Lenvatinib-Mili-4
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LENVATINIB-MILI-4 LENVATINIB-MILI-10 (LENVATINIB-MILI-4 LENVATINIB-MILI-10)
Composizione:
Principio attivo: lenvatinib;
1 capsula dura contiene lenvatinib mesilato equivalente a lenvatinib 4 mg oppure 10 mg;
Eccipienti:
Polvere granulata: cellulosa microcristallina (Avicel PH101), mannitolo (E421) (Pearlitol 200 SD), idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione (L-HPC LH 11), idrossido di calcio, idrossido di potassio, acqua purificata, idrossipropilcellulosa (Klucel EF), talco;
Composizione della capsula dura: ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), idrossipropilmetilcellulosa;
Composizione dell'inchiostro (BlackInk): lacca, alcool anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio, acqua purificata.
Forma farmaceutica. Capsule dure.
Principali proprietà fisico-chimiche:
capsule da 4 mg – capsula dura in idrossipropilmetilcellulosa con corpo opaco di colore rosa e cappuccio opaco rosa, con stampigliatura a inchiostro nero «SML» sul cappuccio e «18» sul corpo, contenente una polvere granulata bianca o giallo pallido;
capsule da 10 mg – capsula dura in idrossipropilmetilcellulosa con corpo opaco giallo e cappuccio opaco rosa, con stampigliatura a inchiostro nero «SML» sul cappuccio e «19» sul corpo, contenente una polvere granulata bianca o giallo pallido.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi.
Codice ATC L01E X08
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Lenvatinib-Mili-4 è un inibitore multikinasi che ha dimostrato principalmente attività antiangiogenica in vitro e in vivo, nonché un diretto inibizione della crescita tumorale in modelli in vitro.
Meccanismo d'azione
Lenvatinib-Mili-4 è un inibitore delle tirosin chinasi recettoriali (RTK) che inibisce selettivamente l'attività chinasi dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4), oltre ad altri RTK coinvolti in vie pro-angiogeniche e oncogeniche, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) PDGFRα, KIT e RET.
Inoltre, lenvatinib-Mili-4 ha mostrato un'attività antiproliferativa diretta e selettiva in linee cellulari di carcinoma epatocellulare dipendente dalla trasduzione del segnale FGFR attivato, spiegata dall'inibizione della trasduzione del segnale FGFR da parte di lenvatinib-Mili-4.
In modelli di tumori murini singenici, lenvatinib-Mili-4 riduceva il numero di macrofagi associati al tumore, aumentava l'attivazione delle cellule T citotossiche e mostrava una maggiore attività antitumorale in combinazione con un anticorpo monoclonale anti-PD-1 rispetto a ciascun singolo farmaco.
Sebbene lenvatinib-Mili-4 non sia stato studiato direttamente, il suo meccanismo d'azione (MOA) nell'ipertensione è postulato come mediato dall'inibizione di VEGFR2 nelle cellule endoteliali vascolari. Analogamente, sebbene non studiato direttamente, il MOA per la proteinuria è postulato come mediato da una ridotta regolazione di VEGFR1 e VEGFR2 nei podociti del glomerulo capillare.
Il meccanismo d'azione nell'ipotiroidismo non è completamente chiarito.
Negli studi di tossicità con dosi ripetute (fino a 39 settimane), lenvatinib-Mili-4 ha causato alterazioni tossicologiche in diversi organi e tessuti, correlate agli effetti farmacologici previsti di lenvatinib-Mili-4, inclusa glomerulopatia, ipocellularità testicolare, atresia follicolare ovarica, alterazioni gastrointestinali, modifiche ossee, lesioni surrenali (in ratti e cani) e alterazioni arteriose (necrosi fibrinoide arteriosa, degenerazione mediale o emorragia) in ratti, cani e cebi. Aumenti dei livelli di transaminasi, associati a segni di epatotossicità, sono stati osservati anche in ratti, cani e scimmie. La reversibilità delle alterazioni tossicologiche è stata osservata al termine di un periodo di recupero di 4 settimane in tutte le specie animali studiate.
Efficacia clinica
Nello studio SELECT in pazienti con carcinoma differenziato della tiroide resistente allo iodio radioattivo, lenvatinib-Mili-4 ha significativamente prolungato la sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo. Lenvatinib-Mili-4 ha mostrato una mediana di sopravvivenza libera da progressione di 18,3 mesi contro 3,6 mesi con placebo (rischio ratio [HR] 0,21; intervallo di confidenza al 99%, 0,14–0,31).
In uno studio randomizzato di fase III REFLECT, pazienti con carcinoma epatocellulare non resecabile sono stati randomizzati a ricevere lenvatinib-Mili-4 o sorafenib come trattamento di prima linea. Lo studio è stato progettato per dimostrare l'equivalenza terapeutica o il vantaggio di lenvatinib-Mili-4; è stata raggiunta una soglia predefinita di non inferiorità del 63% con una mediana di sopravvivenza globale di 13,6 mesi nel gruppo lenvatinib-Mili-4 rispetto a 12,3 mesi con sorafenib (HR 0,92; IC 95%, 0,79–1,06).
Nello studio 309, pazienti con carcinoma endometriale sono state randomizzate a ricevere pembrolizumab 200 mg ogni 21 giorni in combinazione con lenvatinib-Mili-4 20 mg una volta al giorno in modo continuativo oppure a chemioterapia a scelta del medico curante (doxorubicina 60 mg/m² o paclitaxel 60 mg/m² secondo schemi appropriati). I risultati dello studio hanno mostrato una mediana di sopravvivenza libera da progressione di 7,2 mesi nel gruppo pembrolizumab/lenvatinib-Mili-4 rispetto a 3,8 mesi nel gruppo di chemioterapia standard (OR 0,56; IC 95% 0,47–0,66; p<0,0001), e una mediana di sopravvivenza globale rispettivamente di 18,3 e 11,4 mesi (OR 0,62; IC 95% 0,51–0,75; p<0,0001). Con il trattamento sperimentale combinato, si è osservata una riduzione del rischio relativo di morte del 38% rispetto alla terapia standard. Nel sottogruppo di pazienti pMMR/MSS (cioè senza instabilità di microsatelliti), la mediana di sopravvivenza libera da progressione è stata di 6,6 mesi nel gruppo pembrolizumab/lenvatinib-Mili-4 rispetto a 3,8 mesi nel gruppo chemioterapia (OR 0,60; IC 95% 0,50–0,72; p<0,0001), e la mediana di sopravvivenza globale rispettivamente di 17,4 e 12,0 mesi (OR 0,68; IC 95% 0,56–0,84; p=0,0001).
Farmacocinetica
I parametri farmacocinetici di lenvatinib-Mili-4 sono stati studiati in volontari sani adulti, pazienti adulti con compromissione epatica, renale e con tumori solidi.
Assorbimento
Lenvatinib-Mili-4 viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un tmax generalmente osservato tra 1 e 4 ore dopo la dose. Il cibo non influenza il grado di assorbimento, ma ne rallenta la velocità. Quando somministrato con cibo a soggetti sani, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo 2 ore. La biodisponibilità assoluta nell'uomo non è stata determinata; tuttavia, i dati dello studio di bilancio di massa indicano un valore di circa l'85%. Lenvatinib-Mili-4 ha dimostrato una buona biodisponibilità dopo somministrazione orale in cani (70,4%) e scimmie (78,4%).
Distribuzione
In vitro, il legame di lenvatinib-Mili-4 alle proteine plasmatiche umane è elevato, compreso tra il 98% e il 99% (0,3–30 µg/ml, mesilato). Tale legame avviene principalmente con l'albumina, con un legame trascurabile all'α1-glicoproteina acida e alla γ-globulina.
In vitro, il rapporto tra concentrazione di lenvatinib-Mili-4 nel sangue e nel plasma variava da 0,589 a 0,608 (0,1–10 µg/ml, mesilato).
Lenvatinib-Mili-4 è un substrato per P-gp e BCRP. Lenvatinib-Mili-4 non è un substrato per OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K né per la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).
Nei pazienti, il volume medio ipotetico di distribuzione (Vz/F) dopo la prima dose variava da 50,5 l a 92 l ed era generalmente costante nei gruppi di dose da 3,2 mg a 32 mg.
Un volume medio ipotetico di distribuzione analogo allo stato stazionario (Vz/Fss) era anch'esso generalmente costante e variava da 43,2 l a 121 l.
Biotrasformazione
In vitro, si è dimostrato che il citocromo P450 3A4 è l'isoforma predominante (>80%) coinvolta nel metabolismo mediato da P450 di lenvatinib-Mili-4. Tuttavia, i dati in vivo hanno mostrato che vie non mediante P450 contribuiscono in modo significativo al metabolismo totale di lenvatinib-Mili-4. Di conseguenza, gli induttori e inibitori in vivo di CYP3A4 hanno avuto un impatto minimo sull'esposizione a lenvatinib-Mili-4 (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Nei microsomi epatici umani, la forma demetilata di lenvatinib-Mili-4 (M2) è stata identificata come metabolita principale. M2’ e M3’, i metaboliti principali nelle feci umane, si formano da M2 e da lenvatinib-Mili-4 rispettivamente per azione dell'aldeidossidasi.
Nei campioni di plasma raccolti entro 24 ore dopo somministrazione, lenvatinib-Mili-4 costituiva il 97% della radioattività nei cromatogrammi del plasma, mentre il metabolita M2 rappresentava ulteriori 2,5%. In base all'AUC(0–inf), lenvatinib-Mili-4 costituiva il 60% e il 64% della radioattività totale rispettivamente nel plasma e nel sangue.
I dati dello studio di bilancio massa/eliminazione nell'uomo indicano che lenvatinib-Mili-4 viene ampiamente metabolizzato nell'organismo umano. I principali percorsi metabolici nell'uomo sono stati identificati come ossidazione mediata da aldeidossidasi, demetilazione tramite CYP3A4, coniugazione con glutatione con eliminazione del gruppo O-arilico (frammento clorofenile) e combinazioni di questi percorsi con successive biotrasformazioni (ad esempio, glucuronidazione, idrolisi del frammento di glutatione, degradazione del frammento cisteinilico e riorganizzazione intramolecolare dei coniugati cisteinilglicina e cisteina con successiva dimerizzazione). Questi percorsi metabolici in vivo sono coerenti con i dati ottenuti negli studi in vitro con biomateriali umani.
Studi in vitro sui trasportatori
Per i seguenti trasportatori, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 e BSEP, è stato escluso un inibizione clinicamente rilevante sulla base di un valore limite IC50 > 50 × Cmax non legato.
Lenvatinib-Mili-4 non ha mostrato attività inibitoria o ha mostrato solo una minima attività inibitoria nei confronti del trasporto mediato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dal protein di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Analogamente, non è stata osservata induzione dell'espressione di mRNA di P-gp.
Lenvatinib-Mili-4 non ha mostrato attività inibitoria o ha mostrato solo una minima attività inibitoria nei confronti di OATP1B3 e MATE2-K. Lenvatinib-Mili-4 inibisce debolmente MATE1. Nel citosol delle cellule epatiche umane, lenvatinib-Mili-4 non ha inibito l'attività dell'aldeidossidasi.
Eliminazione
Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in modo biesponenziale dopo il Cmax. Il periodo emivita terminale medio di lenvatinib-Mili-4 è di circa 28 ore.
Dopo somministrazione di lenvatinib-Mili-4 marcato radioattivamente a 6 pazienti con tumori solidi, circa due terzi e un quarto della radioattività marcata sono stati eliminati rispettivamente con le feci e con le urine. Il metabolita M3 era l'analita predominante negli escreti (~17% della dose), seguito da M2’ (~11% della dose) e M2 (~4,4% della dose).
Linearità/non linearità
Proporzionalità e accumulo della dose
In pazienti con tumori solidi che hanno ricevuto una dose singola o ripetuta di lenvatinib-Mili-4 una volta al giorno, l'esposizione a lenvatinib-Mili-4 (Cmax e AUC) aumentava in modo proporzionale alla dose singola somministrata nell'intervallo da 3,2 mg a 32 mg al giorno.
Lenvatinib-Mili-4 mostra un minimo accumulo allo stato stazionario. In questo intervallo, l'indice medio di accumulo (Rac) variava da 0,96 (20 mg) a 1,54 (6,4 mg). Il Rac in pazienti con carcinoma epatocellulare e compromissione epatica lieve o moderata era simile a quello osservato in altri tumori solidi.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
La farmacocinetica di lenvatinib-Mili-4 dopo una dose singola di 10 mg è stata valutata in 6 pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classe A e B di Child-Pugh, rispettivamente). Una dose di 5 mg è stata valutata in 6 pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh). Otto soggetti sani demograficamente comparabili hanno costituito il gruppo di controllo e hanno ricevuto una dose di 10 mg. L'esposizione a lenvatinib-Mili-4, basata sui dati AUC0-t e AUC0-inf corretti per dose, era rispettivamente dell'119%, 107% e 180% rispetto alla norma nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave. È stato stabilito che il legame alle proteine plasmatiche nei pazienti con compromissione epatica era simile a quello nei soggetti sani corrispondenti e non è stata osservata alcuna dipendenza dalla concentrazione. Per le raccomandazioni posologiche, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Non ci sono dati sufficienti per pazienti con carcinoma epatocellulare e classe B di Child-Pugh (insufficienza epatica moderata, 3 pazienti hanno ricevuto lenvatinib-Mili-4 nello studio di base), né dati per pazienti con classe C di Child-Pugh (grave compromissione epatica). Lenvatinib-Mili-4 è principalmente eliminato attraverso il fegato e l'esposizione potrebbe essere aumentata in questi gruppi di pazienti.
Il periodo emivita medio era comparabile nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave e nei pazienti con funzione epatica normale, variando da 26 a 31 ore. La percentuale di dose di lenvatinib-Mili-4 eliminata con le urine era bassa in tutte le coorti (<2,16% nei gruppi trattati).
Compromissione renale
La farmacocinetica di lenvatinib-Mili-4 dopo una dose singola di 24 mg è stata valutata in 6 pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave e confrontata con 8 soggetti sani demograficamente comparabili. I pazienti con insufficienza renale terminale non sono stati studiati.
L'esposizione a lenvatinib-Mili-4, basata sui dati AUC0-inf, era rispettivamente del 101%, 90% e 122% rispetto alla norma nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave. È stato stabilito che il legame alle proteine plasmatiche nei pazienti con compromissione renale era simile a quello nei soggetti sani corrispondenti e non è stata osservata dipendenza dalla concentrazione di lenvatinib-Mili-4.
Per le raccomandazioni posologiche, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».
Età, sesso, peso corporeo, razza
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti che hanno ricevuto fino a 24 mg di lenvatinib-Mili-4 una volta al giorno, età, sesso, peso corporeo e razza (giapponesi rispetto ad altri, razza caucasica rispetto ad altri) non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sull'eliminazione di lenvatinib-Mili-4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Pediatria
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione che include dati combinati di 1100 bambini, adolescenti e adulti, compresi dati di 3 bambini di età compresa tra 2 e <3 anni, 28 bambini di età compresa tra ≥3 e <6 anni e 89 bambini di età compresa tra 6 e ≤12 anni nell'ambito del programma pediatrico per lenvatinib-Mili-4, la clearance orale di lenvatinib-Mili-4 (CL/F) dipendeva dal peso corporeo e non dall'età dei pazienti. I livelli previsti di esposizione in termini di area sotto la curva allo stato stazionario (AUCss) nei bambini che ricevevano 14 mg/m² erano comparabili a quelli nei pazienti adulti che ricevevano una dose fissa di lenvatinib-Mili-4 di 24 mg. In questi studi non sono state osservate differenze evidenti nella farmacocinetica del principio attivo lenvatinib-Mili-4 tra bambini (2-12 anni), adolescenti e giovani adulti con i tipi di tumore studiati, ma i dati nei bambini sono relativamente limitati per trarre conclusioni definitive (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
Il medicinale Lenvatinib-Mili-4 è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma differenziato della tiroide (DTC) (papillare/folleculare/a cellule di Hürthle) progressivo, localmente avanzato o metastatico, resistente allo iodio radioattivo (RAI).
Carcinoma epatocellulare (HCC)
Il medicinale Lenvatinib-Mili-4 è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare (HCC) progressivo o inoperabile che non hanno ricevuto in precedenza terapia sistemica (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Carcinoma endometriale (EC)
Il medicinale Lenvatinib-Mili-4 in associazione con pembrozumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti non candidabili a intervento chirurgico o radioterapia, con carcinoma endometriale (EC) avanzato o ricorrente, la cui malattia è progredita durante o dopo un trattamento precedente con farmaci a base di platino, in qualsiasi contesto.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Periodo di allattamento al seno (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno»).
Misure precauzionali di sicurezza.
Le persone che somministrano il medicinale al paziente non devono aprire la capsula per evitare un’esposizione ripetuta al suo contenuto.
Qualsiasi quantità non utilizzata del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Effetto di altri medicinali su lenvatinib
Farmaci chemioterapici
La somministrazione concomitante di lenvatinib, carboplatino e paclitaxel non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di nessuna delle tre sostanze attive.
Effetto di lenvatinib su altri medicinali
Uno studio clinico sull’interazione con altri farmaci in pazienti oncologici ha dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di midazolam (substrato sensibile del CYP3A e substrato del P-gp) non sono modificate in presenza di lenvatinib. Pertanto, non è prevista una interazione clinicamente significativa tra lenvatinib e altri substrati del CYP3A4/P-gp.
Contraccettivi orali
Non è noto se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne che assumono contraccettivi ormonali per via orale si raccomanda di aggiungere anche un metodo contraccettivo di barriera (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno»).
Caratteristiche d'uso.
Ipertensione
È stata riportata ipertensione arteriosa in pazienti trattati con lenvatinib, generalmente insorta all'inizio del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La pressione arteriosa (PA) deve essere controllata attentamente prima dell'inizio del trattamento con lenvatinib e, nei pazienti con anamnesi di ipertensione, deve essere garantita una terapia antipertensiva stabile almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento con lenvatinib. Sono stati riportati eventi seri correlati a ipertensione mal controllata, inclusa dissecazione dell'aorta. È importante riconoscere precocemente e trattare efficacemente l'ipertensione arteriosa al fine di minimizzare la necessità di interrompere o ridurre la dose di lenvatinib. La terapia antipertensiva deve essere iniziata immediatamente dopo la conferma dell'aumento della PA. La PA deve essere monitorata:
1 settimana dopo l'inizio del trattamento con lenvatinib, successivamente ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi e poi mensilmente. La scelta della terapia antipertensiva deve essere personalizzata in base alle condizioni cliniche del paziente e secondo le pratiche mediche standard. Nei pazienti in cui si verifica un aumento della PA dopo un precedente valore normale, si raccomanda di iniziare una monoterapia con uno dei classi di farmaci antipertensivi. Nei pazienti già in trattamento con un farmaco antipertensivo, la dose del farmaco in uso può essere aumentata, se appropriato, oppure si deve aggiungere uno o più farmaci appartenenti a una classe diversa di antipertensivi. Se necessario, l'ipertensione deve essere trattata come raccomandato nella tabella 1.
Tabella 1
| Trattamento raccomandato per l'ipertensione |
|
| Pressione arteriosa (PA) |
Trattamento raccomandato |
| PA sistolica ≥ 140 mmHg e |
Continuare l'assunzione di Lenvatinib-Mili-4 e iniziare una terapia antipertensiva se il paziente non la sta già ricevendo oppure continuare l'assunzione di Lenvatinib-Mili-4 e aumentare la dose della terapia antipertensiva in corso, oppure iniziare un'ulteriore terapia antipertensiva |
| PA sistolica ≥ 160 mmHg o PA diastolica ≥ 100 mmHg nonostante un'adeguata terapia antipertensiva |
|
| Eventi che mettono in pericolo la vita del paziente (ipertensione maligna, deficit neurologico o crisi ipertensiva) |
È indicato un intervento urgente. Interrompere l'assunzione di Lenvatinib-Mili-4 e iniziare un trattamento appropriato. |
Aneurismi e dissecazione arteriosa
L’uso di inibitori del VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare) in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con lenvatinib, si deve attentamente considerare questo rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o aneurisma anamnestici.
Proteinuria
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stata osservata proteinuria, che generalmente si manifesta all’inizio del trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare regolarmente il livello di proteine nelle urine. Se la proteinuria risulta ≥ 2+ al test con striscia reattiva, potrebbe essere necessaria la sospensione del trattamento, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati segnalati casi di sindrome nefrotica in pazienti in trattamento con lenvatinib. In caso di sviluppo di sindrome nefrotica, il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto.
Epatotossicità
Nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (DTC), gli effetti indesiderati legati al fegato più frequentemente riportati nei pazienti trattati con lenvatinib comprendono l’aumento dei livelli ematici di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina. Sono stati riportati casi di insufficienza epatica e di epatite acuta (< 1 %; vedere sezione «Effetti indesiderati») in pazienti con DTC in trattamento con lenvatinib. I casi di insufficienza epatica sono stati generalmente riportati in pazienti con malattia metastatica epatica progressiva.
Nei pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) trattati con lenvatinib nello studio REFLECT, sono stati riportati effetti indesiderati epatici, inclusi encefalopatia epatica e insufficienza epatica (inclusi eventi fatali), con una frequenza più elevata (vedere sezione «Effetti indesiderati») rispetto ai pazienti trattati con sorafenib. I pazienti con insufficienza epatica grave e/o con un carico tumorale epatico maggiore al basale avevano un rischio più elevato di sviluppare encefalopatia epatica e insufficienza epatica. L’encefalopatia epatica si è verificata più frequentemente anche nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Circa la metà dei casi di insufficienza epatica e un terzo dei casi di encefalopatia epatica sono stati registrati in pazienti con progressione della malattia.
I dati disponibili sui pazienti con HCC e compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) sono molto limitati, e attualmente non esistono dati sui pazienti con HCC e compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C). Poiché il lenvatinib viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo epatico, ci si aspetta un aumento dell’esposizione nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Nei pazienti con carcinoma endometriale (EC), gli effetti indesiderati epatici più frequentemente riportati nei pazienti trattati con lenvatinib e pembrolizumab comprendono l’aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) e dell’aspartato aminotransferasi (AST). Sono stati riportati casi di insufficienza epatica ed epatite (< 1 %; vedere sezione «Effetti indesiderati») in pazienti con EC trattati con lenvatinib e pembrolizumab.
Si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza generale in questi pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»). I parametri della funzionalità epatica devono essere controllati prima dell’inizio del trattamento, poi ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente durante il trattamento. I pazienti con HCC devono essere monitorati per eventuali peggioramenti della funzionalità epatica, inclusa l’encefalopatia epatica. In caso di epatotossicità, potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Alterazioni della funzionalità renale e insufficienza renale
Sono stati riportati disturbi della funzionalità renale e insufficienza renale in pazienti trattati con lenvatinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il principale fattore di rischio identificato è stata la disidratazione e/o ipovolemia dovuta alla tossicità gastrointestinale. La tossicità gastrointestinale deve essere adeguatamente gestita per ridurre il rischio di sviluppare alterazioni della funzionalità renale o insufficienza renale. Potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose iniziale di lenvatinib deve essere aggiustata (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Diaria
La diarrea è un evento comune nei pazienti trattati con lenvatinib e si manifesta generalmente all’inizio del ciclo di trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire la disidratazione, si deve iniziare tempestivamente il trattamento della diarrea.
Il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto in caso di diarrea di grado IV persistente nonostante un trattamento adeguato.
Alterazioni della funzionalità cardiaca
Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca (< 1 %) e riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro in pazienti trattati con lenvatinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per sintomi o segni clinici di scompenso cardiaco, poiché in tal caso potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)
Nei pazienti trattati con lenvatinib è stato segnalato il verificarsi della sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES), nota anche come RPLS (< 1 %; vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il PRES è un disturbo neurologico che può manifestarsi con cefalea, convulsioni, letargia, confusione mentale, alterazioni dello stato mentale, cecità e altri disturbi visivi o neurologici. Può essere presente anche ipertensione da lieve a grave.
Per confermare la diagnosi di PRES è necessario eseguire una risonanza magnetica nucleare (RMN).
Si devono adottare misure appropriate per controllare la pressione arteriosa (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). I pazienti con segni o sintomi di PRES potrebbero necessitare della sospensione del trattamento, dell’aggiustamento della dose o dell’interruzione della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Tromboembolia arteriosa
Sono stati riportati casi di tromboembolia arteriosa (ictus, attacco ischemico transitorio e infarto miocardico) in pazienti trattati con lenvatinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di lenvatinib non è stato studiato in pazienti con tromboembolia arteriosa negli ultimi 6 mesi; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti. La decisione terapeutica deve essere basata su una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. L’uso di lenvatinib deve essere interrotto dopo l’insorgenza di trombosi arteriosa.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per almeno un mese dopo l’interruzione della terapia (vedere sezione «Uso in gravidanza o nell’allattamento»). Attualmente non è noto se lenvatinib possa aumentare il rischio di eventi tromboembolici in combinazione con contraccettivi orali.
Emorragia
Sono state osservate emorragie gravi correlate alla neoplasia, inclusi eventi emorragici fatali, durante gli studi clinici e sono state riportate anche nell’esperienza post-marketing (vedere se游戏副本 «Effetti indesiderati»).
Durante il monitoraggio post-marketing, emorragie gravi e fatali dell’arteria carotidea si sono verificate più frequentemente in pazienti con carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) rispetto ai pazienti con DTC o con altri tipi di tumore. Si deve considerare il grado di invasione/infiltazione tumorale dei grandi vasi sanguigni (ad esempio, arteria carotidea) a causa del potenziale rischio di emorragia grave correlata alla riduzione/necrosi tumorale dopo terapia con lenvatinib. Alcuni casi di emorragia si sono verificati a seguito della riduzione tumorale e della formazione di fistole, ad esempio fistole tracheo-esofagee. Sono stati riportati casi di emorragia intracranica fatale in alcuni pazienti con metastasi cerebrali o senza. Sono stati riportati anche altri episodi emorragici non localizzati nel cervello (ad esempio, nella trachea, nell’addome, nei polmoni). È stato riportato un caso fatale dovuto a emorragia da tumore epatico in un paziente con HCC.
Prima dell’inizio del trattamento con lenvatinib, si deve effettuare uno screening e un trattamento appropriato delle varici esofagee nei pazienti con cirrosi epatica, in conformità con le linee guida standard di trattamento. In caso di emorragia, potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia», Tabella 3).
Perforazione del tratto gastrointestinale e formazione di fistole
Sono stati riportati casi di perforazione del tratto gastrointestinale o formazione di fistole in pazienti trattati con lenvatinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi, la perforazione gastrointestinale e le fistole si sono verificate in pazienti con fattori di rischio come interventi chirurgici precedenti o radioterapia. In caso di perforazione gastrointestinale o fistola, potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento, l’aggiustamento della dose o l’interruzione della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Fistola extragastrointestinale
Durante il trattamento con lenvatinib, i pazienti possono avere un rischio aumentato di sviluppare fistole. Durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di formazione o ampliamento di fistole coinvolgenti altre aree del corpo oltre allo stomaco o all’intestino (ad esempio, fistole della trachea, tracheo-esofagee, dell’esofago, della pelle, delle vie genitali femminili). Inoltre, sono stati riportati casi di pneumotorace con e senza chiari segni di fistola broncopleurica. Alcuni rapporti di fistola e pneumotorace si sono verificati in relazione alla regressione o alla necrosi tumorale. Interventi chirurgici e radioterapia precedenti possono essere fattori di rischio. Le metastasi polmonari possono inoltre aumentare il rischio di pneumotorace. Il trattamento con lenvatinib non deve essere iniziato in pazienti con fistola per evitare il peggioramento delle condizioni, e il trattamento con lenvatinib deve essere definitivamente interrotto in pazienti con coinvolgimento dell’esofago o del tratto tracheobronchiale e con qualsiasi fistola di grado IV (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono disponibili informazioni limitate sulla sospensione del trattamento o sulla riduzione della dose per gestire altri eventi, ma in alcuni casi si è verificato un peggioramento; pertanto, si deve agire con cautela. Il lenvatinib può avere un effetto negativo sulla guarigione delle ferite, come altri medicinali di questa classe.
Allungamento dell’intervallo QT
È stato riportato un allungamento dell’intervallo QT/QTc con frequenza maggiore nei pazienti trattati con lenvatinib rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Si deve effettuare il monitoraggio ECG all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento in tutti i pazienti, prestando particolare attenzione ai pazienti con sindrome congenita di allungamento dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e ai pazienti che assumono medicinali noti per allungare l’intervallo QT, inclusi antiaritmici delle classi Ia e III.
L’assunzione di lenvatinib deve essere interrotta in caso di sviluppo di allungamento dell’intervallo QT > 500 ms. L’assunzione di lenvatinib deve essere ripresa a dose ridotta quando l’allungamento dell’intervallo QTc diminuisce a < 480 ms o al valore basale.
Le alterazioni elettrolitiche, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia, aumentano il rischio di allungamento dell’intervallo QT; pertanto, tali anomalie elettrolitiche devono essere monitorate e corrette in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. Durante il trattamento, i livelli di elettroliti (magnesio, potassio e calcio) devono essere controllati periodicamente. Il calcio ematico deve essere controllato almeno una volta al mese e, se necessario, integrato durante il trattamento con lenvatinib. A seconda della gravità, della presenza di alterazioni all’ECG e della persistenza dell’ipocalcemia, si deve sospendere temporaneamente l’assunzione di lenvatinib o aggiustarne la dose se necessario.
Alterazioni correlate alla soppressione dell’ormone tireotropo/disfunzione tiroidea
È stata riportata ipotiroidismo in pazienti trattati con lenvatinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento con lenvatinib e periodicamente durante il trattamento. L’ipotiroidismo deve essere trattato secondo le linee guida mediche standard per mantenere uno stato eutiroideo.
Il lenvatinib interferisce con la soppressione esogena della tiroide (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare regolarmente il livello dell’ormone tireotropo (TSH) e regolare l’assunzione degli ormoni tiroidei per raggiungere i livelli appropriati di TSH in base all’obiettivo terapeutico del paziente.
Complicazioni nella guarigione delle ferite
Non sono stati condotti studi clinici formali sull’impatto di lenvatinib sulla guarigione delle ferite. Sono stati riportati disturbi nella guarigione delle ferite in pazienti trattati con lenvatinib. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con lenvatinib in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche importanti. L’esperienza clinica disponibile sul momento in cui riprendere il trattamento con lenvatinib dopo procedure chirurgiche importanti è limitata. Pertanto, la decisione di riprendere il trattamento con lenvatinib dopo procedure chirurgiche importanti deve basarsi su una valutazione clinica dell’adeguata guarigione della ferita.
Osteonecrosi della mascella (ONJ)
Sono stati riportati casi di ONJ in pazienti trattati con lenvatinib. Alcuni di questi casi si sono verificati in pazienti che avevano ricevuto un trattamento precedente o concomitante con farmaci per la terapia antirisorbitiva ossea e/o con altri inibitori dell’angiogenesi, come bevacizumab, inibitori della tirosina chinasi (TKI) e inibitori della chinasi mTOR (mammalian target of rapamycin). Pertanto, si deve prestare cautela nell’uso di lenvatinib in concomitanza o in sequenza con terapia antirisorbitiva e/o altri inibitori dell’angiogenesi.
Le procedure odontoiatriche invasive rappresentano un fattore di rischio definito. Prima del trattamento con lenvatinib, si deve considerare la necessità di un esame odontoiatrico e di adeguate procedure preventive. Nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto o stanno ricevendo bifosfonati endovenosi, si devono evitare, se possibile, procedure odontoiatriche invasive (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Popolazioni particolari
I dati disponibili sull’uso in pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica, nonché in pazienti di età ≥ 75 anni, sono limitati. Il lenvatinib deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti, considerando la minore tollerabilità del lenvatinib nei pazienti di origine asiatica e nei pazienti anziani (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Non esistono dati sull’uso di lenvatinib immediatamente dopo il trattamento con sorafenib o con altri medicinali antineoplastici; inoltre, potrebbe esistere un rischio potenziale di tossicità aggiuntiva se non viene rispettato un periodo sufficiente di washout tra i medicinali. Il periodo minimo di washout negli studi clinici è stato di 4 settimane.
I pazienti con performance status (PS) ≥ 2 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sono stati esclusi dagli studi clinici (ad eccezione del carcinoma della tiroide).
Uso in gravidanza o nell’allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con lenvatinib e per almeno un mese dopo l’interruzione della terapia. Attualmente non è noto se lenvatinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne che utilizzano contraccettivi ormonali orali si raccomanda di aggiungere anche un metodo contraccettivo barriera.
Gravidanza
Non esistono dati sull’uso di lenvatinib in donne in gravidanza. Il lenvatinib si è dimostrato embriotossico e teratogeno nei ratti e nei conigli.
Il lenvatinib non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto in casi di stretta necessità e solo dopo un’attenta valutazione del beneficio terapeutico per la madre e del rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se lenvatinib passi nel latte materno. Il lenvatinib e i suoi metaboliti passano nel latte delle ratti. Il rischio per neonati o lattanti non può essere escluso; pertanto, il lenvatinib è controindicato durante l’allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»).
Fertilità
L’impatto sulle capacità riproduttive nell’uomo non è noto. Tuttavia, tossicità testicolare e ovarica sono state osservate nei ratti, nei cani e nelle scimmie.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
Il lenvatinib ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa di effetti indesiderati come affaticamento e vertigini. I pazienti che manifestano questi sintomi devono essere cauti quando guidano veicoli o operano macchinari.
Modalità e posologia di somministrazione.
Il trattamento con il medicinale LENVATINIB-MILI-4 deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche.
Il controllo medico ottimale (trattamento o terapia) di nausea, vomito e diarrea deve essere avviato prima dell’interruzione della terapia con lenvatinib o della riduzione della dose; è necessario trattare attivamente la tossicità gastrointestinale al fine di ridurre il rischio di sviluppare alterazioni renali e insufficienza renale (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).
Schema posologico
Se il paziente dimentica una dose e non è possibile assumerla entro 12 ore, la dose deve essere saltata e la successiva deve essere assunta all’orario abituale.
Il trattamento deve essere proseguito finché persiste un beneficio clinico oppure fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è di 24 mg (due capsule da 10 mg e una capsula da 4 mg) una volta al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aggiustata secondo il piano di aggiustamento della dose/gestione della tossicità.
Aggiustamento della dose e interruzione del trattamento per DTC
La gestione delle reazioni avverse può richiedere aggiustamento/interruzione della dose o sospensione della terapia con lenvatinib (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»). Le reazioni avverse da lievi a moderate (grado I o II) generalmente non richiedono l’interruzione del trattamento con lenvatinib, salvo nei casi di intolleranza nonostante un trattamento ottimale di tali reazioni. Le reazioni avverse gravi (grado III) o intollerabili richiedono l’interruzione dell’assunzione di lenvatinib fino al miglioramento (fino al grado di gravità 0-I) o al ritorno al livello basale.
In caso di insorgenza di tossicità associata a lenvatinib (vedere tabella 2), una volta scomparse o ridotte le reazioni avverse al grado di gravità 0–I o al livello basale, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta di lenvatinib, come indicato nella tabella 2.
Tabella 2
| Correzione della dose giornaliera raccomandata di Lenvatinib-Mili-4 nei pazienti con DCRFa |
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| Grado di correzione |
Dose giornaliera |
Numero di capsule |
| Dose giornaliera raccomandata |
24 mg per via orale una volta al giorno |
Due capsule da 10 mg più una capsula da 4 mg |
| Prima riduzione del dosaggio |
20 mg per via orale una volta al giorno |
Due capsule da 10 mg |
| Seconda riduzione del dosaggio |
14 mg per via orale una volta al giorno |
Una capsula da 10 mg più una capsula da 4 mg |
| Terza riduzione del dosaggio |
10 mg per via orale una volta al giornoa |
Una capsula da 10 mg |
Una ulteriore riduzione della dose deve essere considerata caso per caso, poiché i dati disponibili per dosi inferiori a 10 mg sono limitati.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni che mettono a rischio la vita del paziente (grado di gravità IV), ad eccezione delle alterazioni dei parametri di laboratorio che non sono considerate pericolose per la vita; in tal caso, tali alterazioni devono essere considerate gravi (grado di gravità III).
Carcinoma epatocellulare
La dose giornaliera raccomandata di lenvatinib è di 8 mg (due capsule da 4 mg) una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo < 60 kg e di 12 mg (tre capsule da 4 mg) una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg. L'aggiustamento della dose si basa esclusivamente sulla tossicità osservata e non sulle variazioni del peso corporeo durante il trattamento. Se necessario, la dose giornaliera può essere modificata secondo il piano di dosaggio/gestione della tossicità.
Aggiustamento della dose e interruzione del trattamento per il carcinoma epatocellulare
L'insorgenza di alcune reazioni avverse può richiedere l'aggiustamento/interruzione della dose o l'interruzione della terapia con lenvatinib. Le reazioni avverse da lievi a moderate (grado I o II) generalmente non richiedono l'interruzione del trattamento con lenvatinib, a meno che non insorga un'intolleranza del paziente nonostante un trattamento ottimale di tali reazioni. In caso di tossicità associata a lenvatinib, vedere la tabella 3. Informazioni dettagliate sul monitoraggio, aggiustamento della dose e interruzione del trattamento sono riportate nella tabella 3.
Tabella 3
| Adattamento della dose giornaliera raccomandata di lenvatinib nei pazienti con RCC |
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| Dose iniziale |
Peso corporeo ≥ 60 kg 12 mg (tre capsule da 4 mg per via orale una volta al giorno) |
Peso corporeo < 60 kg 8 mg (due capsule da 4 mg per via orale una volta al giorno) |
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| Tossicità persistente o insopportabile di grado 2 o 3 di gravitàa |
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Reazioni avverse |
Adattamento |
Dose aggiustatab (peso corporeo ≥ 60 kg) |
Dose aggiustatab (peso corporeo < 60 kg) |
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| Prima comparsac |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento a grado di gravità 0-I o fino al ritorno al livello basaled |
8 mg (due capsule da 4 mg) per via orale una volta al giorno |
4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale una volta al giorno |
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| Seconda comparsa (stessa o nuova reazione avversa) |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento a grado di gravità 0-I o fino al ritorno al livello basaled |
4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale una volta al giorno |
4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale ogni altro giorno |
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| Terza comparsa (stessa o nuova reazione avversa) |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento a grado di gravità 0-I o fino al ritorno al livello basaled |
4 mg (una capsula da 4 mg) per via orale ogni altro giorno |
Interrompere il trattamento |
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| Tossicità minacciosa per la vita (grado IV di gravità): interrompere il trattamentoe |
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| a Iniziare il trattamento per nausea, vomito o diarrea prima dell'interruzione della terapia o della riduzione della dose. b Ridurre la dose in modo sequenziale secondo l'ordine precedente (12 mg, 8 mg, 4 mg o 4 mg ogni altro giorno). c Tossicità ematologica o proteinuria: non è necessario un aggiustamento della dose alla prima comparsa. d Nel caso di tossicità ematologica, la ripresa della dose può avvenire dopo il miglioramento fino al grado II di gravità; in caso di proteinuria, riprendere quando il livello di proteinuria scende sotto i 2 g/24 ore. e Fatta eccezione per le alterazioni dei parametri di laboratorio che non sono considerate minacciose per la vita; in tal caso, esse devono essere considerate reazioni di grado III di gravità. |
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I gradi di gravità delle reazioni si basano sui Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti.
Carcinoma endometriale (CE)
La dose raccomandata del medicinale Lenvatinib-Mili-4 è di 20 mg per via orale una volta al giorno in combinazione con pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni 3 settimane, oppure 400 mg ogni 6 settimane, somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile o alla progressione della malattia (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Per ulteriori informazioni sul dosaggio, consultare il foglio illustrativo di pembrolizumab.
Modificazione della dose e interruzione del trattamento per CE
In caso di tossicità associata a lenvatinib, vedere la tabella 4. Quando si utilizza il medicinale Lenvatinib-Mili-4 in combinazione con pembrolizumab, la dose deve essere aggiustata, ridotta o interrotta in base alle circostanze (vedere tabella 4). La sospensione o la sospensione permanente di pembrolizumab devono essere effettuate in conformità con il foglio illustrativo di pembrolizumab. Non è raccomandata la riduzione della dose di pembrolizumab.
Tabella 4
| Adattamento della dose raccomandata di lenvatinib nei pazienti con CaE |
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| Dose iniziale in combinazione con pembrolicumab |
20 mg per via orale una volta al giorno (due capsule da 10 mg) |
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| Tossicità persistente o insopportabile di grado II o III |
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Reazioni avverse |
Adattamento |
Dose adattata |
| Prima comparsa |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento fino al grado di gravità 0-I o al ritorno al livello basale |
14 mg per via orale una volta al giorno (una capsula da 10 mg + una capsula da 4 mg) |
| Seconda comparsa (stessa o nuova reazione avversa) |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento fino al grado di gravità 0-I o al ritorno al livello basale |
10 mg per via orale una volta al giorno (una capsula da 10 mg) |
| Terza comparsa (stessa o nuova reazione avversa) |
Sospendere il trattamento fino al miglioramento fino al grado di gravità 0-I o al ritorno al livello basale |
8 mg per via orale una volta al giorno (due capsule da 4 mg) |
| Tossicità che minaccia la vita del paziente (grado IV): interrompere il trattamentob |
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| a Per dosi inferiori a 8 mg i dati disponibili sono limitati. b Il trattamento deve essere interrotto in caso di reazioni che mettono in pericolo la vita (ad esempio, grado IV), ad eccezione delle alterazioni dei parametri di laboratorio considerate non pericolose per la vita; in tal caso, queste devono essere trattate come reazioni gravi (ad esempio, grado III) |
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Tabella 5
| Reazioni avverse che richiedono un aggiustamento della dose di Lenvatinib-Mili-4 |
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Reazioni avverse |
Gravità |
Intervento |
Riprendere il trattamento a dose ridotta |
| Ipertensione |
Grado III (nonostante terapia ottimale per l'ipertensione) |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino al grado 0, I o II. Vedere le istruzioni dettagliate nella tabella 1 della sezione «Informazioni importanti sull’uso». |
| Grado IV |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
|
| Proteinuria |
≥ 2 g/24 ore |
Sospendere il trattamento |
Quando il livello di proteinuria scende a meno di 2 g/24 ore. |
| Sindrome nefrotica |
------- |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
| Alterazione della funzionalità renale o insufficienza renale |
Grado III |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino al grado 0-I o al ritorno al valore basale. |
| Grado IV* |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
|
| Alterazione della funzionalità cardiaca |
Grado III |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino al grado 0-I o al ritorno al valore basale. |
| Grado IV |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
|
| Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES) / Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) |
Qualsiasi grado di gravità |
Sospendere il trattamento |
Valutare la possibilità di riprendere il trattamento a dose ridotta in caso di miglioramento fino al grado 0-I. |
| Epatotossicità |
Grado III |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino al grado 0-I o al ritorno al valore basale. |
| Grado IV* |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
|
| Tromboembolia arteriosa |
Qualsiasi grado di gravità |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
| Emorragia |
Grado III |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino al grado 0-I o al ritorno al valore basale. |
| Grado IV |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
|
| Perforazione o fistola del tratto gastrointestinale |
Grado III |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino al grado 0-I o al ritorno al valore basale. |
| Grado IV |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
|
| Fistola extragastrointestinale |
Grado IV |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
| Allungamento dell'intervallo QT |
> 500 ms |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino a > 480 ms o al ritorno al valore basale. |
| Diarrea |
Grado III |
Sospendere il trattamento |
Quando si verifica un miglioramento fino al grado 0-I o al ritorno al valore basale. |
| Grado IV (nonostante terapia ottimale) |
Interrompere il trattamento |
Non riprendere il trattamento. |
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| * Le alterazioni di laboratorio di grado IV non sono considerate potenzialmente letali; devono essere trattate come reazioni gravi (grado III). |
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Popolazioni speciali
DCR
I pazienti di età ≥ 75 anni, di razza asiatica, con malattie concomitanti (come ipertensione arteriosa e disfunzione epatica o renale) o con peso corporeo inferiore a 60 kg hanno generalmente una tollerabilità ridotta a lenvatinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tutti i pazienti, ad eccezione di quelli con insufficienza epatica o renale grave (vedi sotto), devono iniziare il trattamento con la dose raccomandata di 24 mg, seguita da ulteriore aggiustamento della dose in base alla tollerabilità individuale.
CHC
I pazienti di età ≥ 75 anni, di razza caucasica, di sesso femminile e quelli con insufficienza epatica grave iniziale (6 punti secondo la scala Child-Pugh rispetto a 5 punti) hanno una tollerabilità ridotta a lenvatinib.
I pazienti con CHC, ad eccezione di quelli con insufficienza epatica moderata o grave o insufficienza renale grave, devono iniziare il trattamento con la dose iniziale raccomandata di 8 mg (due capsule da 4 mg) per i pazienti con peso corporeo < 60 kg e di 12 mg (tre capsule da 4 mg) per i pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg, seguita da ulteriore aggiustamento della dose in base alla tollerabilità individuale.
Pazienti con ipertensione arteriosa
La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata prima dell'inizio del trattamento con lenvatinib e regolarmente durante il trattamento (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).
Pazienti con compromissione della funzione epatica
DCR
Non è necessario aggiustare la dose iniziale in base alla funzione epatica nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Per i pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C), la dose iniziale raccomandata è di 14 mg una volta al giorno. Potrebbe essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose in base alla tollerabilità individuale. Vedere anche la sezione «Effetti indesiderati».
CHC
Nelle popolazioni di pazienti che hanno partecipato allo studio CHC, non è stato necessario aggiustare la dose in base alla funzione epatica nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh classe A). I dati disponibili sono molto limitati e insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche per i pazienti con CHC e insufficienza epatica moderata (Child-Pugh classe B). Si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza generale in questi pazienti (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Farmacocinetica»). Lenvatinib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C) e non è raccomandato per questa categoria di pazienti.
EC
Sono disponibili dati limitati riguardo alla combinazione di lenvatinib con pembrolizumab nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B) non è necessario aggiustare la dose iniziale per questa combinazione. Per i pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C), la dose iniziale raccomandata di lenvatinib è di 10 mg una volta al giorno. Per informazioni sulla posologia nei pazienti con compromissione della funzione epatica, consultare il foglio illustrativo di pembrolizumab. Potrebbe essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose in base alla tollerabilità individuale.
Pazienti con compromissione della funzione renale
DCR
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario aggiustare la dose iniziale in base alla funzione renale. Per i pazienti con insufficienza renale grave, la dose iniziale raccomandata è di 14 mg una volta al giorno. Potrebbe essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose in base alla tollerabilità individuale. I pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale non sono stati studiati, pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
CHC
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario aggiustare la dose in base alla funzione renale. I dati disponibili non consentono di fornire raccomandazioni posologiche per i pazienti con CHC e insufficienza renale grave.
EC
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario aggiustare la dose iniziale in base alla funzione renale. Per i pazienti con insufficienza renale grave, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Per informazioni sulla posologia nei pazienti con compromissione della funzione renale, consultare il foglio illustrativo di pembrolizumab. Potrebbe essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose in base alla tollerabilità individuale. I pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale non sono stati studiati, pertanto l'uso di lenvatinib in questi pazienti non è raccomandato.
Pazienti anziani
Non è necessario aggiustare la dose iniziale in base all'età. Sono disponibili dati limitati sull'uso del medicinale nei pazienti di età ≥ 75 anni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Razza
Non è necessario aggiustare la dose iniziale in base all'appartenenza razziale (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sono disponibili dati limitati sull'uso nei pazienti di origine etnica diversa da quella caucasica o asiatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Modalità di somministrazione
Lenvatinib è destinato all'assunzione orale. Le capsule devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora, indipendentemente dai pasti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le persone che somministrano il medicinale al paziente non devono aprire la capsula per evitare un'esposizione ripetuta al suo contenuto.
Le capsule di lenvatinib devono essere ingoiate intere con acqua oppure somministrate come sospensione preparata sciogliendo l'intera capsula (capsule) in acqua, succo di mela o latte. La sospensione può essere somministrata per via orale o tramite sonda. Se somministrata tramite sonda per alimentazione, la sospensione deve essere preparata usando acqua.
Preparazione e somministrazione della sospensione
- Mettere la capsula (capsule) corrispondente alla dose prescritta (fino a 5 capsule) in un contenitore piccolo (volume di circa 20 ml (4 cucchiaini)) o in una siringa orale (20 ml); non frantumare né schiacciare le capsule.
- Aggiungere 3 ml di liquido nel contenitore o nella siringa orale. Attendere 10 minuti affinché la membrana della capsula (superficie esterna) si disintegri, quindi mescolare o agitare la miscela per 3 minuti finché le capsule non si saranno completamente disintegrate.
- Se il paziente utilizza una siringa orale, chiudere la siringa con il tappo, rimuovere lo stantuffo e usare una seconda siringa o una pipetta calibrata per aggiungere il liquido nella prima siringa, quindi reinserire lo stantuffo prima del mescolamento.
- Somministrare tutto il contenuto del contenitore o della siringa orale. La sospensione può essere somministrata direttamente dal contenitore in bocca o dalla siringa orale direttamente in bocca o attraverso la sonda per alimentazione.
- Aggiungere quindi altri 2 ml di liquido nel contenitore o nella siringa orale, usando una seconda siringa o una pipetta, agitare o mescolare e somministrare. Ripetere questo passaggio almeno due volte finché non rimangono residui visibili, per assicurarsi che il medicinale sia stato completamente assunto.
Nota. La compatibilità è stata confermata per siringhe e tubi per alimentazione in polipropilene e con diametro non inferiore a 5 (tubo in PVC o poliuretano), non inferiore a 6 (tubo in silicone) e fino a 16 per tubi in PVC, poliuretano o silicone.
Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
La sospensione di lenvatinib non utilizzata immediatamente dopo la preparazione può essere conservata in un contenitore chiuso in frigorifero a una temperatura compresa tra 2-8 °C per un massimo di 24 ore. Dopo l'uscita dal frigorifero, la sospensione deve essere agitata per circa 30 secondi prima dell'uso. Se la sospensione non è stata somministrata entro 24 ore, deve essere smaltita.
Per l'uso in combinazione con pembrolizumab, vedere il foglio illustrativo di pembrolizumab.
Bambini
Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza.
Sovradosaggio.
Le dosi più elevate di lenvatinib studiate clinicamente sono state di 32 mg e 40 mg al giorno. Negli studi clinici si sono verificati errori accidentali di somministrazione con dosi singole da 40 mg a 48 mg. Gli effetti indesiderati più comunemente osservati con queste dosi sono stati ipertensione arteriosa, nausea, diarrea, affaticamento, stomatite, proteinuria, cefalea e peggioramento della sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare. Sono stati inoltre riportati casi di sovradosaggio di lenvatinib con somministrazione singola di dosi da 6 a 10 volte superiori alle dosi giornaliere raccomandate. Questi casi erano associati a effetti indesiderati coerenti con il noto profilo di sicurezza di lenvatinib (cioè insufficienza renale e cardiaca) oppure non hanno manifestato effetti indesiderati.
Sintomi e trattamento
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lenvatinib. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con lenvatinib deve essere interrotto e, se necessario, deve essere istituita una terapia di supporto appropriata.
Effetti indesiderati
Descrizione sintetica del profilo di sicurezza
Carcinoma differenziato della tiroide (DTC)
Le reazioni avverse più comuni (insorgono in ≥ 30% dei pazienti) sono ipertensione arteriosa (68,6%), diarrea (62,8%), riduzione dell'appetito (51,5%), perdita di peso (49,1%), affaticamento (45,8%), nausea (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatite (35,8%), vomito (34,5%), disfonia (34,1%), cefalea (34,1%) e sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (32,7%). L'ipertensione arteriosa e la proteinuria si manifestano generalmente nelle fasi iniziali del trattamento con Lenvatinib-Mili-4. La maggior parte delle reazioni avverse di grado III-IV si è verificata entro i primi 6 mesi di trattamento, ad eccezione della diarrea, che si è manifestata durante tutto il corso della terapia, e della perdita di peso, che si è accumulata nel tempo.
Le reazioni avverse più gravi sono state insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale (2,4%), tromboembolia arteriosa (3,9%), insufficienza cardiaca (0,7%), emorragia intracerebrale tumorale (0,7%), sindrome di PRES/RPLS (0,2%), insufficienza epatica (0,2%), tromboembolia arteriosa (disturbi della circolazione cerebrale (1,1%), attacco ischemico transitorio (0,7%) e infarto miocardico (0,9%).
Nei 452 pazienti con DTC resistente agli ormoni tiroidei, la riduzione della dose e l'interruzione del trattamento sono state misure adottate per gestire le reazioni avverse nel 63,1% e nel 19,5% dei pazienti, rispettivamente. Le reazioni avverse che hanno portato più frequentemente alla riduzione della dose (in ≥ 5% dei pazienti) sono state ipertensione arteriosa, proteinuria, diarrea, affaticamento, sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare, perdita di peso e riduzione dell'appetito. Le reazioni avverse che hanno portato più frequentemente all'interruzione del trattamento con Lenvatinib-Mili-4 sono state proteinuria, astenia, ipertensione arteriosa, disturbi della circolazione cerebrale, diarrea ed embolia polmonare.
Caricnoma epatocellulare (HCC)
Le reazioni avverse più comuni (insorgono in ≥ 30% dei pazienti) sono ipertensione arteriosa (44,0%), diarrea (38,1%), riduzione dell'appetito (34,9%), affaticamento (30,6%) e perdita di peso (30,4%).
Le reazioni avverse gravi più importanti sono state insufficienza epatica (2,8%), encefalopatia epatica (4,6%), varici esofagee (1,4%), emorragia cerebrale (0,6%), tromboembolia arteriosa (2,0%), compresi infarto miocardico (0,8%), infarto cerebrale (0,4%) e disturbi della circolazione cerebrale (0,4%), nonché casi di insufficienza renale/alterazioni della funzionalità renale (1,4%). È stata osservata una maggiore frequenza di riduzione del numero di neutrofili nei pazienti con HCC (8,7% nei pazienti trattati con Lenvatinib-Mili-4) rispetto ad altri tipi di tumore senza HCC (1,4%), senza associazione con infezione, sepsi o peritonite batterica.
Nei 496 pazienti con HCC, la modifica della dose (interruzione o riduzione della dose) e l'interruzione del trattamento sono state misure adottate per gestire le reazioni avverse nel 62,3% e nel 20,2% dei pazienti, rispettivamente.
Le reazioni avverse che hanno portato più frequentemente alla modifica della dose (in ≥ 5% dei pazienti) sono state riduzione dell'appetito, diarrea, proteinuria, ipertensione arteriosa, affaticamento, sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare e riduzione del numero di piastrine. Le reazioni avverse che hanno portato più frequentemente all'interruzione del trattamento con Lenvatinib-Mili-4 sono state encefalopatia epatica, affaticamento, aumento della bilirubina ematica, proteinuria e insufficienza epatica.
Carcinoma endometriale (EC)
La sicurezza di Lenvatinib-Mili-4 in combinazione con pembrolizumab è stata valutata in 530 pazienti con EC progressivo che hanno ricevuto 20 mg di Lenvatinib-Mili-4 una volta al giorno e 200 mg di pembrolizumab ogni 3 settimane. Le reazioni avverse più comuni (insorgono in ≥ 20% dei pazienti) sono state ipertensione arteriosa (63%), diarrea (57%), ipotiroidismo (56%), nausea (51%), riduzione dell'appetito (47%), vomito (39%), affaticamento (38%), perdita di peso (35%), artralgia (33%), proteinuria (29%), stipsi (27%), cefalea (27%), infezione delle vie urinarie (27%), disfonia (25%), dolore addominale (23%), astenia (23%), sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (23%), stomatite (23%), anemia (22%) e ipomagnesemia (20%).
Le reazioni avverse gravi più comuni (insorgono in ≥ 5% dei pazienti) di grado ≥ III sono state ipertensione arteriosa (37,2%), perdita di peso (9,1%), diarrea (8,1%), aumento della lipasi (7,7%), riduzione dell'appetito (6,4%), astenia (6%), affaticamento (6%), ipokaliemia (5,7%), anemia (5,3%) e proteinuria (5,1%).
L'interruzione del trattamento con Lenvatinib-Mili-4 è avvenuta nel 30,6% dei pazienti, mentre l'interruzione di entrambi i farmaci (Lenvatinib-Mili-4 e pembrolizumab) è avvenuta nel 15,3% dei pazienti a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni (insorgono in ≥ 1% dei pazienti) che hanno portato all'interruzione del trattamento con Lenvatinib-Mili-4 sono state ipertensione (1,9%), diarrea (1,3%), astenia (1,3%), riduzione dell'appetito (1,3%), proteinuria (1,3%) e perdita di peso (1,1%).
L'interruzione temporanea della dose di Lenvatinib-Mili-4 a causa di reazioni avverse è avvenuta nel 63,2% dei pazienti. L'interruzione temporanea di entrambi i farmaci (Lenvatinib-Mili-4 e pembrolizumab) a causa di reazioni avverse è avvenuta nel 34,3% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (insorgono in ≥ 5% dei pazienti) che hanno portato all'interruzione del trattamento con Lenvatinib-Mili-4 sono state ipertensione (12,6%), diarrea (11,5%), proteinuria (7,2%), vomito (7%), affaticamento (5,7%) e riduzione dell'appetito (5,7%).
La riduzione della dose di Lenvatinib-Mili-4 a causa di reazioni avverse è avvenuta nel 67,0% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni (insorgono in ≥ 5% dei pazienti) che hanno portato alla riduzione della dose di Lenvatinib-Mili-4 sono state ipertensione (16,2%), diarrea (12,5%), sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare (9,1%), affaticamento (8,7%), proteinuria (7,7%), riduzione dell'appetito (6,6%), nausea (5,5%), astenia (5,1%), perdita di peso (5,1%).
Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare
Il profilo di sicurezza di Lenvatinib-Mili-4 come monoterapia si basa sui dati di studi condotti su 452 pazienti con DTC e 496 pazienti con HCC, che permettono di caratterizzare solo le reazioni avverse comuni nei pazienti con DTC e HCC. Le reazioni avverse riportate in questa sezione si basano sui dati di sicurezza di pazienti sia con DTC che con HCC.
Il profilo di sicurezza di Lenvatinib-Mili-4 come terapia combinata si basa sui dati di studi condotti su 530 pazienti con EC che hanno ricevuto Lenvatinib-Mili-4 in combinazione con pembrolizumab.
Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici su DTC, HCC ed EC, nonché quelle riportate nell'esperienza post-marketing con Lenvatinib-Mili-4, sono riportate nella Tabella 6. La categoria di frequenza delle reazioni avverse rappresenta la stima più conservativa della frequenza nelle singole popolazioni. Le reazioni avverse note per verificarsi con l'uso di Lenvatinib-Mili-4 o dei singoli componenti della terapia combinata possono manifestarsi durante il trattamento con questi medicinali in combinazione, anche se non sono state riportate negli studi clinici della terapia combinata.
Per ulteriori informazioni sulla sicurezza dell'uso combinato di Lenvatinib-Mili-4, si rimanda al foglio illustrativo del componente corrispondente della terapia combinata (pembrolizumab).
La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue:
- Molto comune (≥ 1/10)
- Comune (≥ 1/100, < 1/10)
- Non comune (≥ 1/1000, < 1/100)
- Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000)
- Molto raro (< 1/10.000)
- Non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili)
All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6
| Reazioni avverse registrate nei pazienti trattati con lenvatinib§ |
||
| Per interessamento di organi e sistemi |
Monoterapia con lenvatinib |
Combinazione con pembrolizumab |
| Terminologia MedDRA (dizionario medico per le attività regolatorie) |
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| Infezioni e parassitosi |
||
| Molto comune |
Infezioni delle vie urinarie |
Infezioni delle vie urinarie |
| Non comune |
Ascesso del perineo |
Ascesso del perineo |
| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico |
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| Molto comune |
Trombocitopeniaa, ‡ Linfopeniaa,‡ Leucopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ |
Trombocitopeniaa, ‡ Linfopeniaa,‡ Leucopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Anemia |
| Non comune |
Infarto del milza |
|
| Disturbi endocrini |
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| Molto comune |
Ipotiroidismo Aumento del livello di ormone tireotropo nel sangue*,‡ |
Ipotiroidismo Aumento del livello di ormone tireotropo nel sangue*,‡ Ipertiroidismo |
| Comune |
Insufficienza surrenalica |
|
| Non comune |
Insufficienza surrenalica |
|
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
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| Molto comune |
Ipopotassiemia*,‡ Ipopotassiemia‡ Ipercolesterolemia b,‡ Ipo magnesiemia b, ‡ Diminuzione del peso corporeo Diminuzione dell'appetito |
Ipopotassiemia*,‡ Ipopotassiemia‡ Ipercolesterolemia b,‡ Ipo magnesiemia b, ‡ Diminuzione del peso corporeo Diminuzione dell'appetito |
| Comune |
Disidratazione |
Disidratazione |
| Disturbi psichici |
||
| Molto comune |
Insonnia |
|
| Comune |
Insonnia |
|
| Disturbi del sistema nervoso |
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| Molto comune |
Vertigini Cefalea Disgeusia |
Vertigini Cefalea Disgeusia |
| Comune |
Disturbo della circolazione cerebrale† |
|
| Non comune |
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (sindrome PRES) Monoparesi Attacco ischemico transitorio |
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (sindrome PRES) Disturbo della circolazione cerebrale† Monoparesi Attacco ischemico transitorio |
| Disturbi cardiaci |
||
| Comune |
Infarto del miocardio c,† Scompenso cardiaco Intervallo QT prolungato nell'elettrocardiogramma Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro |
Intervallo QT prolungato nell'elettrocardiogramma |
| Non comune |
Infarto del miocardio c,† Scompenso cardiaco Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro |
|
| Disturbi del sistema vascolare |
||
| Molto comune |
Sanguinamento d, *,† Ipertensione c,* Ipotensione |
Sanguinamento d, *,† Ipertensione c,* |
| Comune |
Ipotensione |
|
| Sconosciuto |
Aneurismi e dissecazioni delle arterie |
|
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
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| Molto comune |
Disfonia |
Disfonia |
| Comune |
Embolia polmonare† |
Embolia polmonare† |
| Non comune |
Pneumotorace |
Pneumotorace |
| Disturbi gastrointestinali |
||
| Molto comune |
Diarrea Dolore gastrointestinale e addominale f Vomito Nausea Stomatite g Dolore orale h Costipazione Dispepsia Secchezza orale Aumento della lipasi‡ Aumento dell'amilasi‡ |
Diaria Dolore gastrointestinale e addominale f Vomito Nausea Stomatite g Dolore orale h Costipazione Secchezza orale Aumento della lipasi‡ Aumento dell'amilasi‡ |
| Comune |
Fistola anale Flatulenza Perforazione del tratto gastrointestinale |
Pancreatite i Flatulenza Dispepsia Colite Perforazione del tratto gastrointestinale |
| Non comune |
Pancreatite i Colite |
Fistola anale |
| Alterazioni epatiche e delle vie biliari |
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| Molto comune |
Aumento del livello di bilirubina nel sangue j,*,‡ Ipoalbuminemia j,*,‡ Aumento del livello di alanina aminotransferasi*, ‡ Aumento del livello di aspartato aminotransferasi*,‡ Aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue‡ Aumento del livello di gamma-glutamil transferasi‡ |
Aumento del livello di bilirubina nel sangue j,*,‡ Ipoalbuminemia j,*,‡ Aumento del livello di alanina aminotransferasi*, ‡ Aumento del livello di aspartato aminotransferasi*,‡ Aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue‡ |
| Comune |
Insufficienza epatica k,*,† Encefalopatia epatica l,*,† Alterazione della funzionalità epatica Colicistite |
Colicistite Alterazione della funzionalità epatica Aumento del livello di gamma-glutamil transferasi |
| Non comune |
Danno epatocellulare/epatite m |
Insufficienza epatica k,*,† Encefalopatia epatica l,† Danno epatocellulare/epatite m |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
||
| Molto comune |
Sindrome mano-piede Eruzione cutanea Alopecia |
Sindrome mano-piede Eruzione cutanea |
| Comune |
Ipercheratosi |
Alopecia |
| Non comune |
Ipercheratosi |
|
| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
||
| Molto comune |
Dolore dorsale Artralgia Mialgia Dolore agli arti Dolore muscoloscheletrico |
Dolore dorsale Artralgia Mialgia Dolore agli arti |
| Comune |
Dolore muscoloscheletrico |
|
| Non comune |
Necrosi osteonecrotica della mandibola |
|
| Alterazioni renali e delle vie urinarie |
||
| Molto comune |
Proteinuria* Aumento del livello di creatinina nel sangue‡ |
Proteinuria* Aumento del livello di creatinina nel sangue‡ |
| Comune |
Insufficienza renale n,*,† Alterazione della funzionalità renale* Aumento del livello di urea nel sangue |
Insufficienza renale n,*,† |
| Non comune |
Sindrome nefrotica |
Alterazione della funzionalità renale* Aumento del livello di urea nel sangue |
| Alterazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
||
| Molto comune |
Stanchezza Astenia Edema periferico |
Stanchezza Astenia Edema periferico |
| Comune |
Malessere |
Malessere |
| Non comune |
Guarigione anomala delle ferite |
Guarigione anomala delle ferite |
| Sconosciuto |
Fistola extragastrointestinale o |
|
§: la frequenza delle reazioni avverse riportata nella tabella 6 potrebbe non essere correlata esclusivamente a lenvatinib e potrebbe dipendere dalla malattia di base o da altri farmaci utilizzati in associazione.
*: vedere la sezione «Reazioni avverse», che contiene la descrizione della natura delle singole reazioni avverse.
†: include casi con esito fatale.
‡: la frequenza si basa sui dati di laboratorio.
I termini seguenti sono stati raggruppati nel modo seguente:
a: la trombocitopenia include trombocitopenia e riduzione del numero di piastrine. La neutropenia include neutropenia e riduzione del numero di neutrofili. La leucopenia include leucopenia e riduzione del numero di leucociti.
La linfopenia include linfopenia e riduzione del numero di linfociti.
b: l'ipomagnesemia include ipomagnesemia e riduzione del livello di magnesio nel sangue. L'ipercolesterolemia include ipercolesterolemia e aumento del livello di colesterolo nel sangue.
c: l'infarto miocardico include infarto miocardico e infarto miocardico acuto.
d: include tutti i termini relativi al sanguinamento.
Termini relativi al sanguinamento verificatisi in 5 o più pazienti con CDT: epistassi, emottisi, ematuria, ecchimosi, ematochezia, sanguinamento gengivale, petecchie emorragiche, emorragia polmonare, emorragia rettale, presenza di sangue nelle urine, ematoma e sanguinamento vaginale.
Termini relativi al sanguinamento verificatisi in 5 o più pazienti con CHC: epistassi, ematuria, sanguinamento gengivale, emottisi, emorragia da varici esofagee, emorragia emorroidaria, emorragia orale, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.
Termini relativi al sanguinamento verificatisi in 5 o più pazienti con EC: sanguinamento vaginale.
e: l'ipertensione include: ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica, ipertensione ortostatica e aumento della pressione arteriosa.
f: il dolore gastrointestinale e addominale include: disagio addominale, dolore addominale, dolore nella parte inferiore dell'addome, dolore nella parte superiore dell'addome, dolore addominale, disagio nell'area epigastrica e dolore gastrointestinale.
g: la stomatite include: stomatite aftosa, ulcera aftosa, erosione gengivale, ulcera gengivale, vesciche nella mucosa orale, stomatite, glossite, ulcera orale e infiammazione della mucosa.
h: il dolore orale include: dolore orale, glossodinia, dolore gengivale, disagio orofaringeo, dolore orofaringeo e disagio nella zona della lingua.
i: la pancreatite include: pancreatite e pancreatite acuta.
j: l'aumento del livello di bilirubina nel sangue include: iperbilirubinemia, aumento del livello di bilirubina nel sangue, ittero e aumento della bilirubina coniugata. L'ipoproteinemia include ipoalbuminemia e riduzione del livello di albumina nel sangue.
k: l'insufficienza epatica include: insufficienza epatica, insufficienza epatica acuta e insufficienza epatica cronica.
l: l'encefalopatia epatica include: encefalopatia epatica, coma epatico, encefalopatia metabolica ed encefalopatia.
m: il danno epatocellulare e l'epatite includono: danno epatico da farmaci, steatosi epatica e danno epatico colestasico.
n: i casi di insufficienza renale includono: insufficienza renale acuta pre-renale, insufficienza renale, insufficienza renale acuta, danno renale acuto e necrosi dei tubuli renali.
o: la fistola extragastrointestinale include casi di fistola al di fuori dello stomaco e dell'intestino, ad esempio fistole della trachea, tracheo-esofagee, dell'esofago, fistole delle vie genitali femminili e fistole cutanee.
Descrizione delle singole reazioni avverse
Ipertensione arteriosa (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, l'ipertensione (inclusa ipertensione, crisi ipertensiva, aumento della pressione arteriosa diastolica e aumento della pressione arteriosa) è stata riportata nel 72,8% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e nel 16,0% dei pazienti che ricevevano placebo. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni nei pazienti che ricevevano lenvatinib è stato di
16 giorni. Reazioni di grado III o superiore (inclusa 1 reazione di grado IV) sono state osservate nel 44,4% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, rispetto al 3,8% dei pazienti che ricevevano placebo. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi o le reazioni avverse sono scomparse dopo l'interruzione del trattamento e la riduzione della dose, avvenute rispettivamente nel 13,0% e nel 13,4% dei pazienti. Nell'1,1% dei pazienti l'ipertensione arteriosa ha portato all'interruzione definitiva del trattamento.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, l'ipertensione (inclusa ipertensione, aumento della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa diastolica e ipertensione ortostatica) è stata registrata nel 44,5% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, e l'ipertensione di grado III si è verificata nel 23,5%. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 26 giorni. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi o le reazioni avverse sono scomparse dopo l'interruzione del trattamento e la riduzione della dose, avvenute rispettivamente nel 3,6% e nel 3,4% dei pazienti. Un paziente (0,2%) ha interrotto il trattamento con lenvatinib a causa dell'ipertensione.
EC
Nello studio di fase 3 309, l'ipertensione è stata registrata nel 65% dei pazienti nel gruppo lenvatinib in combinazione con pembrolizumab. Reazioni di grado III o superiore sono state osservate nel 38,4% dei pazienti nel gruppo lenvatinib in combinazione con pembrolizumab. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni nel gruppo lenvatinib in combinazione con pembrolizumab è stato di 15 giorni. L'interruzione del trattamento, la riduzione della dose e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nell'11,6%, nel 17,7% e nel 2,0% dei pazienti.
Proteinuria (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, la proteinuria è stata registrata nel 33,7% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e nel 3,1% dei pazienti nel gruppo placebo. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 6,7 settimane. Reazioni di grado III sono state osservate nel 10,7% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, mentre nessun paziente che riceveva placebo ha manifestato reazioni di tale gravità. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi o le reazioni avverse sono scomparse dopo l'interruzione del trattamento e la riduzione della dose, avvenute rispettivamente nel 16,9% e nel 10,7% dei pazienti. La proteinuria ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,8% dei pazienti.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, la proteinuria è stata registrata nel 26,3% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, e reazioni di grado III si sono verificate nel 5,9%. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 6,1 settimane. Nella maggior parte dei casi, i pazienti si sono ripresi o le reazioni avverse sono scomparse dopo l'interruzione del trattamento e la riduzione della dose, avvenute rispettivamente nel 6,9% e nel 2,5% dei pazienti. La proteinuria ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,6% dei pazienti.
EC
Nello studio di fase 3 309, la proteinuria è stata registrata nel 29,6% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III sono state osservate nel 5,4% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 34,5 giorni. L'interruzione del trattamento, la riduzione della dose e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nel 6,2%, nel 7,9% e nell'1,2% dei pazienti.
Insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, l'insufficienza renale si è sviluppata nel 5,0% dei pazienti e il disturbo della funzionalità renale nel 1,9% (3,1% dei pazienti ha avuto insufficienza renale o alterazione della funzionalità ≥ grado III). Nel gruppo placebo, l'insufficienza renale o il disturbo della funzionalità renale si sono sviluppati nello 0,8% dei pazienti (0,8% con grado ≥ III).
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, l'insufficienza renale/disturbo della funzionalità renale si è sviluppata nel 7,1% dei pazienti che ricevevano lenvatinib. Reazioni di grado III o superiore si sono verificate nell'1,9% dei pazienti che ricevevano lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309, l'insufficienza renale/disturbo della funzionalità renale si è sviluppata nel 18,2% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab. Reazioni ≥ grado III si sono verificate nel 4,2% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 86,0 giorni. L'interruzione del trattamento, la riduzione della dose e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nel 3,0%, nell'1,7% e nell'1,2% dei pazienti.
Alterazioni della funzionalità cardiaca (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, sono state riportate riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro/insufficienza cardiaca nel 6,5% dei pazienti (1,5% con reazioni ≥ grado III) nel gruppo trattato con lenvatinib e nel 2,3% nel gruppo placebo (nessun paziente ha avuto reazioni ≥ grado III).
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, alterazioni della funzionalità cardiaca (inclusa insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogenico e insufficienza cardiopolmonare) sono state registrate nello 0,6% dei pazienti (0,4% con reazioni ≥ grado III) nel gruppo trattato con lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309, alterazioni della funzionalità cardiaca sono state registrate nell'1,0% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III sono state osservate nello 0,5% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 112,0 giorni. La riduzione della dose e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute nello 0,2% dei pazienti.
Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT è stato registrato un caso di sindrome PRES (grado II) nel gruppo trattato con lenvatinib e nessun caso nel gruppo placebo.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT è stato registrato un caso di sindrome PRES (grado II) nel gruppo che riceveva lenvatinib.
Tra i 1823 pazienti che hanno ricevuto lenvatinib in monoterapia negli studi clinici, ci sono stati 5 casi (0,3%) di sindrome PRES (0,2% di grado III o IV), tutti risolti dopo il trattamento e/o l'interruzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento.
EC
Nello studio di fase 3 309 è stato registrato un caso di sindrome PRES (grado I) nel gruppo trattato con lenvatinib e pembrolizumab, a seguito del quale il trattamento con lenvatinib è stato interrotto.
Epatotossicità (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, le reazioni avverse epatiche più frequentemente riportate sono state ipoalbuminemia (9,6% lenvatinib contro 1,5% placebo) e aumento degli enzimi epatici, inclusi aumento dell'alanina aminotransferasi (7,7% lenvatinib contro 0% placebo), aspartato aminotransferasi (6,9% lenvatinib contro 1,5% placebo) e bilirubina nel sangue (1,9% lenvatinib contro 0% placebo). Il tempo medio di insorgenza delle reazioni epatiche nei pazienti che ricevevano lenvatinib è stato di 12,1 settimane. Reazioni epatiche di grado III o superiore (incluso un caso di insufficienza epatica di grado V) sono state osservate nel 5,4% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, rispetto allo 0,8% dei pazienti che ricevevano placebo. Le reazioni avverse epatiche hanno portato all'interruzione e alla riduzione della dose rispettivamente nel 4,6% e nel 2,7% dei pazienti e all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,4%.
Tra i 1166 pazienti che hanno ricevuto lenvatinib, ci sono stati 3 casi (0,3%) di insufficienza epatica, tutti con esito fatale. Un caso si è verificato in un paziente senza metastasi epatiche. È stato inoltre riportato un caso di epatite acuta in un paziente senza metastasi epatiche.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, le reazioni avverse epatotossiche più comuni riportate sono state aumento della bilirubina nel sangue (14,9%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (13,7%), aumento dell'alanina aminotransferasi (11,1%), ipoalbuminemia (9,2%), encefalopatia epatica (8,0%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (7,8%) e aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (6,7%). Il tempo medio di insorgenza delle reazioni avverse epatotossiche è stato di 6,4 settimane. Reazioni di epatotossicità ≥ grado III si sono verificate nel 26,1% dei pazienti che ricevevano lenvatinib. L'insufficienza epatica (inclusi casi fatali in 12 pazienti) si è verificata nel 3,6% dei pazienti (tutti ≥ grado III). L'encefalopatia epatica (inclusi casi fatali in 4 pazienti) si è verificata nell'8,4% dei pazienti (5,5% ≥ grado III). Ci sono stati 17 (3,6%) decessi dovuti a epatotossicità nel gruppo lenvatinib e 4 (0,8%) nel gruppo sorafenib. Le reazioni avverse epatotossiche hanno portato all'interruzione e alla riduzione della dose rispettivamente nel 12,2% e nel 7,4% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e all'interruzione definitiva del trattamento nel 5,5%.
Negli studi clinici in cui 1327 pazienti hanno ricevuto lenvatinib in monoterapia per indicazioni diverse dal CHC, l'insufficienza epatica (inclusi casi fatali) è stata registrata in 4 pazienti (0,3%), danno epatico in 2 pazienti (0,2%), epatite acuta in 2 pazienti (0,2%), danno epatocellulare in 1 paziente (0,1%).
EC
Nello studio di fase 3 309, l'epatotossicità è stata riportata nel 33,7% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III si sono verificate nel 12,1% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 56,0 giorni. L'interruzione del trattamento, la riduzione della dose e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nel 5,2%, nel 3,0% e nell'1,2% dei pazienti.
Tromboembolia arteriosa (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, eventi tromboembolici arteriosi sono stati registrati nel 5,4% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e nel 2,3% dei pazienti nel gruppo placebo.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, eventi tromboembolici arteriosi sono stati registrati nel 2,3% dei pazienti che ricevevano lenvatinib.
Tra i 1823 pazienti che hanno ricevuto lenvatinib in monoterapia negli studi clinici, ci sono stati 10 casi (0,5%) di tromboembolia arteriosa (5 infarti miocardici e 5 alterazioni della circolazione cerebrale) con esito fatale.
EC
Nello studio di fase 3 309, la tromboembolia arteriosa è stata registrata nel 3,7% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III si sono verificate nel 2,2% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 59,0 giorni. L'interruzione e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nello 0,2% e nel 2,0% dei pazienti.
Sanguinamento (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, il sanguinamento è stato registrato nel 34,9% (1,9% ≥ grado III) dei pazienti che ricevevano lenvatinib, rispetto al 18,3% (3,1% ≥ grado III) dei pazienti che ricevevano placebo. Le reazioni che si sono verificate con frequenza ≥ 0,75% rispetto al placebo sono state: epistassi (11,9%), ematuria (6,5%), ecchimosi (4,6%), sanguinamento gengivale (2,3%), ematochezia (2,3%), emorragia rettale (1,5%), ematoma (1,1%), emorragia emorroidaria (1,1%), emorragia laringea (1,1%), petecchie (1,1%) ed emorragia intracranica tumorale (0,8%). In questo studio, c'è stato un caso di emorragia intracerebrale fatale tra i 16 pazienti che ricevevano lenvatinib e avevano metastasi al SNC all'inizio dello studio.
Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni nei pazienti che ricevevano lenvatinib è stato di 10,1 settimane. Non sono state osservate differenze tra i pazienti che ricevevano lenvatinib e quelli che ricevevano placebo riguardo alla frequenza di reazioni gravi (3,4% contro 3,8%), reazioni che hanno portato all'interruzione prematura del trattamento (1,1% contro 1,5%), o reazioni che hanno portato all'interruzione del trattamento (3,4% contro 3,8%) o alla riduzione della dose (0,4% contro 0).
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, il sanguinamento è stato registrato nel 24,6% dei pazienti, e il 5,0% ha avuto reazioni ≥ grado III. Reazioni di grado III si sono verificate nel 3,4%, reazioni di grado IV nello 0,2%, e 7 pazienti (1,5%) hanno avuto reazioni di grado V, inclusi emorragia cerebrale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragie intestinali ed emorragie tumorali. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 11,9 settimane. Il sanguinamento ha portato all'interruzione del trattamento e alla riduzione della dose rispettivamente nel 3,2% e nello 0,8% dei pazienti e all'interruzione definitiva del trattamento nell'1,7% dei pazienti.
Negli studi clinici in cui 1327 pazienti hanno ricevuto lenvatinib in monoterapia per indicazioni diverse dal CHC, il sanguinamento ≥ grado III o superiore è stato registrato nel 2% dei pazienti, 3 pazienti (0,2%) hanno avuto emorragia di grado IV e 8 pazienti (0,6%) hanno avuto reazioni di grado V, inclusi emorragia arteriosa, ictus emorragico, emorragia intracerebrale, emorragia intracerebrale tumorale, ematemisi, melena, emottisi ed emorragia tumorale.
EC
Nello studio di fase 3 309, il sanguinamento è stato riportato nel 24,4% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III si sono verificate nel 3,0% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 65,0 giorni. L'interruzione del trattamento, la riduzione della dose e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nell'1,7%, nell'1,2% e nell'1,7% dei pazienti.
Ipopotassiemia (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, l'ipopotassiemia è stata riportata nel 12,6% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, rispetto a nessun caso nel gruppo placebo. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni nei pazienti che ricevevano lenvatinib è stato di 11,1 settimane. Reazioni di grado III o IV sono state osservate nel 5,0% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, rispetto a 0 pazienti che ricevevano placebo. La maggior parte delle reazioni è scomparsa dopo terapia di supporto senza necessità di interrompere il trattamento o ridurre la dose, avvenuto rispettivamente nel 1,5% e nell'1,1% dei pazienti; un paziente con ipopotassiemia di grado IV ha interrotto definitivamente il trattamento.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, l'ipopotassiemia è stata registrata nell'1,1% dei pazienti, e reazioni di grado III si sono verificate nello 0,4%. L'interruzione del trattamento con lenvatinib a causa di ipopotassiemia è avvenuta in un paziente (0,2%), senza riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento.
EC
Nello studio di fase 3 309, l'ipopotassiemia è stata registrata nel 3,9% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III sono state osservate nell'1,0% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 148,0 giorni. Non sono stati riportati casi di riduzione della dose di lenvatinib.
Perforazione gastrointestinale e formazione di fistole (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, casi di perforazione gastrointestinale o fistola sono stati registrati nell'1,9% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e nello 0,8% dei pazienti nel gruppo placebo.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, casi di perforazione gastrointestinale o fistola sono stati registrati nell'1,9% dei pazienti che ricevevano lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309, casi di formazione di fistole sono stati registrati nel 2,5% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III si sono verificate nel 2,5% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 117,0 giorni. L'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib è avvenuta nell'1,0% dei pazienti. Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale nel 3,9% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III sono state osservate nel 3,0% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 42 giorni. L'interruzione e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nello 0,5% e nel 3,0% dei pazienti.
Fistole extragastrointestinali (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
L'uso di lenvatinib è stato associato a casi di fistole, inclusi eventi che hanno portato a esito fatale. Sono stati osservati casi di fistole in diverse indicazioni, che coinvolgevano altre parti del corpo oltre allo stomaco o all'intestino. Le reazioni si sono verificate in momenti diversi durante il trattamento: da due settimane a oltre un anno dopo l'inizio del trattamento con lenvatinib, con un ritardo medio di circa 3 mesi.
Allungamento dell'intervallo QT (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, l'allungamento dell'intervallo QT/QTc è stato riportato nell'8,8% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e nell'1,5% dei pazienti nel gruppo placebo. La frequenza dell'allungamento dell'intervallo QT oltre i 500 ms è stata del 2% nei pazienti che ricevevano lenvatinib, rispetto all'assenza di segnalazioni nel gruppo placebo.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, l'allungamento dell'intervallo QT/QTc è stato riportato nel 6,9% dei pazienti che ricevevano lenvatinib. La frequenza dell'allungamento dell'intervallo QTcF oltre i 500 ms è stata del 2,4%.
EC
Nello studio di fase 3 309, l'allungamento dell'intervallo QT è stato riportato nel 3,9% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III sono state osservate nello 0,5% dei pazienti.
Il tempo medio di insorgenza di queste reazioni è stato di 115,5 giorni. L'interruzione del trattamento e la riduzione della dose di lenvatinib sono avvenute rispettivamente nello 0,2% e nello 0,5% dei pazienti.
Aumento del livello di ormone tireotropo nel sangue (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, l'88% di tutti i pazienti aveva un livello iniziale di TSH ≤ 0,5 mIU/l. Nei pazienti con livello iniziale di TSH normale, l'aumento del livello di TSH oltre 0,5 mIU/l è stato osservato dopo il livello iniziale nel 57% dei pazienti che ricevevano lenvatinib, rispetto al 14% dei pazienti che ricevevano placebo.
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, l'89,6% dei pazienti aveva un livello iniziale di TSH al di sotto del limite superiore della norma. L'aumento di TSH oltre il limite superiore della norma è stato osservato dopo il livello iniziale nel 69,6% dei pazienti che ricevevano lenvatinib.
EC
Nello studio di fase 3 309, l'ipotiroidismo è stato registrato nel 68,2% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, e reazioni ≥ grado III sono state osservate nell'1,2% dei pazienti. Il tempo medio di insorgenza è stato di 62,0 giorni. L'interruzione del trattamento e la riduzione della dose di lenvatinib sono avvenute rispettivamente nel 2,2% e nello 0,7% dei pazienti.
L'aumento del livello di TSH nel sangue è stato osservato nel 12,8% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab, senza segnalazioni di reazioni ≥ grado III. L'interruzione del trattamento è avvenuta nello 0,2% dei pazienti.
Diarrhea (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»)
CDT
Nello studio di fase 3 SELECT, la diarrea è stata riportata nel 67,4% dei pazienti nel gruppo trattato con lenvatinib (9,2% con reazioni ≥ grado III) e nel 16,8% dei pazienti nel gruppo placebo (nessuno con reazioni ≥ grado III).
CHC
Nello studio di fase 3 REFLECT, la diarrea è stata riportata nel 38,7% dei pazienti che ricevevano lenvatinib (4,2% con reazioni ≥ grado III).
EC
Nello studio di fase 3 309, la diarrea è stata riportata nel 54,2% dei pazienti che ricevevano lenvatinib e pembrolizumab (7,6% con reazioni ≥ grado III). L'interruzione del trattamento, la riduzione della dose e l'interruzione definitiva del trattamento con lenvatinib sono avvenute rispettivamente nel 10,6%, nell'11,1% e nell'1,2% dei pazienti.
Bambini
Negli studi pediatrici 207 e 230, il profilo di sicurezza generale di lenvatinib come monoterapia o in combinazione con ifosfamide ed etoposide corrispondeva a quello osservato negli adulti che ricevevano lenvatinib. Nei pazienti pediatrici con osteosarcoma ricorrente/refrattario, il pneumotorace si è verificato con frequenza maggiore rispetto agli adulti con CDT, CHC, carcinoma renale a cellule chiare (RCC) ed EC. Nello studio 207, il pneumotorace si è verificato in 6 pazienti (10,9%) che ricevevano lenvatinib in monoterapia e in 7 pazienti (16,7%) che ricevevano lenvatinib in combinazione con ifosfamide ed etoposide. In totale, 2 pazienti hanno interrotto l'assunzione del farmaco sperimentale a causa del pneumotorace. Nello studio 230, il pneumotorace è stato riportato in 12 pazienti (11 pazienti [28,2%] ricevevano lenvatinib più ifosfamide ed etoposide, e 1 paziente [2,6%] riceveva ifosfamide ed etoposide). Nessun paziente ha interrotto l'assunzione del farmaco sperimentale a causa del pneumotorace.
L'insorgenza del pneumotorace è principalmente correlata alle metastasi polmonari e alla malattia di base.
Nello studio 207, nella coorte di determinazione della dose con monoterapia, le reazioni avverse più comuni (≥ 40%) riportate sono state riduzione dell'appetito, diarrea, ipotiroidismo, vomito, dolore addominale, febbre, ipertensione e perdita di peso; e nella coorte di pazienti con osteosarcoma ricorrente o refrattario trattati con monoterapia, le reazioni avverse più comuni (≥ 40%) al farmaco sono state riduzione dell'appetito, cefalea, vomito, ipotiroidismo e proteinuria.
Nello studio 207, nella coorte di determinazione della dose con combinazione, le reazioni avverse più comuni (≥ 50%) al farmaco sono state vomito, anemia, nausea, diarrea, ipotiroidismo, dolore addominale, artralgia, epistassi, neutropenia, stipsi, cefalea e dolore agli arti; e nella coorte di espansione della combinazione, le reazioni avverse più comuni (≥ 50%) riportate sono state anemia, nausea, riduzione del numero di leucociti, diarrea, vomito e riduzione del numero di piastrine.
Nello studio OLIE (studio 230), le reazioni avverse più comuni (≥ 35%) al farmaco sono state ipotiroidismo, anemia, nausea, riduzione del numero di piastrine, proteinuria, vomito, dolore alla schiena, neutropenia febbrile, ipertensione, stipsi, diarrea, riduzione del numero di neutrofili e febbre.
Altre popolazioni particolari
Pazienti anziani
CDT
I pazienti di età ≥ 75 anni hanno sofferto più frequentemente di ipertensione di grado III o IV, proteinuria, riduzione dell'appetito e disidratazione.
CHC
Nei pazienti di età ≥ 75 anni, si sono verificate più frequentemente ipertensione arteriosa, proteinuria, riduzione dell'appetito, astenia, disidratazione, capogiri, malessere, edema periferico, prurito ed encefalopatia epatica. L'encefalopatia epatica si è verificata due volte più frequentemente nei pazienti di età ≥ 75 anni (17,2%) rispetto ai pazienti di età < 75 anni (7,1%). L'encefalopatia epatica era generalmente associata a caratteristiche sfavorevoli della malattia all'inizio dello studio o all'uso di farmaci concomitanti. Gli eventi tromboembolici arteriosi si sono verificati anche con frequenza aumentata in questo gruppo di età.
EC
Nei pazienti di età ≥ 75 anni, si sono verificate più frequentemente infezioni del tratto urinario e ipertensione ≥ grado III (aumento della frequenza di ≥ 10% rispetto ai pazienti di età < 65 anni).
Sesso
CDT
Le donne avevano una frequenza maggiore di ipertensione (inclusa ipertensione di grado III o IV), proteinuria e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, mentre gli uomini avevano una frequenza maggiore di riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e perforazione gastrointestinale e formazione di fistole.
CHC
Le donne avevano una frequenza maggiore di ipertensione, affaticamento, allungamento dell'intervallo QT all'ECG e alopecia. Gli uomini avevano una frequenza maggiore (26,5%) di disfonia rispetto alle donne (12,3%), perdita di peso e riduzione del numero di piastrine. L'insufficienza epatica è stata osservata solo nei pazienti di sesso maschile.
Origine etnica
CDT
I pazienti di origine asiatica, rispetto ai pazienti di razza caucasica, avevano una frequenza maggiore (differenza ≥ 10%) di edema periferico, ipertensione, affaticamento, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, proteinuria, stomatite, trombocitopenia e mialgia; mentre nei pazienti di razza caucasica si osservavano più frequentemente diarrea, perdita di peso, nausea, vomito, stipsi, astenia, dolore addominale, dolore agli arti e secchezza orale. A una percentuale maggiore di pazienti di origine asiatica è stata ridotta la dose di lenvatinib rispetto ai pazienti di razza caucasica. Il tempo medio al primo abbassamento della dose e la dose giornaliera media erano inferiori nei pazienti di origine asiatica rispetto ai pazienti di razza caucasica.
CHC
I pazienti di origine asiatica avevano una frequenza maggiore rispetto ai pazienti di razza caucasica di proteinuria, riduzione del numero di neutrofili, piastrine, leucociti e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, mentre i pazienti di razza caucasica avevano una frequenza maggiore di affaticamento, encefalopatia epatica, danno renale acuto, ansia, astenia, nausea, trombocitopenia e vomito.
EC
I pazienti di origine asiatica avevano una frequenza maggiore (differenza ≥ 10%) di anemia, malessere, riduzione del numero di neutrofili, stomatite, riduzione del numero di piastrine, proteinuria e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare rispetto ai pazienti di razza caucasica, mentre i pazienti di razza caucasica avevano una frequenza maggiore di infiammazione delle mucose, dolore addominale, diarrea, infezione del tratto urinario, perdita di peso, ipomagnesemia, capogiri, astenia e affaticamento.
Ipertensione iniziale
CDT
I pazienti con ipertensione arteriosa iniziale avevano una frequenza maggiore di ipertensione di grado III o IV, proteinuria, diarrea e disidratazione, e avevano anche casi più gravi di disidratazione, ipotensione, embolia polmonare, versamento pleurico maligno, fibrillazione atriale e sintomi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea, vomito).
Alterazioni della funzionalità epatica
CDT
I pazienti con alterazione iniziale della funzionalità epatica avevano una frequenza maggiore di ipertensione e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, e una frequenza maggiore di ipertensione di grado III o IV, astenia, affaticamento e ipopotassiemia rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
I pazienti con punteggio iniziale di 6 secondo la scala Child-Pugh (circa il 20% dei pazienti nello studio REFLECT) avevano una frequenza maggiore di riduzione dell'appetito, affaticamento, proteinuria, encefalopatia epatica e insufficienza epatica rispetto ai pazienti con punteggio iniziale di 5 secondo la scala Child-Pugh.
Le reazioni avverse epatotossiche e i casi di sanguinamento si sono verificati anche con frequenza maggiore nei pazienti con punteggio 6 rispetto ai pazienti con punteggio 5 secondo la scala Child-Pugh.
Alterazioni della funzionalità renale
CDT
I pazienti con alterazione iniziale della funzionalità renale avevano una frequenza maggiore di ipertensione di grado III o IV, proteinuria, affaticamento, stomatite, edema periferico, trombocitopenia, disidratazione, allungamento dell'intervallo QT, ipotiroidismo, iponatriemia, aumento del livello di ormone tireotropo nel sangue e polmonite rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Questi pazienti avevano anche una frequenza maggiore di reazioni renali e una tendenza a una frequenza maggiore di reazioni epatiche.
CHC
I pazienti con alterazione iniziale della funzionalità renale avevano una frequenza maggiore di affaticamento, ipotiroidismo, disidratazione, diarrea, riduzione dell'appetito, proteinuria ed encefalopatia epatica. Questi pazienti avevano anche una frequenza maggiore di reazioni renali e di eventi tromboembolici arteriosi.
Pazienti con peso corporeo < 60 kg
CDT
I pazienti con peso corporeo basso (< 60 kg) avevano una frequenza maggiore di sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, proteinuria, ipopotassiemia e iponatriemia di grado III o IV, e una tendenza a una frequenza maggiore di riduzione dell'appetito di grado III o IV.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. №30 (10х3): 10 capsule in blister, 3 blister in una scatola di cartone.
Categoria di distribuzione. Su prescrizione.
Produttore. Shilpa Medicare Limited / Shilpa Medicare Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio della sua attività.
Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.