Leuprorelina Sandoz®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LEUPRORELINA SANDOZ® (LEUPRORELIN SANDOZ®)

Composizione:

Principio attivo: acetato di leuprorelina;

1 impianto contiene 5 mg di leuprorelina (sotto forma di acetato di leuprorelina);

Eccipiente: acido polilattico.

Forma farmaceutica. Impianto.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: impianto di colore bianco fino a giallo chiaro con superficie omogenea.

Gruppo farmacoterapeutico. Analoghi dell'ormone liberatore di gonadotropina. Codice ATC L02A E02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo del medicinale Leuprorelina Sandoz® – l'acetato di leuprorelina – è un analogo sintetico dell'ormone ipotalamico naturale di rilascio della gonadotropina (GnRH), che regola il rilascio degli ormoni gonadotropici LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo-stimolante) dall'ipofisi anteriore. Questi ormoni stimolano la sintesi degli steroidi nelle ghiandole sessuali.

A differenza del GnRH fisiologico, che viene rilasciato dall'ipotalamo in modo pulsatile, l'acetato di leuprorelina (definito anche agonista del GnRH) determina un blocco costante dei recettori del GnRH nell'ipofisi per tutta la durata del trattamento, con conseguente perdita di sensibilità e risposta da parte dell'ipofisi alla stimolazione iniziale e transitoria (regolazione omologa). A seguito dell'inibizione retrograda della secrezione ipofisaria di gonadotropina, si verifica una riduzione dei livelli di testosterone, che influenza la crescita del tessuto tumorale prostatico. Normalmente, tale tessuto è stimolato dal diidrotestosterone, prodotto in risposta alla riduzione del testosterone nelle cellule della prostata.

L'assunzione prolungata di acetato di leuprorelina determina una riduzione del numero e della sensibilità (cosiddetta regolazione omologa) dei recettori ipofisari, con conseguente diminuzione dei livelli di LH, FSH e DHT. Ciò porta a sua volta a una riduzione dei livelli di testosterone fino a valori castrali. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto antiandrogeno e l'inibizione della crescita del carcinoma prostatico. Secondo indagini sperimentali e cliniche, un trattamento trimestrale con acetato di leuprorelina, dopo una fase iniziale di stimolazione, determina una riduzione della secrezione di gonadotropina. Negli uomini, la somministrazione sottocutanea di acetato di leuprorelina inizialmente provoca un aumento dei livelli di LH e FSH, accompagnato da un incremento transitorio dei livelli di testosterone e diidrotestosterone. A causa di un peggioramento transitorio della sintomatologia clinica osservato in singoli casi durante le prime tre settimane di trattamento, agli uomini affetti da cancro alla prostata può essere prescritto, all'inizio del trattamento, un trattamento aggiuntivo con antiandrogeni. L'assunzione prolungata di acetato di leuprorelina, al contrario, determina una riduzione dei livelli di LH e FSH. I livelli di androgeni negli uomini si riducono fino a valori riscontrabili dopo l'asportazione chirurgica di entrambi i testicoli. Questi cambiamenti si verificano generalmente entro 2-3 settimane dall'inizio della terapia e si mantengono per tutta la durata del trattamento. Tuttavia, quando si considera il trattamento con acetato di leuprorelina, è necessario valutare la sensibilità ormonale del tessuto tumorale prostatico e i potenziali vantaggi terapeutici dell'orchiectomia. Se necessario, l'orchiectomia può essere sostituita da somministrazioni trimestrali di acetato di leuprorelina. Secondo i dati disponibili, con l'assunzione prolungata di acetato di leuprorelina è possibile mantenere livelli castrali di testosterone per oltre 5 anni.

Farmacocinetica.

Dopo l'iniezione dell'impianto, inizia un rilascio costante dell'acetato di leuprorelina (principio attivo) dal polimero dell'acido lattico, che prosegue fino a 182 giorni (26 settimane). Nel tempo, il polimero viene assorbito in modo simile al materiale utilizzato per i punti chirurgici.

Entro 2 ore dall'iniezione di una singola dose, il livello di leuprorelina raggiunge il valore massimo di 5216 pg/ml (5,2 ng/ml). L'area sotto la curva farmacocinetica durante i tre mesi di trattamento con il medicinale è pari a 32,4 ng/ml*d. Il livello misurabile nel siero persiste fino a 182 giorni (26 settimane) dopo l'iniezione. Il volume di distribuzione della leuprorelina negli uomini è di 36 l; la clearance totale è di 139,6 ml/min.

