Lanvis®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LANVIS®

Composición:

Principio activo: tioguanina;

1 tableta contiene 40 mg de tioguanina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de patata, acacia, ácido esteárico, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, de color blanco a casi blanco, con una muesca y el grabado «T40» en un lado, sin muesca ni grabado en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la purina.

Código ATC L01B B03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La tioguanina es un análogo sulfhidrilo de la guanina y actúa como un antimetabolito de purina. Se activa hasta su nucleótido –ácido tioguanílico–. Los metabolitos de la tioguanina inhiben la síntesis de novo de purinas y la interconversión de nucleótidos de purina. La tioguanina también se incorpora en los ácidos nucleicos y en el ADN (ácido desoxirribonucleico), y se considera que esto es responsable de su citotoxicidad.

Efectos farmacodinámicos

Generalmente existe resistencia cruzada entre la tioguanina y la mercaptopurina, por lo que no se espera que los pacientes con tumores resistentes a uno de estos fármacos respondan al otro.

Farmacocinética.

Absorción

Los estudios con tioguanina radiomarcada demuestran que los niveles máximos de radiactividad total en sangre se alcanzan aproximadamente entre 8 y 10 horas después de la administración oral del fármaco y luego disminuyen lentamente. Estudios posteriores realizados mediante cromatografía líquida de alta eficacia mostraron que la 6-tioguanina es el tiopurina predominante presente, al menos durante las primeras 8 horas tras la administración intravenosa. Las concentraciones máximas en plasma (61-118 nmol/ml) pueden obtenerse tras la administración intravenosa de 1-1,2 g de 6-tioguanina/m² de superficie corporal. Los niveles plasmáticos de eliminación siguen una cinética bifásica, con fases iniciales y finales de semivida de 3 y 5,9 horas, respectivamente.

Tras la administración oral del fármaco a una dosis de 100 mg/m², la concentración máxima en plasma (determinada mediante cromatografía líquida de alta eficacia) se alcanza entre 2 y 4 horas y oscila entre 0,03 y 0,94 nmol/ml.

Estos niveles disminuyen si se toma el fármaco junto con alimentos o si se produce vómito.

Distribución

En la literatura científica existen datos limitados sobre la distribución de la tioguanina en el organismo humano.

En niños con leucemia linfoblástica aguda, la 6-tioguanina penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la infusión intravenosa continua durante 24 horas a una dosis de 20 mg/m²/h.

Biotransformación

La tioguanina se metaboliza intensamente in vivo. Cuatro enzimas diferentes son responsables del metabolismo de la tioguanina: la hipoxantina(guanina)fosforribosiltransferasa (HG-PRT), que convierte la tioguanina en tioguanosinomonofosfato (6-TGMP), que posteriormente se metaboliza mediante proteínas cinasas a formas activas –nucleótidos de tioguanina (6-TGN); la tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT), que convierte la tioguanina en 6-metiltioguanina (6-MTG, metabolito inactivo), así como el 6-TGMP en 6-metil-TGMP (metabolito inactivo); la xantina oxidasa (XO o XO-D) y la aldehído oxidasa (AO), que también convierten la tioguanina en metabolitos inactivos. La tioguanina se desamina inicialmente mediante la guanina desaminasa (GDA) para formar 6-tioxantina (6-TX), que se convierte en sustrato para la XO-D, que cataliza la formación de ácido 6-tiourico (6-TUA).

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Estudios recientes han demostrado una clara asociación entre la variante NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (también conocida como «NUDT15 R139C [rs116855232]»), relacionada con la pérdida de función de la enzima NUDT15, y la toxicidad inducida por tiopurinas, manifestada como leucopenia y alopecia. La frecuencia de la variante «NUDT15 c.415C>T» presenta variabilidad étnica: 9,8 % en pacientes del este de Asia, 3,9 % en latinoamericanos, 0,2 % en europeos y 0,0 % en africanos, lo que indica un mayor riesgo en la población de origen asiático. En comparación con pacientes homocigotos CC, los pacientes homocigotos para la variante NUDT15 (alelos de riesgo T de NUDT15) tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad por tiopurinas.

La reducción de la dosis de tiopurinas en pacientes con variantes NUDT15 disminuye el riesgo de toxicidad. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con tiopurinas en todos los pacientes, incluidos los niños, se debe determinar el genotipo NUDT15 mediante análisis genético (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento que evalúen la necesidad de reducir la dosis según la respuesta del paciente al tratamiento y su perfil genético.

En pacientes con variantes tanto del enzima NUDT15 como del TPMT, la tolerancia a las tiopurinas es significativamente menor que en aquellos pacientes que presentan alelos de riesgo solo en uno de estos dos genes.

El mecanismo exacto de la toxicidad por tiopurinas asociada con NUDT15 no se ha establecido aún.

