Lanvis®

INSTRUKCJA dotycz4ca stosowania leku Lanvis® (LANVIS®)

Skład:

substancja czynna: tioguanina;

1 tabletka zawiera tioguaniny 40 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia ziemniaczana, akacja, kwas stearynowy, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki o barwie od białej do prawie białej, z bruzdą i oznaczeniem „T40” po jednej stronie, bez bruzdy i oznaczenia po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Antymetabolity. Analogi strukturalne puryny.

Kod ATC L01B B03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tioguanina jest analogiem siarkowodorowym guaniny i działa jako antymetabolit purynowy. Aktywuje się do swojego nukleotydu – kwasu tioguanilowego. Metabolity tioguaniny hamują de novo syntezę puryn oraz wzajemne przekształcanie nukleotydów purynowych. Tioguanina jest również włączana do kwasów nukleinowych i DNA (kwasu deoksyrybonukleinowego), co uważa się za przyczynę jej cytotoksyczności.

Skutki farmakodynamiczne

Zazwyczaj występuje krzyżowa oporność między tioguaniną a 6-merkaptopuryną, dlatego nie oczekuje się, że pacjenci z guzem opornym na jeden z tych leków będą wrażliwi na drugi.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Badania z użyciem radioaktywnej tioguaniny wykazują, że szczytowe poziomy całkowitej radioaktywności we krwi osiągane są około 8–10 godzin po doustnym podaniu leku, a następnie powoli spadają. Późniejsze badania z zastosowaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazały, że 6-tioguanina jest głównym obecnym tiopurynem, przynajmniej w pierwszych 8 godzinach po wstrzyknięciu dożylnym. Maksymalne stężenia w osoczu (61–118 nmol/ml) mogą być osiągnięte po wstrzyknięciu dożylnym dawki 1–1,2 g 6-tioguaniny/m² powierzchni ciała. Okresy półtrwania radioaktywności w osoczu mają charakter dwueksponencjalny, z początkowym i końcowym okresem półtrwania odpowiednio 3 i 5,9 godziny.

Po doustnym podaniu dawki 100 mg/m² maksymalne stężenie w osoczu (określone metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej) osiągane jest po 2–4 godzinach i zawiera się w granicach od 0,03 do 0,94 nmol/ml.

Te wartości obniżają się przy jednoczesnym spożyciu pokarmu lub wymiotach.

Rozkład

W literaturze naukowej dostępne są ograniczone dane dotyczące rozkładu tioguaniny w organizmie człowieka.

U dzieci z ostrym białaczką limfoblastyczną 6-tioguanina przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) po dożylnej infuzji ciągłej przez 24 godziny w dawce 20 mg/m²/godz.

Biotransformacja

Tioguanina jest intensywnie metabolizowana in vivo. Za metabolizm tioguaniny odpowiedzialne są cztery różne enzymy: hipoksantyna(guanina)fosforibozylotransferaza (H(G)FRT), która przekształca tioguaninę do tioguanozynomonofosforanu (6-TGMP), który następnie jest metabolizowany przez kinazy białkowe do aktywnych form – nukleotydów tioguaninowych (6-TGN); tiopuryna-S-metylotransferaza (TPMT), która przekształca tioguaninę do 6-metylotioguaniny (6-MTG, metabolit nieaktywny), a także 6-TGMP do 6-metylo-TGMP (metabolit nieaktywny); ksydynooksydaza (KO lub XO) oraz aldehydooksydaza (AO), które również przekształcają tioguaninę do metabolitów nieaktywnych. Tioguanina jest najpierw dezaminowana przez guaninadezaminazę (GDA), tworząc 6-tioksyantynę (6-TK), która staje się substratem dla KO, katalizującym powstawanie 6-tiomocznika (6-TMK).

