Lenwatynib-Mili-4

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ŁEKOWEGO Lenwatynib-Mili-4 Lenwatynib-Mili-10 (LENVATINIB-MILI-4 LENVATINIB-MILI-10)

Skład:

substancja czynna: lenwatynib;

1 kapsułka twarda zawiera lenwatynibu mezylan ekwiwalentny lenwatynibowi 4 mg lub 10 mg;

substancje pomocnicze:

proszek granulowany: celuloza mikryształowa (Avicel PH101), manitol (E421) (Pearlitol 200 SD), niskozastąpiona hydroksypropyloceluloza (L-HPC LH 11), wapnia wodorotlenek, potasu wodorotlenek, woda oczyszczona, hydroksypropyloceluloza (Klucel EF), talk;

skład kapsułki twardej: żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), hydroksypropyloceluloza;

skład atramentu (BlackInk): lak, alkohol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, amoniaku roztwór skoncentrowany, żelaza tlenek czarny (E 172), potasu wodorotlenek, woda oczyszczona.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 4 mg – twarde kapsułki z hydroksypropylocelulozy o nieprzezroczystym różowym korpusie i nieprzezroczystym różowym kapturku z napisem czarnym atramentem „SML” na kapturku i „18” – na korpusie, zawierające biały lub bladożółty proszek granulowany;

kapsułki 10 mg – twarde kapsułki z hydroksypropylocelulozy o nieprzezroczystym żółtym korpusie i nieprzezroczystym różowym kapturku z napisem czarnym atramentem „SML” na kapturku i „19” – na korpusie, zawierające biały lub bladożółty proszek granulowany.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinazy białkowej.

Kod ATX L01E X08

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lenwatynib-Mili-10 jest inhibitorem wielu kinaz, który wykazał głównie działanie antyangiogenne in vitro i in vivo, a także bezpośrednie hamowanie wzrostu guza w modelach in vitro.

Mechanizm działania

Lenwatynib-Mili-10 jest inhibitorem receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), który selektywnie hamuje aktywność kinaz receptora czynnika wzrostu naczyń krwionośnych (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4), a także innych RTK związanych z drogami proangiogennymi i onkogennymi, w tym receptory czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4, receptor czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF) PDGFRα, KIT i RET.

Dodatkowo lenwatynib-Mili-10 wykazuje selektywne, bezpośrednie działanie antyproliferacyjne w liniach komórkowych hepatocelularnych zależne od aktywnej transdukcji sygnału FGFR, co tłumaczy się hamowaniem transdukcji sygnału FGFR przez lenwatynib-Mili-10.

W modelach guzów myszy syngenetycznych lenwatynib-Mili-10 zmniejszał liczbę makrofagów związanych z guzem, zwiększał aktywację cytotoksycznych limfocytów T i wykazywał większą aktywność przeciwnowotworową w połączeniu z monoklonalnym przeciwciałem anty-PD-1 w porównaniu z każdym z leków stosowanym oddzielnie.

Chociaż bezpośrednio nie badano wpływu lenwatynibu-Mili-10 na nadciśnienie tętnicze, jego mechanizm działania (MOA) w tym przypadku przypisuje się pośrednie działanie poprzez hamowanie VEGFR2 w komórkach śródbłonka naczyń. Podobnie, choć nie badano bezpośrednio, MOA dla proteinurii przypisuje się pośrednie działanie poprzez obniżoną regulację VEGFR1 i VEGFR2 w podocytach kłębuszków naczyń krwionośnych.

Mechanizm działania w przypadku hipotyreozu nie został w pełni poznany.

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek (do 39 tygodni) lenwatynib-Mili-10 powodował zmiany toksykologiczne w różnych narządach i tkankach związane z oczekiwanymi działaniami farmakologicznymi lenwatynibu-Mili-10, w tym nefropatię, hipokomórkość jąder, atrezję folikularną jajników, zmiany przewodu pokarmowego, zmiany kostne, zmiany w nadnerczach (u szczurów i psów) oraz zmiany w tętnicach (tętniczy nekroza fibrynoidalna, degeneracja śródbłonkowa lub krwawienie) u szczurów, psów i cynomolgusów. Zwiększony poziom transaminaz związany z objawami hepatotoksyczności obserwowano również u szczurów, psów i małp. Odwracalność zmian toksykologicznych obserwowano na końcu 4-tygodniowego okresu regeneracji u wszystkich badanych gatunków zwierząt.

Skuteczność kliniczna

W badaniu SELECT u pacjentów z oporną na radiojod tarczycową gruczolakoraką zróżnicowaną lenwatynib-Mili-10 istotnie wydłużył przeżycie bez progresji w porównaniu z placebo. Mediana przeżycia bez progresji wyniosła 18,3 miesiąca dla lenwatynibu-Mili-10 w porównaniu do 3,6 miesiąca dla placebo (współczynnik ryzyka [HR] 0,21; 99 % przedział ufności, 0,14–0,31).

W randomizowanym badaniu III fazy REFLECT pacjenci z nieroztoczalną hepatocelularną gruczolakoraką zostali randomizowani do otrzymywania lenwatynibu-Mili-10 lub sorafenibu jako leczenia pierwszego rzutu. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności lub przewagi lenwatynibu-Mili-10; zdefiniowana wcześniej granica nie mniejszości 63 % skuteczności została osiągnięta, przy medianie całkowitego przeżycia wynoszącej 13,6 miesiąca w grupie lenwatynibu-Mili-10 w porównaniu do 12,3 miesiąca dla sorafenibu (HR 0,92; 95 % CI, 0,79–1,06).

W badaniu Study 309 pacjentki z rakiem endometrium zostały randomizowane do grupy otrzymującej pembrolizumab 200 mg raz na 21 dni w połączeniu z lenwatynibem-Mili-10 20 mg raz dziennie bez przerwy lub do grupy chemioterapii wybranej przez lekarza (doksorubicyna 60 mg/m² lub paklitaksel 60 mg/m² według odpowiedniego schematu). Wyniki badania wykazały medianę przeżycia bez progresji wynoszącą 7,2 miesiąca w grupie pembrolizumab/lenwatynib-Mili-10 w porównaniu do 3,8 miesiąca w grupie standardowej chemioterapii (HR 0,56; 95 % CI 0,47–0,66; p<0,0001), a medianę całkowitego przeżycia odpowiednio 18,3 i 11,4 miesiąca (HR 0,62; 95 % CI 0,51–0,75; p<0,0001). W grupie otrzymującej badaną kombinację leków odnotowano 38 % zmniejszenie względnego ryzyka śmierci w porównaniu do standardowego leczenia. W podgrupie pacjentek pMMR/MSS (czyli bez niestabilności mikrosatelitarnej) mediana przeżycia bez progresji wyniosła 6,6 miesiąca w grupie pembrolizumab/lenwatynib-Mili-10 w porównaniu do 3,8 miesiąca w grupie chemioterapii (HR 0,60; 95 % CI 0,50–0,72; p<0,0001), a mediana całkowitego przeżycia odpowiednio 17,4 i 12,0 miesiąca (HR 0,68; 95 % CI 0,56–0,84; p=0,0001).

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne lenwatynibu-Mili-10 badano u zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, nerek oraz z guzami stałymi.

Wchłanianie

Lenwatynib-Mili-10 szybko wchłania się po doustnym podaniu, przy czym tmax występuje zazwyczaj od 1 do 4 godzin po podaniu dawki. Pokarm nie wpływa na stopień absorpcji, ale spowalnia jej szybkość. Po podaniu z posiłkiem u zdrowych osób maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach. Absolutna biodostępność u ludzi nie została określona; jednak dane z badania bilansu masy wskazują, że wynosi około 85 %. Lenwatynib-Mili-10 wykazał dobrą biodostępność po doustnym podaniu u psów (70,4 %) i małp (78,4 %).

Rozkład

In vitro wiązanie lenwatynibu-Mili-10 z białkami osocza krwi ludzkiej jest wysokie i waha się od 98 % do 99 % (0,3–30 μg/ml, mezyloat). Wiązanie to dotyczy głównie albuminy z nieznacznym udziałem α1-kwasowego glikoproteiny i γ-globuliny.

In vitro stosunek stężenia lenwatynibu-Mili-10 w krwi do stężenia w osoczu wahał się od 0,589 do 0,608 (0,1–10 μg/ml, mezyloat).

Lenwatynib-Mili-10 jest substratem P-gp i BCRP. Lenwatynib-Mili-10 nie jest substratem OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ani pompie eksportowej soli żółci (BSEP).

U pacjentów średni hipotetyczny objętość rozkładu (Vz/F) po pierwszej dawce wahał się od 50,5 l do 92 l i był ogólnie stały w grupach dawkowania od 3,2 mg do 32 mg.

Podobnie średni hipotetyczny objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vz/Fss) był ogólnie stały i wahał się od 43,2 l do 121 l.

Biotransformacja

In vitro wykazano, że cytochrom P450 3A4 jest główną (>80 %) izoformą biorącą udział w metabolizmie lenwatynibu-Mili-10 pośredniczonym przez P450. Dane in vivo wskazują jednak, że drogi niezależne od P450 przyczyniają się znacząco do ogólnego metabolizmu lenwatynibu-Mili-10. W związku z tym in vivo induktory i inhibitory CYP3A4 wywierają minimalny wpływ na ekspozycję na lenwatynib-Mili-10 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W mikrosomach wątroby człowieka zdemetylowana forma lenwatynibu-Mili-10 (M2) została zidentyfikowana jako główny metabolit. M2’ i M3’, główne metabolity w kale człowieka, powstają odpowiednio z M2 i lenwatynibu-Mili-10 pod działaniem aldehydooxidazy.

W próbkach osocza krwi pobranych w ciągu 24 godzin po podaniu lenwatynib-Mili-10 stanowił 97 % radioaktywności na chromatogramach radioaktywnych osocza, podczas gdy metabolit M2 stanowił dodatkowe 2,5 %. Na podstawie AUC(0–inf) lenwatynib-Mili-10 stanowił 60 % i 64 % całkowitej radioaktywności w osoczu i krwi odpowiednio.

Dane z badania bilansu masy/wydalania u człowieka wskazują, że lenwatynib-Mili-10 intensywnie ulega metabolizmowi w organizmie człowieka. Główne drogi metaboliczne u człowieka określono jako utlenianie przez aldehydooxidazę, demetylację przez CYP3A4, koniugację glutationem z eliminacją grupy O-arylowej (fragment chlorofenylowy) oraz kombinacje tych dróg z kolejnymi biotransformacjami (np. glukuronidacją, hydrolizą fragmentu glutationu, degradacją fragmentu cysteiny oraz wewnętrzną reorganizacją koniugatów cysteinylglicyny i cysteiny z późniejszą dimeryzacją). Te drogi metaboliczne in vivo są zgodne z danymi z badań in vitro z wykorzystaniem biomateriałów ludzkich.

Badania transportera in vitro

Dla następujących transporterów: OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 i BSEP, wykluczono klinicznie istotne hamowanie na podstawie granicznej wartości IC50 > 50 × Cmax,niewiązany.

