Лензетто®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕНЗЕТТО® (LENZETTO®)

Состав:

действующее вещество: эстрадиол;

1 доза спрея (90 мкл) содержит эстрадиола 1,53 мг (в виде эстрадиола гемигидрата 1,58 мг);

вспомогательные вещества: октисалат (2-этилгексилсалицилат), этанол 96 %.

Лекарственная форма. Спрей трансдермальный, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слабо-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Простые природные и полусинтетические эстрогены. Эстрадиол.

Код АТХ G03С A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лензетто® — препарат для системной заместительной терапии эстрогенами, при применении которого происходит высвобождение эстрадиола, основного эстрогена, вырабатываемого яичниками. Действующее вещество — синтетический 17β-эстрадиол — химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Препарат компенсирует дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде и облегчает симптомы менопаузы.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При распылении лекарственного средства Лензетто® на кожу среднее время высыхания составляет 90 секунд (медиана — 67 секунд). В исследовании с применением многократных доз лекарственного средства Лензетто® женщины в постменопаузе получали лечение в течение 14 дней в виде однократного, двукратного или трехкратного распыления (по 90 мкл) на кожу внутренней поверхности предплечья. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигала равновесного состояния через 7–8 дней применения препарата Лензетто®.

После утреннего применения в терапевтическом диапазоне доз концентрация в крови сохранялась на относительно стабильном уровне в течение 24 часов с максимальными значениями в период с 2 часов ночи до 6 часов утра.

В ходе клинического исследования женщины в постменопаузе получали лечение препаратом Лензетто® в течение 12 недель в виде однократного, двукратного и трехкратного распыления (по 90 мкл) на кожу внутренней поверхности предплечья. Концентрацию эстрадиола в крови определяли на 4, 8 и 12 неделях. Экспозиция эстрадиола увеличивалась с ростом дозы (однократное, двукратное и трехкратное распыление соответственно), однако повышение экспозиции было несколько меньшим, чем пропорциональное изменение дозы.

Фармакокинетические показатели эстрадиола и эстрона при однократном, двукратном и трехкратном распылении лекарственного средства Лензетто® (по 90 мкл) дополнительно изучались в ходе клинического исследования. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. Значения фармакокинетических показателей на 14-й день применения (не скорректированные относительно исходного значения)

Во втором фармакокинетическом исследовании была оценена концентрация эстрадиола в сыворотке 20 женщин в постменопаузе, которые в течение 18 дней получали по три дозы (по 90 мкл) лекарственного средства Лензетто® на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании нанесение солнцезащитного средства за один час до применения лекарственного средства Лензетто® не оказывало существенного влияния на степень всасывания эстрадиола. В случае нанесения солнцезащитного средства через один час после применения лекарственного средства Лензетто® степень всасывания эстрадиола снижалась примерно на 10 % (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты исследований степени всасывания препарата в зависимости от места нанесения показывают, что всасывание эстрадиола при нанесении лекарственного средства Лензетто® на участки кожи бёдер можно сравнить со степенью всасывания с поверхности кожи предплечья, однако оно ниже, чем при нанесении препарата на кожу живота.

Оценка передачи эстрадиола при применении лекарственного средства Лензетто®

В ходе клинического исследования 20 женщин в постменопаузе получали лечение эстрадиолом в форме трансдермального спрея путём трёхкратного распыления по 90 мкл (1,53 мг/доза) участков кожи внутренней поверхности предплечья один раз в сутки. В рамках данного исследования оценивали риск передачи эстрадиола вследствие прикосновения их предплечья в течение 5 минут к внутренней поверхности предплечья мужчин через один час после применения препарата. В ходе исследования значимой передачи эстрадиола выявлено не было. Отсутствует информация о выраженности передачи эстрадиола в течение одного часа после применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение температуры кожных покровов

В рамках исследований сравнения биодоступности проводилась оценка влияния температуры окружающей среды на степень всасывания эстрадиола у 24 женщин в постменопаузе при двукратном распылении препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании при повышении температуры окружающей среды до 35 °C в течение 4 часов были зарегистрированы значения скорости и степени всасывания эстрадиола, сопоставимые (отклонения в пределах 10 %) с данными, полученными при комнатной температуре.

