Lanvis®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale LANVIS® (LANVIS®)

Composizione:

principio attivo: tioguanina;

1 compressa contiene tioguanina 40 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patate, gomma arabica, acido stearico, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con una linea di divisione e l'incisione «T40» su un lato, senza linea di divisione né incisione sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Antimetaboliti. Analoghi strutturali delle purine.

Codice ATC L01B B03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La tioguanina è un analogo solfidrilico della guanina e agisce come antimetabolita purinico. Viene attivata al suo nucleotide – l'acido tioguanilico. I metaboliti della tioguanina inibiscono la sintesi de novo delle purine e l'interconversione dei nucleotidi purinici. La tioguanina viene inoltre incorporata negli acidi nucleici e nel DNA (acido desossiribonucleico) e si ritiene che ciò determini la sua citotossicità.

Effetti farmacodinamici

Generalmente esiste resistenza crociata tra tioguanina e mercaptopurina, pertanto non ci si aspetta che i pazienti con tumore resistente a uno dei due farmaci possano risultare sensibili all'altro.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Gli studi con tioguanina radioattiva dimostrano che i livelli plasmatici massimi di radioattività totale vengono raggiunti circa 8-10 ore dopo l'assunzione orale del farmaco e successivamente diminuiscono lentamente. Studi successivi, effettuati mediante cromatografia liquida ad alta prestazione, hanno mostrato che la 6-tioguanina è il tiopurina principale presente, almeno nelle prime 8 ore dopo somministrazione endovenosa. Le concentrazioni massime nel plasma (61-118 nmol/ml) possono essere ottenute dopo somministrazione endovenosa di 1-1,2 g di 6-tioguanina/m² di superficie corporea. I livelli plasmatici decadono in modo bifasico, con emivite iniziale e finale di 3 e 5,9 ore rispettivamente.

Dopo somministrazione orale del farmaco alla dose di 100 mg/m², la concentrazione massima nel plasma (misurata mediante cromatografia liquida ad alta prestazione) viene raggiunta tra 2 e 4 ore ed è compresa tra 0,03 e 0,94 nmol/ml.

Tali livelli si riducono in caso di assunzione contemporanea di cibo o in presenza di vomito.

Distribuzione

La letteratura scientifica riporta dati limitati sulla distribuzione della tioguanina nell'organismo umano.

Nei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta, la 6-tioguanina penetra nel liquido cerebrospinale (LCS) dopo infusione endovenosa continua per 24 ore alla dose di 20 mg/m²/ora.

Biotrasformazione

La tioguanina viene ampiamente metabolizzata in vivo. Quattro enzimi diversi sono coinvolti nel suo metabolismo: l'ipossantina(guanina)fosforibosiltransferasi (H(G)PRT), che converte la tioguanina in tioguanosinomonofosfato (6-TGMP), che viene ulteriormente metabolizzato da proteinkinasi alle forme attive – i nucleotidi della tioguanina (6-TGN); la tiopurina-S-metiltransferasi (TPMT), che trasforma la tioguanina in 6-metiltioguanina (6-MTG, metabolita inattivo) e anche il 6-TGMP in 6-metil-TGMP (metabolita inattivo); la xantina ossidasi (XOD o XO) e l'aldeide ossidasi (AO), che convertono anch'esse la tioguanina in metaboliti inattivi. La tioguanina viene inizialmente desaminata dalla guanina desaminasi (GDA) con formazione di 6-tioxantina (6-TX), che diventa substrato per la XOD, la quale catalizza la formazione di 6-tioacido urico (6-TUA).

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Studi recenti hanno dimostrato un chiaro legame tra il variante NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (noto anche come «NUDT15 R139C [rs116855232]»), associato alla perdita di funzionalità dell'enzima NUDT15, e la tossicità indotta dai tiopurini, manifestata come leucopenia e alopecia. La frequenza del variante «NUDT15 c.415C>T» mostra una variabilità etnica: 9,8% nei pazienti dell'Asia orientale, 3,9% nei latinoamericani, 0,2% nei caucasici e 0,0% negli africani, indicando un rischio aumentato nella popolazione di origine asiatica. Rispetto ai pazienti omozigoti CC, i pazienti omozigoti per il variante NUDT15 (allele di rischio T di NUDT15) presentano un rischio maggiore di sviluppare tossicità da tiopurini.

La riduzione della dose di tiopurina nei pazienti con varianti di NUDT15 riduce il rischio di tossicità. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con tiopurini in tutti i pazienti, inclusi i bambini, si raccomanda di determinare il genotipo NUDT15 mediante analisi genotipica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Ai medici prescrittori si raccomanda di valutare la necessità di ridurre la dose in base alla risposta del paziente al trattamento e al profilo genetico del paziente stesso.

Nei pazienti con varianti sia dell'enzima NUDT15 che TPMT, la tollerabilità ai tiopurini è significativamente inferiore rispetto ai pazienti che presentano alleli di rischio solo per uno di questi due geni.

Il meccanismo esatto della tossicità da tiopurini associata a NUDT15 non è stato ancora chiarito.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Leucemia, principalmente leucemia mieloblastica acuta e leucemia linfoblastica acuta.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla tioguanina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Data la gravità delle indicazioni, non esistono altre controindicazioni assolute.

Misure di precauzione particolari

Il solco presente sulla compressa è destinato alla divisione al fine di facilitare la deglutizione e non alla suddivisione della dose.

Se necessario dividere la compressa a metà, si devono adottare precauzioni per evitare il contatto con le mani e l'inalazione del medicinale. Il personale sanitario in stato di gravidanza non deve entrare in contatto con sostanze citotossiche.

Tutti i medicinali non utilizzati devono essere smaltiti secondo le norme di smaltimento dei farmaci citotossici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Vaccini

Non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti immunocompromessi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altre sostanze mielotossiche o radioterapia

Il rischio di mielosoppressione aumenta con l’uso contemporaneo di altre sostanze mielotossiche o radioterapia.

Allopurinolo

Non è necessario ridurre la dose del medicinale Lanvis® quando viene somministrato contemporaneamente all’allopurinolo per inibire la formazione di acido urico, a differenza di quanto richiesto quando viene somministrato in associazione con mercaptopurina o azatioprina.

Derivati dell’acido aminosalicilico

È stato osservato che i derivati dell’acido aminosalicilico (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono in vitro l’attività dell’enzima tiopurina-S-metiltransferasi; pertanto, tali farmaci devono essere somministrati con cautela ai pazienti già in trattamento concomitante con Lanvis® (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Lanvis® è un agente citotossico attivo che deve essere somministrato solo da medici esperti nell’uso di farmaci analoghi.

Poiché la vaccinazione con vaccini vivi attenuati può potenzialmente causare complicanze infettive in pazienti con immunosoppressione, non è raccomandata. In ogni caso, i pazienti in fase di remissione non devono ricevere vaccini vivi almeno per 3 mesi dopo la conclusione della terapia con agenti chemioterapici.

Effetti sul fegato

Lanvis® non è raccomandato come terapia di mantenimento o per cicli prolungati a causa dell’elevato rischio di tossicità epatica associata a danno endoteliale vascolare (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Tale epatotossicità è stata osservata frequentemente nei pazienti pediatrici trattati con Lanvis® per leucemia linfoblastica acuta e in altre condizioni caratterizzate da un uso prolungato di tioguanina. Il farmaco era somministrato come parte di una terapia di mantenimento o per un periodo prolungato. L’epatotossicità si verifica più spesso nei pazienti di sesso maschile. Questo effetto indesiderato si manifesta generalmente come malattia epatovenocclusiva (iperbilirubinemia, epatomegalia (dolorabile), aumento di peso dovuto a ritenzione idrica e ascite) e segni di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). I reperti istopatologici dell’epatotossicità possono includere sclerosi epatopor tale, iperplasia rigenerativa nodulare, peliosi epatica e fibrosi peripor tale. In caso di comparsa di sintomi di epatotossicità, il trattamento con Lanvis® deve essere interrotto, poiché i segni di tossicità epatica possono regredire dopo la sospensione del farmaco.

Monitoraggio

I pazienti devono essere sottoposti a un controllo costante durante la terapia, compreso il monitoraggio della conta ematica e test epatici funzionali settimanali. I segni precoci di epatotossicità includono trombocitopenia associata a ipertensione portale, non correlata al grado di neutropenia e alla splenomegalia. Sono stati inoltre riportati casi di aumento degli enzimi epatici come manifestazione di epatotossicità, sebbene ciò non si verifichi sempre.

Effetti sul sistema emopoietico

Il trattamento con Lanvis® determina soppressione del midollo osseo, con conseguente leucopenia e trombocitopenia (vedi sezione «Effetti sul fegato»). L’anemia si verifica meno frequentemente. Con un’interruzione tempestiva precoce del trattamento con Lanvis®, la funzione del midollo osseo si ripristina rapidamente.

Carenza di tiopurina-S-metiltransferasi (TPMT)

Alcuni pazienti con carenza ereditaria dell’enzima tiopurina-S-metiltransferasi (TPMT) possono presentare una sensibilità individuale aumentata all’effetto mielosoppressivo della tioguanina, che può causare una rapida soppressione del midollo osseo all’inizio del trattamento con Lanvis®. Questo problema può essere aggravato anche dall’uso concomitante di farmaci inibitori della TPMT, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Alcuni laboratori effettuano test per la carenza di TPMT, ma tali test non identificano sempre tutti i pazienti a rischio di tossicità grave; pertanto, è necessario mantenere un controllo costante della conta ematica.

Mutazione del gene NUDT15

Nei pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15, l’uso della terapia tiopurinica a dosi standard comporta un rischio aumentato di tossicità tiopurinica grave, caratterizzata da leucopenia precoce e alopecia, richiedendo generalmente una riduzione significativa della dose. Il rischio è maggiore nei pazienti di origine asiatica a causa dell’elevata frequenza di questa mutazione in tale popolazione. La dose iniziale ottimale per pazienti con deficit eterozigote o omozigote di NUDT15 non è ancora stata stabilita. In tutti i pazienti, compresi i bambini, specialmente nelle popolazioni di origine asiatica, è necessario effettuare un test genotipico e fenotipico per le varianti di NUDT15 prima dell’inizio della terapia con tiopurine, al fine di ridurre il rischio di leucopenia grave e alopecia associata all’uso di tiopurine (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Durante la fase di induzione della remissione nei pazienti con leucemia mieloide acuta, è necessario disporre di adeguate strutture di supporto a causa del periodo relativo di aplasia midollare che può verificarsi frequentemente in questi pazienti. I pazienti sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva sono particolarmente sensibili a varie infezioni.

Nei pazienti trattati con tioguanina in combinazione con altri agenti immunosoppressori o chemioterapici, sono state osservate un’aumentata suscettibilità a infezioni virali, fungine e batteriche, comprese infezioni gravi o atipiche. Le malattie infettive e le complicanze in tali pazienti possono avere un decorso più grave rispetto a pazienti non trattati con questi farmaci.

In caso di infezione durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate, che possono includere terapia antivirale e terapia di supporto.

Durante la fase di induzione della remissione, specialmente in caso di rapido lisi delle cellule ematiche, sono necessarie adeguate misure preventive per evitare l’insorgenza di iperuricemia e/o iperuricosuria e il rischio di nefropatia da acido urico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio

Poiché la tioguanina è fortemente mielosoppressiva, durante l’induzione della remissione è necessario effettuare frequentemente un emocromo completo. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Poiché dopo l’interruzione del farmaco il numero di leucociti e piastrine può continuare a diminuire, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso alla comparsa dei primi segni di riduzione eccessiva di queste cellule ematiche.

Sindrome di Lesch-Nyhan: poiché l’enzima ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi è responsabile della conversione della tioguanina, principio attivo di Lanvis®, nel suo metabolita attivo, i pazienti con carenza di questo enzima, come quelli affetti dalla sindrome di Lesch-Nyhan, possono essere resistenti al farmaco. È stata riportata resistenza all’azatioprina «Imuran», che ha un metabolita attivo simile, in due bambini con sindrome di Lesch-Nyhan.

Esposizione ai raggi UV

I pazienti trattati con Lanvis® risultano più sensibili all’esposizione solare. È necessario limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e raccomandare ai pazienti di indossare abbigliamento protettivo e di utilizzare creme solari con alto fattore di protezione.

Intolleranza al lattosio

I pazienti con intolleranza al lattosio devono considerare che Lanvis® contiene una piccola quantità di lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Resistenza crociata

Generalmente esiste resistenza crociata tra tioguanina e mercaptopurina; pertanto, non ci si deve aspettare una risposta terapeutica nei pazienti con tumori resistenti a uno dei due farmaci quando viene somministrato l’altro.

Mutagenicità e cancerogenicità

La tioguanina, per il suo effetto sul DNA, è potenzialmente mutagena e cancerogena.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Lanvis®, come altri farmaci citotossici, è potenzialmente teratogeno. Durante la gravidanza, l’uso di Lanvis® deve essere evitato, specialmente nel primo trimestre. In ogni singolo caso, deve essere valutato il rapporto tra il rischio potenziale per il feto e il beneficio atteso per la madre.

Come nel trattamento con altri agenti citotossici chemioterapici, a entrambi i partner deve essere raccomandato l’uso di adeguati metodi contraccettivi.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione della tioguanina o dei suoi metaboliti nel latte materno. Tuttavia, si ritiene che le madri che assumono Lanvis® non debbano allattare.

Fertilità

Sono stati riportati singoli casi di malformazioni congenite in bambini nati da madri il cui partner aveva ricevuto combinazioni di farmaci citotossici, inclusi Lanvis®.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto della tioguanina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Un effetto negativo su questa capacità non può essere escluso in base alle proprietà farmacologiche del farmaco.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dal tipo e dalla dose di altri farmaci citotossici utilizzati in associazione con il medicinale Lanvis®.

L'assorbimento del farmaco Lanvis® dopo somministrazione orale è variabile e i livelli plasmatici del farmaco possono ridursi a causa di vomito o assunzione di cibo.

Lanvis® può essere utilizzato in cicli brevi in qualsiasi fase della terapia precedente il trattamento di mantenimento, ovvero nella fase di induzione, consolidamento e intensificazione del trattamento. Tuttavia, non è raccomandato il suo utilizzo durante la terapia di mantenimento o cicli simili di lunga durata a causa dell'elevato rischio di tossicità epatica (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Adulti

Negli adulti la dose abituale è compresa tra 60 e 200 mg/m² di superficie corporea al giorno.

Pazienti anziani

Non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani (vedere la sezione «Pazienti con insufficienza renale ed epatica» di seguito).

Nei diversi regimi di chemioterapia combinata, Lanvis® deve essere utilizzato per il trattamento dei pazienti anziani affetti da leucemia acuta alle stesse dosi previste per i pazienti più giovani.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale ed epatica

Deve essere presa in considerazione la necessità di ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale ed epatica.

Pazienti con deficit di TPMT

I pazienti con carenza ereditaria di attività (parziale o completa) della tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) presentano un rischio aumentato di tossicità grave da tioguanina quando viene somministrata la dose abituale del medicinale Lanvis® e solitamente richiedono una riduzione significativa della dose. La dose iniziale ottimale nei pazienti con deficit omozigote di TPMT non è stata stabilita (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

La maggior parte dei pazienti con deficit eterozigote di TPMT tollera le dosi raccomandate di Lanvis®, ma in alcuni casi può essere necessaria una riduzione della dose. Sono disponibili test per la determinazione di TPMT (genotipici o fenotipici) (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Deve essere presa in considerazione la necessità di ridurre la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti con variante NUDT15

Nei pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15, l'uso della terapia a base di tiopurine alle dosi standard è associato a un rischio aumentato di tossicità grave da tiopurine, manifestata da leucopenia e alopecia; questi pazienti solitamente richiedono una riduzione significativa della dose. Il rischio è maggiore nei pazienti di origine asiatica a causa dell'elevata frequenza di tale mutazione in questa popolazione. La dose iniziale ottimale nei pazienti con deficit eterozigote o omozigote non è ancora stata stabilita.

In tutti i pazienti, compresi i bambini, specialmente nelle popolazioni di origine asiatica, è raccomandato effettuare un test per le varianti di NUDT15 (genotipico o fenotipico) prima dell'inizio della terapia con tiopurine, al fine di ridurre il rischio di leucopenia grave e alopecia associata all'uso di tiopurine (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato per via orale.

Pediatria

Nella popolazione pediatrica deve essere utilizzata la stessa posologia prevista per gli adulti, con adeguamento della dose in base alla superficie corporea.

Intossicazione da sovradosaggio

Manifestazioni

L'effetto tossico principale riguarda il midollo osseo. La tossicità ematologica sarà più profonda in caso di sovradosaggio cronico rispetto a un’unica somministrazione di Lanvis®.

Trattamento

In assenza di un antidoto specifico, è necessario monitorare attentamente l’emocromo e, se necessario, attuare un trattamento di supporto generale e trasfusioni di sangue. Il trattamento successivo deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, se disponibili.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100, < 1/10), non frequenti (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10000, < 1/1000), molto rare (< 1/10000).

Vedere la sezione «Descrizione di reazioni avverse specifiche» più in basso.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Malattie del sistema epatobiliare

La tossicità epatica in combinazione con danno endoteliale vascolare durante l'uso di Lanvis® per terapia di mantenimento o altre terapie prolungate analoghe si verifica con frequenza «molto comune»; in questi casi l'uso del medicinale non è raccomandato (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Questo effetto indesiderato si manifesta generalmente come malattia epato-occlusiva venosa (iperbilirubinemia, epatomegalia (dolore alla palpazione), aumento di peso dovuto a ritenzione idrica e ascite) e sintomi di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Possono anche aumentare i livelli delle transaminasi epatiche, della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamiltranspeptidasi, e può insorgere ittero. Le manifestazioni istopatologiche della epatotossicità possono includere sclerosi epato-portale, iperplasia rigenerativa nodulare, peliosi epatica e fibrosi periportale.

I sintomi di epatotossicità regrediscono dopo l'interruzione del trattamento con il medicinale, sia dopo terapie brevi che prolungate.

Sono stati riportati singoli casi di necrosi epatica centrolobulare in pazienti che assumevano chemioterapia combinata, contraccettivi orali, alte dosi di Lanvis® e alcol.

Effetti indesiderati raramente osservati: fotosensibilizzazione, squilibrio elettrolitico, atassia, eruzioni cutanee, acufene, disturbi cardiovascolari, sordità e crisi oculari.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Scadenza. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 25 compresse in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Aspen Pharma Trading Limited.

Indirizzo. 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda.

Produttore. Excelsa GmbH & Co. KG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Germania.