Lenwatynib-Mili-10 wykazał brak lub minimalną aktywność hamującą wobec transportu zależnego od glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności na raka piersi (BCRP). Podobnie nie obserwowano indukcji ekspresji mRNA P-gp.

Lenwatynib-Mili-10 wykazał brak lub minimalną aktywność hamującą wobec OATP1B3 i MATE2-K. Lenwatynib-Mili-10 słabo hamuje MATE1. W cytozolu komórek wątroby człowieka lenwatynib-Mili-10 nie hamował aktywności aldehydooxidazy.

Eliminacja

Stężenia w osoczu krwi obniżają się dwueksponencjalnie po Cmax. Średni okres półtrwania eliminacji końcowej fazy wykładniczej lenwatynibu-Mili-10 wynosi około 28 godzin.

Po podaniu radioaktywnie znakowanego lenwatynibu-Mili-10 6 pacjentom z guzami stałymi około dwie trzecie i jedna czwarta radioaktywnej znaczki wydalone zostały odpowiednio z kałem i moczem. Metabolit M3 był głównym analitem w wydaleniach (~17 % dawki), po nim M2’ (~11 % dawki) i M2 (~4,4 % dawki).

Liniowość/nieliniowość

Proporcjonalność i akumulacja dawki

U pacjentów z guzami stałymi otrzymujących pojedynczą lub wielokrotną dawkę lenwatynibu-Mili-10 raz dziennie ekspozycja na lenwatynib-Mili-10 (Cmax i AUC) wzrastała wprost proporcjonalnie do dawki w zakresie od 3,2 mg do 32 mg na dobę.

Lenwatynib-Mili-10 wykazuje minimalną akumulację w stanie stacjonarnym. W tym zakresie średni indeks akumulacji (Rac) wahał się od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg). Rac u pacjentów z HCC z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem wątroby był podobny do wartości zarejestrowanej u innych pacjentów z guzami stałymi.

Grupy specjalne

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę lenwatynibu-Mili-10 po pojedynczej dawce 10 mg oceniano u 6 pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa Childa-Pugha A i B odpowiednio). Dawę 5 mg oceniano u 6 pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa Childa-Pugha C). Ośmiu zdrowych pacjentów demograficznie dopasowanych stanowiło grupę kontrolną i otrzymało dawkę 10 mg. Ekspozycja na lenwatynib-Mili-10, na podstawie danych AUC0-t i AUC0-inf skorygowanych o dawkę, wynosiła 119 %, 107 % i 180 % wartości normy u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby odpowiednio. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza krwi u pacjentów z zaburzeniami wątroby jest podobne do wiązania u zdrowych pacjentów i nie obserwowano zależności od stężenia. Zalecenia dotyczące dawkowania patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Nie ma wystarczających danych dla pacjentów z HCC klasy Childa-Pugha B (umiarkowana niewydolność wątroby, 3 pacjenci otrzymali leczenie lenwatynibem-Mili-10 w badaniu podstawowym), a dane dotyczące pacjentów z HCC klasy Childa-Pugha C (ciężkie zaburzenie funkcji wątroby) są nieobecne. Lenwatynib-Mili-10 jest głównie wydalany przez wątrobę i ekspozycja może być zwiększona u tych grup pacjentów.

Średni okres półtrwania był porównywalny u podmiotów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby oraz u pacjentów z normalną funkcją wątroby i wynosił od 26 do 31 godzin. Odsetek dawki lenwatynibu-Mili-10 wydalanej z moczem był niski we wszystkich kohortach (< 2,16 % w kohortach leczenia).

Zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetykę lenwatynibu-Mili-10 po pojedynczej dawce 24 mg oceniano u 6 pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek i porównywano z 8 zdrowymi pacjentami demograficznie dopasowanymi. Pacjenci z nerek w stadium końcowym nie byli badani.

Ekspozycja na lenwatynib-Mili-10, na podstawie danych AUC0-inf, wynosiła 101 %, 90 % i 122 % wartości normy u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek odpowiednio. Stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza krwi u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest podobne do wiązania u zdrowych pacjentów i nie obserwowano zależności od stężenia lenwatynibu-Mili-10.

Zalecenia dotyczące dawkowania patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Wiek, płeć, masa ciała, rasa

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów otrzymujących do 24 mg lenwatynibu-Mili-10 raz dziennie wiek, płeć, masa ciała i rasa (Japończycy w porównaniu z innymi, rasa europejska w porównaniu z innymi) nie miały klinicznie istotnego wpływu na eliminację lenwatynibu-Mili-10 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej połączone dane 1100 dzieci, nastolatków i dorosłych pacjentów, w tym dane 3 dzieci w wieku od 2 do <3 lat, 28 dzieci w wieku od ≥3 do <6 lat i 89 dzieci w wieku od 6 do ≤12 lat w ramach pediatrycznego programu stosowania lenwatynibu-Mili-10, klirens doustny (CL/F) lenwatynibu-Mili-10 zależał od masy ciała, a nie od wieku pacjentów. Przewidywane poziomy ekspozycji pod względem pola pod krzywą w stanie stacjonarnym (AUCss) u dzieci otrzymujących 14 mg/m² były porównywalne z poziomami u dorosłych pacjentów otrzymujących stałą dawkę lenwatynibu-Mili-10 24 mg. W tych badaniach nie stwierdzono wyraźnych różnic w farmakokinetyce substancji czynnej lenwatynibu-Mili-10 u dzieci (2–12 lat), nastolatków i młodych dorosłych pacjentów z badanymi typami guzów, jednak dane dotyczące dzieci są stosunkowo ograniczone, aby umożliwić jednoznaczne wnioski (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nowotwór tarczycy zróżnicowany (NTZ)

Lek Lenwatynib-Mili-10 jest wskazany jako monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nowotworem tarczycy zróżnicowanym (pochłaniającym jodyna radioaktywna – RY) – typu brodawkowatego, grudkowego lub komórek Hürthle.

Nowotwór wątrobowokomórkowy (HCC)

Lek Lenwatynib-Mili-10 jest wskazany jako monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującym lub nieoperacyjnym nowotworem wątrobowokomórkowym (HCC), którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Nowotwór endometrium (EC)

Lek Lenwatynib-Mili-10 w połączeniu z pembrolizumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, którzy nie są kandydatami do zabiegu chirurgicznego ani radioterapii, ze zaawansowanym lub nawracającym nowotworem endometrium (EC), u których choroba postępowała podczas lub po wcześniejszej terapii lekami zawierającymi platynę, w każdej sytuacji klinicznej.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.

Karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Środki ostrożności.

Osoby podające lek pacjentowi nie powinny otwierać kapsułki, aby uniknąć powtarzającego się kontaktu z jej zawartością.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na lenwatynib

Jednoczesne stosowanie lenwatynibu, karboplatyny i paklitakselu nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z tych trzech substancji czynnych.

Wpływ lenwatynibu na inne leki

Badanie kliniczne dotyczące interakcji z innymi lekami u pacjentów onkologicznych wykazało, że stężenia midazolamu (czułego substratu CYP3A oraz substratu Pgp) we krwi nie zmieniały się w obecności lenwatynibu. Dlatego nie należy oczekiwać istotnych interakcji między lenwatynibem a innymi substratami CYP3A4/Pgp.

Środki zapobiegawcze doustne

Nie wiadomo, czy lenwatynib może zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych; dlatego kobietom stosującym doustne środki antykoncepcyjne hormonalne należy zalecić dodatkowe zastosowanie bariery fizycznej (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów otrzymujących leczenie lekami Lenwatynib-Mili-10 donoszono o nadciśnieniu tętniczym, które zazwyczaj występowało na początku cyklu leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ciśnienie tętnicze (CT) należy dokładnie kontrolować przed rozpoczęciem leczenia lewatynibem, a u pacjentów z wywiadem nadciśnienia tętniczego należy zapewnić stabilne dawki terapii przeciw nadciśnieniu co najmniej przez 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia lewatynibem. Opisywano poważne powikłania słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego, w tym rozwarstwienie aorty. Wczesne wykrycie i skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego ma kluczowe znaczenie dla minimalizacji potrzeby przerw w podawaniu lub zmniejszania dawki lewatynibu. Leczenie lekami przeciw nadciśnieniu należy rozpocząć natychmiast po potwierdzeniu podwyższonego CT. CT należy kontrolować:

po 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia lewatynibem, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc. Dobór terapii przeciw nadciśnieniu powinien być indywidualny, z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta oraz zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku wzrostu CT u pacjentów, którzy wcześniej mieli prawidłowe ciśnienie tętnicze, należy rozpocząć monoterapię jednym z klas leków przeciw nadciśnieniu. U pacjentów, którzy już przyjmują lek przeciw nadciśnieniu, dawkę aktualnego leku można zwiększyć, jeśli jest to stosowne, lub należy dodać jeden lub więcej leków z innej klasy leków przeciw nadciśnieniu. W razie potrzeby nadciśnienie należy leczyć zgodnie z zaleceniami w tabeli 1.

Tabela 1

Przypływy i rozwarstwienie tętnic

Stosowanie inhibitorów VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać powstawaniu przypływów i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem leczenia lewatynibem należy dokładnie wziąć pod uwagę to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub przypływ w wywiadzie.

Proteinuria

U pacjentów otrzymujących leczenie lewatynibem obserwowano proteinurię, która zazwyczaj pojawiała się na początku cyklu leczenia (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Należy regularnie monitorować poziom białka w moczu. W przypadku stwierdzenia proteinurii ≥ 2+ za pomocą testu paskowego może być konieczne zawieszenie leczenia, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego u pacjentów przyjmujących lewatynib. W przypadku rozwoju zespołu nerczycowego należy zaprzestać stosowania lewatynibu.

Toxyczność wątroby

W przypadku RNDZ najczęściej zgłaszane reakcje uboczne związane z wątrobą u pacjentów otrzymujących lewatynib obejmowały podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) i bilirubiny we krwi. Zgłaszano niewydolność wątroby i ostry zapalenie wątroby (< 1 %; patrz sekcja „Efekty uboczne”) u pacjentów z RNDZ otrzymujących lewatynib. O przypadkach niewydolności wątroby najczęściej informowano u pacjentów z postępującą chorobą przerzutową wątroby.

U pacjentów z HCC, którzy otrzymywali lewatynib w badaniu REFLECT, częściej zgłaszano reakcje uboczne związane z wątrobą, w tym encefalopatię wątrobą i niewydolność wątroby (w tym reakcje śmiertelne), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sorafenib (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby i/lub większym obciążeniem guzowym wątroby na początku badania mieli wyższe ryzyko rozwoju encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby. Encefalopatia wątrobowa występowała również częściej u pacjentów w wieku 75 lat i więcej. Około połowa przypadków niewydolności wątroby i jedna trzecia przypadków encefalopatii wątrobowej została zarejestrowana u pacjentów z postępującym schorzeniem.

Dane dotyczące pacjentów z HCC z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B według Childa-Pugha) są bardzo ograniczone, a dane dotyczące pacjentów z HCC z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C według Childa-Pugha) są obecnie niedostępne. Ponieważ lewatynib jest wydalany głównie drogą metabolizmu wątrobowego, oczekuje się zwiększenia ekspozycji u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

W przypadku EC reakcje uboczne związane z wątrobą, o których najczęściej zgłaszano u pacjentów otrzymujących lewatynib i pembrolizumab, obejmowały podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT) i asparaginianotransferazy (AST). Zgłaszano niewydolność wątroby i zapalenie wątroby (< 1 %; patrz sekcja „Efekty uboczne”) u pacjentów z EC otrzymujących lewatynib i pembrolizumab.

Zaleca się dokładne monitorowanie ogólnej bezpieczeństwa u tych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne”). Należy monitorować parametry funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia. Należy monitorować pacjentów z HCC pod kątem pogorszenia funkcji wątroby, w tym encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności może być konieczne zawieszenie leczenia, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek i niewydolność nerek

Zgłaszano zaburzenia funkcji nerek i niewydolność nerek u pacjentów otrzymujących lewatynib (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Głównym ustalonym czynnikiem ryzyka była odwodnienie i/lub hipowolemia spowodowana toksycznością przewodu pokarmowego. Toksyczność przewodu pokarmowego należy odpowiednio kontrolować, aby zmniejszyć ryzyko rozwoju zaburzeń funkcji nerek lub niewydolności nerek. Może być konieczne zawieszenie leczenia, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku ciężkiej niewydolności nerek należy skorygować początkową dawkę lewatynibu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Biegunka

U pacjentów otrzymujących lewatynib często zgłaszano biegunkę, która zazwyczaj pojawiała się na początku cyklu leczenia (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Aby zapobiec odwodnieniu, należy szybko rozpocząć leczenie biegunki.

Należy zaprzestać stosowania lewatynibu w przypadku utrzymującej się biegunki stopnia IV pomimo odpowiedniego leczenia.

Zaburzenia funkcji serca

Zgłaszano niewydolność serca (< 1 %) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory u pacjentów otrzymujących lewatynib (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów lub oznak dekompenzacji serca, ponieważ może to wymagać zawieszenia leczenia, dostosowania dawki lub zaprzestania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

U pacjentów otrzymujących lewatynib odnotowano zespół PRES, znany również jako RPLS (< 1 %; patrz sekcja „Efekty uboczne”). PRES to zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się bólem głowy, drgawkami, osłabieniem, dezorientacją, zaburzeniami funkcji psychicznych, ślepotą oraz innymi zaburzeniami wzroku lub neurologicznymi. Może również występować nadciśnienie tętnicze od łagodnego do ciężkiego.

Do potwierdzenia diagnozy zespołu PRES konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego.

Należy podjąć odpowiednie działania w celu kontrolowania ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjenci z objawami lub objawami zespołu PRES mogą wymagać zawieszenia leczenia, dostosowania dawki lub zaprzestania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Tromboembolia tętnicza

Zgłaszano przypadki tętniczej tromboembolii (udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego) u pacjentów otrzymujących lewatynib (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Nie badano stosowania lewatynibu u pacjentów, którzy mieli tętniczą tromboembolię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Decyzję o leczeniu należy podejmować na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Należy zaprzestać stosowania lewatynibu po wystąpieniu zakrzepicy tętniczej.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas przyjmowania lewatynibu i przez co najmniej jeden miesiąc po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Obecnie nie wiadomo, czy lewatynib zwiększa ryzyko zdarzeń tromboembolicznych w połączeniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Krwawienie

Ciężkie krwawienia związane z guzem, w tym śmiertelne zjawiska krwotoczne, obserwowano podczas badań klinicznych, a także zgłaszano je w doświadczeniu pogwarancyjnym (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

W ramach nadzoru pogwarancyjnego obserwowano ciężkie i śmiertelne krwawienia do tętnicy szyjnej częściej u pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy (ATC) niż u pacjentów z RNDZ lub innymi typami nowotworów. Należy wziąć pod uwagę stopień inwazji/infiltracji guza dużych naczyń krwionośnych (np. tętnicy szyjnej) ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwawienia związanego ze zmniejszeniem się guza lub martwicą po terapii lewatynibem. Niektóre przypadki krwawienia wystąpiły w wyniku zmniejszenia się guza i powstawania przetok, np. przetok tchawiczo-pokarmowych. Zgłaszano przypadki śmiertelnego krwawienia do wnętrza czaszki u niektórych pacjentów z przerzutami do mózgu lub bez nich. Zgłaszano również inne krwawienia poza obszarem mózgu (np. do tchawicy, jamy brzusznej, płuc). Zgłaszano śmiertelny przypadek krwawienia z guza wątroby u pacjenta z HCC.

Przed rozpoczęciem leczenia lewatynibem należy wykonać badanie przesiewowe i dalsze leczenie rozszerzonych żył przełyku u pacjentów z marskością wątroby zgodnie ze standardowym schematem leczenia. W przypadku wystąpienia krwawienia może być konieczne zawieszenie leczenia, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 3).

Przebicie przewodu pokarmowego i powstawanie przetok

Zgłaszano przebicie przewodu pokarmowego lub przetoki u pacjentów otrzymujących lewatynib (patrz sekcja „Efekty uboczne”). W większości przypadków przebicie przewodu pokarmowego i przetoki występowały u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak wcześniejsza operacja lub terapia promieniowaniem. W przypadku przebicia przewodu pokarmowego lub przetoki może być konieczne zawieszenie leczenia, dostosowanie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przetoka pozajelitowa

Podczas leczenia lewatynibem u pacjentów może występować zwiększony ryzyko rozwoju przetok. W trakcie badań klinicznych i w okresie pogwarancyjnym obserwowano przypadki powstawania lub rozszerzania się przetok obejmujących inne obszary ciała poza żołądkiem lub jelitami (np. przetoki tchawicy, tchawiczo-pokarmowe, przełyku, skóry, dróg rodnych). Ponadto zgłaszano przypadki napięcia opłucnowego z wyraźnymi objawami przetoki oskrzelowo-opłucnowej i bez nich. Niektóre zgłoszenia dotyczące przetok i napięcia opłucnowego występowały w związku z regresją lub martwicą guza. Wcześniejsze operacje i terapia promieniowaniem mogą być czynnikami ryzyka. Przerzuty do płuc mogą również zwiększyć ryzyko napięcia opłucnowego. Nie należy rozpoczynać leczenia lewatynibem u pacjentów z przetoką, aby uniknąć pogorszenia stanu, a należy całkowicie zaprzestać leczenia lewatynibem u pacjentów z zaangażowaniem przełyku lub dróg oddechowych i przetoką stopnia IV ciężkości (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dostępne są ograniczone informacje dotyczące zawieszenia leczenia lub zmniejszenia dawki w celu wyeliminowania innych objawów, jednak w niektórych przypadkach obserwowano pogorszenie, dlatego należy zachować ostrożność. Lekwatynib może negatywnie wpływać na proces gojenia ran, podobnie jak inne leki tej klasy.

Wydłużenie interwału QT

Zgłaszano wydłużenie interwału QT/QTc częściej u pacjentów otrzymujących lewatynib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Należy wykonywać monitorowanie EKG na początku leczenia i okresowo podczas leczenia u wszystkich pacjentów, z szczególnym uwzględnieniem pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, niewydolnością serca, bradyarytmią oraz pacjentów przyjmujących leki, które znane są z wydłużania interwału QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III.

Należy zaprzestać przyjmowania lewatynibu w przypadku rozwoju wydłużenia interwału QT > 500 ms. Leczenie lewatynibem należy wznowić w zmniejszonej dawce, gdy wydłużenie interwału QTc zmniejszy się do

< 480 ms lub do poziomu początkowego.

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia, zwiększają ryzyko wydłużenia interwału QT; dlatego zaburzenia elektrolitowe należy monitorować i korygować u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia należy okresowo monitorować poziom elektrolitów (magnezu, potasu i wapnia). Poziom wapnia we krwi należy kontrolować co najmniej raz w miesiącu i w razie potrzeby uzupełniać podczas leczenia lewatynibem. W zależności od ciężkości, obecności zmian w EKG i trwałości hipokalcemii należy zawiesić przyjmowanie lewatynibu lub dostosować dawkę w razie potrzeby.

Zaburzenia związane z supresją hormonu tyreotropowego/dysfunkcja tarczycy

Zgłaszano hipotyreozę u pacjentów otrzymujących lewatynib (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Należy kontrolować funkcję tarczycy przed rozpoczęciem leczenia lewatynibem i okresowo podczas leczenia. Hipotyreozę należy leczyć zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną w celu utrzymania stanu eutyreoidalnego.

Lekwatynib zaburza egzogenne hamowanie tarczycy (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Należy regularnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH) i dostosowywać przyjmowanie hormonów tarczycy w celu osiągnięcia odpowiednich poziomów TSH zgodnie z terapeutycznym celem pacjenta.

Powikłania gojenia ran

Nie przeprowadzono oficjalnych badań wpływu lewatynibu na gojenie ran. Zgłaszano zaburzenia gojenia ran u pacjentów przyjmujących lewatynib. Należy rozważyć możliwość tymczasowego zaprzestania leczenia lewatynibem u pacjentów poddawanych poważnym zabiegom chirurgicznym. Doświadczenie kliniczne dotyczące czasu, po którym należy wznowić leczenie lewatynibem po poważnych zabiegach chirurgicznych, jest ograniczone. Decyzja o wznowieniu przyjmowania lewatynibu po poważnych zabiegach chirurgicznych powinna opierać się na ocenie klinicznej odpowiedniego gojenia ran.

Nekroza żuchwy (ONJ)

Zgłaszano przypadki ONJ u pacjentów otrzymujących lewatynib. Niektóre z tych przypadków odnotowano u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniejsze lub współistniejące leczenie lekami przeciwpochłaniowymi kości i/lub innymi inhibitorami angiogenezy, takimi jak bevacyzumab, inhibitorami tyrozynokinazy (ITK), inhibitorami kinazy mTOR. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu lewatynibu z terapią przeciwpochłaniową i/lub innymi inhibitorami angiogenezy.

Inwazyjne zabiegi stomatologiczne są uznawanym czynnikiem ryzyka. Przed leczeniem lewatynibem należy wziąć pod uwagę konieczność badania stomatologicznego i odpowiednich zabiegów profilaktycznych. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali lub otrzymują doustne bisfosfoniany, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Grupy specjalne

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów o innej niż europejska lub azjatycka przynależności etnicznej oraz u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Lekwatynib należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów, biorąc pod uwagę zmniejszoną tolerancję lewatynibu u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i starszych pacjentów (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Brak danych dotyczących stosowania lewatynibu bezpośrednio po leczeniu sorafenibem lub innym lekiem przeciwnowotworowym, a także istnieje potencjalne ryzyko dodatkowej toksyczności, jeśli między lekami nie będzie wystarczającego okresu eliminacji. Minimalny okres eliminacji w ramach badań klinicznych wynosił 4 tygodnie.

Pacjenci z wynikiem PS ≥ 2 według ECOG (skala stanu funkcjonalnego według Eastern Cooperative Oncology Group) byli wykluczeni z badań klinicznych (z wyjątkiem raka tarczycy).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży i stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas przyjmowania lewatynibu i przez co najmniej jeden miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy lewatynib może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące doustne hormonalne środki antykoncepcyjne powinny również zastosować metodę barierową.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania lewatynibu u ciężarnych kobiet. Lekwatynib okazał się embriotoksyczny i teratogenny u szczurów i królików.

Lekwatynib nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności i po dokładnym rozważeniu potrzeb matki w leczeniu i ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy lewatynib przenika do mleka matki. Lekwatynib i jego metabolity przenikają do mleka matki u szczurów. Ryzyko dla noworodków lub niemowląt nie można wykluczyć, dlatego lewatynib jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Wpływ na płodność u człowieka jest nieznany. Jednak u szczurów, psów i małp obserwowano toksyczność dla jąder i jajników.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lekwatynib ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów ze względu na efekty uboczne, takie jak zmęczenie i zawroty głowy. Pacjenci doświadczający tych objawów powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem LENWATYNIB-MILI-10 powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Optymalna kontrola medyczna (leczenie lub terapia) nudności, wymiotów i biegunki powinna być rozpoczęta przed przerwaniem terapii lenwatynibem lub zmniejszeniem dawki; należy aktywnie leczyć toksyczność przewodu pokarmowego w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zaburzeń nerek i niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Reżim dawkowania

Jeśli pacjent opuści dawkę i nie będzie mógł jej przyjąć w ciągu 12 godzin, tę dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć w zwykły czas.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Gruczolakorak różniczkowany tarczycy (DTC)

Zalecana dawka dzienna lenwatynibu wynosi 24 mg (dwie kapsułki po 10 mg i jedna kapsułka po 4 mg) raz dziennie. W razie potrzeby dawkę dzienną można dostosować zgodnie z planem dawkowania/leczenia toksyczności.

Korekta dawki i zaprzestanie leczenia w przypadku DTC

Wyeliminowanie działań niepożądanych może wymagać korekty/odstania dawki lub zaprzestania terapii lenwatynibem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Działania niepożądane o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (stopień I lub II) zazwyczaj nie wymagają zaprzestania leczenia lenwatynibem, z wyjątkiem przypadków nietolerancji przez pacjenta mimo optymalnego leczenia tych reakcji. Ciężkie (stopień III) lub nietolerowane działania niepożądane wymagają zaprzestania przyjmowania lenwatynibu do czasu ich poprawy (do stopnia nasilenia 0–I) lub powrotu do stanu podstawowego.

W przypadku wystąpienia toksyczności związanej z lenwatynibem (patrz tabela 2), po ustąpięciu/spadku nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0–I lub powrocie do stanu podstawowego, leczenie należy wznowić w zmniejszonej dawce lenwatynibu, zgodnie z tabelą 2.

Tabela 2

Dalsze zmniejszenie dawki należy rozważać indywidualnie dla każdego pacjenta, ponieważ dane dotyczące dawek niższych niż 10 mg są ograniczone.

Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia reakcji zagrażających życiu pacjenta (stopnia ciężkości IV), z wyjątkiem odchyleń laboratoryjnych, które nie są uznawane za zagrażające życiu; w takim przypadku należy je traktować jako poważne (stopnia ciężkości III).

Chłoniak wątrobowokomórkowy

Zalecana dawka dobową lewatynibu wynosi 8 mg (dwie kapsułki po 4 mg) raz dziennie dla pacjentów o masie ciała < 60 kg i 12 mg (trzy kapsułki po 4 mg) raz dziennie dla pacjentów o masie ciała ≥ 60 kg. Korekta dawki opiera się wyłącznie na obserwowanej toksyczności, a nie na zmianie masy ciała podczas leczenia. W razie potrzeby dawkę dobową można dostosować zgodnie z planem dawkowania/leczenia toksyczności.

Korekta dawki i przerwanie leczenia w przypadku chłoniaka wątrobowokomórkowego

Niektóre działania niepożądane mogą wymagać korekty/odstania dawki lub przerwania terapii lewatynibem. Działania niepożądane o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (stopień I lub II) zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia lewatynibem, chyba że występuje nietolerancja ze strony pacjenta pomimo optymalnego leczenia takich reakcji. W przypadku wystąpienia toksyczności związanej z lewatynibem, patrz tabela 3. Szczegółowe informacje dotyczące monitorowania, korekty dawki i przerwania leczenia przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Stopnie nasilenia reakcji oparte są na Ogólnych kryteriach terminologii dla działań niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Onkologii USA (NCI).

Karcynoma endometrium (EC)

Zalecana dawka leku Lenwatynib-Mili-10 wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w połączeniu z pembrolizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub w dawce 400 mg co 6 tygodni, podawanym w formie wlewu dożylnego przez 30 minut, aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub postępu choroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dawkowania, patrz instrukcja do stosowania pembrolizumabu.

Korekta dawki i zaprzestanie leczenia w przypadku EC

W przypadku wystąpienia toksyczności związanej z lenwatynibem, patrz tabela 4. W przypadku stosowania leku Lenwatynib-Mili-10 w połączeniu z pembrolizumabem należy dostosować / odstawić lub zaprzestać stosowania leku Lenwatynib-Mili-10 w zależności od okoliczności (patrz tabela 4). Wstrzymywanie lub odstawianie pembrolizumabu należy przeprowadzać zgodnie z instrukcją do stosowania pembrolizumabu. Zmniejszanie dawki pembrolizumabu nie jest zalecane.

Tabela 4

Tabela 5

Osobliwe populacje

DCZT

Pacjenci w wieku ≥ 75 lat, pochodzenia azjatyckiego, z chorobami współistniejącymi (takimi jak nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia funkcji wątroby lub nerek) lub z masą ciała mniejszą niż 60 kg wykazują wyraźnie obniżoną tolerancję lenwatynibu (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem pacjentów z ciężkim niedostatecznością wątroby lub nerek (patrz niżej), powinni rozpocząć leczenie w zalecanej dawce 24 mg, po czym dawkę należy dodatkowo dostosować na podstawie indywidualnej tolerancji.

HCC

Pacjenci w wieku ≥ 75 lat, pochodzenia europejskiego, pacjenci płci żeńskiej oraz pacjenci z ciężkim wstępnym niedostatecznością wątroby (6 punktów według skali Childa-Pugha w porównaniu do 5 punktów) wykazują obniżoną tolerancję lenwatynibu.

Pacjenci z HCC, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim niedostatecznością wątroby lub ciężkim niedostatecznością nerek, powinni rozpocząć leczenie w zalecanej dawce wstępnej 8 mg (dwie kapsułki po 4 mg) dla pacjentów z masą ciała < 60 kg oraz 12 mg (trzy kapsułki po 4 mg) dla pacjentów z masą ciała ≥ 60 kg, po czym dawkę należy dodatkowo dostosować na podstawie indywidualnej tolerancji.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

Ciśnienie tętnicze należy starannie kontrolować przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem oraz regularnie podczas terapii (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Efekty uboczne”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

DCZT

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki wstępnej w zależności od funkcji wątroby u pacjentów z łagodnym (klasa A według Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B według Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim (klasa C według Childa-Pugha) niedostatecznością wątroby zalecana dawka wstępna wynosi 14 mg raz dziennie. Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki na podstawie indywidualnej tolerancji. Zobacz również sekcję „Efekty uboczne”.

HCC

W populacjach pacjentów uczestniczących w badaniu HCC nie było potrzeby dostosowywania dawki w zależności od funkcji wątroby u pacjentów z łagodnym niedostatecznością wątroby (klasa A według Childa-Pugha). Dane są bardzo ograniczone i niewystarczające, aby podać rekomendacje dotyczące dawkowania u pacjentów z HCC i umiarkowanym niedostatecznością wątroby (klasa B według Childa-Pugha). Zaleca się staranne monitorowanie ogólnej bezpieczeństwa u tych pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Farmakokinetyka”). Lenwatynibu nie badano u pacjentów z ciężkim niedostatecznością wątroby (klasa C według Childa-Pugha) i nie jest on zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów.

EC

Dostępne są ograniczone dane dotyczące kombinacji lenwatynibu z pembrolizumabem u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym (klasa A według Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B według Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki wstępnej dla tej kombinacji. U pacjentów z ciężkim (klasa C według Childa-Pugha) niedostatecznością wątroby zalecana dawka wstępna lenwatynibu wynosi 10 mg raz dziennie. Aby uzyskać informacje dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, patrz instrukcję do pembrolizumabu. Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki na podstawie indywidualnej tolerancji.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

DCZT

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki wstępnej w zależności od funkcji nerek. U pacjentów z ciężkim niedostatecznością nerek zalecana dawka wstępna wynosi 14 mg raz dziennie. Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki w zależności od indywidualnej tolerancji. Pacjenci w terminalnym stadium niewydolności nerek nie byli badani, dlatego stosowanie lenwatynibu u tych pacjentów nie jest zalecane (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

HCC

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki w zależności od funkcji nerek. Dane nie pozwalają na udzielenie rekomendacji dotyczących dawkowania pacjentom z HCC i ciężkim niedostatecznością nerek.

EC

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki wstępnej w zależności od funkcji nerek. U pacjentów z ciężkim niedostatecznością nerek zalecana dawka wstępna wynosi 10 mg raz dziennie. Aby uzyskać informacje dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, patrz instrukcję do pembrolizumabu. Może być konieczne dalsze dostosowanie dawki na podstawie indywidualnej tolerancji. Pacjenci w terminalnym stadium niewydolności nerek nie byli badani, dlatego stosowanie lenwatynibu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Pacjenci starsi

Nie jest wymagana korekta dawki wstępnej w zależności od wieku. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Rasa

Nie jest wymagane dostosowanie dawki wstępnej w zależności od przynależności rasowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów o pochodzeniu innym niż europejskie lub azjatyckie (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Sposób stosowania

Lenwatynib jest przeznaczony do doustnego stosowania. Kapsułki należy przyjmować codziennie o mniej więcej tej samej porze niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Osoby podające pacjentowi lek nie powinny otwierać kapsułek, aby uniknąć powtarzającego się kontaktu z ich zawartością.

Kapsułki lenwatynibu należy połykać całe, popijając wodą, lub przyjmować w postaci zawiesiny przygotowanej przez rozpuszczenie całej kapsułki (kapsułek) w wodzie, soku jabłkowym lub mleku. Zawiesinę można podawać doustnie lub przez sondę. W przypadku podawania przez sondę do żywienia zawiesinę należy przygotować, używając wody.

Przygotowanie i stosowanie zawiesiny

• Umieścić kapsułę (kapsułki) odpowiadające przepisanej dawce (do 5 kapsułek) w małym pojemniku (o pojemności ok. 20 ml (4 łyżeczki)) lub w strzykawce doustnej (20 ml); nie łamać ani nie miażdżyć kapsułek.

• Dodać 3 ml płynu do pojemnika lub strzykawki doustnej. Odczekać 10 minut, aż otoczka kapsułki (powierzchnia zewnętrzna) się rozpadnie, a następnie mieszać lub wstrząsać mieszaninę przez 3 minuty, aż kapsułki całkowicie się rozpadną.

• Jeśli pacjent używa strzykawki doustnej, należy zamknąć strzykawkę nakrętką, wyjąć tłok i użyć drugiej strzykawki lub kalibrowanej kroplówki, aby dodać płyn do pierwszej strzykawki, a następnie ponownie włożyć tłok przed mieszaniem.

• Podać całą zawartość pojemnika lub strzykawki doustnej. Zawiesinę można podawać bezpośrednio z pojemnika do ust lub ze strzykawki doustnej bezpośrednio do ust lub przez sondę do żywienia.

• Następnie dodać kolejne 2 ml płynu do pojemnika lub strzykawki doustnej, używając drugiej strzykawki lub kroplówki, potrząsnąć lub wymieszać i podać. Powtórzyć ten krok co najmniej dwukrotnie, aż nie będą widoczne pozostałości, aby upewnić się, że lek został całkowicie przyjęty.

Uwaga. Zgodność potwierdzono dla strzykawek i rurek do żywienia z polipropylenu o średnicy nie mniejszej niż 5 (rurka z polichlorku winylu lub poliuretanu), nie mniejszej niż 6 (rurka silikonowa) oraz do 16 średnic dla rurek z polichlorku winylu, poliuretanu lub silikonu.

Nie wykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie wykorzystaną natychmiast po przygotowaniu zawiesinę lenwatynibu można przechowywać w zamkniętym pojemniku w lodówce w temperaturze od 2-8 ºC przez maksymalnie 24 godziny. Po wyjęciu z lodówki zawiesinę należy wstrząsnąć przez około 30 sekund przed użyciem. Jeśli zawiesina nie została podana w ciągu 24 godzin, należy ją utylizować.

W przypadku stosowania w połączeniu z pembrolizumabem patrz instrukcję do pembrolizumabu.

Dzieci

Leku nie należy stosować dzieciom do 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących jego skuteczności i bezpieczeństwa.

Przedawkowanie.

Najwyższe dawki lenwatynibu badane klinicznie wynosiły 32 mg i 40 mg na dobę. Podczas badań klinicznych wystąpiły przypadkowe błędy stosowania, w których podawano dawki jednorazowe od 40 mg do 48 mg. Reakcjami ubocznymi najczęściej obserwowanymi po podaniu tych dawek były nadciśnienie tętnicze, nudności, biegunka, zmęczenie, stomatyt, białkomocz, ból głowy oraz nasilenie zespołu czerwonego oparzenia dłoni i stóp. Zgłoszono również doniesienia o przedawkowaniu lenwatynibu, w których podawano dawki jednorazowe od 6 do 10 razy wyższe niż zalecane dawki dobowe. Te przypadki były związane z reakcjami ubocznymi odpowiadającymi znanemu profilowi bezpieczeństwa lenwatynibu (tzn. z niewydolnością nerek i serca) lub nie występowały żadne reakcje uboczne.

Objawy i leczenie

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania lenwatynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie lenwatynibu oraz w razie potrzeby rozpocząć odpowiednią terapię wspierającą.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

RKK

Najczęstsze efekty uboczne (występujące u ≥ 30 % pacjentów) to nadciśnienie tętnicze (68,6 %), biegunka (62,8 %), osłabienie apetytu (51,5 %), spadek masy ciała (49,1 %), zmęczenie (45,8 %), nudności (44,5 %), proteinuria (36,9 %), stomatyt (35,8 %), wymioty (34,5 %), dysfonia (34,1 %), ból głowy (34,1 %) oraz zespół czerwonego dłoniowo-podeszwowego (32,7 %). Nadciśnienie tętnicze i proteinuria zazwyczaj pojawiają się we wczesnych stadiach leczenia lewatynibem. Większość efektów ubocznych o ciężkości III–IV stopnia występowała w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, z wyjątkiem biegunki, która występowała przez cały okres terapii, oraz utraty masy ciała, która nasilała się z czasem.

Najważniejsze poważne efekty uboczne to niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek (2,4 %), tętnicza tromboembolia (3,9 %), niewydolność serca (0,7 %), krwawienie wewnątrzczaszkowe z guza (0,7 %), zespół PRES/RPLS (0,2 %), niewydolność wątroby (0,2 %), tętnicza tromboembolia (udar mózgu (1,1 %), przejściowy atak niedokrwienny (0,7 %) oraz zawał mięśnia sercowego (0,9 %)).

U 452 pacjentów z RKK oporną na JI zmniejszenie dawki oraz przerwanie leczenia były działaniami podjętymi w celu wyeliminowania efektów ubocznych u odpowiednio 63,1 % i 19,5 % pacjentów. Efekty uboczne, które najczęściej prowadziły do zmniejszenia dawki (u ≥ 5 % pacjentów), to nadciśnienie tętnicze, proteinuria, biegunka, zmęczenie, zespół czerwonego dłoniowo-podeszwowego, spadek masy ciała i osłabienie apetytu. Efekty uboczne, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia lewatynibem, to proteinuria, osłabienie, nadciśnienie tętnicze, udar mózgu, biegunka oraz zakrzepica tętnicy płucnej.

HC

Najczęstsze efekty uboczne (występujące u ≥ 30 % pacjentów) to nadciśnienie tętnicze (44,0 %), biegunka (38,1 %), osłabienie apetytu (34,9 %), zmęczenie (30,6 %) oraz spadek masy ciała (30,4 %).

Najważniejsze poważne efekty uboczne to niewydolność wątroby (2,8 %), encefalopatia wątrobową (4,6 %), rozszerzenie żylaków przełyku (1,4 %), krwawienie do mózgu (0,6 %), tętnicza tromboembolia (2,0 %), w tym zawał mięśnia sercowego (0,8 %), udar mózgu (0,4 %) i zaburzenia przepływu krwi do mózgu (0,4 %), oraz przypadki niewydolności nerek/zaburzenia funkcji nerek (1,4 %). U pacjentów z HC obserwowano wyższą częstość obniżenia liczby neutrofili (8,7 % u pacjentów przyjmujących lewatynib) w porównaniu z innymi typami nowotworów bez HC (1,4 %), co nie było związane z infekcją, sepsą ani bakteryjnym zapaleniem otrzewnej.

U 496 pacjentów z HC modyfikacja dawki (przerwanie przyjmowania lub zmniejszenie dawki) oraz przerwanie leczenia były działaniami podjętymi w celu wyeliminowania efektów ubocznych u odpowiednio 62,3 % i 20,2 % pacjentów.

Efekty uboczne, które najczęściej prowadziły do modyfikacji dawki (u ≥ 5 % pacjentów), to osłabienie apetytu, biegunka, proteinuria, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zespół czerwonego dłoniowo-podeszwowego oraz obniżenie liczby płytek krwi. Efekty uboczne, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia lewatynibem, to encefalopatia wątrobową, zmęczenie, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, proteinuria oraz niewydolność wątroby.

EC

Bezpieczeństwo lewatynibu w połączeniu z pembrolizumabem oceniano u 530 pacjentów z postępującą EC, którzy otrzymywali 20 mg lewatynibu raz dziennie oraz 200 mg pembrolizumabu co 3 tygodnie. Najczęstsze efekty uboczne (występujące u ≥ 20 % pacjentów) to nadciśnienie tętnicze (63 %), biegunka (57 %), hipotyreozę (56 %), nudności (51 %), osłabienie apetytu (47 %), wymioty (39 %), zmęczenie (38 %), spadek masy ciała (35 %), artralgia (33 %), proteinuria (29 %), zaparcia (27 %), ból głowy (27 %), infekcje dróg moczowych (27 %), dysfonia (25 %), ból brzucha (23 %), osłabienie (23 %), zespół czerwonego dłoniowo-podeszwowego (23 %), stomatyt (23 %), anemia (22 %) oraz hipomagnezemia (20 %).

Najczęstsze (występujące u ≥ 5 % pacjentów) ciężkie (≥ stopień III) efekty uboczne to nadciśnienie tętnicze (37,2 %), spadek masy ciała (9,1 %), biegunka (8,1 %), podwyższenie poziomu lipazy (7,7 %), osłabienie apetytu (6,4 %), osłabienie (6 %), zmęczenie (6 %), hipokaliemia (5,7 %), anemia (5,3 %) oraz proteinuria (5,1 %).

Przerwanie leczenia lewatynibem miało miejsce u 30,6 % pacjentów, a przerwanie przyjmowania zarówno lewatynibu, jak i pembrolizumabu miało miejsce u 15,3 % pacjentów z powodu efektów ubocznych. Najczęstsze efekty uboczne (występujące u ≥ 1 % pacjentów), które prowadziły do przerwania leczenia lewatynibem, to nadciśnienie tętnicze (1,9 %), biegunka (1,3 %), osłabienie (1,3 %), osłabienie apetytu (1,3 %), proteinuria (1,3 %) oraz spadek masy ciała (1,1 %).

Zawieszenie dawki lewatynibu z powodu efektów ubocznych miało miejsce u 63,2 % pacjentów. Zawieszenie przyjmowania lewatynibu i pembrolizumabu z powodu efektów ubocznych miało miejsce u 34,3 % pacjentów. Najczęstsze efekty uboczne (występujące u ≥ 5 % pacjentów), które prowadziły do zawieszenia leczenia lewatynibem, to nadciśnienie tętnicze (12,6 %), biegunka (11,5 %), proteinuria (7,2 %), wymioty (7 %), zmęczenie (5,7 %) oraz osłabienie apetytu (5,7 %).

Zmniejszenie dawki lewatynibu z powodu efektów ubocznych miało miejsce u 67,0 % pacjentów. Najczęstsze efekty uboczne (występujące u ≥ 5 % pacjentów), które prowadziły do zmniejszenia dawki lewatynibu, to nadciśnienie tętnicze (16,2 %), biegunka (12,5 %), zespół czerwonego dłoniowo-podeszwowego (9,1 %), zmęczenie (8,7 %), proteinuria (7,7 %), osłabienie apetytu (6,6 %), nudności (5,5 %), osłabienie (5,1 %), spadek masy ciała (5,1 %).

Lista efektów ubocznych w formie tabeli

Profil bezpieczeństwa lewatynibu stosowanego jako monoterapii oparty jest na danych z badań z udziałem 452 pacjentów z RKK oraz 496 pacjentów z HC, co pozwala scharakteryzować jedynie często występujące efekty uboczne u pacjentów z RKK i HC. Efekty uboczne przedstawione w tej sekcji oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa pacjentów zarówno z RKK, jak i z HC.

Profil bezpieczeństwa lewatynibu stosowanego jako terapii skojarzonej oparty jest na danych z badań z udziałem 530 pacjentów z EC, którzy otrzymywali lewatynib w połączeniu z pembrolizumabem.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych RKK, HC i EC, a także zgłaszane podczas doświadczenia pogwarancyjnego stosowania lewatynibu, przedstawiono w tabeli 6. Kategoria częstości efektów ubocznych reprezentuje najbardziej konserwatywną ocenę częstości w poszczególnych populacjach. Efekty uboczne, które znane są z występowania przy stosowaniu lewatynibu lub pojedynczych składników terapii skojarzonej, mogą występować podczas leczenia tymi lekami w połączeniu, nawet jeśli nie były one zgłaszane w badaniach klinicznych terapii skojarzonej.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewatynibu w terapii skojarzonej, należy zapoznać się z instrukcją do lekarstwa odpowiadającego składnikowi terapii skojarzonej (pembrolizumab).

Częstość występowania efektów ubocznych określa się następująco:

• Bardzo często (≥ 1/10)
• Często (≥ 1/100 do < 1/10)
• Nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100)
• Rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000)
• Bardzo rzadko (< 1/10000)
• Nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej z kategorii częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego stopnia ich powagi.

Tabela 6

§: Częstotliwość działań niepożądanych podana w tabeli 6 może być związana nie tylko z lewatynibem i może zależeć od podstawowego schorzenia lub innych leków stosowanych w połączeniu.

*: patrz sekcja „Działania niepożądane”, zawierająca opis charakteru poszczególnych działań niepożądanych.

†: obejmuje przypadki zakończone śmiercią.

‡: częstotliwość oparta na danych laboratoryjnych.

Poniższe terminy zostały połączone w następujący sposób:

a: trombocytopenia obejmuje trombocytopenię i obniżenie liczby płytek krwi. Neutropenia obejmuje neutropenię i obniżenie liczby neutrofili. Leukopenia obejmuje leukopenię i obniżenie liczby białych krwinek.

Limfopenia obejmuje limfopenię i obniżenie liczby limfocytów.

b: hipomagnezemia obejmuje hipomagnezemię i obniżenie stężenia magnezu we krwi. Hipercholesterolemia obejmuje hipercholesterolemię i podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi.

c: zawał mięśnia sercowego obejmuje zawał mięśnia sercowego i ostry zawał mięśnia sercowego.

d: obejmuje wszystkie terminy dotyczące krwawień.

Terminy dotyczące krwawień, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z RPT: krwawienie z nosa, krwawe plwociny, hematuria, siniaki, krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł, krwawienie z plam, krwawienie płucne, krwawienie z odbytu, obecność krwi w moczu, krwiak i krwawienie z pochwy.

Terminy dotyczące krwawień, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z HCC: krwawienie z nosa, hematuria, krwawienie z dziąseł, krwawe plwociny, krwawienie z poszerzonych żył przełyku, krwawienie hemoroidalne, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z odbytu i krwawienie z górnych odcinków przewodu pokarmowego.

Terminy dotyczące krwawień, które wystąpiły u 5 lub więcej pacjentów z EC: krwawienie z pochwy.

e: nadciśnienie tętnicze obejmuje: nadciśnienie tętnicze, kryzys nadciśnieniowy, podwyższenie ciśnienia skurczowego, nadciśnienie ortostatyczne i podwyższenie ciśnienia tętniczego.

f: ból przewodu pokarmowego i brzucha obejmuje: dyskomfort brzuszny, ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, bolesność brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu i ból w przewodzie pokarmowym.

g: zapalenie jamy ustnej obejmuje: stomatytę aftową, owrzodzenie aftowe, erozję dziąseł, owrzodzenie dziąseł, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej, stomatytę, glosyt, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej.

h: ból jamy ustnej obejmuje: ból jamy ustnej, glosodynię, ból dziąseł, dyskomfort gardła i jamy ustnej, ból gardła i jamy ustnej oraz dyskomfort języka.

i: zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.

j: podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi obejmuje: hiperbilirubinemię, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi, żółtaczkę i podwyższenie stężenia bilirubiny sprzężonej. Hipalbuminemia obejmuje hipalbuminemię i obniżenie stężenia albuminy we krwi.

k: niewydolność wątroby obejmuje: niewydolność wątroby, ostrą niewydolność wątroby i przewlekłą niewydolność wątroby.

l: encefalopatia wątrobowa obejmuje: encefalopatię wątrobową, śpiączkę wątrobiczą, encefalopatię metaboliczną i encefalopatię.

m: uszkodzenie hepatocelularne i zapalenie wątroby obejmuje: uszkodzenie wątroby lekowe, stłuszczenie wątroby i cholestazowe uszkodzenie wątroby.

n: przypadki niewydolności nerek obejmują: ostrą niewydolność przednerkową, niewydolność nerek, ostrą niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek i martwicę kanalików nerkowych.

o: przetoka pozajelitowa obejmuje przypadki przetoki poza żołądek i jelita, np. przetoki tchawicy, tchawiczo-przełykowej, przełykowej, przetoki dróg rodnych i przetoki skórne.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Nadciśnienie tętnicze (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT nadciśnienie tętnicze (w tym nadciśnienie tętnicze, kryzys nadciśnieniowy, podwyższenie ciśnienia skurczowego i podwyższenie ciśnienia tętniczego) zgłaszano u 72,8 % pacjentów leczonych lewatynibem i u 16,0 % pacjentów otrzymujących placebo. Średni czas wystąpienia tych reakcji u pacjentów leczonych lewatynibem wynosił

16 dni. Reakcje III stopnia lub wyższego (w tym 1 reakcja IV stopnia) zaobserwowano u 44,4 % pacjentów leczonych lewatynibem, w porównaniu z 3,8 % pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków pacjenci wyzdrowieli lub reakcje ustąpiły po wstrzymaniu leczenia i zmniejszeniu dawki, co miało miejsce u 13,0 % i 13,4 % pacjentów odpowiednio. U 1,1 % pacjentów nadciśnienie tętnicze doprowadziło do całkowitego odstawienia leczenia.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT nadciśnienie tętnicze (w tym nadciśnienie tętnicze, podwyższenie ciśnienia tętniczego, podwyższenie ciśnienia skurczowego i nadciśnienie ortostatyczne) zarejestrowano u 44,5 % pacjentów leczonych lewatynibem, a nadciśnienie III stopnia wystąpiło u 23,5 %. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 26 dni. W większości przypadków pacjenci wyzdrowieli lub reakcje ustąpiły po wstrzymaniu leczenia i zmniejszeniu dawki, co miało miejsce u 3,6 % i 3,4 % pacjentów odpowiednio. U jednego pacjenta (0,2 %) leczenie lewatynibem zostało odstawione z powodu nadciśnienia tętniczego.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 nadciśnienie tętnicze zarejestrowano u 65 % pacjentów w grupie lewatynibu w połączeniu z pembrolizumabem. Reakcje III stopnia lub wyższego zaobserwowano u 38,4 % pacjentów w grupie lewatynibu w połączeniu z pembrolizumabem. Średni czas wystąpienia tych reakcji w grupie lewatynibu w połączeniu z pembrolizumabem wynosił 15 dni. Wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 11,6 %, 17,7 % i 2,0 % pacjentów odpowiednio.

Proteinuria (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT proteinuria zarejestrowano u 33,7 % pacjentów leczonych lewatynibem i u 3,1 % pacjentów w grupie placebo. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 6,7 tygodnia. Reakcje III stopnia zaobserwowano u 10,7 % pacjentów leczonych lewatynibem, a reakcje tego stopnia nie wystąpiły u żadnego pacjenta otrzymującego placebo. W większości przypadków pacjenci wyzdrowieli lub reakcje ustąpiły po wstrzymaniu leczenia i zmniejszeniu dawki, co miało miejsce u 16,9 % i 10,7 % pacjentów odpowiednio. Proteinuria doprowadziła do całkowitego odstawienia leczenia u 0,8 % pacjentów.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT proteinuria zarejestrowano u 26,3 % pacjentów leczonych lewatynibem, a reakcje III stopnia wystąpiły u 5,9 %. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 6,1 tygodnia. W większości przypadków pacjenci wyzdrowieli lub reakcje ustąpiły po wstrzymaniu leczenia i zmniejszeniu dawki, co miało miejsce u 6,9 % i 2,5 % pacjentów odpowiednio. Proteinuria doprowadziła do całkowitego odstawienia leczenia u 0,6 % pacjentów.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 proteinuria zarejestrowano u 29,6 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia zaobserwowano u 5,4 % pacjentów. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 34,5 dnia. Wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 6,2 %, 7,9 % i 1,2 % pacjentów odpowiednio.

Niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT niewydolność nerek rozwinęła się u 5,0 % pacjentów, a zaburzenia funkcji nerek u 1,9 % (3,1 % pacjentów miało niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji ≥ III stopnia). W grupie placebo niewydolność nerek lub zaburzenia funkcji nerek rozwinęły się u 0,8 % pacjentów (0,8 % miało ≥ III stopień ciężkości).

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT niewydolność nerek/zaburzenia funkcji nerek rozwinęły się u 7,1 % pacjentów leczonych lewatynibem. Reakcje III stopnia lub wyższego wystąpiły u 1,9 % pacjentów leczonych lewatynibem.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 niewydolność nerek/zaburzenia funkcji nerek rozwinęły się u 18,2 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem. Reakcje ≥ III stopnia wystąpiły u 4,2 % pacjentów. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 86,0 dnia. Wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 3,0 %, 1,7 % i 1,2 % pacjentów odpowiednio.

Zaburzenia funkcji serca (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory/niewydolność serca zgłaszano u 6,5 % pacjentów (1,5 % miało reakcje ≥ III stopnia) w grupie leczonej lewatynibem i u 2,3 % w grupie placebo (żaden pacjent nie miał reakcji ≥ III stopnia).

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT zaburzenia funkcji serca (w tym niewydolność serca, wstrząs kardiogenny i niewydolność serca i płuc) zarejestrowano u 0,6 % pacjentów (0,4 % miało reakcje ≥ III stopnia) w grupie leczonej lewatynibem.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 zaburzenia funkcji serca zarejestrowano u 1,0 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia zaobserwowano u 0,5 % pacjentów. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 112,0 dnia. Zmniejszenie dawki i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 0,2 % pacjentów.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT zarejestrowano 1 przypadek zespołu PRES (II stopnia ciężkości) w grupie leczonej lewatynibem i żadnych zgłoszeń działań niepożądanych w grupie placebo.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT zarejestrowano 1 przypadek zespołu PRES (II stopnia ciężkości) w grupie leczonej lewatynibem.

Wśród 1823 pacjentów leczonych monoterapią lewatynibem w badaniach klinicznych odnotowano 5 przypadków (0,3 %) zespołu PRES (0,2 % miało III lub IV stopień ciężkości), wszystkie ustąpiły po leczeniu i/lub zaprzestaniu dawki lub całkowitym odstawieniu leczenia.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 zarejestrowano jeden przypadek zespołu PRES (I stopnia ciężkości) w grupie leczonej lewatynibem i pembrolizumabem, w wyniku którego leczenie lewatynibem zostało wstrzymane.

Hepatotoksyczność (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony wątroby były hipalbuminemia (9,6 % lewatynibu vs 1,5 % placebo) i podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, w tym podwyższenie alaninotransferazy (7,7 % lewatynibu vs 0 placebo), asparaginianotransferazy (6,9 % lewatynibu vs 1,5 % placebo) i bilirubiny we krwi (1,9 % lewatynibu vs 0 placebo). Średni czas wystąpienia reakcji ze strony wątroby u pacjentów leczonych lewatynibem wynosił 12,1 tygodnia. Działania niepożądane ze strony wątroby III stopnia lub wyższego (w tym 1 przypadek niewydolności wątroby V stopnia) zaobserwowano u 5,4 % pacjentów leczonych lewatynibem, w porównaniu z 0,8 % pacjentów leczonych placebo. Działania niepożądane ze strony wątroby doprowadziły do zaprzestania przyjmowania i zmniejszenia dawki u 4,6 % i 2,7 % pacjentów odpowiednio oraz do całkowitego odstawienia leczenia u 0,4 %.

Wśród 1166 pacjentów leczonych lewatynibem odnotowano 3 przypadki (0,3 %) niewydolności wątroby, wszystkie zakończone śmiercią. Jeden przypadek wystąpił u pacjenta bez przerzutów do wątroby. Zarejestrowano również przypadek ostrego zapalenia wątroby u pacjenta bez przerzutów do wątroby.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT najczęstszymi hepatotoksycznymi działaniami niepożądanymi były podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi (14,9 %), podwyższenie stężenia asparaginianotransferazy (13,7 %), podwyższenie stężenia alaninotransferazy (11,1 %), hipalbuminemia (9,2 %), encefalopatia wątrobowa (8,0 %), podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (7,8 %) i podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi (6,7 %). Średni czas wystąpienia hepatotoksycznych działań niepożądanych wynosił 6,4 tygodnia. Reakcje hepatotoksyczności ≥ III stopnia wystąpiły u 26,1 % pacjentów leczonych lewatynibem. Niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne u 12 pacjentów) wystąpiła u 3,6 % pacjentów (wszystkie ≥ III stopnia ciężkości). Encefalopatia wątrobowa (w tym przypadki śmiertelne u 4 pacjentów) wystąpiła u 8,4 % pacjentów (5,5 % ≥ III stopnia ciężkości). W grupie lewatynibu odnotowano 17 (3,6 %) przypadków śmiertelnych z powodu hepatotoksyczności i 4 (0,8 %) przypadki śmiertelne w grupie sorafenibu. Hepatotoksyczne działania niepożądane doprowadziły do wstrzymania leczenia i zmniejszenia dawki u 12,2 % i 7,4 % pacjentów leczonych lewatynibem odpowiednio oraz do całkowitego odstawienia leczenia u 5,5 %.

W trakcie badań klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymywało monoterapię lewatynibem w innych wskazaniach niż HCC, niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne) zarejestrowano u 4 pacjentów (0,3 %), uszkodzenie wątroby u 2 pacjentów (0,2 %), ostre zapalenie wątroby u 2 pacjentów (0,2 %), uszkodzenie hepatocelularne u 1 pacjenta (0,1 %).

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 hepatotoksyczność zgłaszano u 33,7 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia wystąpiły u 12,1 % pacjentów. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 56,0 dnia. Wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 5,2 %, 3,0 % i 1,2 % pacjentów odpowiednio.

Embolia tętnicza (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT zdarzenia tromboemboliczne tętnicze zarejestrowano u 5,4 % pacjentów leczonych lewatynibem i u 2,3 % pacjentów w grupie placebo.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT zdarzenia tromboemboliczne tętnicze zarejestrowano u 2,3 % pacjentów leczonych lewatynibem.

Wśród 1823 pacjentów leczonych monoterapią lewatynibem w badaniach klinicznych odnotowano 10 przypadków (0,5 %) embolii tętniczej (5 przypadków zawału mięśnia sercowego i 5 przypadków zaburzeń przepływu krwi do mózgu) zakończonych śmiercią.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 embolia tętnicza zarejestrowano u 3,7 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia wystąpiły u 2,2 % pacjentów. Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 59,0 dnia. Wstrzymanie i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 0,2 % i 2,0 % pacjentów odpowiednio.

Krwawienie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT krwawienie zarejestrowano u 34,9 % (1,9 % ≥ III stopnia ciężkości) pacjentów leczonych lewatynibem, w porównaniu z 18,3 % (3,1 % ≥ III stopnia ciężkości) pacjentów otrzymujących placebo. Reakcje występujące z częstotliwością ≥ 0,75 % w porównaniu z placebo to: krwawienie z nosa (11,9 %), hematuria (6,5 %), siniaki (4,6 %), krwawienie z dziąseł (2,3 %), krwawienie z odbytu (2,3 %), krwawienie z odbytu (1,5 %), krwiak (1,1 %), krwawienie hemoroidalne (1,1 %), krwawienie do krtani (1,1 %), plamy (1,1 %) i krwawienie nowotworowe do mózgu (0,8 %). W tym badaniu odnotowano 1 przypadek śmiertelnego krwawienia do mózgu wśród 16 pacjentów leczonych lewatynibem z przerzutami do OUN na początku badania.

Średni czas do pierwszego wystąpienia tych reakcji u pacjentów leczonych lewatynibem wynosił 10,1 tygodnia. Nie zaobserwowano różnic między pacjentami leczonymi lewatynibem a placebo pod względem częstości poważnych reakcji (3,4 % vs 3,8 %), reakcji prowadzących do przedwczesnego odstawienia leczenia (1,1 % vs 1,5 %) ani reakcji prowadzących do wstrzymania leczenia (3,4 % vs 3,8 %) lub zmniejszenia dawki (0,4 % vs 0).

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT krwawienie zarejestrowano u 24,6 % pacjentów, a 5,0 % miało reakcje ≥ III stopnia ciężkości. Reakcje III stopnia wystąpiły u 3,4 %, reakcje IV stopnia u 0,2 %, a 7 pacjentów (1,5 %) miało reakcje V stopnia, w tym krwawienie do mózgu, krwawienie z górnych odcinków przewodu pokarmowego, krwawienie jelitowe i krwawienie nowotworowe. Średni czas do pierwszego wystąpienia tych reakcji wynosił 11,9 tygodnia. Krwawienie doprowadziło do wstrzymania leczenia i zmniejszenia dawki u 3,2 % i 0,8 % pacjentów odpowiednio oraz do całkowitego odstawienia leczenia u 1,7 % pacjentów.

W trakcie badań klinicznych, w których 1327 pacjentów otrzymywało monoterapię lewatynibem w innych wskazaniach niż HCC, krwawienie ≥ III stopnia lub wyższego zarejestrowano u 2 % pacjentów, u 3 pacjentów (0,2 %) wystąpiło krwawienie IV stopnia, a u 8 pacjentów (0,6 %) reakcje V stopnia, w tym krwawienie tętnicze, udar krwotoczny, krwawienie do mózgu, krwawienie nowotworowe do mózgu, hematemesis, melena, krwawe plwociny i krwawienie nowotworowe.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 krwawienie zgłaszano u 24,4 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia wystąpiły u 3,0 % pacjentów. Średni czas do pierwszego wystąpienia tych reakcji wynosił 65,0 dnia. Wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 1,7 %, 1,2 % i 1,7 % pacjentów odpowiednio.

Hipokalcemia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT hipokalcemia zgłaszana była u 12,6 % pacjentów leczonych lewatynibem, w porównaniu z brakiem przypadków w grupie placebo. Średni czas do pierwszego wystąpienia tych reakcji u pacjentów leczonych lewatynibem wynosił 11,1 tygodnia. Reakcje III lub IV stopnia zaobserwowano u 5,0 % pacjentów leczonych lewatynibem, w porównaniu z 0 pacjentów leczonych placebo. Większość reakcji ustępowała po terapii wspomagającej bez konieczności wstrzymania leczenia lub zmniejszenia dawki, co miało miejsce u 1,5 % i 1,1 % pacjentów odpowiednio; 1 pacjent z hipokalcemią IV stopnia całkowicie odstawił leczenie.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT hipokalcemia zarejestrowano u 1,1 % pacjentów, a reakcje III stopnia wystąpiły u 0,4 %. Wstrzymanie leczenia lewatynibem z powodu hipokalcemii miało miejsce u 1 pacjenta (0,2 %), bez zmniejszenia dawki ani całkowitego odstawienia leczenia.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 hipokalcemia zarejestrowano u 3,9 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia zaobserwowano u 1,0 % pacjentów. Średni czas do pierwszego wystąpienia tych reakcji wynosił 148,0 dnia. Nie zgłoszono przypadków zmniejszenia dawki lewatynibu.

Przebicie przewodu pokarmowego i powstawanie przetok (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT przypadki przebicia przewodu pokarmowego lub przetoki zarejestrowano u 1,9 % pacjentów leczonych lewatynibem i u 0,8 % pacjentów w grupie placebo.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT przypadki przebicia przewodu pokarmowego lub przetoki zarejestrowano u 1,9 % pacjentów leczonych lewatynibem.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 przypadki powstawania przetok zarejestrowano u 2,5 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia wystąpiły u 2,5 % pacjentów. Średni czas do pierwszego wystąpienia tych reakcji wynosił 117,0 dnia. Całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 1,0 % pacjentów. Przebicie przewodu pokarmowego zarejestrowano u 3,9 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia zaobserwowano u 3,0 % pacjentów. Średni czas do pierwszego wystąpienia tych reakcji wynosił 42 dni. Wstrzymanie i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 0,5 % i 3,0 % pacjentów odpowiednio.

Przetoki pozajelitowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

Stosowanie lewatynibu wiązało się z przypadkami przetok, w tym reakcjami prowadzącymi do śmierci. Obserwowano przypadki przetok obejmujących inne części ciała poza żołądek lub jelita. Reakcje pojawiały się w różnym czasie podczas leczenia: od dwóch tygodni do ponad roku po rozpoczęciu leczenia lewatynibem, ze średnią opóźnieniem około 3 miesięcy.

Wydlęganie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT wydłużenie odcinka QT/QTc zgłaszano u 8,8 % pacjentów leczonych lewatynibem i u 1,5 % pacjentów w grupie placebo. Częstotliwość wydłużenia odcinka QT powyżej 500 ms wynosiła 2 % u pacjentów leczonych lewatynibem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń w grupie placebo.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT wydłużenie odcinka QT/QTc zgłaszano u 6,9 % pacjentów leczonych lewatynibem. Częstotliwość wydłużenia odcinka QTcF powyżej 500 ms wynosiła 2,4 %.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 wydłużenie odcinka QT zgłaszano u 3,9 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia zaobserwowano u 0,5 % pacjentów.

Średni czas wystąpienia tych reakcji wynosił 115,5 dnia. Wstrzymanie leczenia i zmniejszenie dawki lewatynibu miało miejsce u 0,2 % i 0,5 % pacjentów odpowiednio.

Zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT 88 % wszystkich pacjentów miało początkowe stężenie TSH mniejsze lub równe 0,5 mIU/l. U pacjentów z początkowym stężeniem TSH w normie podwyższenie stężenia TSH powyżej 0,5 mIU/l zaobserwowano po rozpoczęciu leczenia u 57 % pacjentów leczonych lewatynibem, w porównaniu z 14 % pacjentów leczonych placebo.

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT 89,6 % pacjentów miało początkowe stężenie TSH poniżej górnej granicy normy. Podwyższenie TSH powyżej górnej granicy normy zaobserwowano po rozpoczęciu leczenia u 69,6 % pacjentów leczonych lewatynibem.

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 hipotyreozę zarejestrowano u 68,2 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, a reakcje ≥ III stopnia zaobserwowano u 1,2 % pacjentów. Średni czas do wystąpienia wynosił 62,0 dnia. Wstrzymanie leczenia i zmniejszenie dawki lewatynibu miało miejsce u 2,2 % i 0,7 % pacjentów odpowiednio.

Zwiększenie stężenia TSH we krwi zaobserwowano u 12,8 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem, przy czym żaden pacjent nie zgłosił reakcji ≥ III stopnia. Wstrzymanie leczenia miało miejsce u 0,2 % pacjentów.

Biegunka (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

RPT

W badaniu klinicznym fazy 3 SELECT biegunkę zgłaszano u 67,4 % pacjentów w grupie leczonych lewatynibem (9,2 % miało reakcje ≥ III stopnia) i u 16,8 % pacjentów w grupie placebo (żaden nie miał reakcji ≥ III stopnia).

HCC

W badaniu klinicznym fazy 3 REFLECT biegunkę zgłaszano u 38,7 % pacjentów leczonych lewatynibem (4,2 % miało reakcje ≥ III stopnia).

EC

W badaniu klinicznym fazy 3 309 biegunkę zgłaszano u 54,2 % pacjentów leczonych lewatynibem i pembrolizumabem (7,6 % miało reakcje ≥ III stopnia). Wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki i całkowite odstawienie lewatynibu miało miejsce u 10,6 %, 11,1 % i 1,2 % pacjentów odpowiednio.

Dzieci

W badaniach pediatrycznych 207 i 230 ogólny profil bezpieczeństwa lewatynibu jako monoterapii lub w połączeniu z ifosfamidem i etopozidem odpowiadał temu obserwowanemu u dorosłych leczonych lewatynibem. U dzieci z nawracającym/odpornym na leczenie osteosarcomą odnotowano wyższą częstość występowania nacieku opłucnowego niż u dorosłych z RPT, HCC, rakiem komórkowym nerek (RCC) i EC. W badaniu 207 naciek opłucnowy wystąpił u 6 pacjentów (10,9 %) leczonych monoterapią lewatynibem i u 7 pacjentów (16,7 %) leczonych lewatynibem w połączeniu z ifosfamidem i etopozidem. Ogółem 2 pacjentów odstawiło badany lek z powodu nacieku opłucnowego. W badaniu 230 naciek opłucnowy zgłaszano u 12 pacjentów (11 pacjentów [28,2 %] otrzymywało lewatynib plus ifosfamid i etopozid, a 1 pacjent [2,6 %] otrzymywał ifosfamid i etopozid). Żaden pacjent nie odstawił badanego leku z powodu nacieku opłucnowego.

Wystąpienie nacieku opłucnowego jest głównie związane z przerzutami do płuc i podstawowym schorzeniem.

W badaniu 207 w kohorcie ustalania dawki monopreparatu najczęstszymi (≥ 40 %) działaniami niepożądanymi były: zmniejszenie apetytu, biegunka, hipotyreozę, wymioty, ból brzucha, gorączka, nadciśnienie tętnicze i spadek masy ciała; w kohorcie pacjentów z nawrotem lub odpornym osteosarcomą leczonych monopreparatem najczęstszymi (≥ 40 %) działaniami niepożądanymi były: zmniejszenie apetytu, ból głowy, wymioty, hipotyreozę i proteinuria.

W badaniu 207 w kohorcie ustalania dawki kombinacji najczęstszymi (≥ 50 %) działaniami niepożądanymi były: wymioty, anemia, nudności, biegunka, hipotyreozę, ból brzucha, artrealgia, krwawienie z nosa, neutropenia, zaparcia, ból głowy i ból kończyn; w kohorcie rozszerzonej kombinacji działaniami niepożądanymi zgłaszane najczęściej (≥ 50 %) były: anemia, nudności, zmniejszenie liczby białych krwinek, biegunka, wymioty i zmniejszenie liczby płytek krwi.

W badaniu OLIE (badanie 230) najczęstszymi (≥ 35 %) działaniami niepożądanymi były: hipotyreozę, anemia, nudności, zmniejszenie liczby płytek krwi, proteinuria, wymioty, ból pleców, neutropenia gorączkowa, nadciśnienie tętnicze, zaparcia, biegunka, zmniejszenie liczby neutrofili i gorączka.

Inne szczególne populacje

Pacjenci starsi

RPT

Pacjenci w wieku ≥ 75 lat częściej cierpieli na nadciśnienie tętnicze III lub IV stopnia, proteinurię, zmniejszenie apetytu i odwodnienie.

HCC

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częściej obserwowano nadciśnienie tętnicze, proteinurię, zmniejszenie apetytu, osłabienie, odwodnienie, zawroty głowy, niedobór, obrzęki obwodowe, świąd i encefalopatię wątrobową. Encefalopatia wątrobowa występowała dwa razy częściej u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (17,2 %) niż u pacjentów w wieku < 75 lat (7,1 %). Encefalopatia wątrobowa była zazwyczaj związana z niekorzystnymi cechami choroby na początku lub z zastosowaniem leków towarzyszących. Zdarzenia tromboemboliczne tętnicze występowały również częściej w tej grupie wiekowej.

EC

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częściej obserwowano infekcje dróg moczowych i nadciśnienie tętnicze ≥ III stopnia (wzrost częstości o ≥ 10 % w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat).

Płeć

RPT

Kobiety miały wyższą częstość występowania nadciśnienia tętniczego (w tym nadciśnienia III lub IV stopnia), proteinurii i zespołu czerwonej dłoni i stóp, podczas gdy mężczyźni częściej mieli zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory oraz przebicie przewodu pokarmowego i powstawanie przetok.

HCC

Kobiety częściej miały nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, wydłużenie odcinka QT na EKG i łysienie. Mężczyźni częściej (26,5 %) mieli dysfonię niż kobiety (12,3 %), spadek masy ciała i zmniejszenie liczby płytek krwi. Niewydolność wątroby obserwowano wyłącznie u pacjentów płci męskiej.

Pochodzenie etniczne

RPT

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego, w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej, mieli wyższą częstość występowania (różnica ≥ 10 %) obrzęków obwodowych, nadciśnienia tętniczego, zmęczenia, zespołu czerwonej dłoni i stóp, proteinurii, stomatytu, trombocytopenii i mialgii; podczas gdy u pacjentów rasy europejskiej częściej obserwowano biegunkę, spadek masy ciała, nudności, wymioty, zaparcia, osłabienie, ból brzucha, ból kończyn i suchość w ustach. Większej liczbie pacjentów pochodzenia azjatyckiego zmniejszono dawkę lewatynibu w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Średni czas do pierwszego zmniejszenia dawki i średnia dawka dzienna były niższe u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u pacjentów rasy europejskiej.

HCC

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego częściej niż pacjenci rasy europejskiej mieli proteinurię, zmniejszenie liczby neutrofili, płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek i zespół czerwonej dłoni i stóp, podczas gdy pacjenci rasy europejskiej częściej mieli zmęczenie, encefalopatię wątrobową, ostre uszkodzenie nerek, lęk, osłabienie, nudności, trombocytopenię i wymioty.

EC

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego mieli wyższą (różnica ≥ 10 %) częstość występowania anemii, niedoboru, zmniejszenia liczby neutrofili, stomatytu, zmniejszenia liczby płytek krwi, proteinurii i zespołu czerwonej dłoni i stóp niż pacjenci rasy europejskiej, podczas gdy pacjenci rasy europejskiej częściej mieli zapalenie błon śluzowych, ból brzucha, biegunkę, infekcje dróg moczowych, spadek masy ciała, hipomagnezemię, zawroty głowy, osłabienie i zmęczenie.

Wstępne nadciśnienie tętnicze

RPT

Pacjenci z wstępnym nadciśnieniem tętniczym mieli wyższą częstość nadciśnienia III lub IV stopnia, proteinurii, biegunki i odwodnienia oraz częściej mieli ciężkie przypadki odwodnienia, hipotensji, zakrzepicy płucnej, złośliwego wylewu do opłucnej, migotania przedsionków i objawów przewodu pokarmowego (ból brzucha, biegunka, wymioty).

Zaburzenia funkcji wątroby

RPT

Pacjenci z wstępnym zaburzeniem funkcji wątroby mieli wyższą częstość nadciśnienia tętniczego i zespołu czerwonej dłoni i stóp, a także wyższą częstość nadciśnienia III lub IV stopnia, osłabienia, zmęczenia i hipokalcemii w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Pacjenci z początkowym wynikiem 6 według skali Childa-Pugha (około 20 % pacjentów w badaniu REFLECT) mieli wyższą częstość zmniejszenia apetytu, zmęczenia, proteinurii, encefalopatii wątrobowej i niewydolności wątroby w porównaniu z pacjentami z początkowym wynikiem 5 według skali Childa-Pugha.

Hepatotoksyczne działania niepożądane i przypadki krwawień występowały również częściej u pacjentów z wynikiem 6 według skali Childa-Pugha w porównaniu z pacjentami z wynikiem 5.

Zaburzenia funkcji nerek

RPT

Pacjenci z wstępnym zaburzeniem funkcji nerek mieli wyższą częstość nadciśnienia III lub IV stopnia, proteinurii, zmęczenia, stomatytu, obrzęków obwodowych, trombocytopenii, odwodnienia, wydłużenia odcinka QT, hipotyreozę, hiponatremię, podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi, zapalenie płuc w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Ci pacjenci mieli również wyższą częstość reakcji ze strony nerek i tendencję do wyższej częstości reakcji ze strony wątroby.

HCC

Pacjenci z wstępnym zaburzeniem funkcji nerek mieli wyższą częstość zmęczenia, hipotyreozę, odwodnienie, biegunkę, zmniejszenie apetytu, proteinurię i encefalopatię wątrobową. Ci pacjenci mieli również wyższą częstość reakcji nerkowych i zjawisk tromboembolicznych tętniczych.

Pacjenci z masą ciała < 60 kg

RPT

Pacjenci z niską masą ciała (< 60 kg) mieli wyższą częstość zespołu czerwonej dłoni i stóp, proteinurii, hipokalcemii i hiponatremii III lub IV stopnia, a także tendencję do wyższej częstości zmniejszenia apetytu III lub IV stopnia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. №30 (10х3): po 10 kapsułek w blisterze, po 3 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medicare Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka 4, Strefa Ekonomiczna Formulacji Farmaceutycznych, Działka od S-20 do S-26, Strefa Ekonomiczna Farmaceutyczna, TSIIC, Zielony Park Przemysłowy, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.