Женщины с избыточной массой тела и ожирением

Для оценки влияния ожирения на степень всасывания при однократном применении было проведено сравнительное исследование биодоступности. Исследование проводили для сравнения скорости и степени всасывания эстрадиола в форме спрея 1,53 мг/доза (90 мкл) у женщин с ожирением и с нормальной массой тела при нормальной температуре после двух распылений препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. С учётом точечных оценок, скорректированных по исходным значениям уровней неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона, степень и скорость всасывания были приблизительно на 33–38 % и 15–17 % ниже, тогда как медианный максимальный уровень всасывания достигался раньше на 12–14 часов. С учётом скорректированного по исходному значению общего уровня эстрона степень всасывания была приблизительно на 7 % ниже, а скорость — приблизительно на 22 % выше у женщин с ожирением в постменопаузе. Показатель Tmax был больше на 6 часов у женщин с ожирением в постменопаузе.

Распределение

Эстрогены в крови преимущественно связываются с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и альбумином.

Биотрансформация

Эстрадиол обратимо превращается в эстрон, а оба соединения могут превращаться в эстриол (основной метаболит, выделяемый с мочой). Эстрогены также подвергаются энтерогепатической рециркуляции путём сульфирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени, секреции конъюгатов с желчью в тонкую кишку с последующим гидролизом в кишечнике и реабсорбцией. У женщин в постменопаузе значительная часть циркулирующих в крови эстрогенов представлена сульфатными конъюгатами, в частности сульфатом эстрона, которые являются циркулирующим резервуаром для образования более активных эстрогенов.

Выведение

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой в форме сульфатных конъюгатов и конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Концентрации в сыворотке крови эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона возвращаются к исходным уровням в течение более чем одной недели после отмены препарата, когда состояние равновесия было достигнуто.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при наличии симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в период постменопаузы (у женщин с отсутствием менструальных кровотечений в течение не менее 6 месяцев или у женщин с хирургической менопаузой со сохраненной или удаленной маткой).

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Противопоказания.

• Диагностированный или подозреваемый рак молочной железы или наличие этого заболевания в анамнезе;
• установленная или подозреваемая эстрогензависимая злокачественная опухоль или наличие этого заболевания в анамнезе (в т.ч. рак эндометрия);
• вагинальное кровотечение неустановленной этиологии;
• необработанная гиперплазия эндометрия;
• венозные тромбоэмболические заболевания в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии);
• диагностированные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»);
• артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе или в настоящее время (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;
• порфирия;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм эстрогенов может усиливаться при одновременном применении веществ, являющихся индукторами ферментов лекарственного метаболизма, в частности ферментов цитохрома Р450, таких как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фениноин, карбамазепин) и антибиотики (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы, при одновременном применении со стероидными гормонами проявляют индуцирующие свойства. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов).

Поскольку при трансдермальном применении отсутствует эффект «первого прохождения» через печень, эстрогены (и прогестагены), применяемые подобным образом при заместительной гормональной терапии (ЗГТ), в меньшей степени подвержены влиянию индукторов ферментов, чем при пероральном применении.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности препарата и изменению характера маточного кровотечения.

Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства

Установлено, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при одновременном применении за счёт индукции глюкуронидации ламотриджина. Это может привести к снижению контроля над приступами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что подобное взаимодействие существует. Следовательно, возможно снижение контроля над приступами у женщин, которые одновременно с ЗГТ принимают ламотриджин.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований при применении комбинированной схемы лечения против вирусного гепатита С (ВГС) с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значений, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз, значительно чаще наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимавших эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также с глейкапревиром/пибрентасвиром (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования лекарственных взаимодействий с препаратом Лензетто® не проводились.

Особенности применения.

