Lenzetto®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Lenzetto® (LENZETTO®)

Skład:

substancja czynna: estradiol;

1 dawka sprayu (90 µl) zawiera 1,53 mg estradiolu (w postaci hemihydratu estradiolu 1,58 mg);

substancje pomocnicze: octylosalat (2-etyloheksylosalicylan), etanol 96 %.

Postać farmaceutyczna. Spray do stosowania miejscowego, roztwór.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów płciowych i leki stosowane w patologii układu płciowego. Estrogeny. Proste, naturalne i półsyntetyczne estrogeny. Estradiol.

Kod ATC G03C A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lenzetto® to lek przeznaczony do systemowego leczenia zastępczego estrogenami, w wyniku którego uwalniany jest estradiol, główny estrogen wydzielany przez jajniki. Substancja czynna, syntetyczny 17β-estradiol, jest chemicznie i biologicznie identyczna z endogennym estradiolem człowieka. Lek ten uzupełnia niedobór estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym i łagodzi objawy menopauzy.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po rozpyleniu leku Lenzetto® na skórę średni czas wysychania wynosi 90 sekund (mediana 67 sekund). W badaniu wielokrotnej dawki leku Lenzetto® kobiety w okresie pomenopauzalnym otrzymywały leczenie przez 14 dni w postaci jedno-, dwu- lub trzykrotnego zraszania (po 90 µl) skóry wewnętrznej powierzchni przedramienia. Stężenie estradiolu we krwi osiągnęło stan równowagi po 7–8 dniach stosowania leku Lenzetto®.

Po porannym podaniu w zakresie dawek terapeutycznych stężenie we krwi pozostawało na stosunkowo stabilnym poziomie przez 24 godziny, z maksymalnymi wartościami w okresie między 2.00 a 6.00 nad ranem.

W trakcie badania klinicznego kobiety w okresie pomenopauzy otrzymywały leczenie lekiem Lenzetto® przez 12 tygodni w postaci jedno-, dwu- i trzykrotnego zraszania (po 90 µl) skóry wewnętrznej powierzchni przedramienia. Stężenie estradiolu we krwi oznaczano w 4., 8. i 12. tygodniu. Eksponencja na estradiol wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki (jedno-, dwu- i trzykrotne zraszanie odpowiednio), jednak wzrost eksponencji był nieco mniejszy niż proporcjonalna zmiana dawki.

W trakcie badania klinicznego dodatkowo przebadano parametry farmakokinetyczne estradiolu i estronu po jedno-, dwu- i trzykrotnym zraszaniu lekiem Lenzetto® (po 90 µl). Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wartości parametrów farmakokinetycznych w 14. dniu stosowania (nie skorygowane względem wartości wyjściowej)

W drugim badaniu farmakokinetycznym oceniano stężenie estradiolu w surowicy u 20 kobiet w okresie menopauzy, które przez 18 dni otrzymywały trzy dawki (po 90 μl) leku Lenzetto® na skórę powierzchni wewnętrznej przedramienia. W tym badaniu naniesienie środka zabezpieczającego przed działaniem promieni słonecznych jedną godzinę przed zastosowaniem leku Lenzetto® nie wywarło istotnego wpływu na stopień wchłaniania estradiolu. W przypadku naniesienia środka zabezpieczającego przed działaniem promieni słonecznych jedną godzinę po zastosowaniu leku Lenzetto® stopień wchłaniania estradiolu obniżył się o około 10% (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wyniki badań oceniających stopień wchłaniania leku w zależności od miejsca aplikacji wskazują, że wchłanianie estradiolu po nałożeniu leku Lenzetto® na skórę ud może być porównywane ze stopniem wchłaniania z powierzchni skóry przedramienia, jednak jest ono niższe niż po nałożeniu leku na skórę brzucha.

Ocena przeniesienia estradiolu po zastosowaniu leku Lenzetto®

W ramach badania klinicznego 20 kobiet w okresie menopauzy otrzymywało leczenie estradiolem w postaci sprayu transdermalnego w dawce trzykrotnego rozpylenia po 90 μl (1,53 mg/dawka) na skórę powierzchni wewnętrznej przedramienia, jeden raz dziennie. W ramach tego badania oceniano ryzyko przeniesienia estradiolu w wyniku dotykania przez mężczyzn ich przedramienia do powierzchni wewnętrznej przedramienia kobiet przez 5 minut, jedną godzinę po zastosowaniu leku. W trakcie badania nie stwierdzono istotnego przeniesienia estradiolu. Brak informacji dotyczących nasilenia przeniesienia estradiolu w ciągu pierwszej godziny po zastosowaniu leku (patrz punkt „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zwiększenie temperatury skóry

W ramach badań porównawczych biodostępności oceniano wpływ temperatury otoczenia na stopień wchłaniania estradiolu u 24 kobiet w okresie menopauzy po dwukrotnym rozpyleniu leku na skórę powierzchni wewnętrznej przedramienia. W tym badaniu przy wzroście temperatury otoczenia do 35°C przez 4 godziny zaobserwowano wartości szybkości i stopnia wchłaniania estradiolu porównywalne (różnice na poziomie 10%) z danymi uzyskanymi w temperaturze pokojowej.

