Lenvatinib-Mili-4
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LENVATINIB-MILI-4 LENVATINIB-MILI-10 (LENVATINIB-MILI-4 LENVATINIB-MILI-10)
Composición:
Principio activo: lenvatinib;
1 cápsula dura contiene lenvatinib mesilato equivalente a 4 mg o 10 mg de lenvatinib;
Sustancias auxiliares:
polvo granulado: celulosa microcristalina (Avicel PH101), manitol (E421) (Pearlitol 200 SD), hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución (L-HPC LH 11), hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, agua purificada, hidroxipropilcelulosa (Klucel EF), talco;
composición de la cápsula dura: óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), hipromelosa;
composición de la tinta (BlackInk): laca, alcohol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoniaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio, agua purificada.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas de 4 mg: cápsula dura de hipromelosa con cuerpo opaco rosa y tapa opaca rosa, con la inscripción en tinta negra «SML» en la tapa y «18» en el cuerpo, que contiene un polvo granulado blanco o ligeramente amarillo;
cápsulas de 10 mg: cápsula dura de hipromelosa con cuerpo opaco amarillo y tapa opaca rosa, con la inscripción en tinta negra «SML» en la tapa y «19» en el cuerpo, que contiene un polvo granulado blanco o ligeramente amarillo.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas.
Código ATC L01EX08
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Lenvatinib es un inhibidor de múltiples quinasas que ha demostrado propiedades principalmente antiangiogénicas in vitro e in vivo, así como una inhibición directa del crecimiento tumoral en modelos in vitro.
Mecanismo de acción
Lenvatinib es un inhibidor de tirosina quinasas receptoriales (RTK) que inhibe selectivamente la actividad quinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4), además de otros RTK relacionados con vías proangiogénicas y oncogénicas, incluyendo los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) FGFR1, 2, 3 y 4, el receptor de la proteína derivada de plaquetas (PDGF) PDGFRα, KIT y RET.
Además, lenvatinib mostró una actividad antiproliferativa directa y selectiva en líneas celulares de carcinoma hepatocelular dependiente de la señalización activada por FGFR, lo que explica la inhibición de la señalización FGFR por lenvatinib.
En modelos de tumores murinos singénicos, lenvatinib redujo el número de macrófagos asociados al tumor, aumentó la activación de linfocitos T citotóxicos y mostró una mayor actividad antitumoral en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 en comparación con cualquiera de los fármacos por separado.
Aunque no se ha estudiado directamente, se postula que el mecanismo de acción (MOA) de lenvatinib en la hipertensión está mediado por la inhibición de VEGFR2 en las células endoteliales vasculares. De manera similar, aunque no se ha estudiado directamente, se postula que el MOA para la proteinuria está mediado por la disminución de la regulación de VEGFR1 y VEGFR2 en los podocitos del glomérulo capilar sanguíneo.
El mecanismo de acción en el hipotiroidismo no está completamente elucidado.
En estudios de toxicidad de dosis repetidas (hasta 39 semanas), lenvatinib provocó cambios toxicológicos en diversos órganos y tejidos relacionados con los efectos farmacológicos esperados de lenvatinib, incluyendo glomerulopatía, hipocelularidad testicular, atresia folicular ovárica, alteraciones gastrointestinales, cambios óseos, lesiones en glándulas suprarrenales (en ratas y perros) y alteraciones arteriales (fibrinoide necrótico arterial, degeneración media o hemorragia) en ratas, perros y cebús. También se observaron niveles elevados de transaminasas asociados con signos de hepatotoxicidad en ratas, perros y monos. La reversibilidad de los cambios toxicológ游戏副本
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer diferenciado de tiroides (CDT)
El medicamento LENVATINIB-MILI está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) (papilar/folicular/células de Hürthle) progresivo, localmente avanzado o metastásico, resistente al yodo radiactivo (YRA).
Carcinoma hepatocelular (CHC)
El medicamento LENVATINIB-MILI está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) progresivo o no resecable que no hayan recibido previamente terapia sistémica (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Cáncer de endometrio (CE)
El medicamento LENVATINIB-MILI en combinación con pembrolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no son candidatos a cirugía o radioterapia, con cáncer de endometrio (CE) recurrente o avanzado, cuya enfermedad haya progresado durante o después de un tratamiento previo con agentes que contengan platino, en cualquier situación.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Periodo de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Precauciones especiales de seguridad.
Las personas que administren el medicamento al paciente no deben abrir la cápsula para evitar el contacto repetido con su contenido.
Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Efecto de otros medicamentos sobre lenvatinib
Medicamentos quimioterapéuticos
La administración concomitante de lenvatinib, carboplatino y paclitaxel no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de ninguna de estas tres sustancias activas.
Efecto de lenvatinib sobre otros medicamentos
Un estudio clínico de interacción con otros medicamentos en pacientes oncológicos demostró que las concentraciones plasmáticas de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A y sustrato de P-gp) no se modificaron en presencia de lenvatinib. Por lo tanto, no se espera una interacción clínicamente significativa entre lenvatinib y otros sustratos de CYP3A4/P-gp.
Anticonceptivos orales
Actualmente no se sabe si lenvatinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales deben añadir también un método anticonceptivo de barrera (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Características de uso.
Hipertensión
Se ha notificado hipertensión arterial en pacientes tratados con lenvatinib, que generalmente se presenta al comienzo del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). La presión arterial (PA) debe controlarse cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib y, si se conoce que los pacientes tienen antecedentes de hipertensión, deben estar recibiendo dosis estables de terapia antihipertensiva al menos durante 1 semana antes del inicio del tratamiento con lenvatinib. Se han notificado complicaciones graves por hipertensión mal controlada, incluyendo disección de la aorta. La detección temprana y el tratamiento eficaz de la hipertensión arterial son importantes para minimizar la necesidad de interrumpir o reducir la dosis de lenvatinib. El tratamiento con fármacos antihipertensivos debe iniciarse inmediatamente tras confirmar el aumento de la PA. La PA debe controlarse:
1 semana después del inicio del tratamiento con lenvatinib, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y posteriormente de forma mensual. La elección de la terapia antihipertensiva debe individualizarse según las circunstancias clínicas del paciente y de acuerdo con la práctica médica estándar. Si se observa un aumento de la PA en pacientes que previamente tenían presión arterial normal, se debe iniciar monoterapia con uno de los grupos de fármacos antihipertensivos. En pacientes que ya estén tomando un medicamento antihipertensivo, puede aumentarse la dosis del fármaco actual si es adecuado, o bien debe añadirse uno o más fármacos de otra clase de antihipertensivos. Si fuera necesario, la hipertensión debe tratarse según se recomienda en la Tabla 1.
Tabla 1
| Tratamiento recomendado para la hipertensión |
|
| Presión arterial (PA) |
Tratamiento recomendado |
| PA sistólica ≥ 140 mmHg hasta |
Continuar con lenvatinib e iniciar tratamiento antihipertensivo si los pacientes aún no lo han recibido o continuar con lenvatinib y aumentar la dosis del tratamiento antihipertensivo actual, o iniciar un tratamiento antihipertensivo adicional |
| PA sistólica ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar de un tratamiento antihipertensivo óptimo |
|
| Consecuencias que amenazan la vida del paciente (hipertensión maligna, déficit neurológico o crisis hipertensiva) |
Se requiere intervención de urgencia. Suspender el tratamiento con lenvatinib y administrar el tratamiento adecuado. |
Aneurismas y disección arterial
La administración de inhibidores del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) en pacientes con o sin hipertensión arterial puede favorecer la aparición de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib, se debe considerar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.
Proteinuria
Se ha observado proteinuria en pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib, que generalmente aparece al comienzo del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario realizar un control regular del nivel de proteína en orina. Si se detecta proteinuria ≥ 2+ mediante tira reactiva, puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento, ajustar la dosis o interrumpirlo (ver sección «Posología y forma de administración»). Se han notificado casos de síndrome nefrótico en pacientes que recibieron lenvatinib. En caso de desarrollar síndrome nefrótico, se debe interrumpir el tratamiento con lenvatinib.
Hepatotoxicidad
En el carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), las reacciones adversas relacionadas con el hígado más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron lenvatinib incluyeron elevaciones en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia hepática y hepatitis aguda (< 1 %; ver sección «Reacciones adversas») en pacientes con CDT que recibieron tratamiento con lenvatinib. Generalmente, los casos de insuficiencia hepática se notificaron en pacientes con enfermedad metastásica hepática progresiva.
En pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que recibieron tratamiento con lenvatinib en el estudio REFLECT, se notificaron reacciones adversas relacionadas con el hígado, incluyendo encefalopatía hepática e insuficiencia hepática (incluyendo reacciones fatales), con mayor frecuencia (ver sección «Reacciones adversas») en comparación con los pacientes que recibieron sorafenib. Los pacientes con insuficiencia hepática grave y/o mayor carga tumoral hepática basal presentaron un mayor riesgo de desarrollar encefalopatía hepática e insuficiencia hepática. La encefalopatía hepática también fue más frecuente en pacientes de 75 años o más. Aproximadamente la mitad de los casos de insuficiencia hepática y un tercio de los casos de encefalopatía hepática se registraron en pacientes con progresión de la enfermedad.
Los datos disponibles en pacientes con CHC y disfunción hepática moderada (Clase B de Child-Pugh) son muy limitados, y actualmente no existen datos en pacientes con CHC y disfunción hepática grave (Clase C de Child-Pugh). Dado que lenvatinib se elimina principalmente por metabolismo hepático, se espera un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
En el carcinoma endometrial (CE), las reacciones adversas relacionadas con el hígado más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab incluyeron elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Se han notificado casos de insuficiencia hepática y hepatitis (< 1 %; ver sección «Reacciones adversas») en pacientes con CE que recibieron tratamiento con lenvatinib y pembrolizumab.
Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la seguridad general en estos pacientes con disfunción hepática leve o moderada (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»). Se deben controlar los parámetros de función hepática antes del inicio del tratamiento, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y posteriormente mensualmente durante el tratamiento. Se debe realizar monitoreo en pacientes con CHC para detectar empeoramiento de la función hepática, incluyendo encefalopatía hepática. En caso de aparición de hepatotoxicidad, puede ser necesario suspender el tratamiento, ajustar la dosis o interrumpirlo (ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función renal e insuficiencia renal
Se han notificado alteraciones de la función renal e insuficiencia renal en pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib (ver sección «Reacciones adversas»). El principal factor de riesgo establecido fue la deshidratación y/o hipovolemia debido a toxicidad gastrointestinal. La toxicidad gastrointestinal debe controlarse adecuadamente para reducir el riesgo de alteraciones de la función renal o insuficiencia renal. Puede ser necesaria la suspensión temporal del tratamiento, el ajuste de la dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).
Si los pacientes tienen insuficiencia renal grave, la dosis inicial de lenvatinib debe ajustarse (ver secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Diárea
La diarrea es una reacción frecuente en pacientes que reciben tratamiento con lenvatinib, que generalmente aparece al comienzo del tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»). Para prevenir la deshidratación, se debe iniciar un tratamiento rápido de la diarrea.
El tratamiento con lenvatinib debe interrumpirse si la diarrea de grado IV persiste a pesar del tratamiento adecuado.
Alteraciones cardíacas
Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca (< 1 %) y disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe realizar monitoreo en los pacientes para detectar síntomas o signos clínicos de descompensación cardíaca, ya que podría ser necesario suspender el tratamiento, ajustar la dosis o interrumpirlo (ver sección «Posología y forma de administración»).
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) / Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)
Se ha notificado el síndrome PRES, también conocido como RPLS, en pacientes que recibieron lenvatinib (< 1 %; ver sección «Reacciones adversas»). El PRES es un trastorno neurológico que puede manifestarse con cefalea, convulsiones, letargo, confusión mental, alteraciones psíquicas, ceguera y otros trastornos visuales o neurológicos. También puede presentarse hipertensión de leve a grave.
Para confirmar el diagnóstico de PRES, se debe realizar una resonancia magnética cerebral.
Se deben tomar medidas adecuadas para controlar la presión arterial (ver sección «Precauciones especiales de uso»). Los pacientes con signos o síntomas de PRES pueden requerir la suspensión del tratamiento, ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).
Tromboembolismo arterial
Se han notificado casos de tromboembolismo arterial (accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto de miocardio) en pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib (ver sección «Reacciones adversas»). No se ha estudiado el uso de lenvatinib en pacientes que hayan tenido un evento tromboembólico arterial en los últimos 6 meses; por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes. La decisión de tratamiento debe basarse en la evaluación individual del balance beneficio/riesgo. Se debe interrumpir el uso de lenvatinib tras la aparición de trombosis arterial.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con lenvatinib y durante al menos un mes después de la interrupción del tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Actualmente no se sabe si lenvatinib aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos en combinación con anticonceptivos orales.
Hemorragia
Se han observado hemorragias graves relacionadas con el tumor, incluyendo eventos hemorrágicos fatales, durante ensayos clínicos y también se han notificado en la experiencia poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»).
Durante la vigilancia poscomercialización, se han observado hemorragias graves y fatales en la arteria carótida con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides (CAT) que en pacientes con CDT u otros tipos de tumores. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos grandes (por ejemplo, arteria carótida), debido al riesgo potencial de hemorragia grave relacionada con la reducción/necrosis tumoral tras la terapia con lenvatinib. Algunos casos de hemorragia ocurrieron tras la reducción tumoral y la formación de fístulas, por ejemplo, fístulas traqueoesofágicas. Se han notificado casos fatales de hemorragia intracraneal en pacientes con o sin metástasis cerebral. También se han notificado otras hemorragias fuera del cerebro (por ejemplo, en la tráquea, cavidad abdominal, pulmón). Se ha notificado un caso fatal debido a hemorragia de tumor hepático en un paciente con CHC.
Antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib, se debe realizar cribado y tratamiento posterior de varices esofágicas en pacientes con cirrosis hepática según el protocolo estándar de tratamiento. En caso de hemorragia, puede ser necesario suspender el tratamiento, ajustar la dosis o interrumpirlo (ver sección «Posología y forma de administración», tabla 3).
Perforación gastrointestinal y formación de fístulas
Se han notificado casos de perforación gastrointestinal o fístulas en pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib (ver sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los casos, la perforación gastrointestinal y las fístulas ocurrieron en pacientes con factores de riesgo como cirugía previa o radioterapia. En caso de perforación gastrointestinal o fístula, puede ser necesario suspender el tratamiento, ajustar la dosis o interrumpirlo (ver sección «Posología y forma de administración»).
Fístula extraintestinal
El tratamiento con lenvatinib puede aumentar el riesgo de desarrollar fístulas en pacientes. Durante ensayos clínicos y en el período poscomercialización, se han observado casos de formación o expansión de fístulas que afectan otras áreas del cuerpo distintas del estómago o intestino (por ejemplo, fístulas traqueales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas, genitales femeninas). Además, se han notificado casos de neumotórax con y sin evidencia clara de fístula broncopleural. Algunos informes de fístulas y neumotórax ocurrieron en relación con la regresión o necrosis tumoral. Cirugías previas y radioterapia pueden ser factores de riesgo. Las metástasis pulmonares también pueden aumentar el riesgo de neumotórax. No se debe iniciar el tratamiento con lenvatinib en pacientes con fístula para evitar el empeoramiento de su estado, y se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con lenvatinib en pacientes con afectación del esófago o del tracto traqueobronquial y cualquier fístula de grado IV (ver sección «Posología y forma de administración»). La información disponible sobre la suspensión temporal del tratamiento o reducción de la dosis para manejar otros eventos es limitada, aunque en algunos casos se observó empeoramiento; por lo tanto, se debe actuar con precaución. Lenvatinib puede afectar negativamente la cicatrización de heridas, como otros medicamentos de esta clase.
Alargamiento del intervalo QT
Se ha notificado alargamiento del intervalo QT/QTc con mayor frecuencia en pacientes que recibieron lenvatinib en comparación con pacientes que recibieron placebo (ver sección «Reacciones adversas»).
Se debe realizar monitoreo electrocardiográfico (ECG) al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo en todos los pacientes, prestando especial atención a pacientes con síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias y pacientes que toman medicamentos conocidos por alargar el intervalo QT, incluyendo antiarrítmicos de clases Ia y III.
El tratamiento con lenvatinib debe interrumpirse si se desarrolla un alargamiento del intervalo QT > 500 ms. El tratamiento con lenvatinib debe reiniciarse a una dosis reducida cuando el alargamiento del intervalo QTc disminuya a < 480 ms o regrese al valor basal.
Las alteraciones electrolíticas, como hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, aumentan el riesgo de alargamiento del intervalo QT; por lo tanto, las anomalías electrolíticas deben controlarse y corregirse en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Durante el tratamiento, se debe controlar periódicamente el nivel de electrolitos (magnesio, potasio y calcio). El nivel de calcio en sangre debe controlarse al menos una vez al mes y, si es necesario, suplementarse durante el tratamiento con lenvatinib. Dependiendo de la gravedad, cambios en el ECG y persistencia de la hipocalcemia, puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con lenvatinib o ajustar su dosis.
Alteración relacionada con la supresión de la hormona estimulante de la tiroides/disfunción tiroidea
Se ha notificado hipotiroidismo en pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib (ver sección «Reacciones adversas»).
La función tiroidea debe controlarse antes del inicio del tratamiento con lenvatinib y periódicamente durante el mismo. El hipotiroidismo debe tratarse según la práctica médica estándar para mantener un estado eutiroideo.
Lenvatinib interfiere con la supresión exógena de la tiroides (ver sección «Reacciones adversas»). Es necesario controlar regularmente el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y ajustar la administración de hormonas tiroideas para alcanzar niveles adecuados de TSH según el objetivo terapéutico del paciente.
Alteraciones en la cicatrización de heridas
No se han realizado estudios formales sobre el efecto de lenvatinib en la cicatrización de heridas. Se han notificado alteraciones en la cicatrización de heridas en pacientes que recibieron lenvatinib. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con lenvatinib en pacientes que vayan a someterse a procedimientos quirúrgicos mayores. Existe una experiencia clínica limitada sobre el momento adecuado para reanudar el tratamiento con lenvatinib tras procedimientos quirúrgicos mayores. Por lo tanto, la decisión de reanudar el tratamiento con lenvatinib tras procedimientos quirúrgicos mayores debe basarse en la evaluación clínica de una cicatrización adecuada de la herida.
Necrosis ósea de la mandíbula (NOM)
Se han notificado casos de NOM en pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento previo o concomitante con agentes anti-resorbivos óseos y/o otros inhibidores de la angiogénesis, como bevacizumab, inhibidores de tirosina quinasa (ITK) o inhibidores de la quinasa mTOR (mTOR). Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar lenvatinib simultáneamente o secuencialmente con terapia anti-resorbiva y/o otros inhibidores de la angiogénesis.
Los procedimientos dentales invasivos son un factor de riesgo definido. Antes del tratamiento con lenvatinib, se debe considerar la necesidad de un examen dental y procedimientos preventivos adecuados. En pacientes que han recibido o reciben bisfosfonatos intravenosos, se debe evitar, siempre que sea posible, los procedimientos dentales invasivos (ver sección «Reacciones adversas»).
Poblaciones especiales
Los datos disponibles sobre el uso en pacientes de origen étnico distinto al europeo o asiático, así como en pacientes de ≥ 75 años, son limitados. Lenvatinib debe usarse con precaución en estos pacientes, considerando la menor tolerancia al medicamento en pacientes de origen asiático y en pacientes de edad avanzada (ver sección «Reacciones adversas»).
No existen datos sobre el uso de lenvatinib inmediatamente tras el tratamiento con sorafenib u otro medicamento antineoplásico, y también puede existir un riesgo potencial de toxicidad adicional si no hay un período adecuado de eliminación entre los medicamentos. El período mínimo de eliminación en los estudios clínicos fue de 4 semanas.
Los pacientes con un índice de estado funcional (PS) ≥ 2 según ECOG (escala de estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este) fueron excluidos de los estudios clínicos (excepto en el carcinoma de tiroides).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con lenvatinib y durante al menos un mes después de la interrupción del tratamiento. Actualmente no se sabe si lenvatinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales deben añadir también un método anticonceptivo de barrera.
Embarazo.
No existen datos sobre el uso de lenvatinib en mujeres embarazadas. Lenvatinib demostró ser embriotóxico y teratogénico en ratas y conejos.
Lenvatinib no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad y tras una evaluación cuidadosa de las necesidades terapéuticas de la madre y el riesgo para el feto.
Lactancia.
No se sabe si lenvatinib pasa a la leche materna. Lenvatinib y sus metabolitos atraviesan la leche materna en ratas. El riesgo para el neonato o lactante no puede excluirse; por lo tanto, lenvatinib está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).