Для лечения симптомов постменопаузы заместительную гормональную терапию (ЗГТ) назначают только в том случае, если симптомы существенно влияют на качество жизни женщины. Во всех случаях необходима тщательная оценка риска и пользы как минимум один раз в год. ЗГТ следует продолжать до тех пор, пока преимущества от применения превышают риски.

Существуют ограниченные данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении ранней менопаузы. Поскольку абсолютный риск у молодых женщин ниже, соотношение пользы и риска для них может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование / динамическое наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести медицинское обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих предосторожностей. В ходе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частоту и характер которых необходимо подбирать индивидуально для каждой пациентки. Женщинам необходимо сообщать врачу об изменениях в молочных железах (см. ниже раздел «Рак молочной железы»). В соответствии с принятыми нормами скрининга следует проводить специальные исследования, в т. ч. маммографию, с учетом индивидуальных клинических показаний.

Состояния, требующие наблюдения

Пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача при наличии в настоящее время или в анамнезе, а также при обострении во время беременности или предыдущей гормональной терапии нижеперечисленных состояний. Необходимо учитывать, что при лечении препаратом Лензетто® указанные состояния могут рецидивировать или становиться более выраженными, особенно:

• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);
• факторы риска эстрогензависимых опухолей, например, рак молочной железы у родственников первой степени родства;
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (в т. ч. гепатоцеллюлярная аденома);
• сахарный диабет с ангиопатией или без нее;
• желчнокаменная болезнь;
• мигрень или (сильные) головные боли;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и при следующих состояниях:

• желтуха или нарушение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• появление мигренеподобной головной боли;
• беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохранным маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительном приеме эстрогенов в качестве монотерапии. При этом в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена риск рака эндометрия повышается в 2–12 раз по сравнению с таковым у женщин, не получавших гормоны (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения терапии риск может оставаться высоким по меньшей мере в течение 10 лет.

Добавление прогестагенов циклически в течение минимум 12 дней в месяц / 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и прогестогеном у женщин с сохранным маткой предотвращает повышение риска, связанного с ЗГТ только эстрогенами.

Снижение риска поражения эндометрия при дополнительном назначении прогестагенов на фоне применения лекарственного средства Лензетто® не изучалось.

Прорывные кровотечения и мажущие выделения иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения. Если прорывные кровотечения и мажущие выделения отмечаются спустя некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, необходимо провести обследование для выявления причины, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования в эндометрии.

Эстрогенная стимуляция в режиме монотерапии может приводить к предраковым или злокачественным трансформациям очагов эндометриоза, оставшихся. Таким образом, необходимость дополнительного включения прогестагенов в схемы заместительной терапии эстрогенами следует рассматривать для женщин, которым проведена гистерэктомия по поводу эндометриоза, если имеются остаточные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Известно, что у женщин, принимающих эстроген в комбинации с прогестагеном или только эстроген для ЗГТ, существует повышенный риск рака молочной железы, который зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI (Инициатива по охране здоровья женщин), а также метаанализа проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагеновые препараты с целью ЗГТ. Значительное увеличение риска наблюдалось примерно через 3 (1–4) года после начала лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение эстрогенов в качестве монотерапии

В ходе исследования WHI не было отмечено повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой, получавших ЗГТ только на основе эстрогена. В большинстве наблюдательных исследований отмечалось некоторое повышение риска рака молочной железы, которое было ниже, чем у женщин, получавших эстроген-прогестагеновую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты большого метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск постепенно снижается со временем, а период, необходимый для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. Если ЗГТ применяли более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более.

При ЗГТ, особенно при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение маммографической плотности на снимках, что может осложнять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичников

Частота рака яичников значительно ниже частоты рака молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа выявили несколько повышенный риск у женщин, принимающих как ЗГТ только эстроген, так и комбинированные эстроген-прогестагеновые препараты. Такой риск возрастает в течение 5 лет применения и постепенно снижается после прекращения лечения.