Kobiety z nadwagą i otyłością

W celu oceny wpływu otyłości na stopień wchłaniania po jednorazowym zastosowaniu przeprowadzono porównawcze badanie biodostępności. Badanie miało na celu porównanie szybkości i stopnia wchłaniania estradiolu w postaci sprayu 1,53 mg/dawka (90 μl) u kobiet z otyłością i z normalną masą ciała w normalnej temperaturze po dwóch rozpyleniach leku na skórę powierzchni wewnętrznej przedramienia. Ze względu na punktowe oszacowania skorygowanych względem wartości wyjściowych poziomów niezwiązanych estradiolu i niezwiązanego estronu, stopień i szybkość wchłaniania były niższe o około 33–38% i 15–17%, natomiast mediana maksymalnego poziomu wchłaniania została osiągnięta wcześniej o 12–14 godzin. Biorąc pod uwagę skorygowany względem wartości wyjściowej całkowity poziom estronu, stopień wchłaniania był niższy o około 7%, natomiast szybkość – wyższa o około 22% u kobiet z otyłością w okresie menopauzy. Wskaźnik Tmax był o 6 godzin dłuższy u kobiet z otyłością w okresie menopauzy.

Rozkład

Estrogeny we krwi głównie wiążą się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) oraz albuminą.

Biotransformacja

Estradiol ulega odwracalnej przemianie w estron, a obie substancje mogą być przekształcane w estriol (główny metabolit wydalany z moczem). Estrogeny podlegają również recyrkulacji enteroheparycznej poprzez sulfatację i koniugację z kwasem glukuronowym w wątrobie, sekrecję koniugatów z żółcią do jelita cienkiego, a następnie hydrolizę w przewodzie pokarmowym i reabsorpcję. U kobiet w okresie menopauzy znaczna część krążących we krwi estrogenów reprezentowana jest przez koniugaty siarczanowe, w szczególności siarczan estronu, które stanowią krążący rezerwuar do tworzenia bardziej aktywnych estrogenów.

Wydalanie

Estradiol, estron i estriol wydzielane są z moczem w formie koniugatów siarczanowych i koniugatów z kwasem glukuronowym. Stężenia w surowicy krwi estradiolu, estronu i siarczanu estronu powracają do wartości wyjściowych w ciągu ponad jednego tygodnia po odstawieniu leku, gdy osiągnięty został stan równowagi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Stosować w ramach hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w przypadku występowania objawów niedoboru estrogenów u kobiet w okresie pomenopauzalnym (u kobiet, u których miesiączki ustają przez co najmniej 6 miesięcy lub u kobiet z menopauzą chirurgiczną, niezależnie od zachowania lub usunięcia macicy).

Doświadczenie leczenia kobiet powyżej 65. roku życia jest ograniczone.

Przeciwwskazania.

• Rozpoznany lub podejrzewany nowotwór złośliwy piersi lub wywiad takiego schorzenia;
• rozpoznany lub podejrzewany estrogenozależny nowotwór złośliwy lub wywiad takiego schorzenia (w tym nowotwór złośliwy endometrium);
• nieprzejrzyste krwawienie z dróg rodnych;
• nieleczona hiperplazja endometrium;
• wywiad lub aktualne dolegliwości związane z zakrzepicą żylną (np. zakrzepica żył głębokich, tętnicy płucnej);
• rozpoznane zaburzenia trombofilii (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• wywiad lub aktualne dolegliwości związane z zakrzepicą tętniczą (w tym m.in. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego);
• ostre schorzenia wątroby lub wywiad choroby wątroby, jeśli nie doszło do normalizacji wskaźników czynności wątroby;
• porfiria;
• nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz rozdział „Skład”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Metabolizm estrogenów może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu substancji, które są induktorami enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenylobutyrazol, fenytoina, karbamazepina) i antybiotyki (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawirenz).

Rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory, przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami wykazują właściwości indukujące. Preparaty roślinne zawierające naparstnicę zwyczajną (Hypericum perforatum) mogą stymulować metabolizm estrogenów (i progestagenów).

Ponieważ przy stosowaniu przezskórnej brak jest efektu „pierwszego przejścia” przez wątrobę, estrogeny (i progestageny) stosowane w ten sposób w ramach hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) są w mniejszym stopniu podatne na wpływ induktorów enzymów niż przy stosowaniu doustnym.

Klinicznie zwiększenie metabolizmu estrogenów i progestagenów może prowadzić do obniżenia skuteczności leku i zmiany charakteru krwawienia macicy.

Wpływ HTZ z estrogenami na inne leki

Stwierdzono, że doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny istotnie obniżają stężenie lamotryginy w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z powodu indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do pogorszenia kontroli napadów. Choć potencjalnej interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą nie badano, należy oczekiwać podobnego mechanizmu działania. Dlatego możliwe jest pogorszenie kontroli napadów u kobiet przyjmujących jednocześnie HTZ i lamotryginę.