L'applicazione ripetuta determina una riduzione costante dei livelli di testosterone fino ai livelli di castrazione (sterilità), in assenza di un incremento transitorio dei livelli di testosterone che può verificarsi dopo la prima iniezione.

Nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, i parametri della leuprorelina sono risultati simili a quelli dei pazienti con reni e fegato sani. In alcuni pazienti con insufficienza renale cronica, i livelli di leuprorelina nel siero erano più elevati. Tuttavia, tale osservazione è probabilmente priva di rilevanza clinica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente in fase di progressione.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al leuprorelide o ad altri analoghi dell'ormone liberatore della gonadotropina o all'acido polilattico.
• Tumori ormono-indipendenti.
• Castrazione chirurgica.
• Leuprorelina Sandoz® non deve essere utilizzata in donne e bambini.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono note interazioni con altri medicinali.

Poiché la terapia antiandrogena può allungare l'intervallo QT, è necessario valutare attentamente la possibilità di un uso concomitante del medicinale Leuprorelina Sandoz® con farmaci che possono prolungare l'intervallo QT o indurre tachicardia torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici e altri (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso»).

Caratteristiche d'uso.

I pazienti con ipertensione richiedono un attento monitoraggio. Esiste un aumentato rischio di depressione e di sintomi di labilità emotiva, come pianto, irritabilità, impazienza, rabbia e aggressività, nei pazienti che assumono antagonisti del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine).

All'inizio del trattamento si verifica spesso un aumento transitorio dei livelli sierici di testosterone, che può essere accompagnato da un peggioramento temporaneo di alcuni sintomi clinici (insorgenza o peggioramento di dolori ossei, ostruzione delle vie urinarie con complicanze correlate, compressione del midollo spinale, miastenia degli arti inferiori, linfedema). Tali complicazioni di solito si risolvono spontaneamente proseguendo il trattamento. Sono possibili reazioni allergiche e anafilattiche, sia locali nel sito di iniezione che sistemiche. Nelle fasi iniziali della terapia, per attenuare la gravità di tali effetti avversi (aumento iniziale del testosterone e peggioramento della sintomatologia clinica), si può prendere in considerazione l'opportunità di somministrare antiandrogeni appropriati in aggiunta.

L'efficacia della terapia deve essere regolarmente monitorata mediante esami clinici (esplorazione rettale digitale della prostata, ecografia, scintigrafia ossea, tomografia computerizzata) e analisi dei livelli di fosfatasi e/o della concentrazione di antigene prostatico specifico (PSA) e di testosterone nel siero.

L'ipogonadismo indotto da un trattamento prolungato con analoghi del GnRH e/o da orchectomia può portare all'osteoporosi con aumento del rischio di fratture. Lo sviluppo dell'osteoporosi è più marcato dopo orchectomia (con aumento dei livelli di cortisolo) rispetto al trattamento con analoghi del GnRH.

Nei pazienti a rischio elevato, l'aggiunta di bifosfonati può prevenire la demineralizzazione ossea.

Richiedono un monitoraggio particolarmente accurato i pazienti con metastasi nel cervello o nel midollo spinale, con disturbi neurologici o con ostruzione delle vie urinarie, specialmente nelle prime settimane di trattamento. In singoli casi, in tali pazienti si sono verificate compressione del midollo spinale e insufficienza renale.

Durante il trattamento con il medicinale Leuprorelina Sandoz®, i test antidoping possono dare risultati positivi.

È stata osservata una variazione della tolleranza al glucosio in alcuni pazienti trattati con analoghi del GnRH. I pazienti diabetici devono essere monitorati durante il trattamento con questo medicinale.

La terapia antiandrogenica può prolungare l'intervallo QT.

Nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT (o con fattori di rischio correlati) e in quelli che assumono medicinali concomitanti in grado di prolungare l'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), i medici devono valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio, inclusa la possibilità di aritmie torsione di punta, prima di iniziare il trattamento con il medicinale.