Wariant NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Niedawne badania wykazują wyraźny związek między wariantem NUDT15 „NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]” (znany również jako „NUDT15 R139C [rs116855232]”), związanym z utratą funkcji enzymu NUDT15, a toksycznością wywołaną tiopurynami, objawiającą się leukopenią i alopecją. Częstotliwość wariantu „NUDT15 c.415C>T” wykazuje zmienność etniczną: 9,8% u pacjentów z Azji Wschodniej, 3,9% u Latynoamerykanów, 0,2% u Europejczyków i 0,0% u Afrykanów, co wskazuje na zwiększone ryzyko w populacji pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W porównaniu z pacjentami homozgotycznymi CC, pacjenci z homozgotycznym wariantem NUDT15 (NUDT15, allel ryzyka T) mają wyższe ryzyko rozwoju toksyczności tiopurynowej.

Redukcja dawki tiopuryn u pacjentów z wariantami NUDT15 zmniejsza ryzyko toksyczności. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia tiopurynami u wszystkich pacjentów, w tym u dzieci, należy określić genotyp NUDT15 metodą analizy genotypu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Lekarzom przepisującym lek zaleca się ocenę konieczności zmniejszenia dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz od profilu genetycznego pacjenta.

U pacjentów z wariantami enzymów zarówno NUDT15, jak i TPMT tolerancja tiopuryn jest znacznie niższa w porównaniu z pacjentami, u których występuje allel ryzyka tylko jednego z tych dwóch genów.

Dokładny mechanizm toksyczności tiopuryn związanej z NUDT15 nie został ustalony.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leukemia, głównie ostra białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na tioguaninę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ze względu na powagę wskazań nie ma innych przeciwwskazań absolutnych.

Środki ostrożności.

Znak dzielący na tabletkach został umieszczony w celu ułatwienia połknięcia poprzez podzielenie tabletki, a nie w celu podziału dawki.

W przypadku konieczności podzielenia tabletki na pół należy zachować ostrożność, aby nie skażać rąk ani nie wdychać leku. Ciężarne osoby pracujące w ochronie zdrowia nie powinny mieć kontaktu z lekami cytotoksycznymi.

Wszystkie niewykorzystane leki należy zniszczyć zgodnie z zasadami utylizacji leków cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Szczepionki

Nie zaleca się szczepień szczepionkami żywymi u chorych z niewydolnością immunologiczną (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne leki mielotoksyczne lub terapia promieniowaniem

Stosowanie równoczesne innych leków mielotoksycznych lub terapii promieniowaniem zwiększa ryzyko mielosupresji.

Allopurinol

Przy jednoczesnym stosowaniu allopurinolu w celu hamowania powstawania kwasu moczowego nie ma potrzeby zmniejszania dawki leku Lanvis®, w przeciwieństwie do konieczności zmniejszenia dawki przy jednoczesnym stosowaniu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną.

Pochodne aminosalicylanów

Stwierdzono, że pochodne aminosalicylanów (olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) in vitro hamują aktywność enzymu tiopuryna-S-metylotransferazy, dlatego należy przepisywać je z ostrożnością chorym, którzy już stosują równolegle Lanvis® (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Lanvis® jest aktywnym środkiem cytotoksycznym, który należy stosować wyłącznie na zlecenie lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu tego typu leków.

Ze względu na to, że szczepienie za pomocą szczepionek żywych może potencjalnie prowadzić do wystąpienia powikłań infekcyjnych u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, nie zaleca się jego przeprowadzania. W każdym przypadku pacjenci w okresie remisji nie powinni otrzymywać szczepień żywymi szczepionkami co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia lekami chemioterapeutycznymi.

Wpływ na wątrobę

Lanvis® nie powinien być stosowany jako terapia wspomagająca ani w trakcie podobnych długotrwałych cykli leczenia ze względu na wysokie ryzyko toksyczności wątrobowej związanej z uszkodzeniem śródbłonka naczyń (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Taką hepatotoksyczność często obserwowano u pacjentów pediatrycznych leczonych preparatem Lanvis® z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej oraz w innych stanach związanych z długotrwałym stosowaniem tioguaniny. Lek stosowano jako część terapii wspomagającej lub przez dłuższy czas. Hepatotoksyczność występowała nieco częściej u pacjentów płci męskiej. Zazwyczaj działanie towarzyszące objawiało się jako choroba wątrobowo-żylna (hiperbilirubinemia, hepatomegalia (wrażliwa na dotyk), przyrost masy ciała związany z zatrzymaniem płynu oraz wodobrzusze) oraz objawy nadciśnienia wrotnej (splenomegalia, trombocytopenia oraz rozszerzenie żylaków przełyku). Objawami histopatologicznymi hepatotoksyczności mogą być skleroz wrotowo-wątrobowy, węzłowa hiperplazja regeneracyjna, pelioza wątroby oraz fibroza wokół wrotowa. W przypadku pojawienia się objawów hepatotoksyczności należy przerwać leczenie lekiem Lanvis®, ponieważ po odstawieniu leku objawy hepatotoksyczności mogą ustąpić.

Monitorowanie

Pacjenci podczas terapii powinni być poddawani stałemu nadzorowi, w tym monitorowaniu liczby komórek krwi oraz cotygodniowym badaniom czynności wątroby. Wczesnymi objawami hepatotoksyczności są trombocytopenia związana z nadciśnieniem wrotym oraz niekorelująca z poziomem neutropenii i splenomegalią. Opisywano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych jako objawów hepatotoksyczności, jednak nie zawsze tak się to działo.

Wpływ na układ krwiotwórczy

Leczenie lekiem Lanvis® prowadzi do supresji funkcji szpiku kostnego, co z kolei powoduje leukopenię i trombocytopenię (patrz sekcja „Wpływ na wątrobę”). Anemia występuje rzadziej. Przy odpowiednim wczesnym przerwaniu leczenia lekiem Lanvis® funkcja szpiku kostnego szybko się odbudowuje.

Deficyt tiopuryno-S-metyltransferazy (TPMT)

U niektórych pacjentów z dziedzicznym deficytem enzymu tiopuryno-S-metyltransferazy (TPMT) może występować indywidualnie zwiększona wrażliwość na działanie mielosupresyjne tioguaniny, co może prowadzić do szybkiego zahamowania szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia lekiem Lanvis®. Problem ten może być nasilany również przez jednoczesne stosowanie leków hamujących TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. W niektórych laboratoriach przeprowadza się badanie w celu wykrycia deficytu TPMT, jednak wynik tego badania nie zawsze pozwala wykryć wszystkich pacjentów z ryzykiem wystąpienia ciężkiej toksyczności, dlatego należy zachować stałą kontrolę liczby komórek krwi.

Mutacja genu NUDT15

U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 przy stosowaniu terapii tiopurynowej w dawkach standardowych istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności tiopurynowej, której objawami są wczesna leukopenia i alopecia, a zatem zazwyczaj wymagają one istotnego zmniejszenia dawki. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego ryzyko to jest wyższe ze względu na wysoką częstość występowania mutacji w tej populacji. Optymalna dawka początkowa dla pacjentów z deficytem heterozygotycznym lub homozygotycznym nie została jeszcze ustalona. U wszystkich pacjentów, w tym u dzieci, szczególnie w populacjach pochodzenia azjatyckiego, przed rozpoczęciem terapii tiopurynowej należy wykonać badanie genotypowych i fenotypowych wariantów genu NUDT15 w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ciężkiej leukopenii i alopecji związanej ze stosowaniem tiopuryn (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

W okresie indukcji remisji u pacjentów z ostrą białaczką mieloblastyczną należy zapewnić odpowiednie możliwości prowadzenia terapii wspomagającej ze względu na względny okres aplazji szpiku kostnego, który może często występować u tych pacjentów. Pacjenci otrzymujący leczenie mielosupresyjne są szczególnie wrażliwi na różne infekcje.

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie tioguaniną w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi lub chemioterapeutycznymi, obserwowano zwiększoną wrażliwość na infekcje wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym na ciężkie lub nietypowe infekcje. Choroby infekcyjne i powikłania u takich pacjentów mogą mieć cięższy przebieg niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia powyższymi lekami.

W przypadku zakażenia pacjenta w trakcie leczenia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować terapię przeciwwirusową i wspomagającą.

W okresie indukcji remisji, szczególnie przy szybkim lizie komórek krwi, należy podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze w celu uniknięcia rozwoju hiperurikemii i/lub hiperurikozyurii oraz ryzyka nefropatii kwasu moczowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monitorowanie

Ponieważ tioguanina jest bardzo silnie mielosupresyjna, w okresie indukcji remisji konieczne jest częste wykonywanie rozwiniętego badania krwi. Należy dokładnie obserwować pacjentów w trakcie stosowania leku.

Ponieważ po odstawieniu leku liczba leukocytów i trombocytów nadal może się obniżać, leczenie należy tymczasowo przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów nadmiernego obniżenia liczby tych komórek krwi.

Zespół Lescha-Nyhana: ponieważ enzym hipoksantyno-guanino-fosforibozylotransferaza odpowiada za przekształcanie tioguaniny, substancji czynnej leku Lanvis®, w metabolit aktywny, pacjenci z deficytem tego enzymu, czyli z zespołem Lescha-Nyhana, mogą być oporni na ten lek. Oporność na azytioprynę „Imuran”, która ma jeden z podobnych aktywnych metabolitów, stwierdzono u dwóch dzieci z zespołem Lescha-Nyhana.

Narażenie na promieniowanie UV

Pacjenci stosujący Lanvis® są bardziej wrażliwi na promieniowanie słoneczne. Należy ograniczyć wpływ promieniowania słonecznego i ultrafioletowego oraz zalecać pacjentom noszenie ochronnego ubrania i stosowanie kremu przeciwsłonecznego o wysokim współczynniku ochrony.

Nietolerancja laktozy

Pacjenci z nietolerancją laktozy powinni wziąć pod uwagę, że Lanvis® zawiera niewielką ilość laktozy. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktazy Lapp lub malabsorpcja glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tych leków.

Odporność krzyżowa

Zazwyczaj występuje odporność krzyżowa między tioguaniną a 6-merkaptopuryną, dlatego nie należy oczekiwać, że pacjenci z guzem opornym na jeden z tych leków będą odpowiadać terapeutycznie na podanie drugiego.

Mutagenność i rakotwórczość

Tioguanina, ze względu na swój wpływ na DNA, jest potencjalnie mutagenna i rakotwórcza.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lanvis®, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, jest potencjalnie teratogenny. W czasie ciąży należy unikać stosowania leku Lanvis®, szczególnie w I trymestrze ciąży. W każdym przypadku należy ocenić stosunek potencjalnego ryzyka dla płodu do oczekiwanej korzyści dla matki.

Tak jak w przypadku leczenia innymi lekami cytotoksycznymi, obu partnerom należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Okres karmienia piersią

Nie ma doniesień o wydzielaniu tioguaniny lub jej metabolitów w mleku matki. Uważa się jednak, że matkom przyjmującym Lanvis® nie powinno się karmić piersią.

Płodność

Znane są pojedyncze przypadki, w których dzieci z wadami wrodzonymi urodziły się u kobiet, których mężowie stosowali kombinacje leków cytotoksycznych, w tym Lanvis®.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu tioguaniny na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Nie można wykluczyć negatywnego wpływu na tę zdolność, biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne leku.

Sposób stosowania i dawki

Dokładna dawka i długość leczenia zależą od rodzaju i dawki innych leków cytotoksycznych stosowanych razem z lekiem Lanvis®.

Wchłanianie leku Lanvis® po doustnym podaniu jest zmienną wielkością, a stężenie leku we krwi może obniżać się w wyniku wymiotów lub przyjmowania pokarmu.

Lanvis® można stosować krótkoterminowo na każdym etapie terapii poprzedzającej leczenie w dawkach utrzymujących, tj. na etapie indukcji, konsolidacji oraz intensyfikacji leczenia. Nie zaleca się jednak stosowania tego leku w trakcie terapii utrzymującej lub podobnych długotrwałych cyklów leczenia ze względu na wysokie ryzyko toksyczności wątrobowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dorośli

Dla dorosłych typowa dawka wynosi 60–200 mg/m² powierzchni ciała dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby” poniżej).

W różnych kombinacjach schematów chemioterapii lek Lanvis® należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku z ostrą białaczką w tych samych dawkach, co u młodszych pacjentów.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby

Należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby.

Pacjenci z niedoborem TPMT

Pacjenci z dziedzicznym brakiem aktywności (niewielkim lub pełnym) tiopuryno-S-metyltransferazy (TPMT) są narażeni na ciężką toksyczność po zastosowaniu standardowych dawek leku Lanvis® i zazwyczaj wymagają znacznego zmniejszenia dawki. Optymalna dawka początkowa u pacjentów z homozygotycznym niedoborem TPMT nie została ustalona (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować zalecane dawki leku Lanvis®, jednak niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy TPMT (genotypowe lub fenotypowe) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Należy rozważyć potrzebę zmniejszenia dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z wariantem NUDT15

U pacjentów z dziedziczną mutacją genu NUDT15 istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności tiopurynowej przy stosowaniu terapii tiopurynowej w standardowych dawkach, objawiającej się leukopenią i alopecją, dlatego zazwyczaj wymagają oni znacznego zmniejszenia dawki. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego ryzyko to jest wyższe ze względu na wysoką częstość występowania tej mutacji w tej populacji. Optymalna dawka początkowa u pacjentów z heterozygotycznym lub homozygotycznym niedoborem nie została jeszcze ustalona.

U wszystkich pacjentów, w tym u dzieci, szczególnie w populacjach pochodzenia azjatyckiego, przed rozpoczęciem terapii tiopuryną należy wykonać testy wariantów NUDT15 (genotypowe i fenotypowe), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia ciężkiej leukopenii i alopecji związanej ze stosowaniem tiopuryn (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Sposób podania

Lek należy stosować doustnie.

Dzieci

Dla populacji pediatrycznej należy stosować takie same dawkowanie jak u dorosłych, z korektą dawki zgodnie z powierzchnią ciała.

Przedawkowanie

Objawy

Głównym objawem toksycznym jest działanie na szpik kostny. Toksyczność hematologiczna będzie głębsza przy przewlekłym przedawkowaniu niż po jednorazowym podaniu leku Lanvis®.

Leczenie

Ze względu na brak antydoty należy dokładnie monitorować obraz krwi i, w razie potrzeby, stosować ogólną terapię wspierającą oraz przetaczanie krwi. Dalsze leczenie należy prowadzić zgodnie z wskazaniami klinicznymi lub zgodnie z zaleceniami krajowego ośrodka toksykologicznego, jeśli takie istnieją.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane reakcje pogrupowano według częstości występowania: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

См. раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Заболевания гепатобилиарной системы

Печеночная токсичность в сочетании с повреждением эндотелия сосудов при применении лекарственного средства Ланвис® для поддерживающей терапии или другой аналогичной длительной терапии встречается с частотой «очень часто», применение препарата в этом случае не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Как правило, это побочное действие проявляется в виде гепатовеноокклюзивного заболевания (гипербилирубинемия, гепатомегалия (болезненная при пальпации), увеличение массы тела в связи с задержкой жидкости и асцитом) и симптомами портальной гипертензии (спленомегалия, тромбоцитопения и варикозное расширение вен пищевода). Также может повышаться уровень печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансаминазы, а также может развиться желтуха. Гистопатологическими проявлениями гепатотоксичности могут быть гепатопортальный склероз, узловая регенераторная гиперплазия, пеллиоз печени и перипортальный фиброз.

Симптомы гепатотоксичности исчезают после прекращения лечения препаратом как при коротком, так и при длительном курсе терапии.

Имеются отдельные сообщения о случаях центролобулярного некроза печени, возникавшего у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию, пероральные контрацептивы, высокие дозы препарата Ланвис® и употреблявших алкоголь.

Побочные эффекты, которые регистрировались редко: фотосенсибилизация, нарушения электролитного баланса, атаксия, сыпь, шум в ушах, сердечно-сосудистые нарушения, глухота и окулогирные кризы.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 таблеток в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. Аспен Фарма Трейдинг Лимитед.

Местонахождение. 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Производитель. Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.