Interakcje farmakodynamiczne

W trakcie badań klinicznych stosowania skojarzonego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu C (ZW C) z ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego, znacznie częściej obserwowano wzrost stężenia alaninotransaminazy (ALT) powyżej 5-krotnej górnej granicy normy (GGN) u kobiet przyjmujących leki zawierające etyniloestradiol, takie jak skojarzone doustne środki antykoncepcyjne (SDA). U kobiet przyjmujących leki zawierające estrogeny inne niż etyniloestradiol, takie jak estradiol, częstość wzrostu ALT była taka sama jak u kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etyniloestradiol, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu skojarzonego leczenia z ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego, a także z glekaprewir/pibrantaszwirem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania interakcji lekowych z lekiem Lenzetto® nie były prowadzone.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Terapię hormonalną (HTZ) stosuje się w celu leczenia objawów menopauzy tylko wtedy, gdy objawy te istotnie wpływają na jakość życia kobiety. We wszystkich przypadkach konieczna jest staranna ocena ryzyka i korzyści co najmniej raz w roku. HTZ należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści z jej stosowania przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu wczesnej menopauzy są ograniczone. Ponieważ bezwzględne ryzyko u młodszych kobiet jest niższe, stosunek korzyści do ryzyka może być dla nich bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie / obserwacja dynamiczna

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać pełny wywiad medyczny i rodzinny oraz przeprowadzić badanie lekarskie (w tym badanie narządów miednicy małej i gruczołów piersiowych), w celu wykrycia możliwych przeciwwskazań i stanów wymagających środków ostrożności. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie regularnych badań kontrolnych, których częstotliwość i rodzaj należy dobrać indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety powinny informować lekarza o zmianach w gruczołach piersiowych (patrz poniżej sekcja „Rak piersi”). Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi przesiewowymi należy przeprowadzać specjalistyczne badania, w tym mammografię, uwzględniając indywidualne wskazania kliniczne.

Stany wymagające obserwacji

Pacjentki powinny być pod ścisłą obserwacją lekarza, jeśli obecnie lub wcześniej występowały u nich, lub nasiliły się podczas ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej następujące stany. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia lekiem Lenzetto® stany te mogą się ponownie pojawić lub nasilić, szczególnie:

• mięsakomięsień macicy (mięsak macicy) lub endometrioza;
• czynniki ryzyka rozwoju chorób zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej);
• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnych w I stopniu pokrewieństwa;
• nadciśnienie tętnicze;
• choroby wątroby (w tym gruczolak wątrobowokomórkowy);
• cukrzyca z lub bez angioopatii;
• kamica żółciowa;
• migrena lub (silne) bóle głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy;
• hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej);
• padaczka;
• astma oskrzelowa;
• otosklerozę.

Przyczyny bezzwłocznego zakończenia terapii

Terapię należy natychmiast zakończyć w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących stanach:

• żółtaczka lub zaburzenia funkcji wątroby;
• istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego;
• pojawienie się bólu głowy przypominającego migrenę;
• ciąża.

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozwoju hiperplazji i raka endometrium wzrasta w przypadku długotrwałego stosowania estrogenów jako monoterapii. W zależności od długości leczenia i dawki estrogenów ryzyko raka endometrium wzrasta od 2 do 12 razy w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały hormonów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Po zakończeniu terapii ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

Dodawanie progestagenów cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc / 28-dniowy cykl lub bezprzerwne leczenie kombinowane estrogenem i progestagenem u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego z samą terapią estrogenową.

Nie badano zmniejszenia ryzyka uszkodzenia endometrium w wyniku dodatkowego stosowania progestagenów podczas leczenia lekiem Lenzetto®.

Przerwania krwawienia i plamienia są czasem obserwowane w pierwszych kilku miesiącach leczenia. Jeśli przerwania krwawienia i plamienia występują po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub kontynuują się po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania w celu ustalenia przyczyny, które mogą obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego w endometrium.

Stymulacja estrogenowa w trybie monoterapii może prowadzić do stanów przedrakowych lub transformacji nowotworowych w ogniskach endometriozy, które pozostały. W związku z tym konieczność dodatkowego włączenia progestagenów do schematów terapii zastępczej estrogenami należy rozważyć u kobiet, u których wykonano histerektomię z powodu endometriozy, jeśli występują ogniska resztkowej endometriozy.

Rak piersi

Wiadomo, że kobiety przyjmujące estrogeny w połączeniu z progestagenami lub same estrogeny w ramach HTZ, są narażone na zwiększone ryzyko raka piersi, które zależy od długości trwania HTZ.

Kombinowana terapia estrogenowo-progestagenowa

Wyniki randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania WHI (Women's Health Initiative) oraz metaanalizy badań epidemiologicznych prospektywnych wykazały zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących kombinowane leki estrogenowo-progestagenowe w celu HTZ. Istotne zwiększenie ryzyka obserwowano już po około 3 (1–4) latach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie estrogenów jako monoterapii

W badaniu WHI nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka rozwoju raka piersi u kobiet z usuniętą macicą, które otrzymywały HTZ wyłącznie na bazie estrogenów. W większości badań obserwacyjnych zaobserwowano nieznaczne zwiększenie ryzyka raka piersi, które było niższe niż u kobiet otrzymujących terapię estrogenowo-progestagenową (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wyniki dużego metaanalizy wykazały, że po zakończeniu leczenia zwiększone ryzyko maleje z czasem, a czas potrzebny do powrotu do poziomu wyjściowego zależy od długości wcześniejszego stosowania HTZ. Jeśli HTZ stosowano przez ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.

W trakcie HTZ, szczególnie przy kombinowanym stosowaniu estrogenów i progestagenów, obserwuje się zwiększenie gęstości mammograficznej, co może utrudniać diagnostykę rentgenologiczną raka piersi.

Rak jajników

Częstość występowania raka jajników jest znacznie niższa niż raka piersi.

Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wykazały nieco zwiększone ryzyko u kobiet przyjmujących HTZ wyłącznie estrogeny lub kombinowane leki estrogenowo-progestagenowe. Ryzyko to wzrasta w ciągu 5 lat stosowania i stopniowo maleje po zakończeniu leczenia.

Niektóre inne badania, w tym WHI, sugerują, że długotrwałe stosowanie kombinowanych leków HTZ może być związane z takim samym lub nieco niższym ryzykiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Tromboembolia żylna

• W trakcie HTZ ryzyko rozwoju tromboembolii żył (TEŻ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej, wzrasta od 1,3 do 3 razy. Prawdopodobieństwo takiego powikłania w pierwszym roku HTZ jest wyższe niż w kolejnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Pacjentki z rozpoznanymi stanami trombofilicznymi mają zwiększone ryzyko TEŻ. HTZ może zwiększyć to ryzyko. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana w tej grupie pacjentek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Do ogólnie uznanych czynników ryzyka TEŻ należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m²), ciąża / okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (TRU) i choroby nowotworowe. Nie ma jednomyślnej opinii na temat możliwej roli żylaków w rozwoju TEŻ.

Należy podjąć środki zapobiegające TEŻ u wszystkich pacjentek w okresie popooperacyjnym. Jeśli przewiduje się długotrwałą immobilizację po planowanym zabiegu operacyjnym, zaleca się tymczasowe zakończenie HTZ 4–6 tygodni przed operacją. Wznowienie leczenia jest możliwe dopiero po pełnym przywróceniu aktywności ruchowej.

• Kobietom, które nie miały TEŻ w wywiadzie, ale u których krewni I stopnia mieli zakrzepicę w młodym wieku, po szczegółowej konsultacji dotyczącej ograniczeń takiego badania (w skriningu wykrywa się tylko część zaburzeń trombofilicznych) należy zaproponować badanie.

HTZ jest przeciwwskazana, jeśli stwierdzono zaburzenie trombofiliczne niezwiązane z zakrzepicą u innych członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, niedobór białka S, białka C lub kombinacja zaburzeń).

• Przy podejmowaniu decyzji o przepisaniu HTZ konieczna jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka u kobiet stale otrzymujących terapię przeciwzakrzepową.
• W przypadku rozwoju TEŻ po rozpoczęciu leczenia należy natychmiast zakończyć przyjmowanie leku. W przypadku wystąpienia pierwszych możliwych objawów tromboembolii (np. bolesny obrzęk kończyn dolnych, nagły ból w klatce piersiowej, duszność) pacjentka powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Choroba wieńcowa (CHD)

W randomizowanych badaniach kontrolowanych nie uzyskano dowodów, że HTZ (estrogen jako monoterapia lub w połączeniu z progestagenami) chroni przed rozwojem zawału mięśnia sercowego u kobiet z CHD lub bez niej.

Kombinowana terapia estrogenowo-progestagenowa

Względne ryzyko CHD w okresie leczenia kombinowanymi lekami HTZ nieznacznie wzrasta. Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko rozwoju CHD w dużej mierze zależy od wieku pacjentki, częstość dodatkowych przypadków CHD u kobiet otrzymujących HTZ kombinowanymi lekami jest bardzo niska w grupie zdrowych kobiet w wieku bliskim menopauzie, ale wzrasta z wiekiem.

Stosowanie estrogenów jako monoterapii

W trakcie randomizowanych badań kontrolowanych nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka rozwoju CHD u kobiet po histerectomii, które otrzymywały HTZ wyłącznie na bazie estrogenów.

Udar niedokrwienny

Ryzyko udaru niedokrwiennego w trakcie terapii kombinowanymi lekami estrogenowo-progestagenowymi i samymi estrogenami wzrasta 1,5-krotnie. Względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani długości menopauzy. Jednak znane jest, że wyjściowe ryzyko udaru w dużej mierze zależy od wieku, dlatego całkowite ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ wzrasta z wiekiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia wzroku

U kobiet otrzymujących leczenie estrogenami opisano przypadki zakrzepicy naczyń siatkówki. Stosowanie leku należy natychmiast zakończyć, jeśli w wyniku badania obiektywnego stwierdzono nagłą całkowitą lub częściową utratę wzroku lub nagły rozwój proptozu, podwójnego widzenia lub migreny. W przypadku stwierdzenia obrzęku tarczy nerwu wzrokowego lub uszkodzenia naczyń siatkówki leczenie estrogenami należy całkowicie odstawić.

Zwiększenie poziomu ALAT

W trakcie badań klinicznych u pacjentów przyjmujących leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia wątroby C (WZW C), zawierające ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez niego, zaobserwowano zwiększenie poziomu alaninotransaminazy (ALAT) ponad 5-krotnie. Dzieje się to znacznie częściej u kobiet przyjmujących leki zawierające etynilestradiol, takie jak KC. Ponadto u pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe zawierające glekaprewir/pibrentaswir, również obserwowano zwiększenie poziomu ALAT, jeśli pacjenci ci przyjmowali leki zawierające etynilestradiol, takie jak KC. U kobiet przyjmujących leki zawierające estrogeny inne niż etynilestradiol, takie jak estradiol, częstość zwiększenia ALAT była taka sama jak u tych, którzy nie przyjmowali żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynilestradiol, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kombinowanego schematu leczenia z ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem z dasabuwirem lub bez niego, a także z glekaprewirem/pibrentaswirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Inne stany

Estrogeny sprzyjają zatrzymaniu płynów, dlatego pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają ścisłej obserwacji.