Некоторые другие исследования, включая WHI, позволяют предположить, что длительное применение комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же или несколько меньшим риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

• При ЗГТ риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3–3 раза. Вероятность такого осложнения в первый год ЗГТ выше, чем в последующие (см. раздел «Побочные реакции»).
• Пациентки с диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЕ. ЗГТ может увеличить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).
• К общепризнанным факторам риска ВТЕ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, большие хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²), беременность / послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и онкологические заболевания. Единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ не существует.

Необходимо принимать меры по профилактике ВТЕ у всех пациенток в послеоперационный период. Если предполагается длительная иммобилизация после планового хирургического вмешательства, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4–6 недель до операции. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.

• Женщинам, у которых нет ВТЕ в анамнезе, но у родственников I степени родства в анамнезе был тромбоз в молодом возрасте, следует предложить обследование после подробной консультации о его ограничениях (при скрининге выявляется только часть тромбофилических нарушений).

ЗГТ противопоказана, если выявлено тромбофилическое нарушение, не связанное с тромбозами, у других членов семьи, или если это тяжелое нарушение (например, дефицит антитромбина, дефицит протеина S, протеина C или комбинация нарушений).

• При решении вопроса о назначении ЗГТ необходима тщательная оценка соотношения польза/риск у женщин, постоянно получающих антикоагулянтную терапию.
• При развитии ВТЕ после начала лечения прием препарата необходимо прекратить. При появлении первых возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) пациентка должна немедленно обратиться к врачу.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено доказательств, что ЗГТ (эстроген в качестве монотерапии или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ИБС в значительной мере зависит от возраста пациентки, частота дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низка в группе здоровых женщин в возрасте, близком к началу менопаузы, но возрастает с увеличением возраста.

Применение эстрогенов в качестве монотерапии

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было отмечено повышения риска развития ИБС у женщин после гистерэктомии, получавших ЗГТ только на основе эстрогенов.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта при терапии комбинированными эстроген-прогестагеновыми препаратами и только эстрогенами повышается в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста пациентки или продолжительности менопаузы. Однако известно, что исходный риск инсульта в значительной мере зависит от возраста, поэтому общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, возрастает с увеличением возраста (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения зрения

У женщин, получающих лечение эстрогенами, описаны случаи тромбоза сосудов сетчатки. Применение препарата необходимо немедленно прекратить, если при объективном обследовании выявлена внезапная полная или частичная потеря зрения или внезапное развитие экзофтальма, диплопии или мигрени. В случае выявления отека диска зрительного нерва или повреждения сосудов сетчатки лечение эстрогенами следует полностью отменить.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, было выявлено повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз. Это происходило с значительно большей частотой у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Кроме того, у пациентов, применявших противовирусные лекарственные средства, содержащие глеапревир/пирбентрасвир, также наблюдалось повышение уровня АЛТ, если такие пациенты применяли препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. У женщин, применявших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также с глеапревиром/пирбентрасвиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие состояния

Эстрогены способствуют задержке жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Женщинам с гипертриглицеридемией требуется тщательное наблюдение в ходе заместительной терапии эстрогенами или комбинированной ЗГТ, поскольку при применении эстрогенов при гипертриглицеридемии наблюдались отдельные случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови с последующим развитием панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня в крови тиреоидных гормонов, измеряемого по уровням связанного с белками йода, Т4 (методом колоночной хроматографии или методом радиоиммунного анализа) или Т3 (методом радиоиммунного анализа). Снижение интенсивности захвата Т3 смолой отражает повышение уровня ТСГ. Концентрации свободного Т4 и свободного Т3 не изменяются. Возможное повышение уровней других связывающих белков в плазме, например, кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих кортикостероидных и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться уровни других белков плазмы (субстрата ангиотензина/реннина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют некоторые доказательства повышенного риска развития деменции у женщин, начавших непрерывную комбинированную ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном в возрасте старше 65 лет.