Características clínicas.

Indicaciones.

Leucemia, principalmente leucemia mieloblástica aguda y leucemia linfoblástica aguda.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tioguanina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Debido a la gravedad de las indicaciones, no existen otras contraindicaciones absolutas.

Precauciones especiales.

La marca de división en la tableta está presente para facilitar la deglución al partir la tableta, y no para dividir la dosis.

Si es necesario partir la tableta por la mitad, se deben tomar precauciones para evitar contaminar las manos o inhalar el medicamento. Los profesionales médicos embarazadas no deben tener contacto con sustancias citotóxicas.

Todos los medicamentos no utilizados deben destruirse de acuerdo con las normas de eliminación de agentes citotóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Vacunas

No se recomienda la vacunación con vacunas vivas en pacientes inmunodeprimidos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Otras sustancias mielotóxicas o radioterapia

El riesgo de mielosupresión aumenta con la administración concomitante de otras sustancias mielotóxicas o radioterapia.

Alopurinol

No es necesario reducir la dosis del medicamento Lanvis® cuando se administra concomitantemente con alopurinol para suprimir la formación de ácido úrico, a diferencia de lo que ocurre con la mercaptopurina o la azatioprina.

Derivados de aminosalicilato

Se ha observado que los derivados de aminosalicilato (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben in vitro la actividad de la enzima tiopurina S-metiltransferasa; por lo tanto, deben administrarse con precaución en pacientes que ya están recibiendo concomitantemente Lanvis® (ver sección «Instrucciones de uso»).

Características de uso.

Lanvis® es un agente citotóxico activo que debe administrarse únicamente bajo prescripción médica y por médicos con experiencia en el uso de fármacos similares.

Dado que la inmunización con vacunas vivas puede potencialmente provocar complicaciones infecciosas en pacientes con el sistema inmunitario debilitado, no se recomienda su administración. En cualquier caso, los pacientes en fase de remisión no deben recibir vacunas vivas al menos durante 3 meses tras finalizar el tratamiento con agentes quimioterapéuticos.

Efecto sobre el hígado

Lanvis® no se recomienda para su uso como terapia de mantenimiento ni durante tratamientos prolongados similares debido al alto riesgo de toxicidad hepática asociada con daño endotelial vascular (ver secciones «Posología y modo de administración» y «Reacciones adversas»). Esta hepatotoxicidad se ha observado frecuentemente en pacientes pediátricos tratados con Lanvis® por leucemia linfoblástica aguda y en otras condiciones relacionadas con el uso prolongado de tioguanina. El fármaco se ha utilizado como parte de una terapia de mantenimiento o durante períodos prolongados. La hepatotoxicidad ocurre con mayor frecuencia en pacientes del sexo masculino. Habitualmente, este efecto adverso se manifiesta como enfermedad veno-oclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia [dolorosa a la palpación], aumento de peso por retención de líquidos y ascitis) y signos de hipertensión portal (esplenomegalia, trombocitopenia y varices esofágicas). Las manifestaciones histopatológicas de la hepatotoxicidad pueden incluir esclerosis hepatoprotal, hiperplasia regenerativa nodular, peliosis hepática y fibrosis periprotal. Si aparecen síntomas de hepatotoxicidad, se debe suspender el tratamiento con Lanvis®, ya que los signos de hepatotoxicidad pueden desaparecer tras la interrupción del fármaco.

Monitorización

Los pacientes deben estar bajo control constante durante el tratamiento, incluyendo el seguimiento de la cuenta sanguínea completa y pruebas funcionales hepáticas semanales. Los signos precoces de hepatotoxicidad incluyen trombocitopenia asociada con hipertensión portal, y trombocitopenia que no se correlaciona con el grado de neutropenia ni con esplenomegalia. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas como manifestación de hepatotoxicidad, aunque no siempre ocurre.

Efecto sobre el sistema sanguíneo

El tratamiento con Lanvis® provoca supresión de la médula ósea, lo que a su vez conduce a leucopenia y trombocitopenia (ver sección «Efecto sobre el hígado»). La anemia se observa con menor frecuencia. Si se interrumpe oportunamente el tratamiento con Lanvis®, la función medular se recupera rápidamente.

Déficit de tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT)

Algunos pacientes con deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina-S-metiltransferasa (TPMT) pueden presentar una sensibilidad individual aumentada al efecto mielosupresor de la tioguanina, lo que puede provocar una supresión rápida de la médula ósea tras el inicio del tratamiento con Lanvis®. Este riesgo puede aumentar con el uso concomitante de fármacos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Algunos laboratorios realizan pruebas para detectar deficiencia de TPMT, aunque estas pruebas no siempre identifican a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por ello, debe mantenerse un control constante de la cuenta sanguínea.