Egzogenne estrogeny mogą indukować lub nasilać objawy dziedzicznej lub nabytej angioedmy.

Kobiety z hipertriglicerydemią wymagają starannego monitorowania w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub kombinowanej HTZ, ponieważ w przypadku stosowania estrogenów przy hipertriglicerydemii obserwowano pojedyncze przypadki istotnego wzrostu poziomu triglicerydów we krwi z późniejszym rozwojem zapalenia trzustki.

Estrogeny zwiększają poziom globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego poziomu hormonów tarczycy we krwi, mierzonego jako poziom jodu związanego z białkami, T4 (metodą chromatografii kolumnowej lub metodą radioimmunoanalizy) lub T3 (metodą radioimmunoanalizy). Zmniejszenie intensywności wiązania T3 przez żywicę odzwierciedla zwiększenie poziomu TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 nie ulegają zmianie. Może dojść do zwiększenia poziomu innych białek wiążących we krwi, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia poziomu krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych odpowiednio. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów nie ulegają zmianie. Mogą wzrosnąć poziomy innych białek osocza (substratu angiotensyny/reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody zwiększonego ryzyka demencji u kobiet, które rozpoczęły bezprzerwne HTZ kombinowane lub HTZ tylko estrogenową po 65. roku życia.

Nakładanie środków zabezpieczających przed działaniem promieni słonecznych na skórę

W przypadku nałożenia środków zabezpieczających przed działaniem promieni słonecznych na skórę około godzinę po zastosowaniu leku Lenzetto® stopień wchłaniania estradiolu może zmniejszyć się o 10%. W przypadku nałożenia środków zabezpieczających przed działaniem promieni słonecznych na skórę około godzinę przed zastosowaniem leku Lenzetto® nie stwierdzono wpływu na stopień wchłaniania estradiolu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zwiększenie temperatury skóry

Badano wpływ zwiększenia temperatury otoczenia na stopień wchłaniania estradiolu podczas stosowania leku Lenzetto®, zarejestrowano różnicę na poziomie 10%. Ten efekt nie był klinicznie istotny w przypadku codziennego stosowania leku Lenzetto® (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jednak Lenzetto® należy stosować z ostrożnością przy podwyższonej temperaturze otoczenia (sauna, opalanie).

Dzieci

Potencjalne przedostanie się estradiolu do organizmu dziecka

Aerosol zawierający estradiol może przypadkowo przedostać się do organizmu dziecka w wyniku kontaktu z obszarem skóry, na który został rozpylony.

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki powiększenia piersi u dziewcząt w okresie przedpłciowym, a także przedwczesnego dojrzewania płciowego i gruczolakowatości piersi u chłopców w okresie przedpłciowym po przypadkowym wtórnym narażeniu na aerosol zawierający estradiol. W większości przypadków stan normalizował się po zakończeniu narażenia na estradiol.

Pacjentki powinny zostać poinstruowane o konieczności:

• nie dopuszczać kontaktu innych osób, szczególnie dzieci, z odkrytymi obszarami skóry i w razie potrzeby zakrywać miejsce aplikacji leku ubraniem. W przypadku kontaktu z skórą dziecka należy ją jak najszybciej umyć wodą z mydłem;
• skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia u dziecka, które mogło przypadkowo zostać narażone na działanie aerosolu zawierającego estradiol, takich objawów i objawów jak powiększenie piersi lub inne zmiany płciowe.

W przypadku przypadkowego wtórnego narażenia na lek Lenzetto® lekarz powinien ustalić przyczyny nietypowego rozwoju płciowego dziecka. W przypadku stwierdzenia zmian w gruczołach piersiowych spowodowanych przypadkowym narażeniem na lek Lenzetto®, lekarz powinien dodatkowo skonsultować się z kobietą na temat zasad stosowania i postępowania z lekiem Lenzetto® w kontakcie z dziećmi. Jeśli nie można zapewnić bezpieczeństwa stosowania leku Lenzetto®, należy rozważyć jego odstawienie.

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera 65,47 mg alkoholu etylowego (etanol 96%) w każdej dawce, co odpowiada 72,74% masa/objętość. Może to powodować uczucie pieczenia w miejscu zaaplikowania na skórę.

Płyny zawierające alkohol etylowy są łatwopalne. Podczas stosowania aerosolu należy unikać kontaktu z ogniem, otwartym płomieniem, nie palić i nie stosować takich urządzeń, jak suszarka, do czasu całkowitego wyschnięcia dawki aerosolu na skórze.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek Lenzetto® nie jest wskazany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli ciąża wystąpiła podczas terapii lekiem Lenzetto®, leczenie należy natychmiast zakończyć.

Wyniki większości przeprowadzonych do tej pory badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowego wpływu estrogenów na płód wskazują na brak działania teratogennego i fetotoksycznego.

Karmienie piersią. Lek Lenzetto® nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Badania wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami nie były przeprowadzane.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Lenzetto® stosuje się 1 raz dziennie w trybie monoterapii lub w ciągłym trybie sekwencyjnym (w połączeniu z progestagenem).

