastia, diabetes mellitus, aumento del tamaño de la glándula tiroides.

Poco frecuentes: casos de hemorragia en la hipófisis tras la primera administración en pacientes con adenoma hipofisario.

Del metabolismo y nutrición

Frecuentes: aumento del apetito.

Poco frecuentes: disminución del apetito, alteraciones del estado metabólico en pacientes con diabetes mellitus (disminución o aumento de la glucosa sanguínea), aumento patológico del peso corporal, hipercalcemia e hipercreatinemia, deshidratación, hiperlipidemia (aumento del colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiponatremia, hiperuricemia, hiperbilirrubinemia, pérdida de peso.

Del sistema cardiovascular

Muy frecuentes: sofocos con episodios de sudoración excesiva, vasodilatación.

Poco frecuentes: angina de pecho, arritmia, palpitaciones, alteraciones de la presión arterial (hipertensión o hipotensión arterial), bradicardia, insuficiencia cardíaca crónica, alteraciones en el electrocardiograma (ECG), soplos auscultatorios, infarto de miocardio, flebitis, embolia de la arteria pulmonar, accidente cerebrovascular, síncope, taquicardia, trombosis, ataques isquémicos transitorios, varices.

Frecuencia desconocida: prolongación del intervalo QT.

Del sistema sanguíneo y linfático

Poco frecuentes: anemia, equimosis, linfedema, aumento del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial, trombocitopenia, leucocitosis, leucopenia, eosinofilia.

Trastornos sistémicos y reacciones en el sitio de administración

Poco frecuentes: fatiga, reacciones a la luz, edemas en la región temporal, ictericia, reacciones cutáneas locales, incluyendo enrojecimiento en el sitio de inyección, que generalmente desaparece con el tratamiento continuado.

Poco frecuentes: reacciones en el sitio de inyección, incluyendo dolor, inflamación, absceso estéril, induración tisular, hematoma.

Del sistema inmunitario

Poco frecuentes: reacciones alérgicas sistémicas (fiebre, prurito, erupciones cutáneas), anafilaxia.

De los órganos de la visión

Poco frecuentes: alteraciones visuales, ambliopía, visión borrosa, trastornos oculares, sequedad ocular.

De los órganos del oído y del sistema vestibular

Poco frecuentes: alteraciones auditivas, acúfenos.

Neoplasias

Poco frecuentes: empeoramiento inesperado del cáncer de próstata, agravación del cáncer de próstata.

Exámenes de laboratorio

Poco frecuentes: aumento de los niveles de enzimas como la lactato deshidrogenasa (LDH) y la fosfatasa alcalina (FA), así como de transaminasas, especialmente ALT (alanina aminotransferasa sérica), AST (aspartato aminotransferasa sérica) y γ-GT, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de los triglicéridos, aumento del tiempo de protrombina, tiempo de coagulación prolongado.

Frecuencia desconocida: en casos aislados, absceso en el sitio de inyección.

Nota.

La respuesta al tratamiento con el medicamento puede controlarse mediante la medición de los niveles séricos de testosterona, fosfatasa ácida y PSA. Al comienzo del tratamiento, los niveles de testosterona generalmente aumentan y luego disminuyen durante las primeras 2 semanas. A las 2-4 semanas, los niveles de testosterona alcanzan valores similares a los observados tras la extirpación de los testículos y permanecen en este nivel durante todo el tratamiento posterior.

Durante el tratamiento con el medicamento puede disminuir la densidad mineral ósea. Los cambios óseos reactivos pueden controlarse mediante gammagrafía ósea.

En las primeras etapas del tratamiento, puede producirse un aumento transitorio de los niveles de fosfatasa ácida. Normalmente, los valores vuelven a la normalidad tras varias semanas.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

1 jeringa transparente precargada con implante y aguja metálica con capuchón protector de polietileno, en una bolsa de aluminio. 1, 3 ó 6 bolsas por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Ever Pharma Jena GmbH (producción "inbulk", envasado, liberación del lote).
2. Ever Pharma Jena GmbH (envasado secundario, control de calidad, liberación del lote).
3. EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG (liberación del lote).
4. Sandoz GmbH – Unidad de producción Antiinfecciosos GLZ y Operaciones Químicas Kundl (AIHO GLZ Kundl) (liberación del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Otto-Schott-Strasse 15, 07745 Jena, Alemania.
2. Brüsseler Strasse 18, 07747 Jena, Lobeda, Alemania.
3. Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.
4. Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria.