Lenzetto®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Lenzetto® (LENZETTO®)

Composizione:

Principio attivo: estradiolo;

1 dose di spray (90 µl) contiene 1,53 mg di estradiolo (sotto forma di emiidrato di estradiolo 1,58 mg);

Eccipienti: otisalato (2-etilesalicilato), etanolo 96%.

Forma farmaceutica. Spray transdermico, soluzione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Categoria farmacoterapeutica. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati per patologie dell'apparato genitale. Estrogeni. Estrogeni naturali semplici e semisintetici. Estradiolo.

Codice ATC G03C A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Lenzetto® è un medicinale per la terapia sostitutiva sistemica con estrogeni, che rilascia estradiolo, l'estrogeno principale secreto dalle ovaie. Il principio attivo, un 17β-estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano. Sostituisce la carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa e attenua i sintomi della menopausa.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Dopo l'erogazione del medicinale Lenzetto® sulla cute, il tempo medio di asciugatura è di 90 secondi (mediana di 67 secondi). In uno studio con dosi ripetute del medicinale Lenzetto®, donne in postmenopausa sono state trattate per 14 giorni con una, due o tre erogazioni (90 µl ciascuna) sulla cute della superficie interna dell'avambraccio. La concentrazione di estradiolo nel siero ha raggiunto uno stato stazionario dopo 7-8 giorni di trattamento con Lenzetto®.

Dopo l'applicazione mattutina nell'intervallo terapeutico di dosi, la concentrazione nel sangue è rimasta relativamente stabile per 24 ore, con valori massimi compresi tra le 2 di notte e le 6 del mattino.

In uno studio clinico, donne in postmenopausa sono state trattate con il medicinale Lenzetto® per 12 settimane con una, due o tre erogazioni (90 µl ciascuna) sulla cute della superficie interna dell'avambraccio. La concentrazione di estradiolo nel sangue è stata misurata alle settimane 4, 8 e 12. L'esposizione all'estradiolo è aumentata con l'aumentare della dose (una, due o tre erogazioni rispettivamente), ma l'aumento dell'esposizione è stato leggermente inferiore rispetto alla variazione proporzionale della dose.

I parametri farmacocinetici di estradiolo ed estrone dopo una, due e tre erogazioni giornaliere del medicinale Lenzetto® (90 µl ciascuna) sono stati ulteriormente studiati in uno studio clinico. I risultati ottenuti sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Valori dei parametri farmacocinetici al giorno 14 di trattamento (non corretti rispetto al valore basale)

In un secondo studio farmacocinetico è stata valutata la concentrazione di estradiolo nel siero di 20 donne in postmenopausa che avevano ricevuto per 18 giorni tre somministrazioni (90 µl ciascuna) del medicinale Lenzetto® sulla pelle della superficie interna dell'avambraccio. In questo studio, l'applicazione di un prodotto solare un'ora prima della somministrazione di Lenzetto® non ha avuto un effetto significativo sul grado di assorbimento dell'estradiolo. Quando invece il prodotto solare è stato applicato un'ora dopo la somministrazione di Lenzetto®, il grado di assorbimento dell'estradiolo è risultato ridotto di circa il 10% (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I risultati degli studi sul grado di assorbimento del farmaco in funzione del sito di applicazione mostrano che l'assorbimento dell'estradiolo dopo applicazione di Lenzetto® su aree cutanee delle cosce è paragonabile a quello ottenuto applicandolo sulla superficie cutanea dell'avambraccio, ma risulta inferiore rispetto all'applicazione sul ventre.

Valutazione del trasferimento dell'estradiolo con l'uso di Lenzetto®

In uno studio clinico, 20 donne in postmenopausa hanno ricevuto trattamento con estradiolo in forma di spray transdermico mediante tre nebulizzazioni da 90 µl (1,53 mg/dose) su aree della pelle della superficie interna dell'avambraccio, una volta al giorno. Nell'ambito dello studio è stato valutato il rischio di trasferimento dell'estradiolo mediante contatto diretto del braccio delle pazienti per 5 minuti con la superficie interna dell'avambraccio di soggetti maschi, un'ora dopo la somministrazione del farmaco. Durante lo studio non è stato osservato alcun trasferimento significativo di estradiolo. Non sono disponibili dati sul trasferimento dell'estradiolo entro l'ora successiva alla somministrazione del farmaco (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Aumento della temperatura cutanea

In studi di confronto della biodisponibilità è stata valutata l'influenza della temperatura ambientale sul grado di assorbimento dell'estradiolo in 24 donne in postmenopausa a seguito di due nebulizzazioni del farmaco sulla pelle della superficie interna dell'avambraccio. In questo studio, un aumento della temperatura ambientale fino a 35 °C per 4 ore ha prodotto valori di velocità e grado di assorbimento dell'estradiolo paragonabili (differenze entro il 10%) a quelli ottenuti a temperatura ambiente.