Jedno ustalone dawkowanie sprayu stosuje się 1 raz dziennie (dawka początkowa) na suchą i nieuszkodzoną skórę przedramienia. Dawka może być zwiększona do dwóch aplikacji dziennie na skórę przedramienia, w zależności od nasilenia klinicznej odpowiedzi pacjentki. Zwiększenie dawki powinno opierać się na nasileniu objawów menopauzy i może być przeprowadzone najwcześniej po 4 tygodniach ciągłego leczenia preparatem Lenzetto®. Maksymalna dawka dzienna to 3 aplikacje (4,59 mg/dzień) na skórę przedramienia. Decyzję o zwiększeniu dawki podejmuje lekarz. U pacjentek, które mają trudności z naniesieniem preparatu w przepisanej dawce na oddzielne obszary przedramienia bez ich nachodzenia, lekarz może zalecić stosowanie Lenzetto® na inne obszary przedramienia lub na wewnętrzne powierzchnie ud. Przepisaną całkowitą liczbę aplikacji (dawek) należy stosować codziennie o tej samej porze.

W celu rozpoczęcia i kontynuowania leczenia objawów menopauzy należy przepisać najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jeśli objawy menopauzy nie ustępują po zwiększeniu dawki, pacjentka powinna powrócić do stosowania preparatu w poprzedniej dawce.

Pacjentki powinny regularnie poddawać się badaniom klinicznym (np. co 3 lub 6 miesięcy), aby ocenić konieczność kontynuacji leczenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W przypadku przepisywania leku zawierającego estrogeny, u kobiet w okresie menopauzy z zachowanym macicą należy również rozpocząć leczenie progestagenem zatwierdzonym jako środek do skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka endometrium. Należy stosować wyłącznie progestageny zarejestrowane jako środki do skojarzonej terapii estrogenowo-progestagenowej.

Kobiety z zachowanym macicą

Kobietom z zachowanym macicą preparat należy przepisać w połączeniu z progestagenem zatwierdzonym jako środek do terapii estrogenowo-progestagenowej, w trybie ciągłym sekwencyjnym z ciągłym stosowaniem estrogenów. Progestagen stosuje się przez co najmniej 12–14 dni w każdym 28-dniowym cyklu w trybie sekwencyjnym.

Pacjentkom, które wcześniej nie otrzymywały hormonozamiennej terapii zastępczej (HZT), oraz pacjentkom przechodzącym z innych form HZT (cyklicznej, ciągłej lub stałej skojarzonej), należy udzielić wskazówek dotyczących właściwego rozpoczęcia leczenia.

W czasie stosowania estrogenów w połączeniu z progestagenem mogą wystąpić krwawienia przebijające. Nowy 28-dniowy cykl leczenia rozpoczyna się bez przerwy w stosowaniu leków.

Kobiety z usuniętym macicą

U kobiet, u których wcześniej nie stwierdzono endometriozy, dodatkowe stosowanie progestagenu nie jest zalecane.

Nadwaga i otyłość

Dostępne są ograniczone dane wskazujące, że stopień wchłaniania preparatu Lenzetto® może być obniżony u kobiet z nadwagą i u kobiet z otyłością. W trakcie leczenia może pojawić się potrzeba dostosowania dawki Lenzetto®. Zmianę dawki należy uzgodnić z lekarzem.

W przypadku operacji

Pacjentka powinna poinformować chirurga, że stosuje Lenzetto®. Stosowanie Lenzetto® należy przerwać około 4–6 tygodni przed operacją w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy. Stosowanie Lenzetto® może być wznowione za zgodą lekarza.

Pominięcie dawki

Jeśli kobieta zapomni zastosować lek w ustalonym czasie, należy zastosować spray natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i następnie następnego dnia kontynuować stosowanie w normalnym trybie. Jeśli czas aplikacji następnej dawki jest już bliski, pominiętej dawki nie należy stosować, lecz poczekać do czasu następnej dawki i zastosować ją w ustalonym czasie. Jeśli pominięto jedną lub więcej dawek, przed naniesieniem na skórę należy wykonać jedno rozpylenie, nie zdejmując nakrętki z aplikatora. Zapomnienie o zastosowaniu preparatu zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień przebijających i plamienia.

Sposób stosowania

Butelka zawiera 56 dawek preparatu. Jedna dawka sprayu to 90 μl roztworu. Zaleca się odnotowanie liczby zastosowanych rozpyleń w tabeli na kartonowej opakowaniu. Butelkę należy zutylizować po zastosowaniu 56 dawek preparatu, nawet jeśli w butelce pozostał roztwór.

Dawka dzienna to jedno naniesienie ustalonej dawki sprayu na wewnętrzną powierzchnię przedramienia. Jeśli przepisana dawka dzienna to dwie lub trzy ustalone dawki, należy je stosować na sąsiednie obszary suchej i zdrowej skóry wewnętrznej powierzchni ręki między łokciem a nadgarstkiem (jedna po drugiej, bez nachodzenia), o powierzchni około 20 cm². Należy odczekać około 2 minut, aby roztwór całkowicie wyschnął. Lenzetto® nie należy stosować na uszkodzoną lub podrażnioną skórę. Nie należy masować ani wcierać Lenzetto® w skórę.

Zwiększenie temperatury skóry

Oceniano wpływ zwiększonej temperatury otoczenia na działanie Lenzetto®, jednak nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania Lenzetto®. Niemniej jednak Lenzetto® należy stosować z ostrożnością przy podwyższonej temperaturze otoczenia (np. w saunie, podczas opalania).

Naniesienie kremów z filtrem przeciwsłonecznym na skórę

Naniesienie kremów z filtrem przeciwsłonecznym na miejsce aplikacji około godzinę po zastosowaniu Lenzetto® może zmniejszyć wchłanianie estradiolu o 10%. U kobiet stosujących kremy z filtrem przeciwsłonecznym godzinę przed naniesieniem Lenzetto®, nie zaobserwowano wpływu na wchłanianie preparatu Lenzetto® (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jak stosować Lenzetto®

Przed pierwszym użyciem nowego aplikatora należy trzykrotnie nacisnąć przycisk (aktywator), rozpylając roztwór na nakrywkę, nie zdejmując jej z aplikatora: pojemnik należy trzymać w pozycji pionowej, jak pokazano na rysunku 1. Naciśnij przycisk aplikatora trzy razy dużym lub wskazującym palcem. Spray jest gotowy do użycia.

NIE NALEŻY wykonywać tych czynności przed każdym zastosowaniem aplikatora. Wykonuje się je tylko na początku użytkowania nowego flakonu. Jeśli pominięto jedną lub więcej dawek, należy przygotować aplikator zgodnie z instrukcją w sekcji „Pominięcie dawki”.

Rysunek 1.

Upewnij się, że rozpylisz preparat na zdrową, suchą i czystą skórę.

Jak stosować dawkę dzienną

Rysunek 2.

Aby rozpylić dawkę dzienną, zdejmij nakrywkę z aplikatora i, trzymając pojemnik w pozycji pionowej, skieruj specjalne stożkowe wylotowe otwory na obszar skóry (rysunek 2).

Może być konieczne przesunięcie ręki lub silniejsze przyciśnięcie stożkowego wylotowego otworu, aby nie pozostał przerwa między nim a skórą.

Naciśnij przycisk aplikatora jeden raz. Przycisk należy zawsze wciskać całkowicie i przytrzymać przed zwolnieniem.

W razie potrzeby ponownego rozpylenia przesuń stożkowy wylotowy otwór butelki wzdłuż ramienia, tak aby znajdował się obok już obszaru skóry. Naciśnij przycisk aplikatora jeden raz.

W razie potrzeby trzeciego rozpylenia ponownie przesuń stożkowy wylotowy otwór butelki wzdłuż ramienia i naciśnij przycisk aplikatora jeden raz.

Rysunek 3.

Jeśli przy drugim lub trzecim zastosowaniu sprayu nie można zastosować preparatu na wewnętrzną powierzchnię przedramienia jednej ręki, można go rozpylić na wewnętrzną powierzchnię drugiego przedramienia. Jeśli masz trudności z umieszczeniem stożkowego wylotowego otworu na wewnętrznej powierzchni przedramienia, jak pokazano na rysunku 3, lub nie wygodnie Ci się stosuje spray na przedramię, możesz rozpylić preparat na wewnętrzną powierzchnię uda.

Rysunek 4.

Po zakończeniu stosowania Lenzetto® zawsze zamykaj aplikator nakrywką (rysunek 4).

Jeśli stosujesz preparat zgodnie z instrukcją, niezależnie od kształtu lub wzoru plamy pozostawionej przez preparat na skórze po jego zastosowaniu, przy każdym zastosowaniu na skórę nanosi się tę samą ilość preparatu.

Nie należy stosować Lenzetto® na skórę piersi ani żadne obszary w pobliżu piersi.

Po wyschnięciu sprayu kobiety powinny zakryć obszary skóry одеждą, aby zapobiec kontaktowi z nimi innych osób. Obszary aplikacji nie powinny być wystawione na działanie wody przez 60 minut. Inne osoby nie powinny dotykać obszarów aplikacji przez 60 minut po zastosowaniu preparatu.

Jeśli spray trafi na inne obszary skóry (np. dłoń), należy je natychmiast umyć mydłem.

Pacjentki należy poinformować, że dzieci nie powinny mieć kontaktu z obszarem ciała, na który rozpylono spray zawierający estradiol (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jeśli dziecko dotknęło części ręki, na którą naniesiono Lenzetto®, należy jak najszybciej umyć mydłem obszar skóry dziecka, który miał kontakt.

W badaniach oceniających wchłanianie estradiolu w zależności od miejsca aplikacji stwierdzono, że po zastosowaniu Lenzetto® na wewnętrzną powierzchnię przedramienia stopień wchłaniania był podobny do takiego po zastosowaniu na wewnętrzną powierzchnię uda, ale był niższy niż po zastosowaniu na skórę brzucha.

Dzieci.

Preparat Lenzetto® nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Po przyjęciu wysokich dawek leków zawierających estrogeny nie zaobserwowano wyraźnych skutków. Przy przedawkowaniu estrogenów u kobiet mogą wystąpić nudności i wymioty, ból piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność/uczucie zmęczenia oraz krwawienia odstawowe. Leczenie przedawkowania polega na odstawieniu Lenzetto® i podaniu odpowiedniej terapii objawowej.

Niepożądane działania.

W trakcie 12-tygodniowego randomizowanego, placebo kontrolowanego badania preparatu Lenzetto®, w którym wzięło udział 454 kobiety, 80–90 % pacjentek zakwalifikowanych do przyjmowania substancji czynnej otrzymywało terapię przez co najmniej 70 dni, natomiast 75–85 % pacjentek zakwalifikowanych do grupy placebo otrzymywało terapię przez co najmniej 70 dni.

Niepożądane działania podano według układów narządów i częstości zgodnie z MedDRA [Medyczny Słownik do Celów Regulacyjnych]: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), pojedyncze przypadki (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tabela 2. Zarejestrowane niepożądane działania

Ponadto w ramach nadzoru popożyciowego odnotowano następujące działania niepożądane:

zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: alopecia, chloasma, zmiany koloru skóry.

Zagrożenie rozwojem raka piersi

• U kobiet stosujących leki estrogenowe i progestagenowe w połączeniu przez ponad 5 lat ryzyko rozwoju raka piersi jest 2-krotnie wyższe.
• Zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii jest mniejsze niż przy stosowaniu połączonych leków estrogenowo-progestagenowych.
• Poziom ryzyka zależy od długości trwania leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szacunki absolutnych ryzyk na podstawie największego randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania (WHI) oraz największego metaanalizy badań epidemiologicznych prospektywnych są przedstawione poniżej.

Tabela 3. Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych: oczekiwany dodatkowy ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z indeksem masy ciała (BMI) 27 (kg/m²)

Tabela 4. Oczekiwane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI 27 (kg/m²)

Tabela 5. Badanie WHI w USA: dodatkowe ryzyko nowotworu piersi po 5 latach leczenia

Ryzyko rozwoju raka endometrium

Kobiety w okresie menopauzy z zachowanym macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowanym macicą, które nie stosują HRT.

Nie zaleca się stosowania leków HRT zawierających wyłącznie estrogeny u kobiet z zachowanym macicą, ponieważ zwiększa to ryzyko rozwoju raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W zależności od długości trwania monoterapii estrogenową i dawki estrogenów, zwiększony ryzyko raka endometrium w badaniach epidemiologicznych waha się od 5 do 55 dodatkowo zdiagnozowanych przypadków na 1000 kobiet w wieku 50–65 lat.

Dodanie progestagenów do monoterapii estrogenami przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiegać temu zwiększeniu ryzyka. W badaniu MWS, stosowanie skojarzonej terapii HRT (kolejnej lub ciągłej) przez pięć lat nie zwiększało ryzyka raka endometrium (HR 1,0 [0,8–1,2]).

Rak jajników

Stosowanie monoterapii estrogenami lub terapii skojarzonej estrogenami i progestagenami wiąże się z niewielkim zwiększeniem ryzyka rozpoznania raka jajników (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wskazuje na zwiększone ryzyko rozwoju raka jajników u kobiet stosujących HRT w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HRT (HR 1,43, 95 % CI 1,31–1,56). Dla kobiet w wieku 50–54 lat stosujących HRT przez 5 lat oznacza to około 1 dodatkowego przypadku na 2000 osób. U kobiet w wieku 50–54 lat, które nie stosują HRT, u około 2 kobiet na 2000 osób zdiagnozowano raka jajników w ciągu 5 lat.

Ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii

W przypadku HRT względne ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii (ŻTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zakrzepicy płucnej, wzrasta od 1,3 do 3 razy. Prawdopodobieństwo takiego powikłania jest większe w pierwszym roku stosowania HRT (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Wyniki badania WHI podano poniżej.

Tabela 6. Badanie WHI: dodatkowe ryzyko ŻTE po 5 latach leczenia

Ryzyko choroby niedokrwiennego serca

Ryzyko choroby niedokrwiennego serca jest nieznacznie zwiększone u kobiet, które otrzymywały skojarzoną HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego

• Względne ryzyko udaru niedokrwiennego wzrasta 1,5-krotnie przy monoterapii estrogenami oraz terapii estrogenowo-progestagenowej. Ryzyko udaru krwotocznego przy HTZ nie jest zwiększone.
• Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości trwania terapii, jednak ponieważ ryzyko podstawowe w znaczący sposób zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ wzrasta z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Tabela 7. Połączone badania WHI: dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania

* Nie prowadzono różnicowania między udarem niedokrwiennym a udarem krzypotnym.

Dodatkowe działania niepożądane, które również zaobserwowano w trakcie terapii estrogenami i/lub progestagenami: obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, zaburzenia tolerancji glukozy, depresja, zaburzenia nastroju, drażliwość, nasilenie się choroby Huntingtona, nasilenie się padaczki, demencja (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), nasilenie się astmy oskrzelowej, żółtaczka cholesteryczna, zwiększony ryzyko rozwoju choroby pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki, zwiększenie rozmiaru hemangiomu wątroby, chloasma lub melasma, które mogą utrzymywać się również po odstawieniu leku; różowe wielopostaciowe, wyprysk krwotoczny, wypadanie włosów z głowy, ból stawów, galaktoreja, zmiany torbielowo-fibryczne w tkankach gruczołów piersiowych, zwiększenie rozmiaru mięśniaka macicy, zmiany ilości śluzu szyjkowego, erozja szyjki macicy, kandydoza pochwy, hipokalcemia (wcześniej rozpoznana patologia).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Okres ważności po rozpoczęciu stosowania – 56 dni.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić i nie zamrażać! Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozpoczęciu stosowania przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić i nie zamrażać!

Niebezpieczne dla ognia! Przechowywać z dala od otwartego ognia i urządzeń grzewczych.

Opakowanie. 6,5 ml roztworu (56 dawek) w fiolce szklanej wyposażonej w dawkujący pompowy rozpylacz z aktywatorem, umieszczony w aplikatorze z stożkowym otworem kloszowym zamykanym pokrywką z wkładką wchłaniającą od wewnętrznej strony; 1 aplikator w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Gedeon Richter Rumunia A.T.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

ul. Cuza Vodă 99-105, Târgu-Mureș, okręg Mureș, 540306, Rumunia.