Mutación del gen NUDT15

Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad grave con la terapia tiopurínica a dosis estándar, manifestada como leucopenia precoz y alopecia, y por lo tanto generalmente requieren una reducción significativa de la dosis. El riesgo es mayor en pacientes de origen asiático debido a la alta frecuencia de esta mutación en dicha población. La dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia heterocigota o homocigota aún no ha sido establecida. En todos los pacientes, incluidos los niños, especialmente en poblaciones de origen asiático, se recomienda realizar pruebas genotípicas y fenotípicas de variantes de NUDT15 antes de iniciar la terapia con tiopurinas, con el fin de reducir el riesgo de leucopenia grave y alopecia asociadas al uso de tiopurinas (ver secciones «Posología y modo de administración» y «Farmacocinética»).

Durante el período de inducción de remisión en pacientes con leucemia mieloblástica aguda, deben disponerse recursos adecuados para terapia de soporte debido al período relativo de aplasia medular que puede ocurrir frecuentemente en estos pacientes. Los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora son particularmente susceptibles a diversas infecciones.

En pacientes que han recibido tratamiento con tioguanina en combinación con otros agentes inmunosupresores o quimioterapéuticos, se ha observado una mayor sensibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas. Las enfermedades infecciosas y sus complicaciones en estos pacientes pueden tener un curso más grave que en aquellos que no han recibido tratamiento con estos fármacos.

Si un paciente se infecta durante el tratamiento, deben adoptarse medidas adecuadas, que pueden incluir terapia antiviral y de soporte.

Durante el período de inducción de remisión, especialmente con una lisis celular sanguínea rápida, deben tomarse medidas preventivas adecuadas para evitar la aparición de hiperuricemia y/o hiperuricosuria, así como el riesgo de nefropatía por ácido úrico (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitorización

Dado que la tioguanina es altamente mielosupresora, durante la inducción de remisión es necesario realizar análisis sanguíneos completos con frecuencia. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes durante todo el período de tratamiento.

Debido a que tras la suspensión del fármaco la cantidad de leucocitos y plaquetas puede continuar disminuyendo, el tratamiento debe interrumpirse temporalmente ante la aparición de los primeros signos de reducción excesiva de estas células sanguíneas.

Síndrome de Lesch-Nyhan: Dado que la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa es responsable de la conversión de la tioguanina, principio activo de Lanvis®, en su metabolito activo, los pacientes con deficiencia de esta enzima, es decir, con síndrome de Lesch-Nyhan, pueden ser resistentes a este fármaco. Se ha observado resistencia a la azatioprina «Imuran», que comparte un metabolito activo similar, en dos niños con síndrome de Lesch-Nyhan.

Exposición a la radiación UV

Los pacientes que toman Lanvis® son más sensibles a la radiación solar. Se debe limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta, y se recomienda a los pacientes el uso de ropa protectora y cremas solares con un factor de protección elevado.

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con intolerancia a la lactosa deben tener en cuenta que Lanvis® contiene una pequeña cantidad de lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

Resistencia cruzada

Generalmente existe resistencia cruzada entre tioguanina y mercaptopurina, por lo que no debe esperarse que pacientes con tumores resistentes a uno de estos fármacos respondan terapéuticamente al otro.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

La tioguanina, debido a su efecto sobre el ADN, es potencialmente mutagénica y carcinogénica.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Lanvis®, al igual que otros agentes citotóxicos, es potencialmente teratogénico. Durante el embarazo debe evitarse el uso de Lanvis®, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso individual debe evaluarse la relación entre el riesgo potencial para el feto y el beneficio esperado para la madre.

Como ocurre con otros agentes citotóxicos quimioterapéuticos, se debe recomendar a ambos miembros de la pareja el uso de métodos anticonceptivos adecuados.

Período de lactancia

No hay informes sobre la excreción de tioguanina o sus metabolitos en la leche materna. Sin embargo, se considera que las madres que toman Lanvis® no deben amamantar.

Fertilidad

Se han descrito casos aislados en los que niños nacidos de mujeres cuyas parejas usaron combinaciones de fármacos citotóxicos, incluyendo Lanvis®, presentaron malformaciones congénitas.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No existen datos sobre el efecto de la tioguanina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No puede preverse un efecto negativo sobre esta capacidad a partir de las propiedades farmacológicas del fármaco.

Vía de administración y dosis.

La dosis exacta y la duración del tratamiento dependen del tipo y dosis de otros medicamentos citotóxicos que se administren conjuntamente con el medicamento Lanvis®.

La absorción del medicamento Lanvis® tras la administración oral es variable, y los niveles del fármaco en plasma pueden reducirse debido a vómitos o a la ingesta de alimentos.