Donne con sovrappeso e obesità

Per valutare l'effetto dell'obesità sul grado di assorbimento dopo una singola somministrazione è stato condotto uno studio comparativo di biodisponibilità. Lo studio ha confrontato velocità e grado di assorbimento dell'estradiolo in forma di spray da 1,53 mg/dose (90 µl) in donne obese e in donne con peso corporeo normale, a temperatura normale, dopo due nebulizzazioni del farmaco sulla pelle della superficie interna dell'avambraccio. In base alle stime puntuali corrette rispetto ai valori basali dei livelli di estradiolo non coniugato ed estrone non coniugato, il grado e la velocità di assorbimento sono risultati circa il 33-38% e il 15-17% inferiori, mentre il livello mediano massimo di assorbimento è stato raggiunto 12-14 ore prima. Considerando il livello totale di estrone corretto rispetto al valore basale, il grado di assorbimento è risultato circa il 7% inferiore, mentre la velocità è risultata circa il 22% maggiore nelle donne obese in postmenopausa. Il parametro Tmax è risultato maggiore di 6 ore nelle donne obese in postmenopausa.

Distribuzione

Gli estrogeni nel sangue sono principalmente legati al globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e all'albumina.

Biotrasformazione

L'estradiolo si trasforma reversibilmente in estrone, e entrambi i composti possono essere convertiti in estriolo (il metabolita principale escreto nell'urina). Gli estrogeni subiscono anche una ricircolazione enteropatica mediante solfatazione e coniugazione con acido glucuronico nel fegato, secrezione dei coniugati con la bile nell'intestino tenue, idrolisi intestinale e successiva riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una parte significativa degli estrogeni circolanti è rappresentata da coniugati solfato, in particolare il solfato di estrone, che costituisce una riserva circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Eliminazione

L'estradiolo, l'estrone e l'estriolo vengono eliminati con le urine sotto forma di coniugati solfato e coniugati con acido glucuronico. Le concentrazioni nel siero di estradiolo, estrone e solfato di estrone ritornano ai livelli basali entro più di una settimana dall'interruzione del farmaco, una volta raggiunto lo stato di equilibrio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Da utilizzare per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) in presenza di sintomi di carenza estrogenica nelle donne in postmenopausa (donne senza mestruazioni da almeno 6 mesi o donne in menopausa chirurgica, con o senza isterectomia).

L'esperienza di trattamento in donne di età superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

• Neoplasia mammaria diagnosticata o sospetta, o anamnesi di tale patologia;
• neoplasia maligna dipendente dagli estrogeni accertata o sospetta, o anamnesi di tale patologia (incluso il carcinoma dell'endometrio);
• metrorragia di etiologia non diagnosticata;
• iperplasia endometriale non trattata;
• patologie tromboemboliche venose in anamnesi o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• disturbi trombofilici diagnosticati (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»);
• patologie tromboemboliche arteriose in anamnesi o in atto (inclusa angina pectoris, infarto miocardico);
• malattie epatiche acute o malattie epatiche in anamnesi con parametri di funzionalità epatica non normalizzati;
• porfiria;
• ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere il paragrafo «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo degli estrogeni può aumentare con l'uso concomitante di sostanze che inducono gli enzimi del metabolismo farmacologico, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come i farmaci antiepilettici (ad es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antibiotici (ad es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori, mostrano proprietà induttive quando somministrati in concomitanza con ormoni steroidei. I prodotti vegetali contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono stimolare il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici).

Poiché l'applicazione transdermica evita l'effetto di "primo passaggio" epatico, gli estrogeni (e i progestinici) somministrati in questo modo nell'ambito della terapia ormonale sostitutiva (TOS) sono meno soggetti all'influenza degli induttori enzimatici rispetto alla somministrazione orale.

Un aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può clinicamente portare a una riduzione dell'efficacia del medicinale e a modificazioni del profilo emorragico uterino.

Effetto della TOS con estrogeni su altri medicinali

Si è osservato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono significativamente la concentrazione plasmatica di lamotrigina quando somministrati contemporaneamente, a causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può ridurre il controllo delle crisi. Sebbene l'interazione potenziale tra terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non sia stata studiata specificamente, si prevede che un'interazione simile possa verificarsi. Pertanto, è possibile una riduzione del controllo delle crisi in donne che assumono lamotrigina contemporaneamente alla TOS.

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici, durante il trattamento combinato dell'epatite C (HCV) con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, si è osservato più frequentemente un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) fino a oltre 5 volte il limite superiore della norma (LSN) nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Nelle donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradolo, l'incidenza dell'aumento delle ALT è stata simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di regimi combinati per l'HCV contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché con glecaprevir/pibrentasvir (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con il medicinale Lenzetto®.

Caratteristiche di impiego.

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) viene prescritta per il trattamento dei sintomi della menopausa solo quando tali sintomi influiscono in modo significativo sulla qualità della vita della donna. In tutti i casi è necessaria una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio almeno una volta all'anno. La TOS deve essere proseguita solo finché i benefici superano i rischi.

I dati disponibili sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Poiché il rischio assoluto nelle donne più giovani è inferiore, il rapporto beneficio/rischio per queste può essere più favorevole rispetto a quello delle donne di età superiore.

Esame medico / monitoraggio

Prima di iniziare o riprendere la TOS, deve essere raccolta un’anamnesi medica e familiare completa e deve essere effettuato un esame medico (inclusi esame pelvico e delle mammelle) al fine di individuare eventuali controindicazioni e condizioni che richiedono precauzioni. Durante il trattamento si raccomandano controlli periodici, la cui frequenza e natura devono essere stabilite individualmente per ogni paziente. Le donne devono informare il medico di eventuali cambiamenti nelle mammelle (vedi sezione seguente «Cancro al seno»). In conformità con le norme di screening accettate, devono essere effettuati esami specifici, inclusa la mammografia, in base alle indicazioni cliniche individuali.

Condizioni che richiedono monitoraggio

I pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico in caso di presenza attuale o passata, o di peggioramento durante la gravidanza o in seguito a precedenti terapie ormonali, delle seguenti condizioni. È necessario considerare che durante il trattamento con il medicinale Lenzetto® tali condizioni possono ripresentarsi o peggiorare, in particolare:

• mioma uterino (leiomioma) o endometriosi;
• fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedi sotto);
• fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio cancro al seno nei parenti di primo grado;
• ipertensione arteriosa;
• malattie epatiche (inclusa adenoma epatocellulare);
• diabete mellito con o senza angiopatia;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistemico;
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi sotto);
• epilessia;
• asma bronchiale;
• otosclerosi.

Motivi per l’interruzione immediata della terapia

La terapia deve essere interrotta in caso di comparsa di controindicazioni o delle seguenti condizioni:

• ittero o alterazione della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• comparsa di cefalea emicraniforme;
• gravidanza.

Iperplasia e cancro dell’endometrio

Nelle donne con utero conservato, il rischio di sviluppare iperplasia e cancro dell’endometrio aumenta con l’uso prolungato di estrogeni come terapia monoterapica. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, il rischio di cancro dell’endometrio aumenta da 2 a 12 volte rispetto a quello delle donne che non hanno assunto ormoni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l’interruzione della terapia, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

L’aggiunta di progestinici in modo ciclico per almeno 12 giorni al mese su un ciclo di 28 giorni, o una terapia combinata continua con estrogeni e progestinici, previene l’aumento del rischio associato alla sola TOS con estrogeni nelle donne con utero conservato.

La riduzione del rischio di coinvolgimento dell’endometrio con l’aggiunta di progestinici durante il trattamento con il medicinale Lenzetto® non è stata studiata.

Sanguinamenti di rottura e secrezioni spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se sanguinamenti di rotture o secrezioni spotting si verificano dopo un certo periodo dall’inizio della terapia o persistono dopo l’interruzione del trattamento, è necessario effettuare un esame diagnostico, che può includere una biopsia dell’endometrio per escludere una neoplasia maligna.

La stimolazione estrogenica in regime di monoterapia può indurre trasformazioni precancerose o maligne nei focolai residui di endometriosi. Pertanto, la necessità di aggiungere progestinici alla terapia sostitutiva con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, se sono presenti focolai residui di endometriosi.

Cancro al seno

È noto che le donne che assumono estrogeni in combinazione con progestinici o solo estrogeni per la TOS presentano un rischio aumentato di cancro al seno, che dipende dalla durata della TOS.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

I risultati dello studio randomizzato controllato con placebo WHI (Women’s Health Initiative) e di un metanalisi di studi epidemiologici prospettici hanno mostrato un aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno nelle donne che assumono farmaci combinati estrogeno-progestinici per la TOS. Un aumento significativo del rischio è stato osservato circa dopo 3 (1–4) anni dall’inizio del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso di estrogeni come monoterapia

Nello studio WHI non è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno nelle donne con isterectomia che ricevevano TOS a base solo di estrogeni. Nella maggior parte degli studi osservazionali è stato osservato un lieve aumento del rischio di cancro al seno, inferiore rispetto a quello delle donne che ricevevano terapia combinata estrogeno-progestinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I risultati di un ampio metanalisi hanno mostrato che dopo l’interruzione del trattamento il rischio aumentato diminuisce nel tempo, e il tempo necessario per tornare al livello iniziale dipende dalla durata del precedente uso della TOS. Se la TOS è stata utilizzata per più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

Con la TOS, in particolare con l’uso combinato di estrogeni e progestinici, si osserva un aumento della densità mammografica, che può complicare la diagnosi radiologica del cancro al seno.

Cancro ovarico

L’incidenza del cancro ovarico è molto inferiore rispetto a quella del cancro al seno.

I dati epidemiologici di un ampio metanalisi hanno evidenziato un lieve aumento del rischio nelle donne che assumono TOS con soli estrogeni o farmaci combinati estrogeno-progestinici. Tale rischio aumenta entro 5 anni di trattamento e diminuisce gradualmente dopo l’interruzione della terapia.

Alcuni altri studi, inclusi WHI, suggeriscono che l’uso prolungato di farmaci combinati per la TOS può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

• Con la TOS il rischio di tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte. La probabilità di tale complicanza è maggiore nel primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
• I pazienti con trombofilie diagnosticate hanno un rischio aumentato di TEV. La TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).
• I fattori di rischio universalmente riconosciuti per TEV includono: uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²), gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie oncologiche. Non esiste un consenso univoco sul possibile ruolo della varicosità venosa nello sviluppo della TEV.

È necessario adottare misure di prevenzione della TEV in tutte le pazienti nel periodo postoperatorio. Se è prevista un’immobilizzazione prolungata dopo un intervento chirurgico programmato, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS 4–6 settimane prima dell’intervento. La ripresa del trattamento è possibile solo dopo il completo recupero della mobilità.

• Alle donne senza storia personale di TEV, ma con parenti di primo grado con storia di trombosi in giovane età, si dovrebbe offrire un esame diagnostico dopo un’accurata consulenza sui limiti dello screening (poiché lo screening identifica solo una parte dei disturbi trombofilici).

La TOS è controindicata se è stata riscontrata una trombofilia non correlata a trombosi in altri membri della famiglia o se si tratta di una forma grave (ad esempio carenza di antitrombina, carenza di proteina S, proteina C o combinazione di alterazioni).

• Nella decisione di prescrivere la TOS è necessaria una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio nelle donne che ricevono terapia anticoagulante cronica.
• In caso di sviluppo di TEV dopo l’inizio del trattamento, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta. In caso di comparsa dei primi sintomi possibili di tromboembolia (ad esempio dolore e gonfiore delle estremità inferiori, dolore toracico improvviso, dispnea), la paziente deve rivolgersi immediatamente al medico.

Malattia coronarica (MC)

Negli studi clinici randomizzati controllati non è stato dimostrato che la TOS (estrogeni come monoterapia o in combinazione con progestinici) protegga dallo sviluppo di infarto miocardico in donne con o senza MC.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Il rischio relativo di MC aumenta leggermente durante il trattamento con farmaci combinati per la TOS. Poiché il rischio assoluto iniziale di sviluppare MC dipende in larga misura dall’età del paziente, la frequenza di casi aggiuntivi di MC nelle donne che ricevono TOS con farmaci combinati è molto bassa nel gruppo di donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta con l’età.

Uso di estrogeni come monoterapia

Negli studi clinici randomizzati controllati non è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare MC nelle donne sottoposte a isterectomia che ricevono TOS a base solo di estrogeni.

Ictus ischemico

Il rischio di ictus ischemico con la terapia con farmaci combinati estrogeno-progestinici o con soli estrogeni aumenta di 1,5 volte. Il rischio relativo non dipende dall’età della paziente o dalla durata della menopausa. Tuttavia, è noto che il rischio basale di ictus dipende in larga misura dall’età, quindi il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono TOS aumenta con l’età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi visivi

In donne in trattamento con estrogeni sono stati riportati casi di trombosi dei vasi retinici. L’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto se, in seguito a un esame obiettivo, si osserva una perdita improvvisa totale o parziale della vista o lo sviluppo improvviso di proptosi, diplopia o emicrania. In caso di riscontro di edema del disco ottico o danni ai vasi retinici, il trattamento con estrogeni deve essere completamente sospeso.

Aumento del livello di ALAT

Durante studi clinici condotti su pazienti che assumevano farmaci per il trattamento delle infezioni da epatite C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, è stato osservato un aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALAT) superiore a 5 volte. Ciò si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi orali combinati (COC). Inoltre, nei pazienti che assumevano farmaci antivirali contenenti glecaprevir/pibrentasvir, è stato osservato un aumento del livello di ALAT se tali pazienti assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano farmaci contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, come l’estradiolo, la frequenza di aumento dell’ALAT era simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di regimi combinati contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché di glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre condizioni

Gli estrogeni favoriscono la ritenzione idrica; pertanto, le pazienti con insufficienza cardiaca o renale richiedono un attento monitoraggio.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Le donne con ipertrigliceridemia richiedono un attento monitoraggio durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la TOS combinata, poiché con l’uso di estrogeni in caso di ipertrigliceridemia sono stati riportati casi isolati di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi con conseguente sviluppo di pancreatite.

Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante la tiroxina (TBG), determinando un aumento del livello ematico totale degli ormoni tiroidei, misurato come iodio legato alle proteine, T4 (mediante cromatografia su colonna o radioimmunoassay) o T3 (mediante radioimmunoassay). La riduzione dell’affinità di legame della T3 alla resina riflette l’aumento del TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi non cambiano. È possibile un aumento dei livelli di altre proteine leganti nel plasma, come il globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare i livelli di altre proteine plasmatiche (substrato dell’angiotensina/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

La TOS non migliora le funzioni cognitive. Esistono alcune evidenze di un aumento del rischio di demenza nelle donne che iniziano una TOS combinata continua o una TOS con soli estrogeni dopo i 65 anni.

