Ланвис

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЛАНВИС® (LANVIS®)

Состав:

действующее вещество: тиогуанин;

1 таблетка содержит тиогуанина 40 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, акация, кислота стеариновая, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с риской и тиснением «Т40» с одной стороны, без риски и тиснения с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина.

Код АТХ L01B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и действует как пуриновый антиметаболит. Он активируется до своего нуклеотида — тиогуаниловой кислоты. Метаболиты тиогуанина ингибируют de novo синтез пуринов и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. Тиогуанин также включается в нуклеиновые кислоты и ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту), и считается, что это обусловливает его цитотоксичность.

Фармакодинамические эффекты

Как правило, между тиогуанином и меркаптопурином существует перекрестная резистентность, поэтому не ожидается, что пациенты с опухолью, резистентной к одному препарату, могут быть чувствительны к другому препарату.

Фармакокинетика.

Всасывание

Исследования с радиоактивным тиогуанином показывают, что пиковые уровни общей радиоактивности в крови достигаются примерно через 8–10 часов после перорального применения препарата и затем медленно снижаются. Позднее проведённые исследования с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии показали, что 6-тиогуанин является основным присутствующим тиопурином, по крайней мере, в первые 8 часов после внутривенного введения. Максимальные концентрации в плазме крови (61–118 нмоль/мл) могут быть достигнуты после внутривенного введения 1–1,2 г 6-тиогуанина/м² площади поверхности тела. Плазменные уровни распада биэкспоненциальные с начальным и конечным периодами полувыведения 3 и 5,9 часа соответственно.

После перорального применения препарата в дозе 100 мг/м² максимальная концентрация в плазме крови (по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии) достигается через 2–4 часа и составляет от 0,03 до 0,94 нмоль/мл.

Эти уровни снижаются при одновременном приёме пищи или при рвоте.

Распределение

В научной литературе имеются ограниченные данные о распределении тиогуанина в организме человека.

У детей с острым лимфобластным лейкозом 6-тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) после внутривенного введения непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 20 мг/м²/час.

Биотрансформация

Тиогуанин интенсивно метаболизируется in vivo. За метаболизм тиогуанина отвечают четыре различных фермента: гипоксантин(гуанин)фосфорибозилтрансфераза (Г(Г)ФТ), которая превращает тиогуанин в тиогуанозинмонофосфат (6-ТГМФ), который далее метаболизируется с помощью протеинкиназ до активных форм — тиогуанин-нуклеотидов (6-ТГН); тиопурин-S-метилтрансфераза (ТПМТ), которая превращает тиогуанин в 6-метилтиогуанин (6-МТГ, неактивный метаболит), а также 6-ТГМФ — в 6-метил-ТГМФ (неактивный метаболит); ксантиноксидаза (КОД или КО) и альдегидоксидаза (АО), которые также превращают тиогуанин в неактивные метаболиты. Тиогуанин сначала дезаминируется с помощью гуаниндезаминазы (ГДА) с образованием 6-тиоксантина (6-ТК), который становится субстратом для КОД, катализирующей образование 6-тиомочевой кислоты (6-ТМК).

Вариант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Недавно проведённые исследования демонстрируют чёткую связь между вариантом NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (также известным как «NUDT15 R139C [rs116855232]»), ассоциированным с потерей функции фермента NUDT15, и опосредованной тиопуринами токсичностью, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция. Частота варианта «NUDT15 c.415C>T» имеет этническую вариабельность: 9,8 % у пациентов из Восточной Азии, 3,9 % у латиноамериканцев, 0,2 % у европейцев и 0,0 % у африканцев, что указывает на повышенный риск у популяции пациентов азиатского происхождения. По сравнению с С-гомозиготными пациентами пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (NUDT15, аллели риска Т) имеют более высокий риск развития тиопуриновой токсичности.

Снижение доз тиопуринов у пациентов с вариантами NUDT15 уменьшает риск токсичности. Поэтому перед началом лечения тиопуринами у всех пациентов, включая детей, с помощью генотипического анализа следует определить генотип NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Врачам, назначающим препарат, рекомендуется определять необходимость снижения дозы в зависимости от ответа пациента на лечение, а также от генетического профиля пациентов.

У пациентов с вариантами ферментов и NUDT15, и ТПМТ переносимость тиопуринов значительно ниже по сравнению с пациентами, у которых присутствуют аллели риска только одного из этих двух генов.

Точный механизм токсичности тиопуринов, связанной с NUDT15, не установлен.

Клинические характеристики.

Показания.

Лейкоз, в основном острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тиогуанину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

В связи с серьезностью показаний других абсолютных противопоказаний нет.

Особые меры предосторожности.

Разделительная риска на таблетке нанесена для облегчения проглатывания и не предназначена для деления дозы.

Если необходимо разломить таблетку пополам, следует соблюдать меры предосторожности, чтобы не загрязнить руки и не вдохнуть препарат. Беремые медицинские работники не должны контактировать с цитотоксическими веществами.

Все неиспользованные лекарственные средства должны уничтожаться в соответствии с правилами утилизации цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вакцины

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами иммунокомпрометированных больных (см. раздел «Особенности применения»).

Другие миелотоксические вещества или лучевая терапия

При одновременном применении других миелотоксических веществ или лучевой терапии риск миелосупрессии возрастает.

Аллопуринол

При одновременном применении аллопуринола для подавления образования мочевой кислоты нет необходимости уменьшать дозу препарата Ланвис®, в отличие от необходимости уменьшения дозы при одновременном применении меркаптопурина или азатиоприна.

Производные аминосалицилатов

In vitro установлено, что производные аминосалицилатов (олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют активность фермента тиопурин-S-метилтрансферазы, поэтому их следует с осторожностью назначать больным, которые уже параллельно принимают препарат Ланвис® (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Ланвис® является активным цитотоксическим средством, которое следует применять только по назначению врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Поскольку иммунизация с использованием живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов со сниженным иммунитетом, её проведение не рекомендуется. В любом случае пациентам в стадии ремиссии не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами как минимум в течение 3 месяцев после окончания лечения химиотерапевтическими препаратами.

Влияние на печень

Ланвис® не рекомендуется применять в качестве поддерживающей терапии или в течение аналогичных длительных курсов лечения из-за высокого риска печеночной токсичности, ассоциированной с повреждением эндотелия сосудов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Такая гепатотоксичность часто наблюдалась при лечении препаратом Ланвис® пациентов из педиатрической популяции, страдающих острым лимфобластным лейкозом, а также при других состояниях, связанных с длительным применением тиогуанина. Препарат применяли как часть поддерживающей терапии или в течение длительного времени. Гепатотоксичность возникала несколько чаще у пациентов мужского пола. Обычно это побочное действие проявляется в виде гепатовеноокклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (болезненная при пальпации), увеличение массы тела вследствие задержки жидкости и асцит) и признаков портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, узловая регенераторная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальный фиброз. При появлении симптомов гепатотоксичности терапию лекарственным средством Ланвис® следует прекратить, поскольку после отмены препарата признаки гепатотоксичности могут исчезать.

Мониторинг

Пациенты во время терапии должны находиться под постоянным контролем, включая мониторинг количества клеток крови и еженедельное проведение функциональных печеночных проб. Ранними признаками гепатотоксичности являются тромбоцитопения, ассоциированная с портальной гипертензией, и несоответствие уровню нейтропении и спленомегалии. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов как проявлений гепатотоксичности, однако это происходило не всегда.

Влияние на кроветворную систему

Лечение препаратом Ланвис® приводит к подавлению функции костного мозга, что, в свою очередь, вызывает лейкопению и тромбоцитопению (см. раздел «Влияние на печень»). Анемия наблюдается реже. При своевременном раннем прекращении лечения препаратом Ланвис® функция костного мозга быстро восстанавливается.

Дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы (ТПМТ)

У некоторых пациентов с наследственным дефицитом фермента тиопурин-S-метилтрансферазы (ТПМТ) может наблюдаться индивидуальная повышенная чувствительность к миелосупрессивному эффекту тиогуанина, что может привести к быстрому подавлению костного мозга после начала лечения препаратом Ланвис®. Эта проблема может усугубляться также при одновременном применении препаратов, подавляющих ТПМТ, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. В некоторых лабораториях проводится тестирование на наличие дефицита ТПМТ, однако в результате такого тестирования не всегда выявляются все пациенты с риском развития тяжелой токсичности, поэтому должен сохраняться постоянный контроль за количеством клеток крови.

Мутация гена NUDT15

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжелой тиопуриновой токсичности, проявлениями которой являются ранняя лейкопения и алопеция, и поэтому они обычно нуждаются в значительном снижении дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена. У всех пациентов, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, перед началом терапии тиопуринами следует проводить тестирование генотипических и фенотипических вариантов NUDT15 для снижения риска развития связанной с применением тиопуринов тяжелой лейкопении и алопеции (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

В период индукции ремиссии у пациентов с острым миелобластным лейкозом необходимо обеспечить соответствующие возможности для проведения поддерживающей терапии в связи с относительным периодом аплазии костного мозга, которая может часто встречаться у таких пациентов. Пациенты, получающие миелосупрессивную химиотерапию, особенно чувствительны к различным инфекциям.

У пациентов, получавших лечение тиогуанином в комбинации с другими иммуносупрессивными или химиотерапевтическими средствами, наблюдалось повышенная чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции. Инфекционные заболевания и осложнения у таких пациентов могут протекать более тяжело, чем у пациентов, не получавших лечение вышеуказанными препаратами.

В случае инфицирования пациента во время лечения следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную и поддерживающую терапию.

В период индукции ремиссии, особенно при быстром лизисе клеток крови, необходимы соответствующие профилактические меры с целью предотвращения развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии, а также риска мочекислой нефропатии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг

Поскольку тиогуанин является очень миелосупрессивным, в период индукции ремиссии необходимо часто проводить развернутый анализ крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение периода применения лекарственного средства.

В связи с тем, что после отмены препарата количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, лечение следует временно прекратить при появлении первых признаков чрезмерного снижения количества вышеуказанных клеток крови.

Синдром Леша – Найхана: учитывая, что фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза отвечает за превращение тиогуанина, действующего вещества лекарственного средства Ланвис®, в активный метаболит, пациенты с дефицитом этого фермента, а именно с синдромом Леша – Найхана, могут быть резистентны к этому препарату. Резистентность к азатиоприну «Имуран», имеющему один из аналогичных активных метаболитов, была выявлена у двух детей с синдромом Леша – Найхана.

УФ-облучение

Пациенты, принимавшие Ланвис®, более чувствительны к солнечному облучению. Следует ограничить воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения и рекомендовать пациентам носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Непереносимость лактозы

Пациентам с непереносимостью лактозы следует учитывать, что Ланвис® содержит небольшое количество лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать этот препарат.

Перекрестная резистентность

Обычно существует перекрестная резистентность между тиогуанином и меркаптопурином, поэтому не следует ожидать, что пациенты с опухолью, устойчивой к одному препарату, будут иметь терапевтический ответ на введение другого.

Мутагенность и канцерогенность

Тиогуанин, учитывая его влияние на ДНК, является потенциально мутагенным и канцерогенным.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ланвис®, подобно другим цитотоксическим препаратам, является потенциально тератогенным. В период беременности следует избегать применения лекарственного средства Ланвис®, особенно в I триместре беременности. В каждом отдельном случае следует оценивать соотношение потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери.

Как и при лечении другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, обоим партнерам необходимо рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства.

Период кормления грудью

Сообщений об экскреции тиогуанина или его метаболитов в грудное молоко не поступало. Однако считается, что матерям, принимающим Ланвис®, не следует кормить грудью.

Фертильность

Известны отдельные случаи, когда у женщин, мужья которых принимали комбинации цитотоксических препаратов, включая Ланвис®, рождались дети с врожденными пороками развития.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данных о влиянии тиогуанина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами нет. Негативное влияние на эту способность нельзя предсказать, исходя из фармакологических свойств препарата.

Способ применения и дозы.

Точная доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитотоксических препаратов, применяемых в сочетании с лекарственным средством Ланвис®.

Всасывание препарата Ланвис® после перорального приема варьируется, уровень препарата в плазме крови может снижаться вследствие рвоты или приема пищи.

Ланвис® можно краткосрочно применять на любом этапе терапии, предшествующем поддерживающему курсу лечения, а именно: на этапе индукции, консолидации и интенсификации лечения. Однако не рекомендуется его применение в течение поддерживающей терапии или аналогичных длительных курсов лечения из-за высокого риска печеночной токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые

Для взрослых обычная доза составляет 60–200 мг/м² площади поверхности тела в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Специальных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста нет (см. раздел «Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью» ниже).

В различных комбинационных режимах химиотерапии Ланвис® следует применять для лечения пациентов пожилого возраста с острым лейкозом в тех же дозах, что и для лечения пациентов более молодого возраста.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Пациенты с дефицитом ТПМТ

Пациенты с наследственным отсутствием активности (незначительной или полной) тиопурин-S-метилтрансферазы (ТПМТ) имеют повышенный риск тяжелой токсичности от тиогуанина при применении обычных доз лекарственного средства Ланвис® и, как правило, нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом ТПМТ не установлена (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендованные дозы препарата Ланвис®, однако некоторым из них может потребоваться снижение дозы. Существуют тесты на определение ТПМТ (генотипические или фенотипические) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует рассмотреть необходимость снижения дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты с вариантом NUDT15

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 при применении тиопуриновой терапии в стандартных дозах существует повышенный риск развития тяжелой тиопуриновой токсичности, проявляющейся лейкопенией и алопецией, и поэтому они, как правило, нуждаются в значительном снижении дозы. У пациентов азиатского происхождения риск выше из-за высокой частоты мутации в этой популяции. Оптимальная начальная доза для пациентов с гетерозиготным или гомозиготным дефицитом еще не установлена.

Всем пациентам, включая детей, особенно в популяциях пациентов азиатского происхождения, перед началом терапии тиопурином следует проводить тестирование на варианты NUDT15 (генотипические и фенотипические) для снижения риска развития связанной с применением тиопурина тяжелой лейкопении и алопеции (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ введения

Препарат применять перорально.

Дети

Для педиатрической популяции применять такое же дозирование, как для взрослых, с коррекцией дозы в соответствии с площадью поверхности тела.

Передозировка.

Симптомы

Основное токсическое действие направлено на костный мозг. Гематологическая токсичность будет более выраженной при хроническом передозировке, чем при однократном применении препарата Ланвис®.

Лечение

В связи с отсутствием антидота следует тщательно контролировать картину крови и, при необходимости, проводить общую поддерживающую терапию и переливание крови. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального центра токсикологии, если такие имеются.

Побочные реакции.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

аСм. раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Заболевания гепатобилиарной системы

Печеночная токсичность в сочетании с повреждением эндотелия сосудов при применении лекарственного средства Ланвис® для поддерживающей терапии или другой аналогичной длительной терапии встречается с частотой «очень часто», применение препарата в этом случае не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Как правило, данное побочное действие проявляется в виде гепатовеноокклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (болезненная при пальпации), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и симптомами портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Также может повышаться уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансаминазы, а также может развиться желтуха. Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, узловая регенераторная гиперплазия, пелиоз печени и перипортальный фиброз.

Симптомы гепатотоксичности исчезают после прекращения лечения препаратом как при коротком, так и при длительном курсе лечения.

Имеются отдельные сообщения о случаях центролобулярного печеночного некроза, возникавшего у пациентов, которые применяли комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы препарата Ланвис® и употребляли алкоголь.

Побочные эффекты, которые регистрировались редко: фотосенсибилизация, нарушения электролитного баланса, атаксия, сыпь, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирные кризы.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.

Местонахождение. 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Производитель. Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.