Lejprorelina Sandoz®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE LEKU LEJPRORELINA Sandoz® (LEUPRORELIN SANDOZ®)

Skład:

substancja czynna: octan leuprolinu;

1 implantat zawiera 5 mg leuprolinu (w postaci octanu leuprolinu);

substancja pomocnicza: kwas polimlekowy.

Postać farmaceutyczna. Implantat.

Główne właściwości fizykochemiczne: implantat od białego do lekko żółtawego koloru z jednolitą powierzchnią.

Grupa farmakoterapeutyczna. Analogi hormonu uwalniającego gonadotropiny. Kod ATC L02A E02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Czynna substancja leku Lejprorelina Sandoz® – octan lejproreliny – jest syntetycznym analogiem naturalnego hipotalamicznego hormonu uwalniającego gonadotropiny (LHRH), który kontroluje wydzielanie gonadotropin LH (hormon lutyny) i FSH (hormon folikulotropowy) przez przednią płat przysadki. Hormony te stymulują syntezę steroidów przez gruczoły płciowe.

W przeciwieństwie do fizjologicznego LHRH, który jest wydzielany przez hipotalamus w sposób pulsacyjny, octan lejproreliny (nazywany również agonistą LHRH) zapewnia ciągłą blokadę receptorów LHRH przysadki przez cały okres leczenia, w wyniku czego przysadka przestaje odbierać i reagować na początkową, krótkotrwałą stymulację (regulacja w dół). W efekcie odwrotnej inhibicji wydzielania gonadotropiny przez przysadkę dochodzi do obniżenia poziomu testosteronu, który wpływa na wzrost tkanki nowotworowej gruczołu krokowego. W normalnych warunkach tkanka ta jest stymulowana przez dihydrotestosteron, który wydziela się w odpowiedzi na obniżenie poziomu testosteronu w komórkach prostaty.

Stałe stosowanie octanu lejproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości (tzw. regulacja w dół) receptorów przysadki oraz, jako konsekwencja, do obniżenia poziomu LH, FSH i DHT. To z kolei powoduje obniżenie poziomu testosteronu do zakresu kastracyjnego. Badania na zwierzętach wykazały działanie antyandrogenowe oraz hamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego. Zgodnie z badaniami doświadczalnymi i klinicznymi trzymiesięczny cykl leczenia octanem lejproreliny po wstępnym pobudzeniu zapewnia obniżenie wydzielania gonadotropiny. U mężczyzn podanie podskórne octanu lejproreliny początkowo powoduje wzrost poziomu LH i FSH, co towarzyszy tymczasowemu wzrostowi poziomu testosteronu i dihydrotestosteronu. W związku z krótkotrwałym pogorszeniem obrazu klinicznego w pierwszych 3 tygodniach leczenia, obserwowanym w pojedynczych przypadkach, mężczyznom z rakiem gruczołu krokowego na wstępnym etapie leczenia można podać dodatkowo antyandrogeny. Długotrwałe stosowanie octanu lejproreliny, przeciwnie, powoduje obniżenie poziomu LH i FSH. Poziom androgenów u mężczyzn obniża się do wartości, które są obserwowane po chirurgicznym usunięciu obu jąder. Zmiany te zwykle występują w ciągu 2–3 tygodni od rozpoczęcia terapii i utrzymują się przez cały dalszy okres leczenia. Jednocześnie, rozważając opcję leczenia octanem lejproreliny, należy ocenić wrażliwość hormonalną tkanki nowotworowej gruczołu krokowego oraz potencjalne korzyści terapeutyczne orchidektomii. W razie potrzeby orchidektomię można zastąpić trzymiesięcznymi dawkami octanu lejproreliny. Według uzyskanych danych, ciągłe stosowanie octanu lejproreliny pozwala utrzymać kastracyjne poziomy testosteronu przez ponad 5 lat.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu implantu rozpoczyna się stałe uwalnianie octanu lejproreliny (substancji czynnej leku) z polimeru kwasu mlekowego, które trwa do 182 dni (26 tygodni). W miarę upływu czasu polimer jest wchłaniany podobnie jak materiał szewny chirurgiczny.

W ciągu 2 godzin po podaniu jednej dawki poziom lejproreliny osiąga maksymalny poziom 5216 pg/ml (5,2 ng/ml). Pole pod krzywą farmakokinetyczną w ciągu trzech miesięcy leczenia lekiem wynosi 32,4 ng/ml*d. Poziom oznaczalny w surowicy utrzymuje się do 182 dni (26 tygodni) po podaniu. Objętość rozkładu lejproreliny u mężczyzn wynosi 36 l; całkowity klirens wynosi 139,6 ml/min.

Powtarzane stosowanie prowadzi do trwałego obniżenia poziomu testosteronu do poziomu kastracyjnego (bezpłodności), z pominięciem tymczasowego wzrostu poziomu testosteronu, który może wystąpić po pierwszej iniekcji.

U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby parametry lejproreliny były oceniane na tym samym poziomie, co u pacjentów z prawidłowo funkcjonującymi nerkami i wątrobą. U niektórych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poziom lejproreliny w osoczu był wyższy. Jednak prawdopodobnie obserwacja ta nie ma znaczenia klinicznego.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie postępującego raka prostaty zależnego od hormonów.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na lejprorelina lub inne analogi hormonu uwalniającego gonadotropiny lub kwas polimlekowy.
• Guzy niezależne od hormonów.
• Kastracja chirurgiczna.
• Lejprorelina Sandoz® nie powinna być stosowana u kobiet i dzieci.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Współdziałanie z innymi lekami nie jest znane.

Ponieważ terapia antyandrogenowa może wydłużać interwał QT, należy starannie ocenić możliwość jednoczesnego stosowania leku Lejprorelina Sandoz® z lekami wydłużającymi interwał QT lub mogące powodować tachyarytmie dwukierunkowe, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyrydami) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid), metadon, moxifloksacyna, neuroleptyki i inne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagają starannego monitorowania. Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia depresji oraz objawów niestabilności emocjonalnej, takich jak płaczliwość, drażliwość, nietrzeźliwość, gniew i agresja u pacjentów stosujących antagoniści gonadotropinowy hormon uwalniający (GnRH).

Na początku leczenia często występuje krótkotrwałe wzrost stężenia testosteronu we krwi, który może towarzyszyć tymczasowemu nasileniu się niektórych objawów klinicznych (pojawienie się lub nasilenie bólu kości, niedrożność dróg moczowych z powikłaniami, ucisk na rdzeń kręgowy, miastenia kończyn dolnych, obrzęk limfatyczny). Powikłania te zazwyczaj ustępują spontanicznie w trakcie kontynuacji leczenia. Możliwe są reakcje alergiczne i anafilaktyczne, zarówno lokalne w miejscu wstrzyknięcia, jak i reakcje systemowe. Na wstępnym etapie leczenia w celu złagodzenia ciężkości możliwych powikłań (początkowy wzrost stężenia testosteronu oraz nasilenie objawów klinicznych) można rozważyć stosowność dodatkowego przepisania odpowiednich antyandrogenów.

Efektywność terapii należy regularnie monitorować za pomocą badań klinicznych (badania rektalnego gruczołu krokowego, USG, scyntygrafii szkieletu, tomografii komputerowej) oraz analiz stężenia fosfatazy i/lub antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) i testosteronu w surowicy krwi.

Hipogonadyzm, który może wystąpić podczas długotrwałego leczenia analogami LH-RH i/lub po orchiectomii, może prowadzić do osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań. Rozwój osteoporozy jest bardziej nasilony po orchiectomii (z podwyższonym poziomem kortyzolu) niż po podawaniu analogów LH-RH.

U pacjentów z wysokim ryzykiem dodatkowe podawanie bisfosfonianów może zapobiegać demineralizacji kości.

Szczególnie starannego monitorowania wymagają pacjenci z przerzutami do mózgu lub rdzenia kręgowego, z zaburzeniami neurologicznymi oraz z niedrożnością dróg moczowych, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach leczenia. W pojedynczych przypadkach u tych pacjentów obserwowano ucisk na rdzeń kręgowy oraz niewydolność nerek.

Podczas leczenia lekiem Lejprorelina Sandoz® testy na doping mogą wykazywać wynik pozytywny.

Zmiany tolerancji na glukozę obserwowano u niektórych pacjentów otrzymujących analogi LH-RH. Pacjenci z cukrzycą wymagają monitorowania w trakcie leczenia lekiem.

Terapia antyandrogenowa może wydłużać odcinek QT.

U pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie (lub z odpowiednimi czynnikami ryzyka), a także u pacjentów stosujących leki współistniejące, które mogą wydłużać odcinek QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarze powinni ocenić stosunek ryzyka do korzyści, w tym możliwość wystąpienia tachyarytmii typu torsade de pointes, przed rozpoczęciem leczenia lekiem.

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

Opisywano przypadki idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (pseudoguza mózgu) u pacjentów otrzymujących lejprorelinę. Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym o silnym lub nawracającym bólu głowy, zaburzeniach widzenia i szumie w uszach. W przypadku wystąpienia idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego należy rozważyć możliwość przerwania leczenia lejproreliną.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest wskazany wyłącznie do leczenia pacjentów płci męskiej.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Ze względu na występowanie u niektórych pacjentów uczucia zmęczenia, a czasem bardzo silnego zmęczenia, szczególnie na wstępnym etapie leczenia, które może być spowodowane podstawową chorobą nowotworową, lek, nawet przy prawidłowym stosowaniu, może obniżać ostrość reakcji i negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia samochodu oraz pracy z złożonym sprzętem mechanicznym. Alkohol nasila ten negatywny wpływ. Należy również wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządu wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka wynosi 5 mg lejproreliny raz na 3 miesiące. Jeśli nie obserwuje się tymczasowego poprawienia stanu lub pozytywnych zmian, leczenie nie powinno być kontynuowane.

W wyjątkowych przypadkach stosowanie leku może być odroczone na okres do 4 tygodni; efekt terapeutyczny nie zmniejsza się u większości pacjentów.

Lek powinien podawać lekarz doświadczony w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Implantat podaje się pod skórę w okolicy brzucha.

Instrukcja stosowania:

Uważnie przeczytaj niniejszą instrukcję, ponieważ strzykawka dostarczana razem z tym lekiem może różnić się od tych, których wcześniej używano.

1. Zdezynfekuj miejsce wstrzyknięcia na przedniej ścianie brzucha poniżej linii pępka.
2. Wyjmij strzykawkę z opakowania sterylnego i sprawdź obecność implantatu w komorze (patrz obszar wyróżniony ramką). W razie potrzeby obejrzyj strzykawkę na tle światła lub ostrożnie potrząśnij nią.
3. Wyciągnij tłok strzykawki do skrajnego położenia końcowego, aż do momentu, gdy zobaczysz całą linię w drugim okienku.

Uwaga: tłok można przesunąć do przodu w celu wprowadzenia implantatu tylko wtedy, gdy wcześniej został w pełni wyciągnięty!

1. Zdejmij osłonkę ochronną z igły.
2. Trzymaj cylinder strzykawki jedną ręką. Drugą ręką zrób fałd skóry na przedniej ścianie brzucha pacjenta poniżej linii pępka. Zobacz rysunek. Wprowadź igłę otworem do góry w całości do tkanki podskórnej. Czynność wykonaj pod niewielkim kątem, prawie równolegle do skóry.
3. Ostrożnie wyciągnij strzykawkę o około 1 cm do tyłu. Utworzy to kanał punkcyjny dla implantatu.
4. Wprowadź implantat do kanału punkcyjnego, przesuwając tłok do przodu, aż do zatrzaśnięcia i usłyszysz charakterystyczny dźwięk kliknięcia.
5. Wyciągnij igłę. Aby zapewnić poprawne wprowadzenie implantatu, sprawdź, czy biały koniec tłoka wystaje z końcówki igły.

Zazwyczaj po 3 miesiącach można określić, czy raka gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny. Głównym parametrem diagnostycznym jest analiza stężenia antygenu specyficznego dla prostaty (PSA), które zazwyczaj przekracza 10 ng/ml w aktywnym stadium rozwoju guza. W próbach określa się wartość PSA po usunięciu androgenów za pomocą leku w dawce 5 mg. Jednak poziomy PSA, tak samo jak ogólnie poziomy testosteronu, należy oznaczać przed rozpoczęciem i po zastosowaniu leku w ciągu 3 miesięcy. Wyniki testów uznaje się za pozytywne, jeśli po 3 miesiącach stężenie testosteronu osiągnie poziom kastracji (< 1 ng/ml), a wartość PSA ulegnie zmniejszeniu. Spadek wartości PSA (około 80% w stosunku do wartości wyjściowej) we wczesnym stadium można uznać za pozytywny wskaźnik długoterminowej odpowiedzi na terapię usuwającą androgeny. W takim przypadku wskazana jest terapia supresyjna hormonalna.

Wyniki testów uznaje się za negatywne, jeśli wartość PSA pozostaje bez zmian lub wzrasta mimo obniżenia stężenia testosteronu u pacjenta. W takich przypadkach kontynuowanie terapii supresyjnej hormonalnej jest nieuzasadnione.

Jednak jeśli u pacjenta stwierdza się odpowiedź kliniczną (np. zmniejszenie dolegliwości bólowych, objawów bólu podczas oddawania moczu oraz przywrócenie normalnej wielkości gruczołu krokowego), należy wziąć pod uwagę niepewne wyniki negatywne. W takich rzadkich przypadkach stosowanie Lejprorelina Sandoz® 5 mg należy kontynuować przez kolejne trzy miesiące oraz monitorować poziom PSA. Ponadto należy dokładnie obserwować objawy kliniczne u pacjenta.

Zazwyczaj terapia zaawansowanych nowotworów prostaty zależnych od hormonów z zastosowaniem leku wymaga długotrwałego leczenia.

Należy regularnie kontrolować efekt terapeutyczny leczenia za pomocą badań klinicznych (badanie prostaty metodą palcową przez odbyt, echografia, scyntygrafia kości, tomografia komputerowa) oraz oznaczeń poziomów fosfatazy lub PSA i testosteronu osocza (szczególnie w przypadku wystąpienia objawów postępującego guza mimo adekwatnej terapii).

Dzieci.

Nie stosować u dzieci.

Przedawkowanie.

Dostępne dane nie zawierają informacji o objawach zatrucia.

W przypadku przedawkowania należy podać leczenie objawowe, a w razie potrzeby prowadzić terapię wspierającą.

Skutki uboczne.

Ze względu na hamowanie niektórych hormonów płciowych mogą występować niepożądane działania uboczne. Częstotliwość występowania działań ubocznych została podzielona następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), pojedynczo (≥ 1/10000 do < 1/1000), rzadkie (< 1/10000), nieznana (dane nie pozwalają oszacować częstości występowania).

Najczęstszymi skutkami ubocznymi leczenia lejproreliną są uderzenia gorąca i nasilone pocenie się. Zjawiska te występują z częstością 10%.

Na początku leczenia zazwyczaj obserwuje się krótkotrwałe podwyższenie stężenia testosteronu we krwi, co może tymczasowo nasilić pewne objawy choroby (ból kości lub nasilenie bólu w kościach, obturacja dróg moczowych i jej konsekwencje, ucisk na rdzeń kręgowy, osłabienie mięśni nóg, obrzęki limfatyczne). Nasilenie objawów zazwyczaj ustępuje spontanicznie, bez konieczności odstawiania lejproreliny.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, zawroty głowy, niepokój, halucynacje, depresja, omdlenia, hipestezja, bezsenność, letargia, zaburzenia pamięci, zmiany nastroju, nerwowość, zaburzenia nerwowo-mięśniowe, mrowienie, parestezje, neuropatia obwodowa, zaburzenia wrażliwości smakowej, drgawki lub nasilenie istniejących już objawów, nieznane: idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (pseudoguz mózgu).

Rzadkie: zaburzenia smaku, zaburzenia węchu, mimowolne ruchy, bezsenność, zaburzenia wzroku, zaburzenia wrażliwości skóry, udar poduszki przysadki po pierwszym podaniu lejproreliny u pacjentów z adenoma przysadki, przypadki pojawienia się myśli samobójczych i prób samobójczych.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego

Często: duszność, kaszel, zapalenie gardła.

Rzadko: trudności w oddychaniu, krwawienie z nosa, opłucnowa, szum tarcia opłucnowego, zapalenie płuc, włóknienie płuc, infiltraty w płucach, zaburzenia oddychania, zastój w zatokach.

Nieznane: choroba śródmiąższowa płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: nudności, wymioty, biegunka lub zaparcia, wzdęcia, suchość w ustach, owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zaburzenia przewodu pokarmowego z możliwym krwawieniem, zaburzenia funkcji wątroby, zwiększone apetyt, polipy odbytu, pragnienie.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: wysypka, wysypka makulopapularna, łysienie, nocne poty, zapalenie skóry, suchość skóry, swędzenie, zwiększone/zmniejszone owłosienie, uczucie kuli w gardle, przebarwienia, uszkodzenia skóry, pokrzywka.

Rzadkie: raka skóry/ucho.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Często: artrodynia.

Rzadko: zapalenie stawów kręgosłupa, mialgia, fibroza miednicy, złamania kręgosłupa, porażenie, objawy przypominające zapalenie wałeczków ścięgnistych, ból kości.

Zaburzenia ze strony układu moczowo-płciowego i rozrodczego

Bardzo często: osłabienie libidum i potencji.

Często: dysuria, nikturia, polakiuria.

Rzadko: dysuria, hematuria, ból jąder, zanik jąder, skurcze pęcherza moczowego, nietrzymanie moczu, zaburzenia funkcji prącia, ból w okolicy prostaty, infekcje dróg moczowych.

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego

Rzadko: ginekomastia, cukrzyca, powiększenie tarczycy.

Rzadkie: przypadki krwotoków do przysadki po pierwszym podaniu u pacjentów z adenoma przysadki.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i metabolizmu

Często: zwiększenie apetytu.

Rzadko: zmniejszenie apetytu, zmiany stanu metabolicznego u chorych na cukrzycę (obniżenie lub podwyższenie poziomu glukozy we krwi), patologiczne przyrosty masy ciała, hiperkalcemia i hiperkreatynemia, odwodnienie, hiperlipidemia (zwiększenie całkowitego cholesterolu, lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów), hiperfosfatemie, hipoglikemia, hipoproteynemia, hiponatremia, hiperurykemia, hiperbilirubinemia, utrata masy ciała.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego

Bardzo często: uderzenia gorąca z epizodami nasilonego pocenia się, rozszerzenie naczyń.

Rzadko: dławica piersiowa, arytmia, kołatanie serca, zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie tętnicze lub hipotensja), bradykardia, przewlekła niewydolność serca, zmiany na elektrokardiogramie (EKG), szmery osłuchowe, zawał mięśnia sercowego, zapalenie żył, zakrzepica tętnicy płucnej, udar mózgu, omdlenia, tachykardia, zakrzepy, przemijające ataki niedokrwienne, rozszerzenie żył węzłowych.

Nieznane: wydłużenie odcinka QT.

Zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego

Rzadko: anemia, siniaki, limfodema, wydłużenie czasu protrombinowego i częściowego czasu tromboplastynowego, trombocytopenia, leukocytoza, leukopenia, eozynofilia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Rzadkie: zmęczenie, reakcje światłoczułości, obrzęki w okolicy kości skroniowej, żółtaczka, miejscowe reakcje skórne, w tym zaczerwienienie skóry w miejscu wstrzyknięcia, które zazwyczaj ustępuje w trakcie dalszego leczenia.

Rzadko: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, zapalenie, sterylne ropnie, zgrubienia tkankowe, krwiaki.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Rzadkie: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (gorączka, swędzenie, wysypka), anafilaksja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Rzadko: zaburzenia widzenia, ambliopia, zamazanie widzenia, zaburzenia oczne, suchość oka.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przedsionka

Rzadko: zaburzenia słuchu, szumy w uszach.

Nowotwory

Rzadko: nieoczekiwane nasilenie raka gruczołu krokowego, nasilenie raka gruczołu krokowego.

Badania laboratoryjne

Rzadko: wzrost stężenia enzymów takich jak dehydrogenaza mleczanowa (LDH) i fosfataza alkaliczna (FA), a także transaminaz, w szczególności ALT (alaninotransferaza osocza), AST (aspartanotransferaza osocza) i γ-GT, podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi, podwyższony poziom trójglicerydów, wydłużenie czasu protrombinowego, przedłużony czas krzepnięcia krwi.

Nieznane: w pojedynczych przypadkach ropień w miejscu wstrzyknięcia.

Uwaga.

Odpowiedź na terapię lekiem można kontrolować poprzez pomiar stężenia testosteronu, fosfatazy kwasowej i PSA we krwi. Na początku terapii stężenie testosteronu zazwyczaj wzrasta, a następnie w ciągu 2 tygodni obniża się. W ciągu 2–4 tygodni stężenie testosteronu osiąga poziom odpowiadający stanowi po usunięciu jąder i pozostaje na tym poziomie przez cały dalszy okres leczenia.

Podczas leczenia lekiem może dochodzić do zmniejszenia gęstości tkanki kostnej. Reaktywne zmiany kostne można kontrolować za pomocą scyntygrafii kości.

Na wstępnym etapie leczenia możliwe jest przejściowe zwiększenie stężenia fosfatazy kwasowej. Zazwyczaj po kilku tygodniach wartości wracają do normy.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 przezroczysta, wstępnie napełniona strzykawka z implantatem oraz metalową igłą z polietylenową osłonką w folii aluminiowej. Po 1, 3 lub 6 opakowań w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

1. Ever Pharma Jena GmbH (produkcja „inbulk”, pakowanie, wydanie serii).
2. Ever Pharma Jena GmbH (pakowanie wtórne, kontrola jakości, wydanie serii).
3. EBewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG (wydanie serii).
4. Sandoz GmbH – Zakład Produkcyjny Antyinfekcyjne GLZ i Operacje Chemiczne Kundl (AIHO GLZ Kundl) (wydanie serii).

Miejsce produkcji i adres działalności.

1. Otto-Schott-Straße 15, 07745 Jena, Niemcy.
2. Brüsseler Straße 18, 07747 Jena, Lobeda, Niemcy.
3. Mondzeestraße 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.
4. Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Austria.