Куван

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КУВАН® (KUVAN®)

Состав:

действующее вещество: сапроптерин дигидрохлорид;

1 растворимая таблетка содержит 100 мг сапроптерина дигидрохлорида (эквивалентно 77 мг сапроптерина);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат безводный, кросповидон, кислота аскорбиновая (Е 300), натрия стеарилфумарат, рибофлавин (Е 101).

Лекарственная форма. Растворимые таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки от почти белого до светло-желтого цвета с неоднородным окрашиванием и тиснением «177» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ.

Код АТС А16А Х07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гиперфенилаланинемия (ГФА) определяется как аномальное повышение уровней фенилаланина в крови и обычно вызывается аутосомно-рецессивными мутациями генов, кодирующих фермент фенилаланин-гидроксилазу (в случае фенилкетонурии (ФКУ)) или ферменты, участвующие в биосинтезе и регенерации 6R-тетрагидробиоптерина (6R-ВН4) (в случае дефицита тетрагидробиоптерина (ВН4)). Дефицит ВН4 представляет собой группу патологий, возникающих вследствие мутаций или делеций генов, кодирующих один из пяти ферментов, участвующих в биосинтезе или рециркуляции ВН4. В обоих случаях фенилаланин не может эффективно превращаться в аминокислоту тирозин, что приводит к повышению уровней фенилаланина в крови.

Сапроптерин является синтетическим аналогом природного 6R-ВН4, который, в свою очередь, является кофактором гидроксилаз фенилаланина, тирозина и триптофана.

Пациентам с ВН4-зависимой ФКУ препарат Куван® назначают с целью усиления активности фенилаланин-гидроксилазы. Таким образом, препарат увеличивает или восстанавливает окислительный метаболизм фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или поддержания уровней фенилаланина в крови, предотвращает или уменьшает дальнейшее его накопление и повышает толерантность к фенилаланину, поступающему с пищей.

Целью назначения Куван® пациентам с дефицитом ВН4 является замещение недостаточных уровней ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланин-гидроксилазы.

Безопасность, эффективность и фармакокинетику Куван® у педиатрических пациентов в возрасте до 7 лет изучали в двух открытых исследованиях.

Первое исследование представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование с участием детей в возрасте до 4 лет с подтвержденным диагнозом ФКУ.

В течение 26-недельного периода исследования 56 детей с ФКУ в возрасте до 4 лет были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема либо Куван® в дозе 10 мг/кг/сут на фоне диеты с ограничением фенилаланина, либо только диеты с ограничением фенилаланина.

Согласно цели исследования, у всех пациентов поддерживались уровни фенилаланина в крови в диапазоне от ≥ 120 мкмоль/л до < 360 мкмоль/л при контролируемом соблюдении диеты в течение 26-недельного периода исследования. Если примерно через 4 недели толерантность к фенилаланину у пациентов не увеличилась более чем на 20 % по сравнению с исходными значениями, дозу Куван® однократно увеличивали до 20 мг/кг/сут.

Результаты этого исследования показали, что ежедневный прием Куван® в дозе 10 или 20 мг/кг/сут на фоне диеты с ограничением фенилаланина приводил к статистически значимому улучшению толерантности к пищевому фенилаланину по сравнению с только диетическим ограничением потребления фенилаланина для поддержания уровней фенилаланина в крови в целевом диапазоне (от ≥ 120 до < 360 мкмоль/л). Скорректированная средняя пищевая толерантность к фенилаланину в группе, принимавшей Куван® на фоне диеты с ограничением фенилаланина, составила 80,6 мг/кг/сут, что было статистически значимо выше (p < 0,001), чем скорректированная средняя пищевая толерантность к фенилаланину при проведении только диетической терапии с ограничением фенилаланина (50,1 мг/кг/сут). В ходе продолжительного клинического исследования у пациентов, получавших лечение Куваном® на фоне диеты с ограничением фенилаланина, наблюдалась стабильная пищевая толерантность к фенилаланину с длительным терапевтическим эффектом более 3,5 лет.