Lanvis® puede administrarse en ciclos cortos en cualquier fase del tratamiento previa a la terapia de mantenimiento, es decir, en las fases de inducción, consolidación e intensificación del tratamiento. Sin embargo, no se recomienda su uso durante la terapia de mantenimiento ni en ciclos similares de larga duración debido al alto riesgo de toxicidad hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Adultos

La dosis habitual en adultos es de 60−200 mg/m² de superficie corporal por día.

Pacientes de edad avanzada

No existen recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada (ver sección «Pacientes con insuficiencia renal y hepática» más abajo).

En diversas combinaciones y regímenes de quimioterapia, Lanvis® debe administrarse a pacientes de edad avanzada con leucemia aguda en las mismas dosis que a pacientes más jóvenes.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia renal y hepática

Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Pacientes con deficiencia de TPMT

Los pacientes con ausencia hereditaria (parcial o total) de la actividad de la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) presentan un riesgo aumentado de toxicidad grave con tioguanina al administrar las dosis habituales del medicamento Lanvis® y generalmente requieren una reducción significativa de la dosis. La dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia homocigótica de TPMT no ha sido establecida (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

La mayoría de los pacientes con deficiencia heterocigótica de TPMT toleran las dosis recomendadas del medicamento Lanvis®, aunque algunos pueden requerir una reducción de la dosis. Existen pruebas disponibles para detectar la actividad de TPMT (genotípica o fenotípica) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes con variante NUDT15

Los pacientes con mutación hereditaria del gen NUDT15 presentan un riesgo aumentado de desarrollar una toxicidad grave con tiopurinas cuando se administran dosis estándar de estos fármacos, manifestada principalmente por leucopenia y alopecia, y por lo tanto generalmente requieren una reducción significativa de la dosis. El riesgo es mayor en pacientes de ascendencia asiática debido a la alta frecuencia de esta mutación en dicha población. La dosis inicial óptima para pacientes con deficiencia heterocigótica o homocigótica de NUDT15 aún no ha sido establecida.

En todos los pacientes, incluidos los niños, especialmente en poblaciones de ascendencia asiática, debe realizarse la prueba genética o fenotípica de variantes de NUDT15 antes de iniciar la terapia con tiopurinas, con el fin de reducir el riesgo de leucopenia grave y alopecia asociadas al uso de tiopurinas (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Vía de administración

El medicamento debe administrarse por vía oral.

Niños

En la población pediátrica debe utilizarse la misma dosificación que en adultos, ajustando la dosis según la superficie corporal.

Sobredosificación.

Síntomas

El efecto tóxico principal afecta a la médula ósea. La toxicidad hematológica será más profunda en caso de sobredosificación crónica que tras una única administración de Lanvis®.

Tratamiento

Dado que no existe antídoto específico, debe vigilarse cuidadosamente el perfil sanguíneo y, si es necesario, aplicar un tratamiento de soporte general y transfusiones de sangre. El tratamiento posterior debe realizarse según indicaciones clínicas o de acuerdo con las recomendaciones del centro nacional de toxicología, si existen.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se agrupan según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Descripción de reacciones adversas individuales

Enfermedades del sistema hepatobiliar

La toxicidad hepática en combinación con daño endotelial vascular durante el tratamiento de mantenimiento con el medicamento Lanvis® o con otra terapia prolongada similar ocurre con frecuencia «muy frecuente», por lo que no se recomienda el uso del medicamento en este caso (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Esta reacción adversa suele manifestarse como enfermedad veno-oclusiva hepática (hiperbilirrubinemia, hepatomegalia (dolorosa a la palpación), aumento de peso debido a retención de líquidos y ascitis) y síntomas de hipertensión portal (esplenomegalia, trombocitopenia y varices esofágicas). También puede aumentar el nivel de transaminasas hepáticas, fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transferasa, así como presentarse ictericia. Las manifestaciones histopatológicas de la hepatotoxicidad pueden incluir esclerosis hepatoprotal, hiperplasia regenerativa nodular, peliosis hepática y fibrosis periprotal.

Los síntomas de hepatotoxicidad desaparecen tras la interrupción del tratamiento con el medicamento, tanto tras un tratamiento corto como prolongado.

Existen informes aislados de casos de necrosis hepática centrolobular en pacientes que recibieron quimioterapia combinada, anticonceptivos orales, dosis altas del medicamento Lanvis® y consumieron alcohol.

Efectos adversos poco frecuentes registrados: fotosensibilización, alteraciones del equilibrio electrolítico, ataxia, erupciones cutáneas, acúfenos, trastornos cardiovasculares, sordera y crisis oculogiratorias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 25 comprimidos en un frasco; 1 frasco en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Titular del registro. Aspen Pharma Trading Limited.

Dirección. 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda.

Fabricante. Exella GmbH & Co. KG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania.