Ленватиниб-мили-4

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕНВАТАНИБ-МИЛИ-4 ЛЕНВАТАНИБ-МИЛИ-10 (LENVATINIB-MILI-4 LENVATINIB-MILI-10)

Состав:

действующее вещество: ленватаниб;

1 капсула твердая содержит ленватаниба мезилат, эквивалентный ленватанибу 4 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества:

гранулированный порошок: целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101), маннит (Е421) (Pearlitol 200 SD), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC LH 11), гидроксид кальция, гидроксид калия, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF), тальк;

состав твердой капсулы: оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), гипромеллоза;

состав чернил (BlackInk): шеллак, спирт безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа черный (Е 172), гидроксид калия, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 4 мг – твердая гипромеллозная капсула с розовым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой с надписью черными чернилами «SML» на крышечке и «18» – на корпусе, содержащая белый или бледно-желтый гранулированный порошок;

капсулы по 10 мг – твердая гипромеллозная капсула с желтым непрозрачным корпусом и розовой непрозрачной крышечкой с надписью черными чернилами «SML» на крышечке и «19» – на корпусе, содержащая белый или бледно-желтый гранулированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01E X08

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ленватиниб является ингибитором мультикиназы, который in vitro и in vivo демонстрирует в основном антиангиогенные свойства, а также прямое подавление роста опухоли в in vitro моделях.

Механизм действия

Ленватиниб — это ингибитор тирозинкиназных рецепторов (RTK), который селективно ингибирует киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF): VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), а также других RTK, связанных с проангиогенными и онкогенными путями, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1, 2, 3 и 4, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) PDGFRα, KIT и RET.

Кроме того, ленватиниб проявлял селективную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активированной передачи сигнала FGFR, что объясняется подавлением сигнального пути FGFR под действием ленватиниба.

В моделях сингенных опухолей у мышей ленватиниб уменьшал количество связанных с опухолью макрофагов, увеличивал активацию цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в комбинации с моноклональным антителом анти-PD-1 по сравнению с каждым препаратом в отдельности.

Несмотря на то, что ленватиниб непосредственно не изучался, его механизм действия (МОД) при гипертензии, по-видимому, опосредован ингибированием VEGFR2 в эндотелиальных клетках сосудов. Аналогичным образом, хотя и не изучался непосредственно, МОД для протеинурии, по-видимому, опосредован снижением регуляции VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах клубочков кровеносных капилляров.

Механизм действия при гипотиреозе окончательно не изучен.

В исследованиях токсичности при повторном введении (до 39 недель) ленватиниб вызывал токсикологические изменения в различных органах и тканях, связанные с ожидаемыми фармакологическими эффектами ленватиниба, включая гломерулопатию, гипоцеллюлярность яичек, фолликулярную атрезию яичников, изменения в желудочно-кишечном тракте, изменения в костях, поражения надпочечников (у крыс и собак) и артерий (фибриноидный некроз артерий, срединная дегенерация или кровотечение) у крыс, собак и циномолгусов. Повышенные уровни трансаминаз, связанные с признаками гепатотоксичности, также наблюдались у крыс, собак и обезьян. Обратимость токсикологических изменений наблюдалась в конце 4-недельного периода восстановления у всех изученных видов животных.

Клиническая эффективность

В исследовании SELECT у пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы, резистентной к радиоактивному йоду, ленватиниб значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования при применении ленватиниба составила 18,3 месяца против 3,6 месяца при плацебо (коэффициент риска [КР] 0,21; 99 % доверительный интервал, 0,14–0,31).

В рандомизированном исследовании III фазы REFLECT пациенты с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой были рандомизированы для получения ленватиниба или сорafeniba в качестве терапии первой линии. Исследование было спланировано с целью продемонстрировать не меньшую эффективность или превосходство ленватиниба; предварительно установленная граница не меньшей эффективности была достигнута, медиана общей выживаемости составила 13,6 месяца в группе ленватиниба по сравнению с 12,3 месяца для сорafeniba (HR, 0,92; 95 % ДИ, 0,79–1,06).

В исследовании Study 309 пациентки с эндометриальным раком были рандомизированы в группу пембролизумаба 200 мг 1 раз в 21 день в комбинации с ленватинибом 20 мг 1 раз в сутки непрерывно или в группу химиотерапии по выбору лечащего врача (доксорубицин 60 мг/м² или паклитаксел 60 мг/м² по соответствующей схеме). По результатам исследования медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,2 месяца в группе пембролизумаб/ленватиниб по сравнению с 3,8 месяца в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,56; 95 % ДИ 0,47–0,66; p<0,0001), а медиана общей выживаемости — 18,3 и 11,4 месяца соответственно (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,51–0,75; p<0,0001). При применении исследуемой комбинации препаратов было зафиксировано снижение относительного риска смерти пациенток на 38 % по сравнению со стандартной терапией. В подгруппе pMMR/MSS пациенток (т.е. без микросателлитной нестабильности) медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,6 месяца в группе пембролизумаб/ленватиниб по сравнению с 3,8 месяца в группе химиотерапии (ОР 0,60; 95 % ДИ 0,50–0,72; p<0,0001), а медиана общей выживаемости — 17,4 и 12,0 месяца соответственно (ОР 0,68; 95 % ДИ 0,56–0,84; p=0,0001).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени, почек и солидных опухолей.

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема, tmax обычно наблюдается через 1–4 часа после приема дозы. Пища не влияет на степень абсорбции, но замедляет ее скорость. При приеме с пищей у здоровых лиц максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа. Абсолютная биодоступность у людей не определена; однако данные исследования баланса массы показывают, что она составляет около 85 %. Ленватиниб демонстрировал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70,4 %) и обезьян (78,4 %).

Распределение

In vitro связывание ленватиниба с белками плазмы крови человека является высоким и составляет от 98 % до 99 % (0,3–30 мкг/мл, мезилат). Это связывание происходит в основном с альбумином, с незначительным связыванием с α1-кислым гликопротеином и γ-глобулином.

In vitro соотношение концентрации ленватиниба в крови и плазме колебалось от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл, мезилат).

Ленватиниб является субстратом для P-gp и BCRP. Ленватиниб не является субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K или насоса для экспорта желчных кислот (BSEP).

У пациентов средний гипотетический объем распределения (Vz/F) после первой дозы колебался от 50,5 л до 92 л и был в целом постоянным в группах доз от 3,2 мг до 32 мг.

Аналогичный средний гипотетический объем распределения в равновесном состоянии (Vz/Fss) также был в целом постоянным и колебался от 43,2 л до 121 л.

Биотрансформация

In vitro было показано, что цитохром P450 3A4 является основной (> 80 %) изоформой, участвующей в опосредуемом P450 метаболизме ленватиниба. Однако данные in vivo показали, что пути, не опосредованные P450, вносят значительный вклад в общий метаболизм ленватиниба. Следовательно, in vivo индукторы и ингибиторы CYP3A4 оказывают минимальное влияние на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В микросомах печени человека деметилированная форма ленватиниба (М2) была идентифицирована как основной метаболит. M2’ и M3’, основные метаболиты в кале человека, образовывались из M2 и ленватиниба соответственно под действием альдегидоксидазы.

В образцах плазмы, собранных в течение 24 часов после введения, ленватиниб составлял 97 % радиоактивности на радиохроматограммах плазмы, тогда как на метаболит М2 приходилось еще 2,5 %. По AUC(0 – inf) ленватиниб составлял 60 % и 64 % общей радиоактивности в плазме и крови соответственно.

Данные исследования баланса массы/выведения у человека указывают на то, что ленватиниб интенсивно метаболизируется в организме человека. Основные метаболические пути у человека определены как окисление альдегидоксидазой, деметилирование через CYP3A4, конъюгация глутатионом с элиминацией O-арильной группы (хлорфенильный фрагмент) и комбинации этих путей с последующими биотрансформациями (например, глюкуронидация, гидролиз глутатионового фрагмента, деградация цистеинового фрагмента и внутримолекулярная перестройка конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Эти метаболические пути in vivo согласуются с данными, полученными в in vitro исследованиях с использованием биоматериалов человека.

Исследование транспортеров in vitro

Для следующих транспортеров — OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 и BSEP — клинически значимое ингибирование было исключено на основании порогового значения IC50 > 50 × Cmax,независимый.

Ленватиниб не демонстрировал ингибиторной активности или проявлял минимальную ингибиторную активность в отношении транспортной активности, опосредованной P-гликопротеином (P-gp) и белком резистентности к раку молочной железы (BCRP). Аналогично, не наблюдалось индукции экспрессии мРНК P-gp.

Ленватиниб не демонстрировал ингибиторной активности или проявлял минимальную ингибиторную активность в отношении OATP1B3 и MATE2-K. Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не подавлял активность альдегидоксидазы.

Выведение

Концентрации в плазме снижаются биэкспоненциально после Cmax. Средний терминальный экспоненциальный период полувыведения ленватиниба составляет около 28 часов.

После введения радиоактивно меченого ленватиниба 6 пациентам с солидными опухолями примерно две трети и одна четверть радиоактивной метки выводились с калом и мочой соответственно. Метаболит М3 был преобладающим аналитом в экскрементах (~17 % дозы), за ним следовали М2’ (~11 % дозы) и М2 (~4,4 % дозы).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность и накопление дозы

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократную или многократную дозу ленватиниба один раз в сутки, экспозиция ленватиниба (Cmax и AUC) возрастала прямо пропорционально введенной однократной дозе в диапазоне от 3,2 мг до 32 мг в сутки.

Ленватиниб демонстрирует минимальное накопление в равновесном состоянии. В этом диапазоне средний индекс накопления (Rac) колебался от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). Rac у пациентов с ГЦК с легким и умеренным поражением печени был сопоставим с показателем, зарегистрированным у других пациентов с солидными опухолями.

Особые популяции

Нарушение функции печени

Фармакокинетику ленватиниба после однократной дозы 10 мг оценивали у 6 пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Child-Pugh соответственно). Дозу 5 мг оценивали у 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Child-Pugh). Восемь здоровых, демографически сопоставимых пациентов служили контрольной группой и получали дозу 10 мг. Экспозиция ленватиниба, на основании данных AUC0-t и AUC0-inf с поправкой на дозу, составляла 119 %, 107 % и 180 % от нормы для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени соответственно. Было установлено, что связывание с белками плазмы крови у пациентов с нарушением функции печени сопоставимо со связыванием у соответствующих здоровых пациентов, и не наблюдалась концентрационная зависимость. Рекомендации по дозировке см. в разделе «Способ применения и дозировка».

Недостаточно данных по пациентам с ГЦК по шкале Child-Pugh класса В (умеренная печеночная недостаточность, 3 пациента получали лечение ленватинибом в базовом исследовании), а данные по пациентам с ГЦК по шкале Child-Pugh класса C (тяжелое нарушение функции печени) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится через печень, и экспозиция может быть увеличена у этих групп пациентов.

Средний период полувыведения был сопоставим у субъектов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени, а также у пациентов с нормальной функцией печени и составлял от 26 до 31 часа. Процент дозы ленватиниба, выделяемой с мочой, был низким во всех когортах (< 2,16 % в когортах лечения).

Нарушение функции почек

Фармакокинетику ленватиниба после однократной дозы 24 мг оценивали у 6 пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек и сравнивали с 8 здоровыми, демографически сопоставимыми пациентами. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались.

Экспозиция ленватиниба, на основании данных AUC0-inf, составляла 101 %, 90 % и 122 % от нормы для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек соответственно. Было установлено, что связывание с белками плазмы крови у пациентов с нарушением функции почек сопоставимо со связыванием у соответствующих здоровых пациентов, и не наблюдалась концентрационная зависимость ленватиниба.

Рекомендации по дозировке см. в разделе «Способ применения и дозировка».

Возраст, пол, масса тела, раса

На основании популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших до 24 мг ленватиниба один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и раса (японцы по сравнению с другими, европеоидная раса по сравнению с другими) не оказывали клинически значимого влияния на выведение ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Дети

На основании анализа популяционной фармакокинетики с учетом объединенных данных 1100 детей, подростков и взрослых пациентов, включая данные 3 детей в возрасте от 2 до < 3 лет, 28 детей в возрасте от ≥ 3 до < 6 лет и 89 детей в возрасте от 6 до ≤ 12 лет в рамках педиатрической программы применения ленватиниба, клиренс ленватиниба при пероральном приеме (CL/F) зависел от массы тела, а не от возраста пациентов. Прогнозируемые уровни экспозиции с точки зрения площади под кривой в равновесном состоянии (AUCss) у детей, получавших 14 мг/м², были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших фиксированную дозу ленватиниба 24 мг. В этих исследованиях не было выявлено явных различий в фармакокинетике действующего вещества ленватиниба у детей (2–12 лет), подростков и молодых взрослых пациентов с изучаемыми типами опухолей, однако данные по детям являются относительно ограниченными, чтобы сделать определенные выводы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Клинические характеристики.

Показания.

Дифференцированная карцинома щитовидной железы (ДКЩЖ)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ показано в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей, местно-распространённой или метастатической дифференцированной (папиллярной/фолликулярной/клеточной Гюртле) карциномой щитовидной железы (ДКЩЖ), резистентной к радиоактивному йоду (РЙ).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ показано в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), ранее не получавших системную терапию (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Эндометриальная карцинома (ЭК)

Лекарственное средство ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ в комбинации с пембролизумабом показано для лечения взрослых пациентов, не являющихся кандидатами на хирургическое вмешательство или лучевую терапию, с распространённой или рецидивирующей эндометриальной карциномой (ЭК), у которых заболевание прогрессировало во время или после предыдущей терапии препаратами, содержащими платину, в любых условиях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры предосторожности.

Лицам, вводящим лекарственное средство пациенту, не следует вскрывать капсулу, чтобы избежать повторного контакта с её содержимым.

Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на ленватиниб

Химиотерапевтические лекарственные средства

Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не оказывает существенного влияния на фармакокинетику любой из этих трёх действующих веществ.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные средства

Клиническое исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами у онкологических пациентов показало, что концентрации мидазолама в плазме (чувствительного субстрата CYP3A и субстрата Pgp) не изменялись при совместном применении с ленватинибом. Следовательно, значимое взаимодействие между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/Pgp не ожидается.

Оральные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снижать эффективность гормональных контрацептивов; поэтому женщинам, использующим пероральные гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особенности применения.

Гипертензия

У пациентов, получавших лечение ленватинибом, сообщалось о развитии артериальной гипертензии, которая обычно возникала в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Артериальное давление (АД) следует тщательно контролировать до начала лечения ленватинибом, а у пациентов с анамнезом гипертонии необходимо обеспечить стабильные дозы антигипертензивной терапии по меньшей мере за 1 неделю до начала лечения ленватинибом. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеют важное значение для минимизации необходимости прерывания приема и снижения дозы ленватиниба. Начинать прием антигипертензивных препаратов следует сразу после подтверждения повышения АД. Контроль АД следует проводить:

через 1 неделю после начала лечения ленватинибом, далее каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а затем — ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуальным, с учетом клинической ситуации пациента и в соответствии со стандартной медицинской практикой. При повышении АД у пациентов, ранее имевших нормальное артериальное давление, следует начинать монотерапию одним из классов антигипертензивных средств. У пациентов, уже принимающих антигипертензивный препарат, можно увеличить дозу текущего средства, если это целесообразно, или добавить один или несколько препаратов из другого класса антигипертензивных средств. При необходимости гипертензию следует лечить в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемое лечение гипертонии
Артериальное давление (АД)	Рекомендуемое лечение
Систолическое АД ≥ 140 мм рт.ст. до < 160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥ 90 мм рт.ст. до < 100 мм рт.ст.	Продолжать прием ленватиниба и начать антигипертензивную терапию, если пациент еще не получает такую терапию или продолжать прием ленватиниба и увеличить дозу текущей антигипертензивной терапии или начать дополнительную антигипертензивную терапию
Систолическое АД ≥ 160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥ 100 мм рт.ст. несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию	Приостановить лечение ленватинибом Если систолическое АД ≤ 150 мм рт.ст., диастолическое АД ≤ 95 мм рт.ст. и пациент принимает стабильную дозу антигипертензивной терапии не менее 48 часов, прием ленватиниба следует возобновить в уменьшенной дозе (см. раздел «Способ применения и дозировка»)
Состояния, угрожающие жизни пациента (злокачественная гипертензия, неврологический дефицит или гипертонический криз)	Показано неотложное вмешательство. Прием ленватиниба следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоения артерий. Перед началом лечения ленватинибом следует тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или анамнез аневризмы.

Протеинурия

У пациентов, получавших лечение ленватинибом, наблюдалась протеинурия, которая обычно возникала в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо регулярно контролировать уровень белка в моче. При выявлении протеинурии ≥ 2+ по тест-полоскам может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или прекращение терапии (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Сообщалось о случаях нефротического синдрома у пациентов, принимавших ленватиниб. При развитии нефротического синдрома применение ленватиниба следует прекратить.

Гепатотоксичность

При ДКЩЗ побочные реакции, связанные с печенью, о которых чаще всего сообщали у пациентов, получавших ленватиниб, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови. Сообщалось о печеночной недостаточности и остром гепатите (< 1 %; см. раздел «Побочные реакции») у пациентов с ДКЩЗ, получавших лечение ленватинибом. О печеночной недостаточности чаще всего сообщали у пациентов с прогрессирующим метастатическим заболеванием печени.

У пациентов с ГЦК, получавших лечение ленватинибом в исследовании REFLECT, о побочных реакциях, связанных с печенью, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (включая летальные реакции), сообщалось с более высокой частотой (см. раздел «Побочные реакции»), по сравнению с пациентами, получавшими сорафениб. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью и/или большим объемом опухолевой нагрузки на печень на исходном уровне имели повышенный риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Печеночная энцефалопатия также чаще возникала у пациентов в возрасте от 75 лет. Примерно половина случаев печеночной недостаточности и треть случаев печеночной энцефалопатии были зарегистрированы у пациентов с прогрессированием заболевания.

Данные о пациентах с ГЦК и умеренным нарушением функции печени (по классификации Child-Pugh класс B) очень ограничены, и в настоящее время отсутствуют данные о пациентах с ГЦК и тяжелым нарушением функции печени (по классификации Child-Pugh класс C). Поскольку ленватиниб выводится в основном путем печеночного метаболизма, ожидается увеличение экспозиции у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

При ЭК побочные реакции, связанные с печенью, о которых чаще всего сообщали у пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, включали повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Сообщалось о печеночной недостаточности и гепатите (< 1 %; см. раздел «Побочные реакции») у пациентов с ЭК, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности у этих пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакологические особенности»). Показатели функции печени следует контролировать до начала лечения, далее каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а в дальнейшем — ежемесячно в течение всего периода лечения. У пациентов с ГЦК следует проводить мониторинг на предмет ухудшения функции печени, включая печеночную энцефалопатию. При возникновении гепатотоксичности может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или прекращение терапии (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Нарушение функции почек и почечная недостаточность

Сообщалось о нарушении функции почек и почечной недостаточности у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Основным установленным фактором риска была дегидратация и/или гиповолемия вследствие желудочно-кишечной токсичности. Желудочно-кишечную токсичность следует адекватно контролировать, чтобы снизить риск развития нарушения функции почек или почечной недостаточности. Может возникнуть необходимость в приостановке лечения, коррекции дозы или прекращении терапии (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Если у пациентов имеется тяжелая почечная недостаточность, начальную дозу ленватиниба следует скорректировать (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозировка»).

Диарея

У пациентов, получавших лечение ленватинибом, часто сообщали о диарее, которая обычно возникала в начале курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Чтобы предотвратить обезвоживание, следует начать быстрое лечение диареи.

Применение ленватиниба следует прекратить при сохранении диареи IV степени, несмотря на соответствующее лечение.

Нарушение функции сердца

Сообщалось о сердечной недостаточности (< 1 %) и снижении фракции выброса левого желудочка у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует проводить мониторинг пациентов на предмет клинических симптомов или признаков сердечной декомпенсации, поскольку в таком случае может возникнуть необходимость в приостановке лечения, коррекции дозы или прекращении терапии (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

У пациентов, получавших ленватиниб, был зарегистрирован PRES-синдром, также известный как RPLS (< 1 %; см. раздел «Побочные реакции»). PRES — это неврологическое расстройство, которое может проявляться головной болью, судорогами, сонливостью, спутанностью сознания, изменением психических функций, слепотой и другими зрительными или неврологическими нарушениями. Также может присутствовать гипертензия от легкой до тяжелой степени.

Для подтверждения диагноза PRES-синдрома необходимо провести магнитно-резонансную томографию.

Следует принять соответствующие меры для контроля артериального давления (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с признаками или симптомами PRES-синдрома могут потребовать приостановки лечения, коррекции дозы или прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Артериальная тромбоэмболия

Сообщалось о случаях артериальной тромбоэмболии (нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда) у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Применение ленватиниба не изучалось у пациентов, имевших артериальную тромбоэмболию в течение последних 6 месяцев, поэтому препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. Решение о лечении следует принимать на основе оценки соотношения пользы/риска для конкретного пациента. Следует прекратить применение ленватиниба после возникновения артериального тромбоза.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективные средства контрацепции во время приема ленватиниба и в течение одного месяца после прекращения лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). В настоящее время неизвестно, повышает ли ленватиниб риск тромбоэмболических событий в сочетании с оральными контрацептивами.

Кровотечение

Тяжелые кровотечения, связанные с опухолью, включая летальные геморрагические явления, наблюдались во время клинических испытаний, а также о них сообщалось в постмаркетинговом опыте применения (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе постмаркетингового наблюдения тяжелые и летальные кровотечения в сонную артерию наблюдались чаще у пациентов с анапластическим раком щитовидной железы (АРЩЖ), чем у пациентов с ДКЩЗ или другими типами опухолей. Следует учитывать степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии) из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со снижением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом. Некоторые случаи кровотечения возникали вследствие уменьшения опухоли и образования свищей, например, трахео-пищеводных свищей. Сообщалось о случаях летального внутричерепного кровоизлияния у некоторых пациентов с метастазами в мозг или без них. Также сообщалось о других кровотечениях, кроме области головного мозга (например, в трахее, брюшной полости, легких). Сообщалось о летальном случае вследствие кровотечения опухоли печени у пациента с ГЦК.

Перед началом лечения ленватинибом следует провести скрининг и последующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени в соответствии со стандартной схемой лечения. При возникновении кровотечения может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или прекращение терапии (см. раздел «Способ применения и дозировка», таблица 3).

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей

Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта или свищах у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта и свищи возникали у пациентов с такими факторами риска, как предыдущая операция или лучевая терапия. При перфорации желудочно-кишечного тракта или свище может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или прекращение терапии (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Внесосудистый свищ

Во время лечения ленватинибом у пациентов может быть повышен риск развития свищей. В ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период наблюдались случаи образования или расширения свищей, которые охватывают другие участки тела, кроме желудка или кишечника (например, свищи трахеи, трахео-пищевода, пищевода, кожи, женских половых путей). Кроме того, сообщалось о пневмотораксе с четкими признаками бронхоплеврального свища и без них. Некоторые сообщения о свищах и пневмотораксе возникали в связи с регрессией или некрозом опухоли. Предыдущие операции и лучевая терапия могут быть факторами риска. Метастазы в легких также могут увеличить риск пневмоторакса. Лечение ленватинибом не следует начинать у пациентов со свищом, чтобы избежать ухудшения их состояния, и следует окончательно прекратить лечение ленватинибом у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любым свищом IV степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Доступна ограниченная информация о приостановке лечения или снижении дозы для устранения других явлений, однако в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует проявлять осторожность. Ленватиниб может негативно влиять на процесс заживления ран, как и другие лекарственные средства этого класса.

Удлинение интервала QT

Сообщалось об удлинении интервала QT/QTc с более высокой частотой у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует проводить ЭКГ-мониторинг в начале лечения и периодически во время лечения у всех пациентов, уделяя особое внимание пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и пациентам, принимающим лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, включая антиаритмические средства классов Ia и III.

Прием ленватиниба следует прекратить при развитии удлинения интервала QT > 500 мс. Прием ленватиниба следует возобновить в сниженной дозе, когда удлинение интервала QTc уменьшится до < 480 мс или до исходного уровня.

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, повышают риск удлинения интервала QT; поэтому электролитные нарушения следует контролировать и корректировать у всех пациентов перед началом лечения. Во время лечения следует периодически контролировать уровень электролитов (магния, калия и кальция). По крайней мере один раз в месяц следует контролировать уровень кальция в крови и при необходимости назначать его во время лечения ленватинибом. В зависимости от тяжести, наличия изменений на ЭКГ и стойкости гипокальциемии следует приостановить прием ленватиниба или скорректировать его дозу при необходимости.

Нарушение, связанное с супрессией тиреотропного гормона/дисфункция щитовидной железы

Сообщалось о гипотиреозе у пациентов, получавших лечение ленватинибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Функцию щитовидной железы следует контролировать перед началом лечения ленватинибом и периодически во время лечения. Гипотиреоз следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) и регулировать прием гормонов щитовидной железы для достижения соответствующих уровней ТТГ в соответствии с терапевтической целью пациента.

Осложнения заживления ран

Официальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводили. Сообщалось о нарушениях заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения ленватинибом у пациентов, которым проводят серьезные хирургические процедуры. Существует ограниченный клинический опыт относительно времени, после которого следует возобновлять лечение ленватинибом после серьезных хирургических процедур. Следовательно, решение о возобновлении приема ленватиниба после серьезных хирургических процедур должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Сообщалось о случаях ОНЧ у пациентов, получавших лечение ленватинибом. Некоторые из этих случаев регистрировались у пациентов, получавших предыдущее или сопутствующее лечение лекарственными средствами для антирезорбтивной терапии костей и/или другими ингибиторами ангиогенеза, например бевацизумабом, ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), ингибиторами киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Поэтому следует быть осторожными при применении ленватиниба одновременно или последовательно с антирезорбтивной терапией и/или другими ингибиторами ангиогенеза.

Инвазивные стоматологические процедуры являются определенным фактором риска. Перед лечением ленватинибом следует рассмотреть необходимость стоматологического осмотра и соответствующих профилактических процедур. Пациентам, ранее получавшим или получающим внутривенные бисфосфонаты, по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые популяции

Доступны ограниченные данные о применении пациентам этнического происхождения, отличного от европеоидного или азиатского, а также пациентам в возрасте ≥ 75 лет. Ленватиниб следует применять с осторожностью таким пациентам, учитывая сниженную переносимость ленватиниба пациентами азиатского происхождения и пожилыми пациентами (см. раздел «Побочные реакции»).

Отсутствуют данные о применении ленватиниба сразу после лечения сорафенибом или другим противоопухолевым лекарственным средством, также может существовать потенциальный риск дополнительной токсичности, если между лекарственными средствами не будет достаточного периода для их выведения. Минимальный период выведения в рамках клинических исследований составлял 4 недели.

Пациенты с показателем PS ≥ 2 по ECOG (шкала функционального состояния по Восточной онкологической группе) были исключены из клинических исследований (за исключением карциномы щитовидной железы).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности и применять высокоэффективные средства контрацепции во время приема ленватиниба и в течение как минимум одного месяца после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб уменьшить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, применяющим пероральные гормональные контрацептивы, следует также добавить барьерный метод контрацепции.

Беременность.

Данные о применении ленватиниба беременным женщинам отсутствуют. Ленватиниб проявил эмбриотоксичность и тератогенность при введении крысам и кроликам.

Ленватиниб не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательного взвешивания потребностей матери в лечении и риска для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли ленватиниб в грудное молоко. Ленватиниб и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Риск для новорожденных или младенцев исключить невозможно, поэтому ленватиниб противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Влияние на фертильность у человека неизвестно. Однако у крыс, собак и обезьян наблюдалась токсичность для яичек и яичников.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами благодаря побочным реакциям, таким как утомляемость и головокружение. Пациентам, испытывающим эти симптомы, следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ должно начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Оптимальный медицинский контроль (лечение или терапия) тошноты, рвоты и диареи следует начинать до прекращения терапии ленватинибом или снижения дозы; необходимо активно лечить желудочно-кишечную токсичность с целью уменьшить риск развития нарушений функции почек и почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Режим дозирования

Если пациент пропустил дозу и не может принять её в течение 12 часов, эту дозу следует пропустить, а следующую дозу принять в обычное время приёма.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая польза, или до возникновения непереносимой токсичности.

Дифференцированная карцинома щитовидной железы (ДКЩЖ)

Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы по 10 мг и одна капсула по 4 мг) один раз в сутки. При необходимости суточную дозу можно изменять в соответствии с планом дозирования/лечения токсичности.

Коррекция дозы и прекращение лечения при ДКЩЖ

Устранение побочных реакций может потребовать коррекции/отмены дозы или прекращения терапии ленватинибом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции лёгкой или умеренной степени тяжести (I или II степень) обычно не требуют прекращения лечения ленватинибом, за исключением случаев непереносимости пациентом, несмотря на оптимальное лечение таких реакций. Тяжёлые (III степень) или непереносимые побочные реакции требуют прекращения приёма ленватиниба до их улучшения (до степени тяжести 0–I) или возврата к исходному уровню.

В случае возникновения токсичности, связанной с ленватинибом (см. таблицу 2), после исчезновения/уменьшения побочных реакций до степени тяжести 0–I или возврата к исходному уровню лечение следует возобновить с пониженной дозой ленватиниба, как указано в таблице 2.

Таблица 2

Коррекция рекомендуемой суточной дозы ленватиниба у пациентов с ДКЩЗa
Степень коррекции	Суточная доза	Количество капсул
Рекомендуемая суточная доза	24 мг перорально один раз в сутки	Две капсулы по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг
Первое снижение дозы	20 мг перорально один раз в сутки	Две капсулы по 10 мг
Второе снижение дозы	14 мг перорально один раз в сутки	Одна капсула по 10 мг плюс одна капсула по 4 мг
Третье снижение дозы	10 мг перорально один раз в сутки а	Одна капсула по 10 мг

Дальнейшее снижение дозы следует рассматривать индивидуально для каждого пациента, поскольку имеющиеся данные о дозах ниже 10 мг ограничены.

Лечение следует прекратить при возникновении реакций, угрожающих жизни пациента (тяжести IV степени), за исключением отклонений лабораторных показателей, которые не считаются угрожающими жизни; в этом случае их следует рассматривать как серьезные (тяжести III степени).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы по 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела < 60 кг и 12 мг (три капсулы по 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥ 60 кг. Коррекция дозы основывается исключительно на наблюдавшейся токсичности, а не на изменении массы тела во время лечения. При необходимости суточную дозу можно изменять в соответствии с планом дозирования/лечения токсичности.

Коррекция дозы и прекращение лечения при ГЦК

Устранение некоторых побочных реакций может потребовать коррекции/отмены дозы или прекращения терапии ленватинибом. Побочные реакции легкой и умеренной степени тяжести (I или II степень) обычно не требуют прекращения лечения ленватинибом, за исключением случаев непереносимости пациентом, несмотря на оптимальное лечение таких реакций. При возникновении токсичности, связанной с ленватинибом, см. таблицу 3. Подробная информация о мониторинге, коррекции дозы и прекращении лечения приведена в таблице 3.

Таблица 3

Коррекция рекомендованной суточной дозы ленватиниба у пациентов с ГЦК
Начальная доза			Масса тела ≥ 60 кг 12 мг (три капсулы по 4 мг перорально один раз в сутки)		Масса тела < 60 кг 8 мг (две капсулы по 4 мг перорально один раз в сутки)
Стойкая и непереносимая токсичность 2 или 3 степени тяжестиa
Побочные реакции	Коррекция	Скорректированная дозаb (масса тела ≥ 60 кг)		Скорректированная дозаb (масса тела < 60 кг)
Первое появлениеc	Прервать лечение до улучшения до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровнюd	8 мг (две капсулы по 4 мг) перорально один раз в сутки		4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально один раз в сутки
Второе появление (та же или новая побочная реакция)	Прервать лечение до улучшения до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровнюd	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально один раз в сутки		4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально через день
Третье появление (та же или новая побочная реакция)	Прервать лечение до улучшения до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровнюd	4 мг (одна капсула по 4 мг) перорально через день		Прекратить лечение
Токсичность, угрожающая жизни пациента (IV степень тяжести): прекратить лечениеe
a Начинать лечение при тошноте, рвоте или диарее до прерывания терапии или снижения дозы. b Последовательно снижать дозу в соответствии с предыдущей (12 мг, 8 мг, 4 мг или 4 мг через день). c Гематологическая токсичность или протеинурия: коррекция дозы при первом появлении не требуется. d При гематологической токсичности прием дозы можно возобновить после улучшения до II степени тяжести; при протеинурии — возобновить, когда уровень протеинурии достигнет менее 2 г/24 часа. e За исключением отклонений лабораторных показателей, которые не считаются угрожающими жизни; в этом случае их следует рассматривать как реакции III степени тяжести.

Степени тяжести реакций основаны на Общих терминологических критериях побочных явлений (CTCAE) Национального института онкологии США (NCI).

Эндометриальный рак (ЭР)

Рекомендуемая доза лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ составляет 20 мг перорально один раз в сутки в комбинации с пембролизумабом в дозе 200 мг каждые 3 недели или в дозе 400 мг каждые 6 недель, вводимых в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, до возникновения неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дополнительную информацию о дозировке смотрите в инструкции по медицинскому применению пембролизумаба.

Коррекция дозы и прекращение лечения при ЭР

При возникновении токсичности, связанной с ленватинибом, см. таблицу 4. При применении лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ в комбинации с пембролизумабом дозу следует корректировать / отменить или прекратить приём лекарственного средства ЛЕНВАТИНИБ-МИЛИ в зависимости от обстоятельств (см. таблицу 4). При необходимости приостановить или отменить приём пембролизумаба следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению пембролизумаба. Снижение дозы пембролизумаба не рекомендуется.

Таблица 4

Коррекция рекомендованной суточной дозы леватиниба у пациентов с РК
Начальная доза в комбинации с пембролизумабом		20 мг перорально один раз в сутки (две капсулы по 10 мг)
Продолжающаяся и непереносимая токсичность II или III степени тяжести
Побочные реакции	Коррекция	Скорректированная доза
Первое появление	Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню	14 мг перорально один раз в сутки (одна капсула по 10 мг + одна капсула по 4 мг)
Второе появление (та же или новая побочная реакция)	Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню	10 мг перорально один раз в сутки (одна капсула по 10 мг)
Третье появление (та же или новая побочная реакция)	Приостановить лечение до улучшения до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню	8 мг перорально один раз в сутки (две капсулы по 4 мг)
Токсичность, угрожающая жизни пациента (IV степень тяжести): прекратить лечениеb
a Для доз ниже 8 мг имеются ограниченные данные. b Лечение следует прекратить при возникновении реакций, угрожающих жизни (например, IV степени), за исключением отклонений лабораторных показателей, которые считаются не угрожающими жизни; в этом случае их следует лечить как серьезные реакции (например, III степени)

Таблица 5

Побочные реакции, требующие коррекции дозы ленватиниба
Побочные реакции	Тяжесть	Коррекция	Возобновить приём в меньшей дозе
Гипертензия	III степень тяжести (несмотря на оптимальную терапию гипертензии)	Приостановить лечение	При улучшении до степени тяжести 0, I или II. См. подробные указания в таблице 1 раздела «Особенности применения».
	IV степень тяжести	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Протеинурия	≥ 2 г/24 часа	Приостановить лечение	При снижении уровня протеинурии до менее чем 2 г/24 часа.
Нефротический синдром	-------	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Нарушение функции почек или почечная недостаточность	III степень тяжести	Приостановить лечение	При улучшении до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню.
	IV степень тяжести*	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Нарушение функции сердца	III степень тяжести	Приостановить лечение	При улучшении до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню.
	IV степень тяжести	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)	Любая степень тяжести	Приостановить лечение	Рассматривают возможность возобновления приёма в меньшей дозе при улучшении до степени тяжести 0–I.
Гепатотоксичность	III степень тяжести	Приостановить лечение	При улучшении до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню.
	IV степень тяжести*	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Артериальная тромбоэмболия	Любая степень тяжести	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Кровотечение	III степень тяжести	Приостановить лечение	При улучшении до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню.
	IV степень тяжести	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Перфорация или свищ желудочно-кишечного тракта	III степень тяжести	Приостановить лечение	При улучшении до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню.
	IV степень тяжести	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Вне ЖКТ-свищ	IV степень тяжести	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
Удлинение интервала QT	> 500 мс	Приостановить лечение	При улучшении до > 480 мс или до возвращения к исходному уровню.
Диарея	III степень тяжести	Приостановить лечение	При улучшении до степени тяжести 0–I или до возвращения к исходному уровню.
	IV степень тяжести (несмотря на оптимальную терапию)	Отменить лечение	Не возобновлять лечение.
* Отклонения лабораторных показателей IV степени тяжести, не угрожающие жизни, следует рассматривать как тяжёлые реакции (III степень тяжести) и лечить соответствующим образом.

Особые популяции

ДЩРЗ

Пациенты в возрасте ≥ 75 лет, азиатской расы, с сопутствующими заболеваниями (такими как артериальная гипертензия и нарушения функции печени или почек) или с массой тела менее 60 кг, как правило, имеют сниженную переносимость ленватиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Всем пациентам, за исключением пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (см. ниже), следует начинать лечение с рекомендованной дозы 24 мг, после чего дозу следует дополнительно корректировать на основе индивидуальной переносимости.

ГЦК

Пациенты в возрасте ≥ 75 лет, представители европеоидной расы, пациенты женского пола и пациенты с тяжелой начальной печеночной недостаточностью (6 баллов по шкале Чайлда–Пью по сравнению с 5 баллами) имеют сниженную переносимость ленватиниба.

Пациенты с ГЦК, за исключением пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью, должны начинать лечение с рекомендованной начальной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг) для пациентов с массой тела < 60 кг и с 12 мг (три капсулы по 4 мг) для пациентов с массой тела ≥ 60 кг, после чего дозу следует дополнительно корректировать на основе индивидуальной переносимости.

Пациенты с артериальной гипертензией

Следует тщательно контролировать артериальное давление до начала лечения ленватинибом и регулярно контролировать его во время лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушением функции печени

ДЩРЗ

Нет необходимости корректировать начальную дозу в зависимости от функции печени у пациентов с легкой (класс А по Чайлду–Пью) или умеренной (класс В по Чайлду–Пью) дисфункцией печени. Для пациентов с тяжелой (класс С по Чайлду–Пью) печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости. См. также раздел «Побочные реакции».

ГЦК

В популяциях пациентов, участвовавших в исследовании ГЦК, коррекция дозы в зависимости от функции печени у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлду–Пью) не требовалась. Доступны очень ограниченные данные, недостаточные для выработки рекомендаций по дозированию для пациентов с ГЦК и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду–Пью). Рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности у этих пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ленватиниб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду–Пью) и не рекомендуется для применения в этой категории пациентов.

ЭК

Доступны ограниченные данные по комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с легкой (класс А по Чайлду–Пью) или умеренной (класс В по Чайлду–Пью) дисфункцией печени коррекция начальной дозы для этой комбинации не требуется. Для пациентов с тяжелой (класс С по Чайлду–Пью) печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 10 мг один раз в сутки. Для получения информации о дозировании у пациентов с нарушением функции печени см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости.

Пациенты с нарушением функции почек

ДЩРЗ

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция начальной дозы в зависимости от функции почек не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 14 мг один раз в сутки. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы в зависимости от индивидуальной переносимости. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались, поэтому применение ленватиниба этим пациентам не рекомендуется (см. раздел «Побочные реакции»).

ГЦК

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Наличные данные не позволяют давать рекомендации по дозированию пациентам с ГЦК и тяжелой почечной недостаточностью.

ЭК

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция начальной дозы в зависимости от функции почек не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для получения информации о дозировании у пациентов с нарушением функции почек см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба. Может потребоваться дальнейшая коррекция дозы на основе индивидуальной переносимости. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались, поэтому применение ленватиниба этим пациентам не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы в зависимости от возраста не требуется. Доступны ограниченные данные о применении препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Раса

Коррекция начальной дозы на основе расовой принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Доступны ограниченные данные о применении пациентам этнического происхождения, отличного от европеоидного или азиатского (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения

Ленватиниб предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать ежедневно примерно в одно и то же время независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Лицам, которые дают пациенту лекарственное средство, не следует открывать капсулу, чтобы избежать повторного контакта с ее содержимым.

Капсулы ленватиниба следует проглатывать целиком, запивая водой, или принимать в виде суспензии, приготовленной путем растворения целой капсулы (капсул) в воде, яблочном соке или молоке. Суспензию можно вводить перорально или через зонд. При введении через зонд для питания суспензию следует готовить, используя воду.

Приготовление и применение суспензии

• Поместить капсулу (капсулы), соответствующую назначенной дозе (до 5 капсул), в небольшой контейнер (объемом примерно 20 мл (4 чайные ложки)) или пероральный шприц (20 мл); не разламывать и не раздавливать капсулы.
• Добавить 3 мл жидкости в контейнер или пероральный шприц. Подождать 10 минут, пока оболочка капсулы (внешняя поверхность) не разрушится, затем перемешать или встряхнуть смесь в течение 3 минут, пока капсулы полностью не разрушатся.
• Если пациент использует пероральный шприц, следует закрыть шприц крышкой, вынуть поршень и использовать второй шприц или калиброванную пипетку, чтобы добавить жидкость в первый шприц, затем вставить поршень обратно перед перемешиванием.
• Ввести весь объем содержимого контейнера или перорального шприца. Суспензию можно вводить из контейнера непосредственно в рот или из шприца для перорального применения непосредственно в рот или через зонд для питания.
• Затем добавить еще 2 мл жидкости в контейнер или шприц для перорального применения, используя второй шприц или пипетку, перемешать или встряхнуть и ввести. Повторить этот шаг как минимум дважды, пока не исчезнут видимые остатки, чтобы убедиться, что лекарство принято полностью.

Примечание. Совместимость подтверждена для полипропиленовых шприцев и зондов для питания диаметром не менее 5 (поливинилхлоридная или полиуретановая трубка), не менее 6 (силиконовая трубка) и до 16 диаметров для поливинилхлорида, полиуретана или силикона.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Неиспользованную сразу после приготовления суспензию ленватиниба можно хранить в закрытой емкости в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в течение максимум 24 часов. Перед применением суспензию следует встряхнуть примерно 30 секунд после извлечения из холодильника. Если суспензия не была введена в течение 24 часов, ее следует утилизировать.

Для применения в комбинации с пембролизумабом см. инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба.

Дети

Препарат не следует применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Передозировка.

Наиболее высокие дозы ленватиниба, изученные клинически, составляли 32 мг и 40 мг в сутки. В ходе клинических испытаний имелись случаи случайных ошибок применения, при которых применялись однократные дозы от 40 мг до 48 мг. Побочными реакциями, наиболее часто наблюдавшимися при применении этих доз, были артериальная гипертензия, тошнота, диарея, утомляемость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Также зарегистрированы сообщения о передозировке ленватинибом, при которых однократно вводили дозы, в 6–10 раз превышающие рекомендованные суточные дозы. Эти случаи были связаны с побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности ленватиниба (т.е. с почечной и сердечной недостаточностью), или не сопровождались побочными реакциями.

Симптомы и лечение

Специфического антидота при передозировке ленватинибом не существует. При подозрении на передозировку следует прекратить прием ленватиниба и при необходимости провести соответствующую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

ДКЩЗ

Наиболее частыми побочными реакциями (возникают у ≥ 30 % пациентов) являются артериальная гипертензия (68,6 %), диарея (62,8 %), снижение аппетита (51,5 %), снижение массы тела (49,1 %), утомление (45,8 %), тошнота (44,5 %), протеинурия (36,9 %), стоматит (35,8 %), рвота (34,5 %), дисфония (34,1 %), головная боль (34,1 %) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (32,7 %). Артериальная гипертензия и протеинурия, как правило, возникают на ранних стадиях лечения ленватинибом. Большинство побочных реакций III–IV степени тяжести возникали в течение первых 6 месяцев лечения, за исключением диареи, которая возникала на протяжении всего курса терапии, и потери массы тела, которая накапливалась со временем.

Наиболее важными серьёзными побочными реакциями были почечная недостаточность и нарушения функции почек (2,4 %), артериальная тромбоэмболия (3,9 %), сердечная недостаточность (0,7 %), внутричерепное опухолевое кровотечение (0,7 %), синдром ПРЕС/РПЛС (0,2 %), печеночная недостаточность (0,2 %), артериальная тромбоэмболия (нарушения мозгового кровообращения (1,1 %), транзиторная ишемическая атака (0,7 %) и инфаркт миокарда (0,9 %)).

У 452 пациентов с ДКЩЗ, резистентным к РИ, снижение дозы и отмена лечения были мерами, предпринятыми для устранения побочных реакций у 63,1 % и 19,5 % пациентов соответственно. Побочными реакциями, которые наиболее часто приводили к снижению дозы (у ≥ 5 % пациентов), были артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомление, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела и снижение аппетита. Побочными реакциями, которые наиболее часто приводили к отмене лечения ленватинибом, были протеинурия, астения, артериальная гипертензия, нарушения мозгового кровообращения, диарея и эмболия лёгочной артерии.

ГЦК

Наиболее частыми побочными реакциями (возникают у ≥ 30 % пациентов) являются артериальная гипертензия (44,0 %), диарея (38,1 %), снижение аппетита (34,9 %), утомление (30,6 %) и снижение массы тела (30,4 %).

Наиболее важными серьёзными побочными реакциями были печеночная недостаточность (2,8 %), печеночная энцефалопатия (4,6 %), варикозное расширение вен пищевода (1,4 %), церебральное кровоизлияние (0,6 %), артериальная тромбоэмболия (2,0 %), включая инфаркт миокарда (0,8 %), церебральный инфаркт (0,4 %) и нарушения мозгового кровообращения (0,4 %), а также случаи почечной недостаточности/нарушения функции почек (1,4 %). У пациентов с ГЦК наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8,7 % у пациентов, принимавших ленватиниб, по сравнению с 1,4 % у других типов опухолей без ГЦК), которая не была связана с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.

У 496 пациентов с ГЦК модификация дозы (прерывание приёма или снижение дозы) и отмена лечения были мерами, предпринятыми для устранения побочных реакций у 62,3 % и 20,2 % пациентов соответственно.

Побочными реакциями, которые наиболее часто приводили к модификации дозы (у ≥ 5 % пациентов), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомление, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и снижение количества тромбоцитов. Побочными реакциями, которые наиболее часто приводили к отмене лечения ленватинибом, были печеночная энцефалопатия, утомление, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.

ЭК

Безопасность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом была оценена у 530 пациентов с прогрессирующей ЭК, которые получали 20 мг ленватиниба один раз в сутки и 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 20 % пациентов) были артериальная гипертензия (63 %), диарея (57 %), гипотиреоз (56 %), тошнота (51 %), снижение аппетита (47 %), рвота (39 %), утомление (38 %), снижение массы тела (35 %), артралгия (33 %), протеинурия (29 %), запор (27 %), головная боль (27 %), инфекция мочевыводящих путей (27 %), дисфония (25 %), боль в животе (23 %), астения (23 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (23 %), стоматит (23 %), анемия (22 %) и гипомагниемия (20 %).

Наиболее распространёнными (возникали у ≥ 5 % пациентов) тяжёлыми (≥ III степени тяжести) побочными реакциями были артериальная гипертензия (37,2 %), снижение массы тела (9,1 %), диарея (8,1 %), повышение уровня липазы (7,7 %), снижение аппетита (6,4 %), астения (6 %), утомление (6 %), гипокалиемия (5,7 %), анемия (5,3 %) и протеинурия (5,1 %).

Отмена лечения ленватинибом произошла у 30,6 % пациентов, а отмена приёма как ленватиниба, так и пембролизумаба — у 15,3 % пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 1 % пациентов), которые привели к отмене лечения ленватинибом, были гипертензия (1,9 %), диарея (1,3 %), астения (1,3 %), снижение аппетита (1,3 %), протеинурия (1,3 %) и снижение массы тела (1,1 %).

Прерывание приёма дозы ленватиниба из-за побочных реакций произошло у 63,2 % пациентов. Прерывание приёма ленватиниба и пембролизумаба из-за побочных реакций произошло у 34,3 % пациентов. Наиболее распространёнными побочными реакциями (возникали у ≥ 5 % пациентов), которые привели к прерыванию лечения ленватинибом, были гипертензия (12,6 %), диарея (11,5 %), протеинурия (7,2 %), рвота (7 %), утомление (5,7 %) и снижение аппетита (5,7 %).

Снижение дозы ленватиниба из-за побочных реакций произошло у 67,0 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (возникали у ≥ 5 % пациентов), которые привели к снижению дозы ленватиниба, были гипертензия (16,2 %), диарея (12,5 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (9,1 %), утомление (8,7 %), протеинурия (7,7 %), снижение аппетита (6,6 %), тошнота (5,5 %), астения (5,1 %), снижение массы тела (5,1 %).

Перечень побочных реакций в форме таблицы

Профиль безопасности ленватиниба как монотерапии основан на данных исследований с участием 452 пациентов с ДКЩЗ и 496 пациентов с ГЦК, что позволяет охарактеризовать только распространённые побочные реакции для пациентов с ДКЩЗ и ГЦК. Побочные реакции, представленные в этом разделе, основаны на данных безопасности пациентов как с ДКЩЗ, так и с ГЦК.

Профиль безопасности ленватиниба как комбинированной терапии основан на данных исследований с участием 530 пациентов с ЭК, которые получали ленватиниб в комбинации с пембролизумабом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований ДКЩЗ, ГЦК и ЭК, а также сообщённые в ходе постмаркетингового опыта применения ленватиниба, приведены в таблице 6. Категория частоты побочных реакций представляет наиболее консервативную оценку частоты в отдельных популяциях. Побочные реакции, которые, как известно, возникают при применении ленватиниба или отдельных компонентов комбинированной терапии, могут возникать во время лечения этими лекарственными средствами в комбинации, даже если о таких реакциях не сообщалось в клинических исследованиях комбинированной терапии.

Для получения дополнительной информации о безопасности при комбинированном применении ленватиниба см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего компонента комбинированной терапии (пембролизумаба).

Частоту возникновения побочных реакций определяют следующим образом:

• Очень часто (≥ 1/10)
• Часто (≥ 1/100 до < 1/10)
• Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100)
• Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000)
• Очень редко (< 1/10000)
• Неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой из категорий частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Таблица 6

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших ленватиниб§
По поражению органов и систем	Монотерапия ленватинибом	Комбинация с пембролизумабом
Терминология по MedDRA (медицинский словарь терминов нормативно-правовой деятельности)
Инфекции и паразитарные заболевания
Очень часто	Инфекции мочевыводящих путей	Инфекции мочевыводящих путей
Нечасто	Абсцесс промежности	Абсцесс промежности
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Тромбоцитопенияa, ‡ Лимфопенияа,‡ Лейкопенияa,‡ Нейтропенияa,‡	Тромбоцитопенияa, ‡ Лимфопенияа,‡ Лейкопенияa,‡ Нейтропенияa,‡ Анемия
Нечасто	Инфаркт селезёнки
Эндокринные нарушения
Очень часто	Гипотиреоз Повышение уровня тиреотропного гормона в крови*,‡	Гипотиреоз Повышение уровня тиреотропного гормона в крови*,‡ Гипертиреоз
Часто		Недостаточность надпочечников
Нечасто	Недостаточность надпочечников
Нарушения обмена веществ и питания
Очень часто	Гипокальциемия*,‡ Гипокалиемия‡ Гиперхолестеринемияb,‡ Гипомагниемияb, ‡ Снижение массы тела Снижение аппетита	Гипокальциемия*,‡ Гипокалиемия‡ Гиперхолестеринемияb,‡ Гипомагниемияb, ‡ Снижение массы тела Снижение аппетита
Часто	Обезвоживание	Обезвоживание
Нарушения психики
Очень часто	Бессонница
Часто		Бессонница
Нарушения функции нервной системы
Очень часто	Головокружение Головная боль Дисгевзия	Головокружение Головная боль Дисгевзия
Часто	Нарушение мозгового кровообращения†
Нечасто	Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром) Монопарез Транзиторная ишемическая атака	Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром) Нарушение мозгового кровообращения† Монопарез Транзиторная ишемическая атака
Нарушения функции сердца
Часто	Инфаркт миокардаc,† Сердечная недостаточность Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Снижение фракции выброса левого желудочка	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме
Нечасто		Инфаркт миокардаc,† Сердечная недостаточность Снижение фракции выброса левого желудочка
Нарушения функции сосудистой системы
Очень часто	Кровотечениеd, *,† Гипертонияс,* Гипотензия	Кровотечениеd, *,† Гипертонияс,*
Часто		Гипотензия
Неизвестно	Аневризмы и расслоение артерий
Нарушения функции органов дыхания, грудной клетки и средостения
Очень часто	Дисфония	Дисфония
Часто	Легочная эмболия†	Легочная эмболия†
Нечасто	Пневмоторакс	Пневмоторакс
Нарушения функции ЖКТ
Очень часто	Диарея Желудочно-кишечные и абдоминальные болиf Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль в полости ртаh Запор Диспепсия Сухость во рту Повышенная липаза‡ Повышенная амилаза‡	Диарея Желудочно-кишечные и абдоминальные болиf Рвота Тошнота Воспаление полости ртаg Боль в полости ртаh Запор Сухость во рту Повышенная липаза‡ Повышенная амилаза‡
Часто	Анальный свищ Метеоризм Перфорация желудочно-кишечного тракта	Панкреатитi Метеоризм Диспепсия Колит Перфорация желудочно-кишечного тракта
Нечасто	Панкреатитi Колит	Анальный свищ
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей
Очень часто	Повышение уровня билирубина в кровиj,*,‡ Гипоальбуминемияj,*,‡ Повышение уровня аланинаминотрансферазы*, ‡ Повышение уровня аспартатаминотрансферазы*,‡ Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови‡ Повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы‡	Повышение уровня билирубина в кровиj,*,‡ Гипоальбуминемияj,*,‡ Повышение уровня аланинаминотрансферазы*, ‡ Повышение уровня аспартатаминотрансферазы*,‡ Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови‡
Часто	Печеночная недостаточностьk,*,† Печеночная энцефалопатияl,*,† Нарушение функции печени Холецистит	Холецистит Нарушение функции печени Повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы
Нечасто	Гепатоцеллюлярное поражение/гепатитm	Печеночная недостаточностьk,*,† Печеночная энцефалопатияl,† Гепатоцеллюлярное поражение/гепатитm
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Высыпания Алопеция	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии Высыпания
Часто	Гиперкератоз	Алопеция
Нечасто		Гиперкератоз
Нарушения функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Очень часто	Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях Скелетно-мышечная боль	Боль в спине Артралгия Миалгия Боль в конечностях
Часто		Скелетно-мышечная боль
Нечасто	Остеонекроз челюсти
Нарушения функции почек и мочевыводящих путей
Очень часто	Протеинурия* Повышенный уровень креатинина в крови‡	Протеинурия* Повышенный уровень креатинина в крови‡
Часто	Почечная недостаточностьn,*,† Нарушение функции почек* Повышенный уровень мочевины в крови	Почечная недостаточностьn,*,†
Нечасто	Нефротический синдром	Нарушение функции почек* Повышенный уровень мочевины в крови
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Утомление Астения Отёки периферические	Утомление Астения Отёки периферические
Часто	Недомогание	Недомогание
Нечасто	Нарушение заживления ран	Нарушение заживления ран
Неизвестно	Внематочно-кишечная фистулаo

§: частота побочных реакций, указанная в таблице 6, может быть связана не только с ленватинибом и может зависеть от основного заболевания или других лекарственных средств, применяемых в комбинации.

*: см. раздел «Побочные реакции», содержащий описание характера отдельных побочных реакций.

†: включает случаи со смертельным исходом.

‡: частота основана на лабораторных данных.

Нижеуказанные термины были объединены следующим образом:

a: тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов. Нейтропения включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов. Лейкопения включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов.

Лимфопения включает лимфопению и снижение количества лимфоцитов.

b: гипомагниемия включает гипомагниемию и снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает гиперхолестеринемию и повышение уровня холестерина в крови.

c: инфаркт миокарда включает инфаркт миокарда и острый инфаркт миокарда.

d: включает все термины, связанные с кровотечением.

Термины, связанные с кровотечением, которые имели место у 5 или более пациентов с ДКЩР: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, ушиб, гематохезия, кровотечение десен, петехиальное кровотечение, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение.

Термины, связанные с кровотечением, которые имели место у 5 или более пациентов с ГЦК: носовое кровотечение, гематурия, кровотечение десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровотечение из полости рта, ректальное кровотечение и кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Термины, связанные с кровотечением, которые имели место у 5 или более пациентов с ЭК: вагинальное кровотечение.

e: гипертония включает: гипертензию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления, ортостатическую гипертензию и повышение артериального давления.

f: желудочно-кишечный и абдоминальный боли включают: дискомфорт в животе, боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в эпигастральной области и боль в желудочно-кишечном тракте.

g: стоматит включает: афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десен, язву десен, пузыри на слизистой оболочке полости рта, стоматит, глоссит, язву полости рта и воспаление слизистой оболочки.

h: боль в полости рта включает: боль в полости рта, глоссодинию, боль в деснах, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальную боль и дискомфорт в области языка.

i: панкреатит включает: панкреатит и острый панкреатит.

j: повышение уровня билирубина в крови включает: гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в крови, желтуху и повышение конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает гипоальбуминемию и снижение уровня альбумина в крови.

k: печеночная недостаточность включает: печеночную недостаточность, острый печеночный недостаточность и хроническую печеночную недостаточность.

l: печеночная энцефалопатия включает: печеночную энцефалопатию, печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.

m: гепатоцеллюлярное повреждение и гепатит включают: медикаментозное поражение печени, стеатоз печени и холестатическое поражение печени.

n: случаи почечной недостаточности включают: острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острый почечный недостаточность, острое поражение почек и некроз почечных канальцев.

o: экстрагастродуоденальная фистула включает случаи фистулы вне желудка и кишечника, например, фистулы трахеи, трахео-пищевода, пищевода, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.

Описание отдельных побочных реакций

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT о гипертензии (включая гипертензию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) сообщалось у 72,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0 % пациентов, получавших плацебо. Среднее время до появления этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составило

16 дней. Реакции III степени тяжести и выше (включая 1 побочную реакцию IV степени тяжести) наблюдались у 44,4 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 3,8 % пациентов, получавших плацебо. У большинства случаев пациенты выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановления лечения и снижения дозы, что произошло у 13,0 % и 13,4 % пациентов соответственно. У 1,1 % пациентов артериальная гипертензия привела к окончательной отмене лечения.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT гипертензия (включая гипертензию, повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5 % пациентов, получавших ленватиниб, а гипертензия III степени тяжести возникла у 23,5 %. Среднее время до появления этих реакций составило 26 дней. У большинства случаев пациенты выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановления лечения и снижения дозы, что произошло у 3,6 % и 3,4 % пациентов соответственно. Один пациент (0,2 %) был отменён от лечения ленватинибом из-за гипертензии.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 гипертония была зарегистрирована у 65 % пациентов в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом. Реакции III степени тяжести и выше наблюдались у 38,4 % пациентов в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом. Среднее время до появления этих реакций в группе ленватиниба в комбинации с пембролизумабом составило 15 дней. Приостановление лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 11,6 %, 17,7 % и 2,0 % пациентов соответственно.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1 % пациентов в группе плацебо. Среднее время до появления этих реакций составило 6,7 недели. Реакции III степени тяжести наблюдались у 10,7 % пациентов, получавших ленватиниб, реакции такой тяжести не наблюдались ни у одного из пациентов, получавших плацебо. У большинства случаев пациенты выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановления лечения и снижения дозы, что произошло у 16,9 % и 10,7 % пациентов соответственно. Протеинурия привела к окончательной отмене лечения у 0,8 % пациентов.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT протеинурия была зарегистрирована у 26,3 % пациентов, получавших лечение ленватинибом, а реакции III степени тяжести возникли у 5,9 %. Среднее время до появления этих реакций составило 6,1 недели. У большинства случаев пациенты выздоровели или побочные реакции исчезли после приостановления лечения и снижения дозы, что произошло у 6,9 % и 2,5 % пациентов соответственно. Протеинурия привела к окончательной отмене лечения у 0,6 % пациентов.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 протеинурия была зарегистрирована у 29,6 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 5,4 % пациентов. Среднее время до появления этих реакций составило 34,5 дня. Приостановление лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 6,2 %, 7,9 % и 1,2 % пациентов соответственно.

Почечная недостаточность и нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT у 5,0 % пациентов развилась почечная недостаточность, а у 1,9 % — нарушение функции почек (3,1 % пациентов имели почечную недостаточность или нарушение функции ≥ III степени). В группе плацебо у 0,8 % пациентов развилась почечная недостаточность или нарушение функции почек (0,8 % имели ≥ III степень тяжести).

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT у 7,1 % пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Реакции III степени тяжести и выше возникали у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 у 18,2 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Реакции ≥ III степени тяжести возникали у 4,2 % пациентов. Среднее время до появления этих реакций составило 86,0 дней. Приостановление лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 3,0 %, 1,7 % и 1,2 % пациентов соответственно.

Нарушения функции сердца (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка/сердечной недостаточности у 6,5 % пациентов (1,5 % имели реакции ≥ III степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и 2,3 % в группе плацебо (ни один пациент не имел реакции ≥ III степени тяжести).

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT нарушения функции сердца (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-лёгочную недостаточность) были зарегистрированы у 0,6 % пациентов (0,4 % из них имели реакции ≥ III степени тяжести) в группе лечения ленватинибом.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 нарушения функции сердца были зарегистрированы у 1,0 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 0,5 % пациентов. Среднее время до появления этих реакций — 112,0 дней. Снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 0,2 % пациентов.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (PRES-синдром)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT был зарегистрирован 1 случай PRES-синдрома

(II степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и не было сообщений о побочных реакциях в группе плацебо.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT в группе, получавшей ленватиниб, был зарегистрирован

1 случай PRES-синдрома (II степени тяжести).

Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом в клинических исследованиях, было 5 случаев (0,3 %) PRES-синдрома (0,2 % были III или IV степени тяжести), все из которых исчезли после лечения и/или прекращения приема дозы или окончательной отмены лечения.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 был зарегистрирован один случай PRES-синдрома (I степени тяжести) в группе лечения ленватинибом и пембролизумабом, из-за которого лечение ленватинибом было приостановлено.

Гепатотоксичность (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT побочными реакциями со стороны печени, о которых чаще всего сообщалось, были гипоальбуминемия (9,6 % ленватиниба против 1,5 % плацебо) и повышение уровня печеночных ферментов, включая повышение аланинаминотрансферазы (7,7 % ленватиниба против 0 плацебо), аспартатаминотрансферазы (6,9 % ленватиниба против 1,5 % плацебо) и билирубина в крови (1,9 % ленватиниба против 0 плацебо). Среднее время до возникновения реакций со стороны печени у пациентов, получавших лечение ленватинибом, составило 12,1 недели. Побочные реакции со стороны печени III степени тяжести и выше (включая 1 случай печеночной недостаточности V степени тяжести) наблюдались у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 0,8 % пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции со стороны печени привели к прекращению приема и снижению дозы у 4,6 % и 2,7 % пациентов соответственно и к окончательной отмене лечения у 0,4 %.

Среди 1166 пациентов, получавших лечение ленватинибом, было 3 случая (0,3 %) печеночной недостаточности, все со смертельным исходом. Один случай произошел у пациента без метастазов в печени. Также был случай острого гепатита у пациента без метастазов в печени.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT наиболее распространенными гепатотоксичными побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось, были повышение уровня билирубина в крови (14,9 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (13,7 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (11,1 %), гипоальбуминемия (9,2 %), печеночная энцефалопатия (8,0 %), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (7,8 %) и повышение уровня щелочной фосфатазы в крови (6,7 %). Среднее время до возникновения гепатотоксических побочных реакций составило 6,4 недели. Реакции гепатотоксичности ≥ III степени тяжести возникали у 26,1 % пациентов, получавших лечение ленватинибом. Печеночная недостаточность (включая летальные случаи у 12 пациентов) возникла у 3,6 % пациентов (все были ≥ III степени тяжести). Печеночная энцефалопатия (включая летальные случаи у

4 пациентов) возникла у 8,4 % пациентов (5,5 % были ≥ III степени тяжести). Было 17 (3,6 %) летальных случаев вследствие гепатотоксичности в группе ленватиниба и 4 (0,8 %) летальных случая в группе сорафениба. Гепатотоксические побочные реакции привели к приостановлению лечения и снижению дозы у 12,2 % и 7,4 % пациентов, получавших лечение ленватинибом соответственно, и к окончательной отмене лечения у 5,5 %.

В ходе клинических исследований, в которых 1327 пациентов получали монотерапию ленватинибом по показаниям, отличным от ГЦК, печеночная недостаточность (включая летальные случаи) была зарегистрирована у 4 пациентов (0,3 %), поражение печени у 2 пациентов (0,2 %), острый гепатит у 2 пациентов (0,2 %), гепатоцеллюлярное поражение у 1 пациента (0,1 %).

ЭК

В фазе 3 исследования 309 сообщали о гепатотоксичности у 33,7 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 12,1 % пациентов. Среднее время до возникновения этих реакций составило 56,0 дней. Приостановление лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 5,2 %, 3,0 % и 1,2 % пациентов соответственно.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT артериальные тромбоэмболические события были зарегистрированы у 5,4 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 2,3 % пациентов в группе плацебо.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT артериальные тромбоэмболические события были зарегистрированы у 2,3 % пациентов, получавших лечение ленватинибом.

Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом в клинических исследованиях, было 10 случаев (0,5 %) артериальной тромбоэмболии (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев нарушения мозгового кровообращения) со смертельным исходом.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 артериальная тромбоэмболия была зарегистрирована у 3,7 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 2,2 % пациентов. Среднее время до возникновения этих реакций составило 59,0 дней. Приостановление и отмена лечения ленватинибом произошли у 0,2 % и 2,0 % пациентов соответственно.

Кровотечение (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT кровотечение было зарегистрировано у 34,9 % (1,9 % были

≥ III степени тяжести) пациентов, получавших лечение ленватинибом, против 18,3 % (3,1 % были ≥ III степени тяжести) пациентов, получавших плацебо. Реакции, возникающие с частотой ≥ 0,75 % по сравнению с плацебо, были: носовое кровотечение (11,9 %), гематурия (6,5 %), ушиб (4,6 %), кровотечение десен (2,3 %), гематохезия (2,3 %), ректальное кровотечение (1,5 %), гематома (1,1 %), геморроидальное кровотечение (1,1 %), кровотечение в гортань (1,1 %), петехии (1,1 %) и внутримозговое опухолевое кровотечение (0,8 %). В этом исследовании был 1 случай летального внутримозгового кровотечения среди 16 пациентов, получавших ленватиниб и имевших метастазы в ЦНС на начало исследования.

Среднее время до первого возникновения этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составило 10,1 недели. Не наблюдалось различий между пациентами, получавшими ленватиниб и плацебо, по частоте серьезных реакций (3,4 % против 3,8 %), реакций, приведших к преждевременной отмене лечения (1,1 % против 1,5 %), или реакций, приведших к приостановлению лечения (3,4 % против 3,8 %) или к снижению дозы (0,4 % против 0).

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT кровотечение было зарегистрировано у 24,6 % пациентов, а 5,0 % имели реакции ≥ III степени тяжести. Реакции III степени тяжести возникали у 3,4 %, реакции IV степени тяжести — у 0,2 %, а 7 пациентов (1,5 %) имели реакции V степени тяжести, включая кровотечение в мозг, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечные кровотечения и опухолевые кровотечения. Среднее время до первого появления этих реакций составило 11,9 недели. Кровотечения привели к приостановлению лечения и снижению дозы у 3,2 % и 0,8 % пациентов соответственно и к отмене лечения у 1,7 % пациентов.

В ходе клинических исследований, в которых 1327 пациентов получали монотерапию ленватинибом по показаниям, отличным от ГЦК, кровотечение ≥ III или более высокой степени тяжести было зарегистрировано у 2 % пациентов, у 3 пациентов (0,2 %) было кровотечение IV степени тяжести, а у

8 пациентов (0,6 %) — реакции V степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, внутримозговое кровотечение, внутримозговое опухолевое кровотечение, гематемезис, мелену, кровохарканье и опухолевое кровотечение.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 сообщалось о кровотечениях у 24,4 % пациентов, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 3,0 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составило 65,0 дней. Приостановление лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 1,7 %, 1,2 % и 1,7 % пациентов соответственно.

Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о гипокальциемии у 12,6 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с отсутствием случаев в группе плацебо. Среднее время до первого появления этих реакций у пациентов, получавших ленватиниб, составило 11,1 недели. Реакции III или IV степени тяжести наблюдались у 5,0 % пациентов, получавших ленватиниб, против 0 пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций проходили после поддерживающей терапии без необходимости приостановки лечения или снижения дозы, что было сделано для 1,5 % и 1,1 % пациентов соответственно; 1 пациент с гипокальциемией IV степени тяжести окончательно прекратил лечение.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT гипокальциемия была зарегистрирована у 1,1 % пациентов, а реакции III степени тяжести возникали у 0,4 %. Приостановление лечения ленватинибом из-за гипокальциемии произошло у 1 пациента (0,2 %), при этом снижения дозы и отмены лечения не проводили.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 гипокальциемия была зарегистрирована у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 1,0 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составило 148,0 дней. О снижении дозы ленватиниба не сообщалось.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование фистул (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT случаи перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы были зарегистрированы у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8 % пациентов в группе плацебо.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT случаи перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы были зарегистрированы у 1,9 % пациентов, получавших ленватиниб.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 случаи образования фистул были зарегистрированы у 2,5 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести возникали у 2,5 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составило 117,0 дней. Отмена лечения ленватинибом произошла у 1,0 % пациентов. Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции

≥ III степени тяжести наблюдались у 3,0 % пациентов. Среднее время до первого появления этих реакций составило 42 дня. Приостановление и отмена лечения ленватинибом произошли у 0,5 % и 3,0 % пациентов соответственно.

Негастродуоденальные фистулы (см. раздел «Особенности применения»)

Применение ленватиниба было связано с случаями фистул, включая реакции, приведшие к летальному исходу. При различных показаниях наблюдались случаи фистул, охватывающих другие части тела, кроме желудка или кишечника. Реакции наблюдались в разное время во время лечения: от двух недель до более чем одного года после начала лечения ленватинибом со средним периодом задержки около 3 месяцев.

Удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT о удлинении интервала QT/QTc сообщалось у

8,8 % пациентов, получавших ленватиниб, и у 1,5 % пациентов в группе плацебо. Частота удлинения интервала QT более 500 мс составила 2 % у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с отсутствием сообщений о таких реакциях в группе плацебо.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT о удлинении интервала QT/QTc сообщалось у 6,9 % пациентов, получавших ленватиниб. Частота удлинения интервала QTcF более 500 мс составила 2,4 %.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 сообщалось об удлинении интервала QT у 3,9 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 0,5 % пациентов.

Среднее время до появления этих реакций составило 115,5 дня. Приостановление лечения и снижение дозы ленватиниба произошло у 0,2 % и 0,5 % пациентов соответственно.

Повышение уровня тиреотропного гормона в крови (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT 88 % всех пациентов имели начальный уровень ТТГ, меньший или равный 0,5 мЕд/л. У пациентов с нормальным начальным уровнем ТТГ повышение уровня ТТГ более 0,5 мЕд/л наблюдалось после начального уровня у 57 % пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 14 % пациентов, получавших плацебо.

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT 89,6 % пациентов имели начальный уровень ТТГ ниже верхней границы нормы. Повышение ТТГ выше верхней границы нормы наблюдалось после начального уровня у 69,6 % пациентов, получавших ленватиниб.

ЭК

В фазе 3 исследования 309 гипотиреоз был зарегистрирован у 68,2 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб, а реакции ≥ III степени тяжести наблюдались у 1,2 % пациентов. Среднее время до начала составило 62,0 дня. Приостановление лечения и снижение дозы ленватиниба произошло у 2,2 % и 0,7 % пациентов соответственно.

Повышение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 12,8 % пациентов, получавших лечение ленватинибом и пембролизумабом, причем ни один пациент не сообщал о реакциях ≥ III степени тяжести. Приостановление лечения произошло у 0,2 % пациентов.

Диарея (см. раздел «Особенности применения»)

ДКЩР

В фазе 3 базового исследования SELECT сообщалось о диарее у 67,4 % пациентов в группе лечения ленватинибом (9,2 % имели реакции ≥ III степени тяжести) и у 16,8 % пациентов в группе плацебо (ни один не имел реакций ≥ III степени тяжести).

ГЦК

В фазе 3 исследования REFLECT сообщалось о диарее у 38,7 % пациентов, получавших лечение ленватинибом (4,2 % имели реакции ≥ III степени тяжести).

ЭК

В фазе 3 исследования 309 сообщалось о диарее у 54,2 % пациентов, получавших ленватиниб и пембролизумаб (7,6 % имели реакции ≥ III степени тяжести). Приостановление лечения, снижение дозы и отмена лечения ленватинибом произошли у 10,6 %, 11,1 % и 1,2 % пациентов соответственно.

Дети

В педиатрических исследованиях 207 и 230 общий профиль безопасности ленватиниба как монотерапии или в комбинации с ифосфамидом и этопозидом соответствовал тому, что наблюдался у взрослых, получавших ленватиниб. У пациентов детского возраста с рецидивной/рефрактерной остеосаркомой пневмоторакс наблюдался с более высокой частотой, чем у взрослых с ДКЩР, ГЦК, почечно-клеточным раком (RCC) и ЭК. В исследовании 207 пневмоторакс возник у 6 пациентов (10,9 %), получавших монотерапию ленватинибом, и у 7 пациентов (16,7 %), получавших ленватиниб в комбинации с ифосфамидом и этопозидом. В целом 2 пациента прекратили прием исследуемого лекарственного средства из-за пневмоторакса. В исследовании 230 сообщалось о пневмотораксе у

12 пациентов (11 пациентов [28,2 %] получали ленватиниб плюс ифосфамид и этопозид, а

1 пациент [2,6 %] получал ифосфамид и этопозид). Ни один пациент не прекратил прием исследуемого лекарственного средства из-за пневмоторакса.

Появление пневмоторакса в основном связано с метастазами в легкие и основным заболеванием.

В исследовании 207 в когорте для определения дозы монопрепарата наиболее частыми (≥ 40 %) побочными реакциями, о которых сообщалось, были снижение аппетита, диарея, гипотиреоз, рвота, боль в животе, лихорадка, гипертензия и снижение массы тела; а в когорте пациентов с рецидивом или рефрактерной остеосаркомой, которым применяли монопрепарат, наиболее частыми (≥ 40 %) побочными реакциями на препарат были снижение аппетита, головная боль, рвота, гипотиреоз и протеинурия.

В исследовании 207 в когорте для определения дозы комбинации наиболее частыми (≥ 50 %) побочными реакциями на препарат были рвота, анемия, тошнота, диарея, гипотиреоз, боль в животе, артралгия, носовое кровотечение, нейтропения, запор, головная боль и боль в конечностях; а в когорте расширения комбинации побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего (≥ 50 %), были анемия, тошнота, снижение количества лейкоцитов, диарея, рвота и снижение количества тромбоцитов.

В исследовании OLIE (исследование 230) наиболее частыми (≥ 35 %) побочными реакциями на препарат были гипотиреоз, анемия, тошнота, снижение количества тромбоцитов, протеинурия, рвота, боль в спине, фебрильная нейтропения, гипертензия, запор, диарея, снижение количества нейтрофилов и лихорадка.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

ДКЩР

Пациенты в возрасте ≥ 75 лет чаще страдали от гипертензии III или IV степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и обезвоживания.

ГЦК

У пациентов в возрасте ≥ 75 лет чаще наблюдались артериальная гипертензия, протеинурия, снижение аппетита, астения, дегидратация, головокружение, недомогание, периферические отеки, зуд и печеночная энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия возникала вдвое чаще у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (17,2 %), чем у пациентов в возрасте < 75 лет (7,1 %). Печеночная энцефалопатия, как правило, ассоциировалась с неблагоприятными характеристиками заболевания на начальном этапе или с применением сопутствующих лекарственных средств. Артериальные тромбоэмболические события также возникали с повышенной частотой в этой возрастной группе.

ЭК

У пациентов в возрасте ≥ 75 лет чаще наблюдались инфекции мочевыводящих путей и гипертензия

≥ III степени тяжести (увеличение частоты на ≥ 10 % по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет).

Пол

ДКЩР

Женщины имели более высокую частоту гипертензии (включая гипертензию III или IV степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, тогда как мужчины имели более высокую частоту снижения фракции выброса левого желудочка и перфорации желудочно-кишечного тракта и образования фистул.

ГЦК

Женщины имели более высокую частоту гипертензии, утомляемости, удлинения интервала QT на ЭКГ и алопеции. Мужчины имели более высокую частоту (26,5 %) дисфонии, чем женщины (12,3 %), снижение массы тела и снижение количества тромбоцитов. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.

Этническое происхождение

ДКЩР

Пациенты азиатского происхождения, по сравнению с пациентами европеоидной расы, имели более высокую частоту возникновения (разница ≥ 10 %) периферических отеков, гипертензии, утомления, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, стоматита, тромбоцитопении и миалгии; в то время как у пациентов европеоидной расы чаще наблюдались диарея, снижение массы тела, тошнота, рвота, запор, астения, боль в животе, боль в конечностях и сухость во рту. Большей части пациентов азиатского происхождения снижали дозу ленватиниба по сравнению с пациентами европеоидной расы. Среднее время до первого снижения дозы и средняя суточная доза были ниже у пациентов азиатского происхождения, чем у пациентов европеоидной расы.

ГЦК

Пациенты азиатского происхождения чаще, чем пациенты европеоидной расы, имели протеинурию, снижение количества нейтрофилов, тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, тогда как пациенты европеоидной расы имели более высокую частоту утомляемости, печеночной энцефалопатии, острого поражения почек, тревожности, астении, тошноты, тромбоцитопении и рвоты.

ЭК

Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (≥ 10 % разницы) частоту случаев анемии, недомогания, снижения количества нейтрофилов, стоматита, снижения количества тромбоцитов, протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, чем пациенты европеоидной расы, тогда как пациенты европеоидной расы имели более высокую частоту воспаления слизистых оболочек, боли в животе, диареи, инфекции мочевыводящих путей, снижения массы тела, гипомагниемии, головокружения, астении и утомляемости.

Начальная гипертензия

ДКЩР

Пациенты с начальной артериальной гипертензией имели более высокую частоту гипертензии III или

IV степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, гипотензии, легочной эмболии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и желудочно-кишечных симптомов (боль в животе, диарея, рвота).

Нарушения функции печени

ДКЩР

Пациенты с начальным нарушением функции печени имели более высокую частоту гипертензии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, а также более высокую частоту гипертензии III или IV степени тяжести, астении, утомления и гипокальциемии по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты с начальным баллом 6 по шкале Чайлда-Пью (приблизительно 20 % пациентов в исследовании REFLECT) имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с начальным баллом 5 по шкале Чайлда-Пью.

Гепатотоксические побочные реакции и случаи кровотечения также возникали с более высокой частотой у пациентов с баллом 6 по шкале Чайлда-Пью по сравнению с пациентами с баллом 5 по шкале Чайлда-Пью.

Нарушения функции почек

ДКЩР

Пациенты с начальным нарушением функции почек имели более высокую частоту гипертензии III или

IV степени тяжести, протеинурии, утомляемости, стоматита, периферических отеков, тромбоцитопении, дегидратации, удлинения интервала QT, гипотиреоза, гипонатриемии, повышения уровня тиреотропного гормона в крови, пневмонии по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эти пациенты также имели более высокую частоту реакций со стороны почек и тенденцию к более высокой частоте реакций со стороны печени.

ГЦК

Пациенты с начальным нарушением функции почек имели более высокую частоту утомляемости, гипотиреоза, обезвоживания, диареи, снижения аппетита, протеинурии и печеночной энцефалопатии. Эти пациенты также имели более высокую частоту почечных реакций и артериальных тромбоэмболических явлений.

Пациенты с массой тела < 60 кг

ДКЩР

Пациенты с низкой массой тела (< 60 кг) имели более высокую частоту синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, гипокальциемии и гипонатриемии III или IV степени тяжести, а также тенденцию к более высокой частоте снижения аппетита III или IV степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы и риска при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. №30 (10х3): по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед /Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Промышленный Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.