Applicazione di prodotti solari sulla pelle

Nel caso di applicazione di prodotti solari sulla pelle circa un’ora dopo l’applicazione del medicinale Lenzetto®, il grado di assorbimento dell’estradiolo può diminuire del 10%. Nel caso di applicazione di prodotti solari sulla pelle circa un’ora prima dell’applicazione del medicinale Lenzetto®, non è stato osservato alcun effetto sul grado di assorbimento dell’estradiolo (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Aumento della temperatura cutanea

È stato studiato l’effetto dell’aumento della temperatura ambientale sull’assorbimento dell’estradiolo con l’uso del medicinale Lenzetto®, registrando una differenza del 10% nel grado di assorbimento. Tale effetto non è risultato clinicamente significativo con l’uso quotidiano del medicinale Lenzetto® (vedi sezione «Farmacocinetica»). Tuttavia, Lenzetto® deve essere usato con cautela in caso di aumento della temperatura ambientale (sauna, esposizione al sole).

Bambini

Possibile esposizione all’estradiolo nei bambini

Il flacone spray contenente estradiolo può accidentalmente esporre un bambino al farmaco attraverso il contatto con l’area cutanea trattata.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di aumento delle mammelle in ragazze prepuberi, nonché di pubertà precoce e ginecomastia in ragazzi prepuberi a seguito di esposizione secondaria accidentale al flacone spray contenente estradiolo. Nella maggior parte dei casi, la condizione si è normalizzata dopo l’interruzione dell’esposizione all’estradiolo.

Le pazienti devono essere istruite sulla necessità di:

• evitare il contatto di altre persone, specialmente bambini, con le aree cutanee trattate e, se necessario, coprire l’area di applicazione con vestiti. In caso di contatto con la pelle di un bambino, lavare immediatamente con acqua e sapone;
• consultare il medico in caso di comparsa in un bambino, che potrebbe essere stato esposto accidentalmente al flacone spray contenente estradiolo, di segni e sintomi come aumento delle mammelle o altri cambiamenti sessuali.

In caso di esposizione secondaria accidentale al medicinale Lenzetto®, il medico deve indagare le cause di uno sviluppo sessuale anomalo nel bambino. In caso di riscontro di cambiamenti mammari dovuti all’esposizione accidentale al medicinale Lenzetto®, il medico deve fornire ulteriori indicazioni alla donna sulle modalità corrette di utilizzo e manipolazione del medicinale Lenzetto® in presenza di bambini. Se non è possibile garantire la sicurezza nell’uso del medicinale Lenzetto®, si deve considerare la possibilità di interromperne l’uso.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 65,47 mg di alcol etilico (etanolo al 96%) in ogni dose, equivalente al 72,74% m/v. Ciò può causare sensazione di bruciore nell’area cutanea trattata.

I liquidi contenenti alcol etilico sono infiammabili. Durante l’uso dello spray si deve evitare il contatto con fiamme, fiamme libere, non fumare e non utilizzare dispositivi come l’asciugacapelli fino a quando la dose di spray non si sia completamente asciugata sulla pelle.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza. Il medicinale Lenzetto® non è indicato per l’uso durante la gravidanza. Se la gravidanza insorge durante il trattamento con Lenzetto®, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici effettuati finora sull’esposizione accidentale agli estrogeni indicano l’assenza di effetti teratogeni e fetotossici.

Allattamento al seno. Il medicinale Lenzetto® non è indicato per l’uso durante l’allattamento al seno.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Lenzetto® va utilizzato una volta al giorno in regime di monoterapia o in regime sequenziale continuo (in associazione con un progestinico).

Una dose fissa dello spray viene applicata una volta al giorno (dose iniziale) sulla pelle asciutta e integra dell'avambraccio. La dose può essere aumentata fino a due applicazioni al giorno sull'avambraccio, in base all'intensità della risposta clinica della paziente. L'aumento della dose deve basarsi sul grado di gravità dei sintomi della postmenopausa e può essere effettuato solo dopo almeno 4 settimane di trattamento continuo con Lenzetto®. La dose massima giornaliera è di 3 applicazioni (4,59 mg/giorno) sull'avambraccio. La decisione di aumentare la dose spetta al medico. Per le pazienti che riscontrano difficoltà nell'applicare il farmaco nella dose prescritta su singole aree dell'avambraccio senza sovrapposizioni, Lenzetto® può essere applicato su aree dell'altro avambraccio o su aree della superficie interna della coscia. La quantità totale prescritta di applicazioni (dosi) deve essere utilizzata ogni giorno alla stessa ora.

Per l'inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi della postmenopausa, si deve prescrivere la dose più bassa efficace per il periodo più breve possibile (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Se i sintomi della postmenopausa non migliorano dopo l'aumento della dose, la paziente deve tornare alla dose precedente del farmaco.

Le pazienti devono sottoporsi periodicamente a controlli clinici (ad esempio ogni 3 o 6 mesi) per valutare la necessità di proseguire il trattamento (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Quando si prescrive un farmaco contenente estrogeni a donne in postmenopausa con utero in sede, si deve iniziare anche un trattamento con un progestinico approvato per la terapia combinata estrogeno-progestinica, al fine di ridurre il rischio di sviluppare cancro dell'endometrio. Si devono utilizzare esclusivamente progestinici registrati come agenti per la terapia combinata estrogeno-progestinica.

Donne con utero in sede

Alle donne con utero in sede, il farmaco deve essere prescritto in combinazione con un progestinico approvato per la terapia estrogeno-progestinica in regime sequenziale continuo, con somministrazione continua di estrogeni. Il progestinico deve essere somministrato per almeno 12-14 giorni all'interno di ogni ciclo di 28 giorni nel regime sequenziale.

Alle pazienti che non hanno mai ricevuto terapia ormonale sostitutiva, così come a quelle che passano da altri tipi di TOS (ciclica, continua o combinata permanente), devono essere fornite indicazioni sul corretto inizio del trattamento.

Durante il trattamento con estrogeni in combinazione con progestinici, possono verificarsi sanguinamenti di rottura. Un nuovo ciclo di trattamento di 28 giorni deve essere iniziato senza interruzione nell'assunzione dei farmaci.

Donne con isterectomia

Se in precedenza non è stato diagnosticato endometriosi, l'uso aggiuntivo di progestinici non è raccomandato alle donne con isterectomia.

Sovrappeso e obesità

Esistono dati limitati che indicano come il grado di assorbimento del farmaco Lenzetto® possa essere ridotto nelle donne con sovrappeso e nelle donne obese. Durante il trattamento potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di Lenzetto®. Eventuali modifiche della dose devono essere concordate con il medico.

In caso di intervento chirurgico

In caso di intervento chirurgico, la paziente deve informare il chirurgo che sta assumendo Lenzetto®. L'uso del farmaco Lenzetto® deve essere interrotto circa 4-6 settimane prima dell'intervento per ridurre il rischio di trombosi. Il trattamento con Lenzetto® può essere ripreso con l'approvazione del medico.

Salto della dose

Se una donna dimentica di applicare il farmaco all'ora abituale, deve applicare lo spray non appena se ne ricorda, quindi riprendere il normale regime di assunzione il giorno successivo. Se l'ora prevista per la dose successiva è ormai prossima, non si deve applicare la dose dimenticata, ma attendere l'ora prevista per la dose successiva e applicarla nel solito momento. Se sono state saltate una o più dosi, prima di applicare il farmaco sulla pelle si deve effettuare un'unica erogazione, senza rimuovere il cappuccio dall'applicatore. Se la paziente dimentica di applicare il farmaco, aumenta il rischio di sanguinamenti di rottura e di secrezioni ematiche macchianti.

Modalità di somministrazione

Il flacone contiene 56 dosi di farmaco. Una dose dello spray corrisponde a 90 µl di soluzione. Si raccomanda di registrare il numero di erogazioni effettuate nella tabella presente sulla confezione di cartone. Il flacone deve essere smaltito dopo l'applicazione di 56 dosi di farmaco, anche se all'interno è ancora presente della soluzione.

La dose giornaliera è di 1 applicazione della dose fissa dello spray sulla superficie interna dell'avambraccio. Se la dose giornaliera prescritta è di due o tre dosi fisse, queste devono essere applicate su aree adiacenti di pelle asciutta e sana sulla superficie interna dell'avambraccio tra gomito e polso (una dopo l'altra, senza sovrapposizioni), su un'area di circa 20 cm². Attendere circa 2 minuti per l'asciugatura completa della soluzione. Lenzetto® non deve essere applicato su pelle lesa o danneggiata. Non massaggiare né strofinare Lenzetto® sulla pelle.

Aumento della temperatura cutanea

È stato studiato l'effetto dell'aumento della temperatura ambientale durante l'uso del farmaco Lenzetto®, ma non sono state osservate differenze clinicamente significative nell'assorbimento di Lenzetto®. Tuttavia, Lenzetto® deve essere utilizzato con cautela in caso di aumento della temperatura ambientale (sauna, esposizione al sole).

Applicazione di prodotti solari sulla pelle

L'applicazione di prodotti solari sulla zona di applicazione del farmaco circa un'ora dopo l'uso di Lenzetto® può ridurre l'assorbimento di estradiolo del 10%. In donne che utilizzano prodotti solari un'ora prima dell'applicazione di Lenzetto®, non è stato osservato alcun effetto sull'assorbimento del farmaco Lenzetto® (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Come applicare Lenzetto®

Prima di utilizzare un nuovo applicatore per la prima volta, premere tre volte il pulsante (attivatore), erogando la soluzione sul cappuccio senza rimuoverlo dall'applicatore: tenere il contenitore in posizione verticale, come mostrato nell'immagine 1. Premere il pulsante dell'applicatore tre volte con il pollice o l'indice. Lo spray è pronto per l'uso.

NON si devono effettuare tali operazioni con l'applicatore prima di ogni somministrazione. Questa procedura va eseguita solo all'inizio dell'utilizzo di un nuovo flacone. Se si è saltata una o più dosi, preparare l'applicatore seguendo le istruzioni riportate nella sezione «Salto della dose».

Immagine 1.

Assicurarsi di erogare il farmaco su pelle sana, asciutta e pulita.

Come applicare la dose giornaliera

Immagine 2.

Per erogare la dose giornaliera, rimuovere il cappuccio dall'applicatore e, tenendo il contenitore in posizione verticale, dirigere l'apposita apertura conica a cupola sulla zona di pelle da trattare (immagine 2).

Potrebbe essere necessario spostare la mano o premere più saldamente l'apposita apertura conica a cupola in modo che non rimanga spazio tra essa e la pelle.

Premere una volta sul pulsante dell'applicatore. Il pulsante deve essere sempre premuto completamente e mantenuto premuto prima del rilascio.

Se necessario un'ulteriore erogazione, spostare l'apposita apertura conica a cupola del flacone lungo il braccio in modo che si trovi accanto all'area di pelle già trattata. Premere una volta sul pulsante dell'applicatore.

In caso di necessità di una terza erogazione, spostare nuovamente l'apposita apertura conica a cupola del flacone lungo il braccio e premere una volta sul pulsante dell'applicatore.

Immagine 3.

Se durante la seconda o terza applicazione dello spray non è possibile applicare il farmaco sulla superficie interna dell'avambraccio di un braccio, è possibile erogarlo sulla superficie interna dell'altro avambraccio. Se si hanno difficoltà a posizionare l'apposita apertura conica a cupola sulla superficie interna dell'avambraccio, come mostrato nell'immagine 3, o se risulta scomodo utilizzare lo spray sull'avambraccio, è possibile erogare il farmaco sulla superficie interna della coscia.

Immagine 4.

Dopo aver completato l'applicazione del farmaco Lenzetto®, coprire sempre l'applicatore con il cappuccio (immagine 4).

Se si applica il farmaco secondo le istruzioni, indipendentemente dalla forma o dal disegno della macchia lasciata dal farmaco sulla pelle dopo l'applicazione, ogni volta verrà applicata la stessa quantità di farmaco.

Non applicare Lenzetto® sulla pelle delle mammelle o su qualsiasi area vicina alle mammelle.

Dopo l'asciugatura dello spray, le donne devono coprire con abbigliamento le aree trattate per evitare il contatto con altre persone. Le zone di applicazione non devono essere esposte all'acqua per 60 minuti. Altre persone non devono toccare le aree di applicazione per 60 minuti dopo l'applicazione del farmaco.

Se lo spray entra in contatto con altre aree della pelle (ad esempio il dorso della mano), queste devono essere immediatamente lavate con sapone.

I pazienti devono essere informati che i bambini non devono entrare in contatto con l'area del corpo su cui è stato erogato lo spray contenente estradiolo (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Se un bambino tocca la parte del braccio su cui è stato applicato il farmaco Lenzetto®, la zona di pelle del bambino a contatto deve essere lavata immediatamente con sapone.

Negli studi sull'assorbimento dell'estradiolo in base al sito di applicazione, si è osservato che l'applicazione del farmaco Lenzetto® sulla superficie interna dell'avambraccio determina un assorbimento simile a quello ottenuto applicandolo sulla superficie interna della coscia, ma inferiore rispetto all'applicazione sulla pelle dell'addome.

Pediatria.

Il farmaco Lenzetto® non è indicato per l'uso in bambini.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti marcati dopo assunzione di alte dosi di farmaci contenenti estrogeni. In caso di sovradosaggio di estrogeni nelle donne possono verificarsi nausea e vomito, dolore al seno, vertigini, dolore addominale, sonnolenza/stanchezza e sanguinamenti da sospensione. Il trattamento del sovradosaggio consiste nell'interruzione del farmaco Lenzetto® e nella somministrazione di una terapia sintomatica appropriata.

Effetti indesiderati.

Nello studio randomizzato, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, condotto con Lenzetto® su 454 donne, l'80-90% delle pazienti randomizzate al trattamento con il principio attivo ha ricevuto la terapia per almeno 70 giorni e il 75-85% delle pazienti randomizzate al gruppo placebo ha ricevuto la terapia per almeno 70 giorni.

Gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza secondo MedDRA [Dizionario Medico per l'Attività Regolatoria]: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

Tabella 2. Effetti indesiderati osservati

Inoltre, nell'ambito del monitoraggio post-marketing, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:

disturbi a carico della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, cloasma, alterazione del colore della pelle.

Rischio di sviluppo del cancro al seno

• Nelle donne che assumono preparati combinati di estrogeni e progestinici da più di 5 anni, il rischio di sviluppare un cancro al seno è doppio.
• L'aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono estrogeni come terapia monoterapica è inferiore rispetto a quello osservato con l'uso di preparati combinati estrogeno-progestinici.
• Il grado di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Le stime dei rischi assoluti, derivanti dal più ampio studio randomizzato controllato con placebo (WHI) e dal più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici, sono riportate di seguito.

Tabella 3. Il più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici: rischio aggiuntivo atteso di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento in donne con un indice di massa corporea (IMC) di 27 (kg/m²)

Tabella 4. Rischio aggiuntivo atteso di cancro al seno dopo 10 anni di trattamento in donne con un BMI di 27 (kg/m2)

Tabella 5. Studio WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Rischio di sviluppo del cancro dell'endometrio

Donne in postmenopausa con utero in sede

Il rischio di cancro dell'endometrio è di circa 5 casi su 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT).

Non è raccomandato alle donne con utero in sede l'uso di preparati per HRT contenenti solo estrogeni, poiché ciò aumenta il rischio di sviluppo del cancro dell'endometrio (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

A seconda della durata della terapia estrogenica monocomponente e della dose di estrogeno, l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio, secondo i dati degli studi epidemiologici, varia da 5 a 55 casi diagnosticati in più su 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L'aggiunta di un progestinico alla terapia con estrogeni per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio MWS, l'uso di terapia ormonale combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro dell'endometrio (RR 1,0 [0,8–1,2]).

Cancro dell'ovaio

L'uso della monoterapia estrogenica o della terapia combinata con estrogeni e progestinici è associato a un lieve aumento del rischio di sviluppo del cancro dell'ovaio (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). Un'analisi metanalitica di 52 studi epidemiologici indica un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne che assumono HRT rispetto alle donne che non hanno mai usato HRT (RR 1,43, IC 95% 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che assumono HRT per 5 anni, ciò corrisponde a circa 1 caso aggiuntivo ogni 2000 persone. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non assumono HRT, circa 2 donne su 2000 hanno ricevuto diagnosi di cancro dell'ovaio entro 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa

Con l'HRT, il rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte. La probabilità di tale complicanza è maggiore nel primo anno di trattamento con HRT (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). I risultati dello studio WHI sono riportati di seguito.

Tabella 6. Studio WHI: rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di trattamento

Rischio di malattia cardiaca ischemica

Il rischio di malattia cardiaca ischemica è leggermente aumentato nelle donne che hanno ricevuto terapia ormonale combinata dopo i 60 anni di età (vedere la sezione «Aspetti particolari dell’uso»).

Rischio di sviluppare ictus ischemico

• Il rischio relativo di ictus ischemico aumenta di 1,5 volte con la terapia estrogenica in monoterapia e con la terapia estrogeno-progestinica. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con la terapia ormonale sostitutiva (HRT).
• Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata della terapia, ma poiché il rischio di base aumenta notevolmente con l’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne in terapia HRT aumenta con l’avanzare dell’età (vedere la sezione «Aspetti particolari dell’uso»).

Tabella 7. Studi combinati WHI: rischio aggiuntivo di ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento

* Non è stata effettuata una differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Altre reazioni avverse osservate durante il trattamento con estrogeni e/o progestinici: angioedema, reazioni anafilattoidi/anafilattiche, alterazioni della tolleranza al glucosio, depressione, disturbi dell'umore, irritabilità, peggioramento della corea, peggioramento dell'epilessia, demenza (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»), peggioramento dell'asma bronchiale, ittero colestatico, aumento del rischio di malattia della colecisti, pancreatite, aumento delle dimensioni dell'emangioma epatico, cloasma o melasma, che possono persistere anche dopo l'interruzione del farmaco; eritema multiforme, eruzione emorragica, perdita dei capelli, dolore articolare, galattorrea, cambiamenti cistofibrosi nel tessuto mammario, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, variazioni nella quantità del muco cervicale, erosione cervicale, candidosi vaginale, ipocalcemia (patologia precedentemente diagnosticata).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del farmaco è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'inefficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Durata della validità dopo l'inizio dell'uso: 56 giorni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare e non congelare! Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo l'inizio dell'uso, conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare e non congelare!

Pericoloso per il fuoco! Conservare lontano da fiamme libere e da fonti di calore.

Confezione. 6,5 ml di soluzione (56 dosi) in un flacone di vetro munito di pompa dosatrice con spruzzatore e attivatore, inserito in un applicatore con apertura conica a cupola e chiuso da un coperchio provvisto di un inserto assorbente sulla parte interna; 1 applicatore in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Gedeon Richter Romania S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Cuza Vodă, 99-105, Târgu-Mureș, distretto di Mureș, 540306, Romania.