Ipertensione intracranica idiopatica

Sono stati riportati casi di ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebrale) in pazienti trattati con leuprorelina. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi dell'ipertensione intracranica idiopatica, inclusi cefalea intensa o ricorrente, disturbi visivi e acufene. In caso di comparsa di ipertensione intracranica idiopatica, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con leuprorelina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il medicinale è indicato esclusivamente per il trattamento di pazienti di sesso maschile.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Poiché in alcuni pazienti può manifestarsi affaticamento, talvolta molto intenso, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e che può essere legato alla malattia tumorale di base, anche un uso corretto del medicinale può ridurre l'acutezza dei riflessi e influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari complessi. L'alcol accentua tale effetto negativo. Si deve inoltre tenere conto della possibile insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose raccomandata è di 5 mg di leuprorelina una volta ogni 3 mesi. Se non si osserva un miglioramento temporaneo o una risposta positiva, non è consigliabile proseguire il trattamento.

In casi eccezionali, l’applicazione del medicinale può essere posticipata fino a 4 settimane, senza ridurre l’effetto terapeutico nella maggior parte dei pazienti.

Il medicinale deve essere somministrato da un medico esperto in terapia antineoplastica. L’impianto viene iniettato sottocute nell’area addominale.

Istruzioni per l’uso:

Leggere attentamente queste istruzioni poiché la siringa fornita con questo prodotto potrebbe differire da quelle precedentemente utilizzate.

1. Disinfettare l’area di iniezione sulla parete addominale anteriore al di sotto della linea ombelicale.
2. Rimuovere la siringa dalla confezione sterile e verificare la presenza dell’impianto nella camera (vedere area delimitata dal riquadro). Se necessario, osservare la siringa contro luce o scuoterla delicatamente.
3. Tirare lo stantuffo della siringa fino alla posizione estrema posteriore, finché non si vede l’intera linea nella seconda finestrella.

Attenzione: lo stantuffo può essere spinto in avanti per iniettare l’impianto solo se precedentemente è stato completamente estratto!

1. Rimuovere il tappo protettivo dall’ago.
2. Tenere il corpo della siringa con una mano. Con l’altra mano, sollevare una piega cutanea sulla parete addominale anteriore del paziente al di sotto della linea ombelicale. Vedere l’illustrazione. Inserire l’ago con la punta rivolta verso l’alto, per tutta la sua lunghezza, nel tessuto sottocutaneo. L’inserimento deve avvenire con un angolo ridotto, quasi parallelo alla superficie cutanea.
3. Estrarre delicatamente la siringa di circa 1 cm all’indietro. Questo crea un canale di puntura per l’impianto.
4. Iniettare l’impianto nel canale di puntura spingendo lo stantuffo in avanti finché non si blocca in posizione e si sente un clic.
5. Rimuovere l’ago. Per assicurarsi che l’impianto sia stato correttamente iniettato, verificare che la punta bianca dello stantuffo sporga dall’estremità dell’ago.

Generalmente, entro 3 mesi è possibile determinare se il carcinoma della prostata è sensibile agli androgeni. Il parametro diagnostico principale è l’analisi della concentrazione dell’antigene prostatico specifico (PSA), che di solito è superiore a 10 ng/ml in caso di crescita tumorale attiva. I livelli di PSA vengono misurati dopo l’eliminazione degli androgeni mediante somministrazione del medicinale alla dose di 5 mg. Tuttavia, i livelli di PSA, così come quelli generali di testosterone, devono essere determinati prima dell’inizio e dopo la somministrazione del medicinale durante un periodo di 3 mesi. I risultati dei test sono considerati positivi se, entro 3 mesi, la concentrazione di testosterone raggiunge livelli di castrazione (< 1 ng/ml) e i valori di PSA sono diminuiti. Una riduzione del valore di PSA (circa l’80% rispetto al valore basale) nelle fasi iniziali può essere considerata un indicatore positivo di risposta a lungo termine all’eliminazione degli androgeni. In tal caso, è indicata una terapia di soppressione ormonale.

I risultati dei test sono considerati negativi se il valore di PSA rimane invariato o aumenta, nonostante la riduzione del testosterone nel paziente. In tali casi, non è appropriato proseguire la terapia di soppressione ormonale.

Tuttavia, se nel paziente si osserva una risposta clinica (ad esempio riduzione del dolore, diminuzione dei disturbi urinari e ripristino delle dimensioni normali della prostata), risultati di laboratorio apparentemente negativi devono essere presi in considerazione. In questi rari casi, l’uso di Leuprorelina Sandoz® 5 mg deve essere proseguito per i successivi tre mesi, monitorando contemporaneamente i livelli di PSA. Inoltre, la sintomatologia clinica del paziente deve essere attentamente controllata.

Generalmente, il trattamento delle forme avanzate di carcinoma prostatico ormono-dipendente con questo medicinale richiede un periodo prolungato di terapia.

È necessario verificare regolarmente l’effetto terapeutico del trattamento mediante esami clinici (palpazione rettale della prostata, ecografia, scintigrafia ossea, tomografia computerizzata) e analisi dei livelli di fosfatasi alcalina o PSA e del testosterone sierico (soprattutto in caso di comparsa di segni di progressione tumorale nonostante una terapia adeguata).

Nei bambini.

Non utilizzare per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

I dati disponibili non riportano sintomi di intossicazione.

In caso di sovradosaggio, si deve praticare un trattamento sintomatico e, se necessario, una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

A causa dell'inibizione di alcuni ormoni sessuali, possono manifestarsi effetti collaterali indesiderati. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la seguente frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequenti (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).

Gli effetti collaterali più comuni del trattamento con leuprorelina sono vampate di calore e sudorazione intensa. Questi fenomeni si verificano con una frequenza del 10%.

All'inizio del trattamento, si osserva generalmente un breve aumento della concentrazione di testosterone nel siero, che può temporaneamente aggravare alcuni sintomi della malattia (dolore osseo o peggioramento del dolore osseo, ostruzione delle vie urinarie e le sue conseguenze, compressione del midollo spinale, debolezza muscolare delle gambe, edema linfatico). Questo peggioramento dei sintomi di solito regredisce spontaneamente, senza necessità di interrompere la leuprorelina.

Dal sistema nervoso

Non frequenti: cefalea, vertigini, ansia, allucinazioni, depressione, perdita di coscienza, ipoestesia, insonnia, letargia, disturbi della memoria, alterazioni dell'umore, nervosismo, disturbi neuromuscolari, intorpidimento, parestesia, neuropatia periferica, alterazione del gusto, crampi o peggioramento di sintomi preesistenti, frequenza non nota: ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebrale).

Rari: disturbi del gusto, alterazioni dell'olfatto, movimenti involontari, insonnia, disturbi visivi, alterazioni della sensibilità cutanea, ictus ipofisario dopo la prima somministrazione di leuprorelina in pazienti con adenoma ipofisario, insorgenza di pensieri suicidi e tentativi di suicidio.

Dal sistema respiratorio

Frequenti: dispnea, tosse, faringite.

Non frequenti: difficoltà respiratorie, emottisi, enfisema, epistassi, versamento pleurico, frizione pleurica, polmonite, formazioni fibrotiche nei polmoni, infiltrati polmonari, disturbi respiratori, ristagno sinusale.

Frequenza non nota: malattia interstiziale polmonare.

Dal tratto gastrointestinale

Frequenti: nausea, vomito, diarrea o stitichezza, meteorismo, bocca secca, ulcera gastrica e duodenale, disturbi gastrointestinali con possibile emorragia, alterazioni della funzionalità epatica, aumento dell'appetito, polipi del retto, sete.

Da cute e tessuti sottocutanei

Non frequenti: eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, alopecia, sudorazione notturna, dermatite, pelle secca, prurito, aumento/diminuzione della crescita dei peli, sensazione di nodo alla gola, pigmentazione, lesioni cutanee, orticaria.

Rari: carcinoma della pelle/orecchio.

Da apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Frequenti: artralgia.

Non frequenti: spondilite anchilosante, mialgia, fibrosi pelvica, frattura della colonna vertebrale, paralisi, sintomi simili a tenosinovite, osalgia.

Da sistema urinario e riproduttivo

Molto frequenti: riduzione del desiderio sessuale e della potenza.

Frequenti: disuria, nicturia, polakiuria.

Non frequenti: disuria, ematuria, dolore ai testicoli, atrofia testicolare, spasmi della vescica, incontinenza urinaria, disturbi della funzione del pene, dolore alla prostata, infezioni delle vie urinarie.

Dal sistema endocrino

Non frequenti: ginecomastia, diabete mellito, aumento della tiroide.

Rari: emorragie ipofisarie dopo la prima somministrazione in pazienti con adenoma ipofisario.

Da disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenti: aumento dell'appetito.

Non frequenti: riduzione dell'appetito, alterazioni dello stato metabolico in pazienti con diabete mellito (riduzione o aumento della glicemia), aumento patologico del peso corporeo, ipercalcemia e ipercreatinemia, disidratazione, iperlipidemia (aumento del colesterolo totale, delle lipoproteine a bassa densità e dei trigliceridi), iperfosfatemia, ipoglicemia, ipoproteinemia, iponatriemia, iperuricemia, iperbilirubinemia, perdita di peso.

Dal sistema cardiocircolatorio

Molto frequenti: vampate con episodi di sudorazione intensa, vasodilatazione.

Non frequenti: angina pectoris, aritmia, palpitazioni, alterazioni della pressione arteriosa (ipertensione o ipotensione arteriosa), bradicardia, insufficienza cardiaca cronica, alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG), rumori auscultatori, infarto del miocardio, flebite, embolia polmonare, ictus, sincope, tachicardia, trombosi, attacchi ischemici transitori, varici.

Frequenza non nota: allungamento dell'intervallo QT.

Dal sistema emolinfopoietico

Non frequenti: anemia, ecchimosi, linfedema, aumento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale, trombocitopenia, leucocitosi, leucopenia, eosinofilia.

Disturbi sistemici e reazioni nel sito di somministrazione

Rari: affaticamento, reazioni di fotosensibilità, edema nell'area temporale, ittero, reazioni cutanee locali, in particolare arrossamento della pelle nel sito di iniezione, che di solito scompare con il proseguimento del trattamento.

Non frequenti: reazioni nel sito di somministrazione, compresi dolore, infiammazione, ascesso sterile, indurimento dei tessuti, ematoma.

Dal sistema immunitario

Rari: reazioni allergiche sistemiche (febbre, prurito, eruzioni cutanee), anafilassi.

Da organi della vista

Non frequenti: disturbi visivi, ambliopia, offuscamento della vista, disturbi oftalmologici, secchezza oculare.

Da organi dell'udito e dell'apparato vestibolare

Non frequenti: disturbi dell'udito, acufeni.

Neoplasie

Non frequenti: inaspettato peggioramento del cancro della prostata, aggravamento del cancro della prostata.

Esami di laboratorio

Non frequenti: aumento dei livelli di enzimi come la lattato deidrogenasi (LDH) e la fosfatasi alcalina (FA), nonché delle transaminasi, in particolare ALT (alanina aminotransferasi sierica), AST (aspartato aminotransferasi sierica) e γ-GT, aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento dei trigliceridi, aumento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di coagulazione.

Frequenza non nota: in singoli casi, ascesso nel sito di iniezione.

Nota.

La risposta alla terapia con il medicinale può essere monitorata misurando i livelli sierici di testosterone, fosfatasi acida e PSA. All'inizio della terapia, i livelli di testosterone aumentano generalmente, per poi ridursi entro 2 settimane. Entro 2-4 settimane, i livelli di testosterone raggiungono valori paragonabili a quelli ottenuti dopo l'orchiectomia e rimangono a questo livello per tutta la durata del trattamento.

Durante il trattamento con il medicinale può verificarsi una riduzione della densità minerale ossea. Le modificazioni ossee reattive possono essere monitorate mediante scintigrafia ossea.

Nelle fasi iniziali del trattamento, può verificarsi un aumento transitorio dei livelli di fosfatasi acida. Di norma, i valori tornano alla normalità entro alcune settimane.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

1 siringa trasparente pre-riempita con impianto e ago metallico con tappo protettivo in polietilene, contenuta in un sacchetto di alluminio. 1, 3 o 6 sacchetti in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Ever Pharma Jena GmbH (produzione "in bulk", confezionamento, rilascio del lotto).
2. Ever Pharma Jena GmbH (confezionamento secondario, controllo qualità, rilascio del lotto).
3. EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG (rilascio del lotto).
4. Sandoz GmbH – Unità produttiva Antiinfettivi GLZ e Operazioni Chimiche Kundl (AIHO GLZ Kundl) (rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Otto-Schott-Strasse 15, 07745 Jena, Germania.
2. Brüsseler Strasse 18, 07747 Jena, Lobeda, Germania.
3. Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.
4. Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austria.