Нанесение солнцезащитных средств на кожу

В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу примерно через один час после применения лекарственного средства Лензетто® степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10 %. В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу примерно за один час до применения лекарственного средства Лензетто® влияния на степень всасывания эстрадиола выявлено не было (см. раздел «Фармакокинетика»).

Повышение температуры кожи

Было изучено влияние повышения температуры окружающей среды при применении лекарственного средства Лензетто®, для степени всасывания эстрадиола было зарегистрировано различие на уровне 10 %. Данный эффект не был клинически значимым при ежедневном применении лекарственного средства Лензетто® (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако Лензетто® следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды (сауна, солярий).

Дети

Потенциальное попадание эстрадиола в организм детей

Спрей, содержащий эстрадиол, может случайно попасть в организм ребенка через контакт с участком кожи, на который его распыляли.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях увеличения груди у девочек препубертатного возраста, а также о преждевременном половом созревании и гинекомастии у мальчиков препубертатного возраста после непреднамеренного вторичного воздействия спрея, содержащего эстрадиол. В большинстве случаев состояние нормализовалось после прекращения воздействия эстрадиола.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости:

• не допускать контакта других лиц, особенно детей, с открытыми участками кожи и при необходимости накрывать место нанесения препарата одеждой. В случае контакта с кожей ребенка необходимо как можно скорее промыть ее водой с мылом;
• проконсультироваться с врачом в случае появления у ребенка, который мог случайно подвергаться воздействию спрея, содержащего эстрадиол, таких признаков и симптомов, как увеличение груди или другие половые изменения.

В случае непреднамеренного вторичного воздействия лекарственного средства Лензетто® врач должен установить причины аномального полового развития ребенка. В случае выявления изменений молочных желез, возникших в результате непреднамеренного воздействия лекарственного средства Лензетто®, врач должен дополнительно проконсультировать женщину о правилах использования и обращения с препаратом Лензетто® при контакте с детьми. Если невозможно обеспечить безопасность применения лекарственного средства Лензетто®, следует рассмотреть вопрос о его отмене.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 65,47 мг этилового спирта (этанол 96 %) в каждой дозе, что эквивалентно 72,74 % масса/объем. Это может вызвать ощущение жжения на пораженном участке кожи.

Жидкости, содержащие этиловый спирт, являются пожароопасными. Во время использования спрея следует избегать контакта с огнем, открытым пламенем, не курить и не применять такие приборы, как фен, до полного высыхания дозы спрея на коже.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Лекарственное средство Лензетто® не показано для применения в период беременности. Если беременность наступила во время терапии препаратом Лензетто®, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства проведенных на сегодняшний день эпидемиологических исследований, касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического эффектов.

Лактация. Лекарственное средство Лензетто® не показано для применения в период лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Дозы

Лензетто® применяется 1 раз в сутки в режиме монотерапии или в непрерывном последовательном режиме (в сочетании с прогестагеном).

Одно нанесение фиксированной дозы спрея применяют 1 раз в сутки (начальная доза) на сухую и неповреждённую кожу предплечья. Дозу можно увеличить до двух нанесений в сутки на кожу предплечья в зависимости от выраженности клинического ответа пациентки. Повышение дозы должно основываться на степени выраженности симптомов постменопаузы и возможно не ранее чем через 4 недели непрерывного лечения препаратом Лензетто®. Максимальная суточная доза — 3 нанесения (4,59 мг/сутки) на кожу предплечья. Решение о повышении дозы принимает врач. Пациенткам, у которых возникают трудности при нанесении препарата в назначенной дозе на отдельные участки предплечья без их перекрытия, лекарственное средство Лензетто® можно наносить на участки кожи другого предплечья или на участки кожи внутренней поверхности бедра. Назначенное общее количество нанесений (доз) препарата следует применять ежедневно в одно и то же время.

Для начала и продолжения лечения симптомов постменопаузы следует назначать самую низкую эффективную дозу на кратчайший срок (см. раздел «Особенности применения»).

Если симптомы постменопаузы не уменьшаются после повышения дозы, пациентке следует вернуться к применению препарата в предыдущей дозе.

Пациентки должны периодически проходить клиническое обследование (например, каждые 3 или 6 месяцев) для определения целесообразности продолжения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

При назначении препарата, содержащего эстроген, женщинам в постменопаузе с сохранным маткой следует также начинать лечение прогестагеном, утверждённым как средство для комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии, с целью снижения риска развития рака эндометрия. Следует назначать только прогестагены, зарегистрированные как средства для комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии.

Женщины с сохранным маткой

Женщинам с сохранным маткой препарат следует назначать в комбинации с прогестагеном, утверждённым как средство для эстроген-прогестагеновой терапии, в непрерывном последовательном режиме лечения с непрерывным применением эстрогена. Прогестаген применяют не менее 12–14 дней в ходе каждого 28-дневного цикла при последовательной схеме дозирования.

Пациенткам, ранее не получавшим заместительную гормональную терапию, а также пациенткам, переходящим с других видов ЗГТ (циклической, непрерывной или постоянной комбинированной), необходимо дать рекомендации по правильному началу лечения.

В период применения эстрогена в комбинации с прогестагеном могут возникать прорывные кровотечения. Новый 28-дневный цикл лечения начинают без перерыва в применении препаратов.

Женщины с удалённым маткой

Если у женщины ранее не был диагностирован эндометриоз, дополнительное применение прогестагена женщинам с удалённым маткой не рекомендуется.

Избыточная масса тела и ожирение

Имеются ограниченные данные, указывающие на то, что степень всасывания лекарственного средства Лензетто® может снижаться у женщин с избыточной массой тела и у женщин с ожирением. В ходе лечения может возникнуть необходимость в регулировке дозы лекарственного средства Лензетто®. Изменение дозы следует согласовать с врачом.

При операции

При операции пациентка должна сообщить хирургу, что применяет Лензетто®. Применение лекарственного средства Лензетто® следует прекратить примерно за 4–6 недель до операции, чтобы снизить риск тромбоза. С разрешения врача применение лекарственного средства Лензетто® можно возобновить.

Пропуск дозы

Если женщина забыла применить лекарственное средство в обычное время, необходимо применить спрей, как только об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить применение препарата в обычном режиме. Если время нанесения следующей дозы практически приблизилось, пропущенную дозу наносить не следует, а нужно дождаться времени нанесения следующей дозы и применить её в обычное время. Если пропущено применение одной или более доз, перед нанесением на кожу следует сделать одно распыление, не снимая колпачок с аппликатора. Если пациентка забывает применить препарат, это повышает риск возникновения прорывных кровотечений и мажущих кровянистых выделений.

Способ применения

Флакон содержит 56 доз препарата. 1 доза спрея составляет 90 мкл раствора. Количество применённых распылений рекомендуется отмечать в таблице на картонной упаковке. Флакон следует утилизировать после применения 56 доз препарата, даже если в нём остался раствор.

Суточная доза — 1 нанесение фиксированной дозы спрея на внутреннюю поверхность предплечья. Если назначенная суточная доза составляет две или три фиксированные дозы, наносить их следует на соседние участки сухой и здоровой кожи внутренней поверхности руки между локтём и запястьем (одна за другой, не перекрывая их) площадью около 20 см². Следует подождать примерно 2 минуты для полного высыхания раствора. Лензетто® не следует наносить на травмированную или повреждённую кожу. Не массируйте и не втирайте Лензетто® в кожу.

Повышение температуры кожи

Изучалось влияние повышения температуры окружающей среды при применении лекарственного средства Лензетто®, однако клинически значимых различий в степени всасывания Лензетто® выявлено не было. Тем не менее, лекарственное средство Лензетто® следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды (сауна, загар).

Нанесение солнцезащитных средств на кожу

При нанесении солнцезащитных средств на место аппликации препарата примерно через один час после применения Лензетто® степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10 %. У женщин, применяющих солнцезащитные средства за один час до нанесения лекарственного средства Лензетто®, влияния на всасывание препарата Лензетто® не наблюдалось (см. раздел «Фармакокинетика»).

Как применять Лензетто®

Перед тем как применять новый аппликатор впервые, необходимо трижды нажать на кнопку (активатор), распыляя раствор в колпачок, не снимая его с аппликатора: контейнер следует держать в вертикальном положении, как показано на рисунке 1. Нажмите на кнопку аппликатора три раза большим или указательным пальцем. Спрей готов к применению.

НЕ СЛЕДУЕТ проводить подобные действия с аппликатором перед каждым применением. Так следует поступать только в начале использования нового флакона. Если вы пропустили одну или несколько доз, подготовьте аппликатор в соответствии с инструкциями, приведёнными в разделе «Пропуск дозы».

Рисунок 1.

Убедитесь, что вы будете распылять препарат на здоровую, сухую и чистую кожу.

Как следует применять суточную дозу

Рисунок 2.

Для распыления суточной дозы снимите колпачок с аппликатора и, удерживая контейнер в вертикальном положении, направьте специальное коническое купольное отверстие на обрабатываемый участок кожи (рисунок 2).

Возможно, вам потребуется сдвинуть руку или плотнее прижать специальное коническое купольное отверстие, чтобы между ним и кожей не осталось свободного промежутка.

Нажмите на кнопку аппликатора один раз. Кнопку следует всегда нажимать полностью и удерживать перед отпусканием.

При необходимости повторного распыления сдвиньте коническое купольное отверстие флакона вдоль руки таким образом, чтобы оно располагалось рядом с уже обработанным участком кожи. Нажмите на кнопку аппликатора один раз.

В случае необходимости третьего распыления снова переместите коническое купольное отверстие флакона вдоль руки и нажмите на кнопку аппликатора один раз.

Рисунок 3.

Если при втором или третьем применении спрея невозможно нанести препарат на внутреннюю поверхность предплечья одной руки, вы можете распылить его на внутреннюю поверхность второго предплечья. Если у вас возникли проблемы с установкой конического купольного отверстия на внутреннюю поверхность предплечья, как показано на рисунке 3, или вам неудобно использовать спрей на предплечье, вы можете распылить препарат на внутреннюю поверхность бедра.

Рисунок 4.

После завершения применения лекарственного средства Лензетто® всегда закрывайте аппликатор колпачком (рисунок 4).

Если вы применяете препарат в соответствии с инструкцией, независимо от формы или рисунка пятна, оставленного препаратом на коже после его нанесения, при каждом применении на кожу будет наноситься одинаковое количество препарата.

Не следует применять Лензетто® на кожу молочных желез или любые участки около молочных желез.

После высыхания спрея женщины должны закрывать одеждой обработанные участки кожи, чтобы исключить контакт с ними других лиц. Области нанесения не должны подвергаться воздействию воды в течение 60 минут. Другим лицам не следует прикасаться к участкам нанесения в течение 60 минут после нанесения препарата.

Если спрей попал на другие участки кожи (например, кисть руки), их следует немедленно вымыть с мылом.

Пациентам следует сообщить, что дети не должны контактировать с участком тела, на который распыляли спрей, содержащий эстрадиол (см. раздел «Особенности применения»). Если ребёнок дотронулся до той части руки, куда был нанесён лекарственный препарат Лензетто®, необходимо как можно скорее вымыть с мылом участок кожи ребёнка, с которым происходил контакт.

В исследованиях степени всасывания эстрадиола в зависимости от места нанесения было установлено, что при нанесении лекарственного средства Лензетто® на внутреннюю поверхность предплечья степень всасывания была сопоставима с таковой при нанесении на внутреннюю поверхность бедра, но была ниже, чем после нанесения на кожу живота.

Дети.

Лекарственное средство Лензетто® не показано для применения у детей.

Передозировка.