Fertilidad
El efecto sobre la fertilidad en humanos es desconocido. Sin embargo, se observó toxicidad testicular y ovárica en ratas, perros y monos.
Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Lenvatinib tiene un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria debido a reacciones adversas como fatiga y mareo. Los pacientes que experimenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis
El tratamiento con el medicamento LENVATINIB-MILI debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.
El control médico óptimo (tratamiento o terapia) de las náuseas, vómitos y diarrea debe iniciarse antes de la interrupción del tratamiento con lenvatinib o la reducción de la dosis; debe tratarse activamente la toxicidad gastrointestinal con el fin de reducir el riesgo de alteraciones renales e insuficiencia renal (véase la sección «Precauciones de uso»).
Esquema de dosificación
Si el paciente olvida una dosis y no puede tomarla dentro de las 12 horas siguientes, debe omitirse dicha dosis y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual.
El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable.
Cáncer diferenciado de tiroides (CDT)
La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 24 mg (dos cápsulas de 10 mg y una cápsula de 4 mg) una vez al día. Si es necesario, la dosis diaria puede ajustarse según el plan de dosificación/tratamiento de la toxicidad.
Corrección de la dosis y suspensión del tratamiento para CDT
La aparición de reacciones adversas puede requerir ajuste o suspensión de la dosis o la interrupción del tratamiento con lenvatinib (véase la sección «Precauciones de uso»). Las reacciones adversas de grado leve a moderado (grado I o II) generalmente no requieren la interrupción del tratamiento con lenvatinib, salvo en casos de intolerancia del paciente a pesar del tratamiento óptimo de dichas reacciones. Las reacciones adversas graves (grado III) o intolerables requieren la suspensión de la administración de lenvatinib hasta que mejoren (hasta grado de gravedad 0-I) o regresen al nivel basal.
En caso de aparición de toxicidad relacionada con lenvatinib (véase la tabla 2), tras la desaparición o reducción de las reacciones adversas hasta grado de gravedad 0–I o hasta el nivel basal, el tratamiento debe reiniciarse con una dosis reducida de lenvatinib, según se indica en la tabla 2.
Tabla 2
| Ajuste de la dosis diaria recomendada de lenvatinib en pacientes con CCRP |
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| Grado de ajuste |
Dosis diaria |
Cantidad de cápsulas |
| Dosis diaria recomendada |
24 mg por vía oral una vez al día |
Dos cápsulas de 10 mg más una cápsula de 4 mg |
| Primer ajuste de disminución de la dosis |
20 mg por vía oral una vez al día |
Dos cápsulas de 10 mg |
| Segundo ajuste de disminución de la dosis |
14 mg por vía oral una vez al día |
Una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg |
| Tercer ajuste de disminución de la dosis |
10 mg por vía oral una vez al día |
Una cápsula de 10 mg |
Una reducción adicional de la dosis debe considerarse individualmente para cada paciente, ya que los datos disponibles para dosis inferiores a 10 mg son limitados.
El tratamiento debe interrumpirse si aparecen reacciones que pongan en peligro la vida del paciente (grado IV de gravedad), excepto en el caso de alteraciones en los parámetros de laboratorio que no se consideren amenazantes para la vida, en cuyo caso deben considerarse como graves (grado III de gravedad).
Carcinoma hepatocelular
La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) una vez al día para pacientes con un peso corporal < 60 kg y de 12 mg (tres cápsulas de 4 mg) una vez al día para pacientes con un peso corporal ≥ 60 kg. El ajuste de la dosis se basa únicamente en la toxicidad observada, y no en cambios del peso corporal durante el tratamiento. Si es necesario, la dosis diaria puede modificarse según el plan de dosificación/ manejo de la toxicidad.
Ajuste de la dosis e interrupción del tratamiento para el CHC
La aparición de ciertos efectos adversos puede requerir un ajuste o suspensión de la dosis o la interrupción del tratamiento con lenvatinib. Las reacciones adversas de grado leve a moderado (grados I o II) generalmente no requieren la interrupción del tratamiento con lenvatinib, salvo en casos de intolerancia del paciente a pesar del tratamiento óptimo de dichas reacciones. En caso de aparición de toxicidad relacionada con lenvatinib, véase la tabla 3. La información detallada sobre el monitoreo, ajuste de dosis e interrupción del tratamiento se proporciona en la tabla 3.
Tabla 3
| Adaptación de la dosis diaria recomendada de lenvatinib en pacientes con carcinoma hepatocelular |
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| Dosis inicial |
Peso corporal ≥ 60 kg 12 mg (tres cápsulas de 4 mg por vía oral una vez al día) |
Peso corporal < 60 kg 8 mg (dos cápsulas de 4 mg por vía oral una vez al día) |
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| Toxicidad sostenida e insoportable de grado 2 o 3 de gravedada |
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Reacciones adversas |
Ajuste |
Dosis ajustadab (peso corporal ≥ 60 kg) |
Dosis ajustadab (peso corporal < 60 kg) |
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| Primera apariciónc |
Suspender el tratamiento hasta mejoría a grado 0-I o hasta regresar al nivel basald |
8 mg (dos cápsulas de 4 mg) por vía oral una vez al día |
4 mg (una cápsula de 4 mg) por vía oral una vez al día |
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| Segunda aparición (misma o nueva reacción adversa) |
Suspender el tratamiento hasta mejoría a grado 0-I o hasta regresar al nivel basald |
4 mg (una cápsula de 4 mg) por vía oral una vez al día |
4 mg (una cápsula de 4 mg) por vía oral cada segundo día |
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| Tercera aparición (misma o nueva reacción adversa) |
Suspender el tratamiento hasta mejoría a grado 0-I o hasta regresar al nivel basald |
4 mg (una cápsula de 4 mg) por vía oral cada segundo día |
Interrumpir el tratamiento |
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| Toxicidad amenazante para la vida (grado IV de gravedad): interrumpir el tratamientoe |
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| a Iniciar tratamiento para náuseas, vómitos o diarrea antes de la interrupción de la terapia o la reducción de la dosis. b Reducir la dosis de forma escalonada según lo anterior (12 mg, 8 mg, 4 mg o 4 mg cada segundo día). c Toxicidad hematológica o proteinuria: no se requiere ajuste de dosis en la primera aparición. d En caso de toxicidad hematológica, se puede reiniciar la dosis tras la mejoría hasta grado II; en caso de proteinuria, reiniciar cuando el nivel de proteinuria alcance menos de 2 g/24 horas. e Excepto alteraciones de laboratorio que no se consideren amenazantes para la vida; en tal caso, deben considerarse como reacciones de grado III de gravedad. |
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Los grados de gravedad de las reacciones se basan en los Criterios Terminológicos Comunes (CTCAE) del Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos (NCI).
Cáncer de endometrio (CE)
La dosis recomendada del medicamento LENVATINIB-MILI es de 20 mg por vía oral una vez al día en combinación con pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas, o 400 mg cada 6 semanas, administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos, hasta la aparición de toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Para obtener información adicional sobre la dosificación, consulte el prospecto de pembrolizumab.
Ajuste de la dosis y suspensión del tratamiento para CE
En caso de toxicidad relacionada con lenvatinib, véase la tabla 4. Al utilizar el medicamento LENVATINIB-MILI en combinación con pembrolizumab, se debe ajustar, interrumpir temporalmente o suspender la administración del medicamento LENVATINIB-MILI según las circunstancias (véase la tabla 4). La suspensión o interrupción de la administración de pembrolizumab debe realizarse de acuerdo con las instrucciones descritas en el prospecto de pembrolizumab. No se recomienda la reducción de la dosis de pembrolizumab.
Tabla 4
| Corrección de la dosis diaria recomendada de lenvatinib en pacientes con AC |
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| Dosis inicial en combinación con pembrolizumab |
20 mg por vía oral una vez al día (dos cápsulas de 10 mg) |
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| Toxicidad persistente o insoportable de grado II o III |
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Reacciones adversas |
Corrección |
Dosis ajustada |
| Primera aparición |
Suspender el tratamiento hasta mejoría a grado 0-I o hasta regreso al nivel basal |
14 mg por vía oral una vez al día (una cápsula de 10 mg + una cápsula de 4 mg) |
| Segunda aparición (misma o nueva reacción adversa) |
Suspender el tratamiento hasta mejoría a grado 0-I o hasta regreso al nivel basal |
10 mg por vía oral una vez al día (una cápsula de 10 mg) |
| Tercera aparición (misma o nueva reacción adversa) |
Suspender el tratamiento hasta mejoría a grado 0-I o hasta regreso al nivel basal |
8 mg por vía oral una vez al día (dos cápsulas de 4 mg) |
| Toxicidad amenazante para la vida (grado IV): interrumpir el tratamientob |
||
| a Existen datos limitados para dosis inferiores a 8 mg. b El tratamiento debe interrumpirse en caso de reacciones que amenacen la vida (por ejemplo, grado IV), excepto en alteraciones de laboratorio consideradas no amenazantes para la vida, que en tal caso deben tratarse como reacciones graves (por ejemplo, grado III) |
||
Tabla 5
| Reacciones adversas que requieren ajuste de la dosis de lenvatinib |
|||
Reacciones adversas |
Gravedad |
Ajuste |
Reanudar con dosis reducida |
| Hipertensión |
Grado III (a pesar del tratamiento óptimo de la hipertensión) |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta grado 0, I o II. Ver instrucciones detalladas en la tabla 1 de la sección «Instrucciones especiales de uso». |
| Grado IV |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
|
| Proteinuria |
≥ 2 g/24 horas |
Suspender el tratamiento |
Cuando el nivel de proteinuria sea inferior a 2 g/24 horas. |
| Síndrome nefrótico |
------- |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
| Alteración de la función renal o insuficiencia renal |
Grado III |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta grado 0-I o hasta regresar al nivel basal. |
| Grado IV* |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
|
| Alteración de la función cardíaca |
Grado III |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta grado 0-I o hasta regresar al nivel basal. |
| Grado IV |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
|
| Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) |
Cualquier grado de gravedad |
Suspender el tratamiento |
Se considera la posibilidad de reanudar el tratamiento con dosis reducida si hay mejoría hasta grado 0-I. |
| Hepatotoxicidad |
Grado III |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta grado 0-I o hasta regresar al nivel basal. |
| Grado IV* |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
|
| Tromboembolismo arterial |
Cualquier grado de gravedad |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
| Hemorragia |
Grado III |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta grado 0-I o hasta regresar al nivel basal. |
| Grado IV |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
|
| Perforación o fístula del tracto gastrointestinal |
Grado III |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta grado 0-I o hasta regresar al nivel basal. |
| Grado IV |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
|
| Fístula extraintestinal |
Grado IV |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
| Prolongación del intervalo QT |
> 500 ms |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta > 480 ms o hasta regresar al nivel basal. |
| Diárea |
Grado III |
Suspender el tratamiento |
En caso de mejoría hasta grado 0-I o hasta regresar al nivel basal. |
| Grado IV (a pesar del tratamiento óptimo) |
Interrumpir el tratamiento |
No reanudar el tratamiento. |
|
| * Las alteraciones de laboratorio de grado IV no se consideran amenazantes para la vida; deben tratarse como reacciones graves (grado III). |
|||
Poblaciones especiales
CAQD
Los pacientes de 75 años o más, de raza asiática, con enfermedades concomitantes (como hipertensión arterial y alteración de la función hepática o renal) o con un peso corporal inferior a 60 kg, tienen claramente una tolerancia reducida a lenvatinib (véase la sección «Reacciones adversas»). Todos los pacientes, excepto aquellos con insuficiencia hepática o renal grave (véase más abajo), deben comenzar el tratamiento con la dosis recomendada de 24 mg, tras lo cual la dosis debe ajustarse adicionalmente según la tolerancia individual.