После приёма высоких доз препаратов, содержащих эстрогены, выраженных эффектов зарегистрировано не было. При передозировке эстрогенов у женщин могут возникать тошнота и рвота, болезненность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/ощущение усталости и кровотечения отмены. Лечение передозировки заключается в отмене лекарственного средства Лензетто® и назначении соответствующей симптоматической терапии.

Побочные реакции.

В ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата Лензетто® с участием 454 женщин 80–90 % пациенток, рандомизированных для применения активного вещества, получали терапию как минимум в течение 70 дней, и 75–85 % пациенток, рандомизированных в группу плацебо, получали терапию как минимум в течение 70 дней.

Побочные реакции приведены по органам и системам органов и частоте по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 2. Зарегистрированные побочные реакции

Кроме того, в рамках постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы следующие побочные реакции:

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, хлоазма, изменение цвета кожи.

Риск развития рака молочной железы

• У женщин, принимающих комбинированные препараты эстрогена и прогестагена более 5 лет, риск развития рака молочной железы в 2 раза выше.
• Повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих эстроген в качестве монотерапии, является меньшим, чем при применении комбинированных эстроген-прогестагеновых препаратов.
• Степень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Оценки абсолютных рисков по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований приведены ниже.

Таблица 3. Крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований: ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения у женщин с индексом массы тела (ИМТ) 27 (кг/м2)

Таблица 4. Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Таблица 5. Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия

Женщины в постменопаузе с сохранным маткой

Риск рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохранным маткой, которые не получают ЗГТ.

Женщинам с сохранным маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстрогены, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности моно-терапии эстрогенами и дозы эстрогена, по данным эпидемиологических исследований, повышение риска рака эндометрия варьирует от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50–65 лет.

Добавление прогестагенов к моно-терапии эстрогенами в течение минимум 12 дней в цикле может предотвратить это повышение риска. В исследовании MWS применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не увеличивало риск рака эндометрия (ОР 1,0 [0,8–1,2]).

Рак яичников

Применение моно-терапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связано с небольшим повышением риска выявления рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали ЗГТ (ОР 1,43, 95 % ДИ 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 человек. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 человек был диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, повышается в 1,3–3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже приведены результаты исследования WHI.

Таблица 6. Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ после 5 лет лечения

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

• Относительный риск ишемического инсульта при монотерапии эстрогенами и эстроген-прогестагеновой терапии повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.
• Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, однако, поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, возрастает с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 7. Объединённые исследования WHI: дополнительный риск ишемического инсульта* после 5 лет применения

* Не проводилось дифференцирование между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Дополнительные побочные реакции, которые также регистрировались при проведении терапии эстрогенами и/или прогестагенами: ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции, нарушение толерантности к глюкозе, депрессия, нарушения настроения, раздражительность, обострение хореи, обострение эпилепсии, деменция (см. раздел «Особенности применения»), обострение бронхиальной астмы, холестатическая желтуха, повышенный риск развития заболеваний желчного пузыря, панкреатит, увеличение размеров гемангиомы печени, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться и после отмены лекарственного средства; многоформная эритема, геморрагическая сыпь, выпадение волос на голове, боль в суставах, галакторея, кистозно-фиброзные изменения тканей молочных желез, увеличение размеров лейомиомы матки, изменения количества цервикальной слизи, эрозия шейки матки, вагинальный кандидоз, гипокальциемия (ранее выявленная патология).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Срок годности после начала применения — 56 дней.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте.

После начала применения хранить при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать!

Огнеопасно! Хранить вдали от открытого огня и нагревательных приборов.

Упаковка. 6,5 мл раствора (56 доз) в стеклянном флаконе, снабженном дозирующим насосом с распылителем и активатором, помещенном в аппликатор с коническим купольным отверстием, закрывающимся крышкой, имеющей с внутренней стороны впитывающую прокладку; 1 аппликатор в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гедеон Рихтер Румыния А.Т.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Куза Воде, 99-105, Тыргу-Муреш, жудец Муреш, 540306, Румыния.