CHC
Los pacientes de 75 años o más, de raza caucásica, pacientes de sexo femenino y pacientes con insuficiencia hepática grave inicial (6 puntos según la escala Child-Pugh en comparación con 5 puntos) tienen una tolerancia reducida a lenvatinib.
Los pacientes con CHC, excepto aquellos con insuficiencia hepática moderada o grave o insuficiencia renal grave, deben comenzar el tratamiento con la dosis inicial recomendada de 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) para pacientes con peso corporal < 60 kg y de 12 mg (tres cápsulas de 4 mg) para pacientes con peso corporal ≥ 60 kg, tras lo cual la dosis debe ajustarse adicionalmente según la tolerancia individual.
Pacientes con hipertensión
Se debe controlar cuidadosamente la presión arterial antes del inicio del tratamiento con lenvatinib y monitorizarla regularmente durante el tratamiento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Pacientes con alteración de la función hepática
CAQD
No es necesario ajustar la dosis inicial según la función hepática en pacientes con alteración hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderada (Clase B de Child-Pugh). Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh), la dosis inicial recomendada es de 14 mg una vez al día. Puede ser necesario un ajuste adicional de la dosis según la tolerancia individual. Véase también la sección «Reacciones adversas».
CHC
En las poblaciones de pacientes que participaron en el estudio de CHC, no fue necesario ajustar la dosis según la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh). Los datos disponibles son muy limitados y no son suficientes para ofrecer recomendaciones de dosificación en pacientes con CHC e insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh). Se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de la seguridad general en estos pacientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se ha estudiado lenvatinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) y no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.
EC
Hay datos limitados disponibles sobre la combinación de lenvatinib con pembrolizumab en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderada (Clase B de Child-Pugh), no se requiere ajuste de la dosis inicial para esta combinación. Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh), la dosis inicial recomendada de lenvatinib es de 10 mg una vez al día. Para obtener información sobre la dosificación en pacientes con alteración de la función hepática, véase el prospecto de pembrolizumab. Puede ser necesario un ajuste adicional de la dosis según la tolerancia individual.
Pacientes con alteración de la función renal
CAQD
No se requiere ajuste de la dosis inicial según la función renal en pacientes con alteración renal leve o moderada. Para pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada es de 14 mg una vez al día. Puede ser necesario un ajuste adicional de la dosis según la tolerancia individual. No se han estudiado pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, por lo que no se recomienda el uso de lenvatinib en estos pacientes (véase la sección «Reacciones adversas»).
CHC
No se requiere ajuste de la dosis según la función renal en pacientes con alteración renal leve o moderada. Los datos disponibles no permiten ofrecer recomendaciones sobre la dosificación en pacientes con CHC e insuficiencia renal grave.
EC
No se requiere ajuste de la dosis inicial según la función renal en pacientes con alteración renal leve o moderada. Para pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Para obtener información sobre la dosificación en pacientes con alteración de la función renal, véase el prospecto de pembrolizumab. Puede ser necesario un ajuste adicional de la dosis según la tolerancia individual. No se han estudiado pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, por lo que no se recomienda el uso de lenvatinib en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial según la edad. Hay datos limitados disponibles sobre el uso del medicamento en pacientes de 75 años o más (véase la sección «Reacciones adversas»).
Raza
No se requiere ajuste de la dosis inicial según la raza (véase la sección «Farmacocinética»). Hay datos limitados disponibles sobre el uso en pacientes de origen étnico distinto al caucásico o asiático (véase la sección «Reacciones adversas»).
Vía de administración
Lenvatinib está indicado para administración oral. Las cápsulas deben tomarse diariamente aproximadamente a la misma hora, con o sin alimentos (véase la sección «Farmacocinética»). Las personas que administren el medicamento al paciente no deben abrir la cápsula para evitar el contacto repetido con su contenido.
Las cápsulas de lenvatinib deben tragarse enteras con agua, o administrarse como una suspensión preparada disolviendo la cápsula (o cápsulas) entera en agua, zumo de manzana o leche. La suspensión puede administrarse por vía oral o mediante sonda. Si se administra mediante sonda de alimentación, la suspensión debe prepararse con agua.
Preparación y administración de la suspensión
- Colocar la cápsula (o cápsulas) correspondiente a la dosis prescrita (hasta 5 cápsulas) en un recipiente pequeño (de aproximadamente 20 ml (4 cucharaditas)) o en una jeringa oral (20 ml); no romper ni triturar las cápsulas.
- Añadir 3 ml de líquido al recipiente o a la jeringa oral. Dejar reposar durante 10 minutos hasta que la cubierta de la cápsula (superficie externa) se desintegre, luego mezclar o agitar la mezcla durante 3 minutos hasta que las cápsulas se desintegren completamente.
- Si el paciente utiliza una jeringa oral, se debe cerrar la jeringa con la tapa, retirar el émbolo y utilizar una segunda jeringa o una pipeta calibrada para añadir el líquido a la primera jeringa, luego reemplazar el émbolo antes de mezclar.
- Administrar todo el contenido del recipiente o de la jeringa oral. La suspensión puede administrarse directamente desde el recipiente o desde la jeringa oral directamente en la boca o a través de una sonda de alimentación.
- A continuación, añadir otros 2 ml de líquido al recipiente o a la jeringa oral utilizando una segunda jeringa o pipeta, agitar o mezclar y administrar. Repetir este paso al menos dos veces hasta que no queden restos visibles, para asegurar que se ha administrado completamente el medicamento.
Nota. Se ha confirmado la compatibilidad con jeringas de polipropileno y tubos de alimentación con diámetro no inferior a 5 (tubo de PVC o poliuretano), no inferior a 6 (tubo de silicona) y hasta 16 calibres para tubos de PVC, poliuretano o silicona.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
La suspensión de lenvatinib no utilizada inmediatamente después de su preparación puede conservarse en un recipiente cerrado en nevera a una temperatura de 2-8 ºC durante un máximo de 24 horas. Antes de su uso, la suspensión debe agitarse aproximadamente 30 segundos tras retirarla del refrigerador. Si la suspensión no se ha administrado dentro de las 24 horas, debe eliminarse.
Para su uso en combinación con pembrolizumab, véase el prospecto de pembrolizumab.
Niños
El medicamento no debe administrarse a niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre su eficacia y seguridad.
Sobredosificación.
Las dosis más altas de lenvatinib estudiadas clínicamente fueron de 32 mg y 40 mg al día. Durante los ensayos clínicos se han producido errores accidentales de administración con dosis únicas de entre 40 mg y 48 mg. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con estas dosis fueron hipertensión arterial, náuseas, diarrea, fatiga, estomatitis, proteinuria, cefalea y empeoramiento del síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. También se han notificado casos de sobredosificación con lenvatinib en los que se administraron dosis únicas de 6 a 10 veces superiores a las dosis diarias recomendadas. Estos casos estuvieron asociados con reacciones adversas acordes con el perfil de seguridad conocido de lenvatinib (es decir, insuficiencia renal y cardíaca), o no presentaron reacciones adversas.
Síntomas y tratamiento
No existe antídoto específico para la sobredosificación con lenvatinib. En caso de sospecha de sobredosificación, se debe interrumpir la administración de lenvatinib y, si es necesario, se debe proporcionar terapia de soporte adecuada.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
CTCQD
Las reacciones adversas más frecuentes (que ocurren en ≥ 30 % de los pacientes) son hipertensión arterial (68,6 %), diarrea (62,8 %), disminución del apetito (51,5 %), pérdida de peso (49,1 %), fatiga (45,8 %), náuseas (44,5 %), proteinuria (36,9 %), estomatitis (35,8 %), vómitos (34,5 %), disfonía (34,1 %), cefalea (34,1 %) y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (32,7 %). La hipertensión arterial y la proteinuria generalmente ocurren en las primeras etapas del tratamiento con lenvatinib. La mayoría de las reacciones adversas de grado III-IV se presentaron durante los primeros 6 meses de tratamiento, excepto la diarrea, que ocurrió durante todo el tratamiento, y la pérdida de peso, que se acumuló con el tiempo.
Las reacciones adversas graves más importantes fueron insuficiencia renal y alteraciones de la función renal (2,4 %), tromboembolismo arterial (3,9 %), insuficiencia cardíaca (0,7 %), hemorragia intracraneal tumoral (0,7 %), síndrome de PRES/RPLS (0,2 %), insuficiencia hepática (0,2 %), tromboembolismo arterial (alteración de la circulación cerebral (1,1 %), accidente isquémico transitorio (0,7 %) e infarto de miocardio (0,9 %)).
En 452 pacientes con CTCQD resistente a RI, la reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento fueron medidas adoptadas para manejar las reacciones adversas en el 63,1 % y el 19,5 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la reducción de la dosis (en ≥ 5 % de los pacientes) fueron hipertensión arterial, proteinuria, diarrea, fatiga, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, pérdida de peso y disminución del apetito. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia condujeron a la interrupción del tratamiento con lenvatinib fueron proteinuria, astenia, hipertensión arterial, alteración de la circulación cerebral, diarrea y embolia de arteria pulmonar.
CHC
Las reacciones adversas más frecuentes (que ocurren en ≥ 30 % de los pacientes) son hipertensión arterial (44,0 %), diarrea (38,1 %), disminución del apetito (34,9 %), fatiga (30,6 %) y pérdida de peso (30,4 %).
Las reacciones adversas graves más importantes fueron insuficiencia hepática (2,8 %), encefalopatía hepática (4,6 %), varices esofágicas (1,4 %), hemorragia cerebral (0,6 %), tromboembolismo arterial (2,0 %), incluyendo infarto de miocardio (0,8 %), infarto cerebral (0,4 %) y alteración de la circulación cerebral (0,4 %), así como casos de insuficiencia renal/alteración de la función renal (1,4 %). Se observó una mayor frecuencia de disminución del número de neutrófilos en pacientes con CHC (8,7 % que recibieron lenvatinib) en comparación con otros tipos de tumores sin CHC (1,4 %), sin que estuviera relacionada con infección, sepsis o peritonitis bacteriana.
En 496 pacientes con CHC, la modificación de la dosis (interrupción o reducción) y la interrupción del tratamiento fueron medidas adoptadas para manejar las reacciones adversas en el 62,3 % y el 20,2 % de los pacientes, respectivamente.
Las reacciones adversas que con mayor frecuencia llevaron a la modificación de la dosis (en ≥ 5 % de los pacientes) fueron disminución del apetito, diarrea, proteinuria, hipertensión arterial, fatiga, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar y disminución del número de plaquetas. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia condujeron a la interrupción del tratamiento con lenvatinib fueron encefalopatía hepática, fatiga, aumento de bilirrubina en sangre, proteinuria e insuficiencia hepática.
CE
La seguridad del lenvatinib en combinación con pembrolizumab fue evaluada en 530 pacientes con CE progresiva que recibieron 20 mg de lenvatinib una vez al día y 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes (ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes) fueron hipertensión arterial (63 %), diarrea (57 %), hipotiroidismo (56 %), náuseas (51 %), disminución del apetito (47 %), vómitos (39 %), fatiga (38 %), pérdida de peso (35 %), artralgia (33 %), proteinuria (29 %), estreñimiento (27 %), cefalea (27 %), infección del tracto urinario (27 %), disfonía (25 %), dolor abdominal (23 %), astenia (23 %), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (23 %), estomatitis (23 %), anemia (22 %) e hipomagnesemia (20 %).
Las más comunes (ocurrieron en ≥ 5 % de los pacientes) reacciones adversas graves (≥ grado III) fueron hipertensión arterial (37,2 %), pérdida de peso (9,1 %), diarrea (8,1 %), aumento de lipasa (7,7 %), disminución del apetito (6,4 %), astenia (6 %), fatiga (6 %), hipocaliemia (5,7 %), anemia (5,3 %) y proteinuria (5,1 %).
La interrupción del tratamiento con lenvatinib ocurrió en el 30,6 % de los pacientes, y la interrupción del tratamiento tanto con lenvatinib como con pembrolizumab ocurrió en el 15,3 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes (ocurrieron en ≥ 1 % de los pacientes) que condujeron a la interrupción del tratamiento con lenvatinib fueron hipertensión (1,9 %), diarrea (1,3 %), astenia (1,3 %), disminución del apetito (1,3 %), proteinuria (1,3 %) y pérdida de peso (1,1 %).
La suspensión temporal de la dosis de lenvatinib por reacciones adversas ocurrió en el 63,2 % de los pacientes. La suspensión temporal tanto de lenvatinib como de pembrolizumab por reacciones adversas ocurrió en el 34,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (ocurrieron en ≥ 5 % de los pacientes) que condujeron a la suspensión del tratamiento con lenvatinib fueron hipertensión (12,6 %), diarrea (11,5 %), proteinuria (7,2 %), vómitos (7 %), fatiga (5,7 %) y disminución del apetito (5,7 %).
La reducción de la dosis de lenvatinib por reacciones adversas ocurrió en el 67,0 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (ocurrieron en ≥ 5 % de los pacientes) que condujeron a la reducción de la dosis de lenvatinib fueron hipertensión (16,2 %), diarrea (12,5 %), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (9,1 %), fatiga (8,7 %), proteinuria (7,7 %), disminución del apetito (6,6 %), náuseas (5,5 %), astenia (5,1 %) y pérdida de peso (5,1 %).
Lista de reacciones adversas en forma de tabla
El perfil de seguridad del lenvatinib como monoterapia se basa en datos de estudios con participación de 452 pacientes con CTCQD y 496 pacientes con CHC, lo que permite caracterizar únicamente las reacciones adversas frecuentes en pacientes con CTCQD y CHC. Las reacciones adversas presentadas en esta sección se basan en datos de seguridad de pacientes con CTCQD y CHC.
El perfil de seguridad del lenvatinib como terapia combinada se basa en datos de estudios con participación de 530 pacientes con CE que recibieron lenvatinib en combinación con pembrolizumab.
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos en CTCQD, CHC y CE, así como las notificadas durante la experiencia poscomercialización con lenvatinib, se presentan en la tabla 6. La categoría de frecuencia de las reacciones adversas representa la estimación más conservadora de la frecuencia en las distintas poblaciones. Las reacciones adversas que se sabe que ocurren con el uso de lenvatinib o de los componentes individuales de la terapia combinada pueden ocurrir durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso si no se han notificado en los estudios clínicos de terapia combinada.
Para obtener información adicional sobre la seguridad del uso combinado de lenvatinib, véase el prospecto del componente correspondiente de la terapia combinada (pembrolizumab).
La frecuencia de aparición de reacciones adversas se define de la siguiente manera:
- Muy frecuentes (≥ 1/10)
- Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
- Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100)
- Raras (≥ 1/10000 a < 1/1000)
- Muy raras (< 1/10000)
- No conocidas (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 6
| Reacciones adversas registradas en pacientes tratados con lenvatinib§ |
||
| Por afectación de órganos y sistemas |
Monoterapia con lenvatinib |
Combinación con pembrolizumab |
| Terminología MedDRA (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria) |
||
| Infecciones y enfermedades parasitarias |
||
| Muy frecuentes |
Infecciones del tracto urinario |
Infecciones del tracto urinario |
| No frecuentes |
Absceso perineal |
Absceso perineal |
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
||
| Muy frecuentes |
Trombocitopeniaa, ‡ Linfopeniaa,‡ Leucopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ |
Trombocitopeniaa, ‡ Linfopeniaa,‡ Leucopeniaa,‡ Neutropeniaa,‡ Anemia |
| No frecuentes |
Infarto de bazo |
|
| Alteraciones endocrinas |
||
| Muy frecuentes |
Hipotiroidismo Aumento de la concentración sanguínea de hormona estimulante de la tiroides*,‡ |
Hipotiroidismo Aumento de la concentración sanguínea de hormona estimulante de la tiroides*,‡ Hipertiroidismo |
| Frecuentes |
Insuficiencia suprarrenal |
|
| No frecuentes |
Insuficiencia suprarrenal |
|
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
||
| Muy frecuentes |
Hipocalcemia*,‡ Hipokalemia‡ Hipercolesterolemia b,‡ Hipomagnesemia b, ‡ Pérdida de masa corporal Disminución del apetito |
Hipocalcemia*,‡ Hipokalemia‡ Hipercolesterolemia b,‡ Hipomagnesemia b, ‡ Pérdida de masa corporal Disminución del apetito |
| Frecuentes |
Deshidratación |
Deshidratación |
| Alteraciones psiquiátricas |
||
| Muy frecuentes |
Insomnio |
|
| Frecuentes |
Insomnio |
|
| Alteraciones del sistema nervioso |
||
| Muy frecuentes |
Vertigo Cefalea Disgeusia |
Vertigo Cefalea Disgeusia |
| Frecuentes |
Alteración de la circulación cerebral† |
|
| No frecuentes |
Síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior (síndrome PRES) Monoparesia Ataque isquémico transitorio |
Síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior (síndrome PRES) Alteración de la circulación cerebral† Monoparesia Ataque isquémico transitorio |
| Alteraciones del sistema cardiaco |
||
| Frecuentes |
Infarto de miocardio c,† Insuficiencia cardíaca Intervalo QT prolongado en el electrocardiograma Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo |
Intervalo QT prolongado en el electrocardiograma |
| No frecuentes |
Infarto de miocardio c,† Insuficiencia cardíaca Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo |
|
| Alteraciones del sistema vascular |
||
| Muy frecuentes |
Hemorragia d, *,† Hipertensión c,* Hipotensión |
Hemorragia d, *,† Hipertensión c,* |
| Frecuentes |
Hipotensión |
|
| Desconocido |
Aneurismas y disección arterial |
|
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino |
||
| Muy frecuentes |
Disfonía |
Disfonía |
| Frecuentes |
Embolia pulmonar† |
Embolia pulmonar† |
| No frecuentes |
Neumotórax |
Neumotórax |
| Alteraciones gastrointestinales |
||
| Muy frecuentes |
Diarréa Dolor gastrointestinal y abdominal f Vómitos Náuseas Inflamación de la cavidad oral g Dolor en la cavidad oral h Estreñimiento Dispepsia Sequedad de boca Aumento de lipasa‡ Aumento de amilasa‡ |
Diarréa Dolor gastrointestinal y abdominal f Vómitos Náuseas Inflamación de la cavidad oral g Dolor en la cavidad oral h Estreñimiento Sequedad de boca Aumento de lipasa‡ Aumento de amilasa‡ |
| Frecuentes |
Fístula anal Flatulencia Perforación del tracto gastrointestinal |
Pancreatitis i Flatulencia Dispepsia Colitis Perforación del tracto gastrointestinal |
| No frecuentes |
Pancreatitis i Colitis |
Fístula anal |
| Alteraciones hepáticas y de las vías biliares |
||
| Muy frecuentes |
Aumento de bilirrubina en sangre j,*,‡ Hipoalbuminemia j,*,‡ Aumento de alanina aminotransferasa*, ‡ Aumento de aspartato aminotransferasa*,‡ Aumento de fosfatasa alcalina en sangre‡ Aumento de gamma-glutamil transferasa‡ |
Aumento de bilirrubina en sangre j,*,‡ Hipoalbuminemia j,*,‡ Aumento de alanina aminotransferasa*, ‡ Aumento de aspartato aminotransferasa*,‡ Aumento de fosfatasa alcalina en sangre‡ |
| Frecuentes |
Insuficiencia hepática k,*,† Encefalopatía hepática l,*,† Alteración de la función hepática Colecistitis |
Colecistitis Alteración de la función hepática Aumento de gamma-glutamil transferasa |
| No frecuentes |
Lesión hepatocelular/hepatitis m |
Insuficiencia hepática k,*,† Encefalopatía hepática l,† Lesión hepatocelular/hepatitis m |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
||
| Muy frecuentes |
Síndrome mano-pie Erupción cutánea Alopecia |
Síndrome mano-pie Erupción cutánea |
| Frecuentes |
Hiperqueratosis |
Alopecia |
| No frecuentes |
Hiperqueratosis |
|
| Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo |
||
| Muy frecuentes |
Dolor de espalda Artralgia Mialgia Dolor en extremidades Dolor músculo-esquelético |
Dolor de espalda Artralgia Mialgia Dolor en extremidades |
| Frecuentes |
Dolor músculo-esquelético |
|
| No frecuentes |
Osteonecrosis de la mandíbula |
|
| Alteraciones renales y del tracto urinario |
||
| Muy frecuentes |
Proteinuria* Aumento de creatinina en sangre‡ |
Proteinuria* Aumento de creatinina en sangre‡ |
| Frecuentes |
Insuficiencia renal n,*,† Alteración de la función renal* Aumento de urea en sangre |
Insuficiencia renal n,*,† |
| No frecuentes |
Síndrome nefrótico |
Alteración de la función renal* Aumento de urea en sangre |
| Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración |
||
| Muy frecuentes |
Cansancio Astenia Edemas periféricos |
Cansancio Astenia Edemas periféricos |
| Frecuentes |
Malestar general |
Malestar general |
| No frecuentes |
Retardo en la cicatrización de heridas |
Retardo en la cicatrización de heridas |
| Desconocido |
Fístula gastrointestinal extraintestinal o |
|
§: La frecuencia de reacciones adversas indicada en la tabla 6 puede estar relacionada no solo con lenvatinib, sino que también puede depender de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos utilizados en combinación.
*: véase la sección «Reacciones adversas», que contiene la descripción de la naturaleza de reacciones adversas individuales.
†: incluye casos con desenlace letal.
‡: la frecuencia se basa en datos de laboratorio.
Los términos siguientes se agruparon del modo siguiente:
a: trombocitopenia incluye trombocitopenia y disminución del recuento de plaquetas. Neutropenia incluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos. Leucopenia incluye leucopenia y disminución del recuento de leucocitos.
Linfopenia incluye linfopenia y disminución del recuento de linfocitos.
b: hipomagnesemia incluye hipomagnesemia y disminución del nivel de magnesio en sangre. Hipercolesterolemia incluye hipercolesterolemia y aumento del nivel de colesterol en sangre.
c: infarto de miocardio incluye infarto de miocardio e infarto agudo de miocardio.
d: incluye todos los términos relacionados con hemorragia.
Términos relacionados con hemorragia que ocurrieron en 5 o más pacientes con CDT: epistaxis, hemoptisis, hematuria, hematoma, hematoquecia, hemorragia gingival, hemorragia petequial, hemorragia pulmonar, hemorragia rectal, presencia de sangre en orina, hematoma y hemorragia vaginal.
Términos relacionados con hemorragia que ocurrieron en 5 o más pacientes con CHC: epistaxis, hematuria, hemorragia gingival, hemoptisis, hemorragia por varices esofágicas, hemorragia hemorroidal, hemorragia en cavidad bucal, hemorragia rectal y hemorragia del tracto gastrointestinal alto.
Términos relacionados con hemorragia que ocurrieron en 5 o más pacientes con EC: hemorragia vaginal.
e: hipertensión incluye: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la presión arterial diastólica, hipotensión ortostática y aumento de la presión arterial.
f: dolor gastrointestinal y abdominal incluye: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, sensibilidad abdominal, molestias en la región epigástrica y dolor gastrointestinal.
g: estomatitis incluye: estomatitis aftosa, úlcera aftosa, erosión gingival, úlcera gingival, ampollas en la mucosa oral, estomatitis, glositis, úlcera oral y inflamación de la mucosa.
h: dolor bucal incluye: dolor bucal, glossodinia, dolor gingival, molestias orofaríngeas, dolor orofaríngeo y molestias en la lengua.
i: pancreatitis incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda.
j: aumento del nivel de bilirrubina en sangre incluye: hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de bilirrubina en sangre, ictericia y aumento de bilirrubina conjugada. Hipoproteinemia incluye hipoproteinemia y disminución del nivel de albúmina en sangre.
k: insuficiencia hepática incluye: insuficiencia hepática, insuficiencia hepática aguda e insuficiencia hepática crónica.
l: encefalopatía hepática incluye: encefalopatía hepática, coma hepático, encefalopatía metabólica y encefalopatía.
m: daño hepatocelular y hepatitis incluyen: lesión hepática medicamentosa, esteatosis hepática y lesión hepática colestásica.
n: casos de insuficiencia renal incluyen: insuficiencia prerrenal aguda, insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, lesión renal aguda y necrosis tubular renal.
o: fístula gastrointestinal extraintestinal incluye casos de fístula fuera del estómago e intestino, por ejemplo, fístulas de tráquea, tráqueo-esofágica, esofágica, fístulas genitales femeninas y fístulas cutáneas.
Descripción de reacciones adversas individuales
Hipertensión arterial (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, se notificó hipertensión (incluyendo hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la presión arterial diastólica y aumento de la presión arterial) en el 72,8 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y en el 16,0 % de los pacientes que recibieron placebo. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones en los pacientes que recibieron lenvatinib fue de
16 días. Reacciones de grado III o superior (incluyendo 1 reacción adversa de grado IV) se observaron en el 44,4 % de los pacientes que recibieron lenvatinib, en comparación con el 3,8 % de los pacientes que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, los pacientes se recuperaron o las reacciones adversas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis, que ocurrió en el 13,0 % y el 13,4 % de los pacientes, respectivamente. En el 1,1 % de los pacientes, la hipertensión arterial condujo a la interrupción definitiva del tratamiento.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, la hipertensión (incluyendo hipertensión, aumento de la presión arterial, aumento de la presión arterial diastólica e hipotensión ortostática) se registró en el 44,5 % de los pacientes que recibieron lenvatinib, y la hipertensión de grado III ocurrió en el 23,5 %. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 26 días. En la mayoría de los casos, los pacientes se recuperaron o las reacciones adversas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis, que ocurrió en el 3,6 % y el 3,4 % de los pacientes, respectivamente. A un paciente (0,2 %) se le interrumpió el tratamiento con lenvatinib debido a hipertensión.
EC
En el estudio de fase 3 309, la hipertensión se registró en el 65 % de los pacientes en el grupo de lenvatinib en combinación con pembrolizumab. Las reacciones de grado III o superior se observaron en el 38,4 % de los pacientes en el grupo de lenvatinib en combinación con pembrolizumab. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones en el grupo de lenvatinib en combinación con pembrolizumab fue de 15 días. La interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 11,6 %, 17,7 % y 2,0 % de los pacientes, respectivamente.
Proteinuria (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, la proteinuria se registró en el 33,7 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y en el 3,1 % de los pacientes del grupo placebo. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 6,7 semanas. Las reacciones de grado III se observaron en el 10,7 % de los pacientes que recibieron lenvatinib; no se observaron reacciones de este grado en ningún paciente que recibió placebo. En la mayoría de los casos, los pacientes se recuperaron o las reacciones adversas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis, que ocurrió en el 16,9 % y el 10,7 % de los pacientes, respectivamente. La proteinuria condujo a la interrupción definitiva del tratamiento en el 0,8 % de los pacientes.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, la proteinuria se registró en el 26,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib, y las reacciones de grado III ocurrieron en el 5,9 %. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 6,1 semanas. En la mayoría de los casos, los pacientes se recuperaron o las reacciones adversas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis, que ocurrió en el 6,9 % y el 2,5 % de los pacientes, respectivamente. La proteinuria condujo a la interrupción definitiva del tratamiento en el 0,6 % de los pacientes.
EC
En el estudio de fase 3 309, la proteinuria se registró en el 29,6 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III se observaron en el 5,4 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 34,5 días. La interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 6,2 %, 7,9 % y 1,2 % de los pacientes, respectivamente.
Insuficiencia renal y alteraciones de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, el 5,0 % de los pacientes desarrolló insuficiencia renal y el 1,9 % alteraciones de la función renal (3,1 % de los pacientes tuvieron insuficiencia renal o alteraciones de función ≥ grado III). En el grupo placebo, el 0,8 % de los pacientes desarrolló insuficiencia renal o alteraciones de la función renal (0,8 % tuvieron ≥ grado III).
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, el 7,1 % de los pacientes que recibieron lenvatinib desarrolló insuficiencia renal/alteraciones de la función renal. Las reacciones de grado III o superior ocurrieron en el 1,9 % de los pacientes que recibieron lenvatinib.
EC
En el estudio de fase 3 309, el 18,2 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab desarrolló insuficiencia renal/alteraciones de la función renal. Las reacciones ≥ grado III ocurrieron en el 4,2 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 86,0 días. La interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 3,0 %, 1,7 % y 1,2 % de los pacientes, respectivamente.
Alteraciones de la función cardíaca (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, se notificó disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo/insuficiencia cardíaca en el 6,5 % de los pacientes (1,5 % tuvieron reacciones ≥ grado III) en el grupo de tratamiento con lenvatinib y en el 2,3 % en el grupo placebo (ningún paciente tuvo reacciones ≥ grado III).
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, las alteraciones de la función cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, shock cardiogénico e insuficiencia cardiorrespiratoria) se registraron en el 0,6 % de los pacientes (0,4 % tuvieron reacciones ≥ grado III) en el grupo de tratamiento con lenvatinib.
EC
En el estudio de fase 3 309, las alteraciones de la función cardíaca se registraron en el 1,0 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III se observaron en el 0,5 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 112,0 días. La reducción de la dosis y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 0,2 % de los pacientes.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, se registró 1 caso de síndrome PRES
(grado II) en el grupo de tratamiento con lenvatinib y ningún caso en el grupo placebo.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, se registró 1 caso de síndrome PRES (grado II) en el grupo que recibió lenvatinib.
Entre 1823 pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib en monoterapia en estudios clínicos, hubo 5 casos (0,3 %) de síndrome PRES (0,2 % fueron de grado III o IV), todos los cuales desaparecieron tras el tratamiento y/o la interrupción de la dosis o la interrupción definitiva del tratamiento.
EC
En el estudio de fase 3 309, se registró un caso de síndrome PRES (grado I) en el grupo de tratamiento con lenvatinib y pembrolizumab, lo que condujo a la interrupción temporal del tratamiento con lenvatinib.
Hepatotoxicidad (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, las reacciones adversas hepáticas más frecuentes fueron hipoproteinemia (9,6 % con lenvatinib frente a 1,5 % con placebo) y aumento de enzimas hepáticas, incluyendo aumento de alanina aminotransferasa (7,7 % con lenvatinib frente a 0 con placebo), aspartato aminotransferasa (6,9 % con lenvatinib frente a 1,5 % con placebo) y bilirrubina en sangre (1,9 % con lenvatinib frente a 0 con placebo). El tiempo medio hasta la aparición de reacciones hepáticas en los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib fue de 12,1 semanas. Las reacciones adversas hepáticas de grado III o superior (incluyendo 1 caso de insuficiencia hepática de grado V) se observaron en el 5,4 % de los pacientes que recibieron lenvatinib, en comparación con el 0,8 % de los pacientes que recibieron placebo. Las reacciones adversas hepáticas condujeron a la interrupción temporal y reducción de la dosis en el 4,6 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y a la interrupción definitiva del tratamiento en el 0,4 %.
Entre 1166 pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib, hubo 3 casos (0,3 %) de insuficiencia hepática, todos con desenlace letal. Uno ocurrió en un paciente sin metástasis hepáticas. También hubo un caso de hepatitis aguda en un paciente sin metástasis hepáticas.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, las reacciones adversas hepatotóxicas más frecuentes fueron aumento del nivel de bilirrubina en sangre (14,9 %), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (13,7 %), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (11,1 %), hipoproteinemia (9,2 %), encefalopatía hepática (8,0 %), aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (7,8 %) y aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre (6,7 %). El tiempo medio hasta la aparición de reacciones adversas hepatotóxicas fue de 6,4 semanas. Las reacciones de hepatotoxicidad ≥ grado III ocurrieron en el 26,1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib. La insuficiencia hepática (incluyendo casos letales en 12 pacientes) ocurrió en el 3,6 % de los pacientes (todos ≥ grado III). La encefalopatía hepática (incluyendo casos letales en
4 pacientes) ocurrió en el 8,4 % de los pacientes (5,5 % fueron ≥ grado III). Hubo 17 casos (3,6 %) letales por hepatotoxicidad en el grupo de lenvatinib y 4 casos (0,8 %) letales en el grupo de sorafenib. Las reacciones adversas hepatotóxicas condujeron a la interrupción temporal y reducción de la dosis en el 12,2 % y 7,4 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib, respectivamente, y a la interrupción definitiva del tratamiento en el 5,5 %.
En estudios clínicos en los que 1327 pacientes recibieron monoterapia con lenvatinib por indicaciones distintas del CHC, la insuficiencia hepática (incluyendo casos letales) se registró en 4 pacientes (0,3 %), lesión hepática en 2 pacientes (0,2 %), hepatitis aguda en 2 pacientes (0,2 %) y lesión hepatocelular en 1 paciente (0,1 %).
EC
En el estudio de fase 3 309, se notificó hepatotoxicidad en el 33,7 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III ocurrieron en el 12,1 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 56,0 días. La interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 5,2 %, 3,0 % y 1,2 % de los pacientes, respectivamente.
Tromboembolia arterial (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, los eventos tromboembólicos arteriales se registraron en el 5,4 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y en el 2,3 % de los pacientes del grupo placebo.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, los eventos tromboembólicos arteriales se registraron en el 2,3 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib.
Entre 1823 pacientes que recibieron monoterapia con lenvatinib en estudios clínicos, hubo 10 casos (0,5 %) de tromboembolia arterial (5 infartos de miocardio y 5 accidentes cerebrovasculares) con desenlace letal.
EC
En el estudio de fase 3 309, la tromboembolia arterial se registró en el 3,7 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III ocurrieron en el 2,2 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 59,0 días. La interrupción temporal y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 0,2 % y 2,0 % de los pacientes, respectivamente.
Hemorragia (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, la hemorragia se registró en el 34,9 % (1,9 % fueron ≥ grado III) de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib, frente al 18,3 % (3,1 % fueron ≥ grado III) de los pacientes que recibieron placebo. Las reacciones que ocurrieron con frecuencia ≥ 0,75 % en comparación con placebo fueron: epistaxis (11,9 %), hematuria (6,5 %), hematoma (4,6 %), hemorragia gingival (2,3 %), hematoquecia (2,3 %), hemorragia rectal (1,5 %), hematoma (1,1 %), hemorragia hemorroidal (1,1 %), hemorragia laríngea (1,1 %), petequias (1,1 %) y hemorragia tumoral intracraneal (0,8 %). En este estudio, hubo 1 caso de hemorragia intracraneal fatal entre 16 pacientes que recibieron lenvatinib y tenían metástasis en el SNC al inicio del estudio.
El tiempo medio hasta la primera aparición de estas reacciones en los pacientes que recibieron lenvatinib fue de 10,1 semanas. No hubo diferencias entre los pacientes que recibieron lenvatinib y placebo respecto a la frecuencia de reacciones graves (3,4 % frente a 3,8 %), reacciones que condujeron a la interrupción prematura del tratamiento (1,1 % frente a 1,5 %), o reacciones que condujeron a la interrupción del tratamiento (3,4 % frente a 3,8 %) o a la reducción de la dosis (0,4 % frente a 0).
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, la hemorragia se registró en el 24,6 % de los pacientes, y el 5,0 % tuvieron reacciones ≥ grado III. Las reacciones de grado III ocurrieron en el 3,4 %, las de grado IV en el 0,2 %, y 7 pacientes (1,5 %) tuvieron reacciones de grado V, incluyendo hemorragia cerebral, hemorragia del tracto gastrointestinal alto, hemorragias intestinales y hemorragias tumorales. El tiempo medio hasta la primera aparición de estas reacciones fue de 11,9 semanas. Las hemorragias condujeron a la interrupción del tratamiento y reducción de la dosis en el 3,2 % y 0,8 % de los pacientes, respectivamente, y a la interrupción definitiva del tratamiento en el 1,7 % de los pacientes.
En estudios clínicos en los que 1327 pacientes recibieron monoterapia con lenvatinib por indicaciones distintas del CHC, la hemorragia ≥ grado III o superior se registró en el 2 % de los pacientes, 3 pacientes (0,2 %) tuvieron hemorragia de grado IV y
8 pacientes (0,6 %) tuvieron reacciones de grado V, incluyendo hemorragia arterial, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia intracraneal, hemorragia tumoral intracraneal, hematemesis, melena, hemoptisis y hemorragia tumoral.
EC
En el estudio de fase 3 309, se notificó hemorragia en el 24,4 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III ocurrieron en el 3,0 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la primera aparición de estas reacciones fue de 65,0 días. La interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 1,7 %, 1,2 % y 1,7 % de los pacientes, respectivamente.
Hipocalcemia (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, se notificó hipocalcemia en el 12,6 % de los pacientes que recibieron lenvatinib, frente a ningún caso en el grupo placebo. El tiempo medio hasta la primera aparición de estas reacciones en los pacientes que recibieron lenvatinib fue de 11,1 semanas. Las reacciones de grado III o IV se observaron en el 5,0 % de los pacientes que recibieron lenvatinib, frente a 0 pacientes que recibieron placebo. La mayoría de las reacciones desaparecieron tras terapia de soporte sin necesidad de interrumpir el tratamiento o reducir la dosis, que se realizó en el 1,5 % y 1,1 % de los pacientes, respectivamente; 1 paciente con hipocalcemia de grado IV interrumpió definitivamente el tratamiento.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, la hipocalcemia se registró en el 1,1 % de los pacientes, y las reacciones de grado III ocurrieron en el 0,4 %. La interrupción del tratamiento con lenvatinib por hipocalcemia ocurrió en 1 paciente (0,2 %), sin reducción de dosis ni interrupción definitiva del tratamiento.
EC
En el estudio de fase 3 309, la hipocalcemia se registró en el 3,9 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III se observaron en el 1,0 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la primera aparición de estas reacciones fue de 148,0 días. No se notificó reducción de la dosis de lenvatinib.
Perforación gastrointestinal y formación de fístulas (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, los casos de perforación gastrointestinal o fístula se registraron en el 1,9 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y en el 0,8 % de los pacientes del grupo placebo.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, los casos de perforación gastrointestinal o fístula se registraron en el 1,9 % de los pacientes que recibieron lenvatinib.
EC
En el estudio de fase 3 309, los casos de formación de fístulas se registraron en el 2,5 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III ocurrieron en el 2,5 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la primera aparición de estas reacciones fue de 117,0 días. La interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrió en el 1,0 % de los pacientes. Se notificaron casos de perforación gastrointestinal en el 3,9 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III se observaron en el 3,0 % de los pacientes. El tiempo medio hasta la primera aparición de estas reacciones fue de 42 días. La interrupción temporal y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 0,5 % y 3,0 % de los pacientes, respectivamente.
Fístulas extraintestinales (véase la sección «Instrucciones de uso»)
El uso de lenvatinib se ha asociado con casos de fístulas, incluyendo reacciones que condujeron a desenlace letal. Se observaron casos de fístulas con diversas indicaciones, que afectaron otras partes del cuerpo además del estómago o intestino. Las reacciones se observaron en diferentes momentos durante el tratamiento: desde dos semanas hasta más de un año después del inicio del tratamiento con lenvatinib, con un período medio de retraso de aproximadamente 3 meses.
Prolongación del intervalo QT (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, se notificó prolongación del intervalo QT/QTc en el
8,8 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y en el 1,5 % de los pacientes del grupo placebo. La frecuencia de prolongación del intervalo QT superior a 500 ms fue del 2 % en los pacientes que recibieron lenvatinib, frente a la ausencia de notificaciones en el grupo placebo.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, se notificó prolongación del intervalo QT/QTc en el 6,9 % de los pacientes que recibieron lenvatinib. La frecuencia de prolongación del intervalo QTcF superior a 500 ms fue del 2,4 %.
EC
En el estudio de fase 3 309, se notificó prolongación del intervalo QT en el 3,9 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III se observaron en el 0,5 % de los pacientes.
El tiempo medio hasta la aparición de estas reacciones fue de 115,5 días. La interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis de lenvatinib ocurrieron en el 0,2 % y 0,5 % de los pacientes, respectivamente.
Aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides en sangre (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, el 88 % de todos los pacientes tuvieron un nivel inicial de TSH menor o igual a 0,5 mUI/L. En pacientes con nivel inicial normal de TSH, el aumento del nivel de TSH por encima de 0,5 mUI/L se observó tras el nivel inicial en el 57 % de los pacientes que recibieron lenvatinib, frente al 14 % de los pacientes que recibieron placebo.
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, el 89,6 % de los pacientes tuvieron un nivel inicial de TSH por debajo del límite superior normal. El aumento de TSH por encima del límite superior normal se observó tras el nivel inicial en el 69,6 % de los pacientes que recibieron lenvatinib.
EC
En el estudio de fase 3 309, la hipotiroidismo se registró en el 68,2 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab, y las reacciones ≥ grado III se observaron en el 1,2 % de los pacientes. El tiempo medio hasta el inicio fue de 62,0 días. La interrupción del tratamiento y la reducción de la dosis de lenvatinib ocurrieron en el 2,2 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente.
El aumento del nivel de TSH en sangre se observó en el 12,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib y pembrolizumab, sin que ningún paciente notificara reacciones ≥ grado III. La interrupción del tratamiento ocurrió en el 0,2 % de los pacientes.
Diarréa (véase la sección «Instrucciones de uso»)
CDT
En el estudio de fase 3 principal SELECT, se notificó diarrea en el 67,4 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con lenvatinib (9,2 % tuvieron reacciones ≥ grado III) y en el 16,8 % de los pacientes en el grupo placebo (ninguno tuvo reacciones ≥ grado III).
CHC
En el estudio de fase 3 REFLECT, se notificó diarrea en el 38,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento con lenvatinib (4,2 % tuvieron reacciones ≥ grado III).
EC
En el estudio de fase 3 309, se notificó diarrea en el 54,2 % de los pacientes que recibieron lenvatinib y pembrolizumab (7,6 % tuvieron reacciones ≥ grado III). La interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis y la interrupción definitiva del tratamiento con lenvatinib ocurrieron en el 10,6 %, 11,1 % y 1,2 % de los pacientes, respectivamente.
Niños
En los estudios pediátricos 207 y 230, el perfil general de seguridad de lenvatinib como monoterapia o en combinación con ifosfamida y etopósido fue similar al observado en adultos que recibieron lenvatinib. En pacientes pediátricos con osteosarcoma recurrente/refractario, el neumotórax se observó con mayor frecuencia que en adultos con CDT, CHC, carcinoma de células renales (CCR) y EC. En el estudio 207, el neumotórax ocurrió en 6 pacientes (10,9 %) que recibieron monoterapia con lenvatinib y en 7 pacientes (16,7 %) que recibieron lenvatinib en combinación con ifosfamida y etopósido. En total, 2 pacientes interrumpieron el tratamiento con el medicamento investigado debido al neumotórax. En el estudio 230, se notificó neumotórax en
12 pacientes (11 pacientes [28,2 %] recibieron lenvatinib más ifosfamida y etopósido, y
1 paciente [2,6 %] recibió ifosfamida y etopósido). Ningún paciente interrumpió el tratamiento con el medicamento investigado debido al neumotórax.
La aparición de neumotórax está principalmente relacionada con metástasis pulmonares y la enfermedad subyacente.
En el estudio 207, en la cohorte de determinación de dosis del monofármaco, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 40 %) notificadas fueron disminución del apetito, diarrea, hipotiroidismo, vómitos, dolor abdominal, fiebre, hipertensión y pérdida de peso; y en la cohorte de pacientes con osteosarcoma recurrente o refractario que recibieron monofármaco, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 40 %) fueron disminución del apetito, cefalea, vómitos, hipotiroidismo y proteinuria.
En el estudio 207, en la cohorte de determinación de dosis de combinación, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 50 %) fueron vómitos, anemia, náuseas, diarrea, hipotiroidismo, dolor abdominal, artralgia, epistaxis, neutropenia, estreñimiento, cefalea y dolor en extremidades; y en la cohorte de expansión de combinación, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 50 %) fueron anemia, náuseas, disminución del recuento de leucocitos, diarrea, vómitos y disminución del recuento de plaquetas.
En el estudio OLIE (estudio 230), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 35 %) fueron hipotiroidismo, anemia, náuseas, disminución del recuento de plaquetas, proteinuria, vómitos, dolor de espalda, neutropenia febril, hipertensión, estreñimiento, diarrea, disminución del recuento de neutrófilos y fiebre.
Otras poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
CDT
Los pacientes de 75 años o más tuvieron con mayor frecuencia hipertensión de grado III o IV, proteinuria, disminución del apetito y deshidratación.
CHC
En pacientes de 75 años o más, se observaron con mayor frecuencia hipertensión arterial, proteinuria, disminución del apetito, astenia, deshidratación, vértigo, malestar general, edema periférico, prurito y encefalopatía hepática. La encefalopatía hepática ocurrió dos veces más frecuentemente en pacientes de 75 años o más (17,2 %) que en pacientes menores de 75 años (7,1 %). La encefalopatía hepática generalmente se asoció con características desfavorables de la enfermedad en la etapa inicial o con el uso de medicamentos concomitantes. Los eventos tromboembólicos arteriales también ocurrieron con mayor frecuencia en este grupo de edad.
EC
En pacientes de 75 años o más, se observaron con mayor frecuencia infecciones del tracto urinario e hipertensión ≥ grado III (aumento de frecuencia ≥ 10 % en comparación con pacientes menores de 65 años).
Sexo
CDT
Las mujeres tuvieron mayor frecuencia de hipertensión (incluyendo hipertensión de grado III o IV), proteinuria y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, mientras que los hombres tuvieron mayor frecuencia de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, perforación gastrointestinal y formación de fístulas.
CHC
Las mujeres tuvieron mayor frecuencia de hipertensión, fatiga, prolongación del intervalo QT en ECG y alopecia. Los hombres tuvieron mayor frecuencia (26,5 %) de disfonía que las mujeres (12,3 %), pérdida de peso y disminución del recuento de plaquetas. La insuficiencia hepática solo se observó en pacientes de sexo masculino.
Origen étnico
CDT
Los pacientes de origen asiático, en comparación con pacientes de raza caucásica, tuvieron mayor frecuencia (diferencia ≥ 10 %) de edema periférico, hipertensión, fatiga, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, proteinuria, estomatitis, trombocitopenia y mialgia; mientras que en pacientes de raza caucásica se observaron con mayor frecuencia diarrea, pérdida de peso, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, dolor en extremidades y sequedad bucal. A una mayor proporción de pacientes de origen asiático se les redujo la dosis de lenvatinib en comparación con pacientes de raza caucásica. El tiempo medio hasta la primera reducción de dosis y la dosis diaria media fueron menores en pacientes de origen asiático que en pacientes de raza caucásica.
CHC
Los pacientes de origen asiático tuvieron con mayor frecuencia proteinuria, disminución del recuento de neutrófilos, plaquetas, leucocitos y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, mientras que los pacientes de raza caucásica tuvieron mayor frecuencia de fatiga, encefalopatía hepática, lesión renal aguda, ansiedad, astenia, náuseas, trombocitopenia y vómitos.
EC
Los pacientes de origen asiático tuvieron mayor frecuencia (diferencia ≥ 10 %) de anemia, malestar general, disminución del recuento de neutrófilos, estomatitis, disminución del recuento de plaquetas, proteinuria y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, mientras que los pacientes de raza caucásica tuvieron mayor frecuencia de inflamación de mucosas, dolor abdominal, diarrea, infección del tracto urinario, pérdida de peso, hipomagnesemia, vértigo, astenia y fatiga.
Hipertensión basal
CDT
Los pacientes con hipertensión basal tuvieron mayor frecuencia de hipertensión de grado III o
IV, proteinuria, diarrea y deshidratación, y tuvieron casos más graves de deshidratación, hipotensión, embolia pulmonar, derrame pleural maligno, fibrilación auricular y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, vómitos).
Alteraciones de la función hepática
CDT
Los pacientes con alteración basal de la función hepática tuvieron mayor frecuencia de hipertensión y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, así como mayor frecuencia de hipertensión de grado III o IV, astenia, fatiga e hipocalcemia en comparación con pacientes con función hepática normal.
Los pacientes con puntuación basal de 6 según la escala Child-Pugh (aproximadamente el 20 % de los pacientes en el estudio REFLECT) tuvieron mayor frecuencia de disminución del apetito, fatiga, proteinuria, encefalopatía hepática e insuficiencia hepática en comparación con pacientes con puntuación basal de 5 según la escala Child-Pugh.
Las reacciones adversas hepatotóxicas y casos de hemorragia también ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con puntuación 6 según la escala Child-Pugh en comparación con pacientes con puntuación 5.
Alteraciones de la función renal
CDT
Los pacientes con alteración basal de la función renal tuvieron mayor frecuencia de hipertensión de grado III o
IV, proteinuria, fatiga, estomatitis, edema periférico, trombocitopenia, deshidratación, prolongación del intervalo QT, hipotiroidismo, hiponatremia, aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides en sangre y neumonía en comparación con pacientes con función renal normal. Estos pacientes también tuvieron mayor frecuencia de reacciones renales y tendencia a mayor frecuencia de reacciones hepáticas.
CHC
Los pacientes con alteración basal de la función renal tuvieron mayor frecuencia de fatiga, hipotiroidismo, deshidratación, diarrea, disminución del apetito, proteinuria y encefalopatía hepática. Estos pacientes también tuvieron mayor frecuencia de reacciones renales y eventos tromboembólicos arteriales.
Pacientes con peso corporal < 60 kg
CDT
Los pacientes con bajo peso corporal (< 60 kg) tuvieron mayor frecuencia de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, proteinuria, hipocalcemia e hiponatremia de grado III o IV, así como tendencia a mayor frecuencia de disminución del apetito de grado III o IV.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase. Nº30 (10x3): 10 cápsulas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Shilpa Medicare Limited / Shilpa Medicare Limited.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Unidad 4, Zona Franca Farmacéutica de Formulaciones, Parcelas S-20 a S-26, Zona Franca Farmacéutica, TSIIC, Parque Industrial Verde, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.