Второе исследование было многоцентровым неконтролируемым открытым исследованием, целью которого было изучение безопасности и влияния Куван® в дозе 20 мг/кг/сут на фоне диеты с ограничением фенилаланина на сохранение нейрокогнитивной функции у детей, не достигших 7 лет на момент включения в исследование, с диагнозом ФКУ. В части 1 исследования (4 недели) оценивали ответ пациентов на Куван®; в части 2 исследования (до 7 лет дальнейшего наблюдения) оценивали нейрокогнитивную функцию с использованием возрастных методик, а также отслеживали долгосрочную безопасность у пациентов, отвечавших на лечение препаратом Куван®. Пациенты с уже существующим нарушением нейрокогнитивной функции (IQ < 80) в исследование не включались. В часть 1 были включены 95 пациентов, в часть 2 — 65 пациентов, из которых 49 пациентов (75 %) завершили исследование, при этом у 27 пациентов (42 %) были получены данные по комбинированному полному коэффициенту интеллекта (FSIQ) на 7-м году. Средние показатели контроля диетического режима поддерживались на уровне от 133 мкмоль/л до 375 мкмоль/л фенилаланина в крови для всех возрастных групп во всех временных точках. На исходном этапе исследования оценки по шкале Bayley-III (102, СО = 9,1, n = 26), WPPSI-III (98,8–100,4, СО = 14,0–15,4, n = 59) и WISC-IV (113, СО = 9,8, n = 4) находились в пределах среднего диапазона для нормативной популяции.

У 62 пациентов, прошедших минимум два оценочных исследования FSIQ, нижняя граница 95 % доверительного интервала изменения среднего значения за средний 2-летний период составила -1,6 балла, что находилось в пределах клинически ожидаемой вариации ± 5 баллов. Дополнительных нежелательных реакций при длительном применении препарата Куван® со средней продолжительностью 6,5 лет у детей, не достигших 7 лет на момент включения в исследование, выявлено не было.

Фармакокинетика.

Сапроптерин абсорбируется после перорального приема растворенной таблетки, и его максимальные концентрации в крови (Cmax) достигаются через 3–4 часа после приема дозы натощак. Пища влияет на скорость и степень абсорбции сапроптерина. Абсорбция сапроптерина выше после приема жирной высококалорийной пищи по сравнению с приемом натощак, что приводит к увеличению его максимальной концентрации в крови через 4–5 часов после приема в среднем на 40–85 %.

Сапроптерин дигидрохлорид метаболизируется, в первую очередь, в печени с образованием дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерин дигидрохлорид является синтетическим аналогом природного 6R-ВН4, целесообразно предположить, что его метаболизм происходит аналогичным образом, включая регенерацию 6R-ВН4.

Фармакокинетика популяции

Фармакокинетический анализ популяции применения сапроптерина, включавший пациентов в возрасте от рождения до 49 лет, показал, что масса тела — это единственная ковариата, которая значительно влияет на клиренс или объем распределения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования in vitro показали, что сапроптерин не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 и не индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5.

Исследования in vitro продемонстрировали потенциальную возможность того, что применение сапроптерина дигидрохлорида в терапевтических дозах ингибирует Р-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Для ингибирования BCRP необходима более высокая концентрация Куван® в кишечнике, чем для ингибирования P-gp, поскольку ингибирующее действие в кишечнике для BCRP (IC50 = 267 мкмоль) ниже, чем для P-gp (IC50 = 158 мкмоль).

Исследования in vivo

У здоровых субъектов — участников исследования — однократное введение препарата Куван® в максимальной терапевтической дозе 20 мг/кг не оказывало влияния на фармакокинетику однократной дозы дигоксина (субстрата P-gp), вводимого одновременно. С учетом результатов исследований in vitro и in vivo, маловероятно, что совместный прием Куван® приведет к усилению системного воздействия препаратов, являющихся субстратами BCRP.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в результате стандартных исследований фармакологической безопасности (влияние на ЦНС, дыхательную, сердечно-сосудистую и мочеполовую системы) и токсического действия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии какой-либо специфической опасности для человека.

После длительного перорального применения сапроптерина дигидрохлорида у крыс в дозах, равных или превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, наблюдалось повышение частоты микроскопических морфологических изменений почечной ткани (базофилия клеток почечных канальцев).

Сапроптерин проявил слабую мутагенность в бактериальных клетках, а в клетках легких и яичников китайского хомяка было выявлено увеличение частоты хромосомных аббераций. Однако в ходе исследования на лимфоцитах человека in vitro, а также микроядерных тестов на мышах in vivo генотоксического воздействия сапроптерина не наблюдалось. В ходе исследования канцерогенности у мышей при пероральном применении в дозах до 250 мг/кг/сут (что в 12,5–50 раз превышает диапазон терапевтических доз у человека) онкогенная активность не наблюдалась.

В обоих исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при введении повторных доз наблюдалась рвота. Считается, что рвота не связана с уровнем pH раствора, содержащего сапроптерин.

Четких доказательств тератогенного действия у крыс и кроликов при применении доз, примерно в 3–10 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, пересчитанных на площадь поверхности тела, выявлено не было.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастных групп, страдающих фенилкетонурией и проявляющих чувствительность к такому лечению;
• лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастных групп с дефицитом тетрагидробиоптерина (ВН4), которые проявили чувствительность к такому лечению.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Хотя одновременное применение с препаратами — ингибиторами дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат, триметоприм) не изучалось, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Поэтому во время лечения Куваном® применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью.

Поскольку ВН4 является кофактором NO-синтетазы, следует с осторожностью применять Куван® одновременно со всеми препаратами (в т.ч. с препаратами для местного применения), вызывающими расширение сосудов за счёт влияния на метаболизм или действие оксида азота (NO), включая классические доноры NO (например, тринитроглицерин, динитрат изосорбида, натрия нитропрусид, молсидомин), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5) и миноксидил.

С осторожностью следует назначать Куван® пациентам, одновременно принимающим препараты леводопы. У пациентов с дефицитом ВН4 при одновременном применении леводопы наблюдались случаи развития или обострения судорог, усиления возбудимости и раздражительности.

Особенности применения.

Соблюдение диеты

Во время лечения Куваном® пациенты должны соблюдать диету с ограничением потребления фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования (такие как мониторинг уровней фенилаланина и тирозина в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Низкие уровни фенилаланина и тирозина в крови

Стойкие или рецидивирующие нарушения метаболической цепи фенилаланин-тирозин-дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) могут приводить к дефициту белка и недостаточному синтезу нейромедиаторов в организме. Длительное пребывание низких уровней фенилаланина и тирозина в крови у младенцев приводило к нарушению их неврологического развития. Для обеспечения адекватного контроля уровней фенилаланина и тирозина в крови и пищевого баланса во время лечения Куваном® следует проводить активный контроль пищевого потребления фенилаланина и общего потребления белков.

Расстройства здоровья

При недомогании пациенту следует проконсультироваться с врачом, поскольку в таких случаях уровни фенилаланина в крови могут повышаться.

Судорожные состояния

Куван® следует назначать с осторожностью пациентам, одновременно принимающим препараты леводопы. При одновременном применении леводопы и сапроптерина у пациентов с дефицитом ВН4 наблюдались случаи судорог, обострения судорог, усиления возбуждения и раздражительности.

Отмена лечения

При отмене лечения может наблюдаться эффект отмены, определяемый как повышение уровней фенилаланина в крови выше тех, что наблюдались до начала лечения.

Содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Гастрит и эзофагит

О гастрите и эзофагите сообщалось как о серьезных побочных реакциях. Следует контролировать пациентов на предмет появления симптомов этих заболеваний.

Особые меры безопасности при обращении с лекарственным средством и его хранении

Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Обращение с лекарственным средством

Пациентов следует предупредить, что они не должны глотать пластиковый контейнер с осушителем, находящийся во флаконе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению Кувана® в период беременности. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период.

Данные о риске для беременных женщин, связанном с заболеванием, и риске для эмбриона/плода, полученные из межлабораторного исследования передачи фенилкетонурии по материнской линии, включают информацию о некотором количестве случаев беременности и живорождений (от 300 до 1000) у женщин с ФКУ. Имеющиеся данные показывают, что неконтролируемые уровни фенилаланина выше 600 мкмоль/л приводят к очень высокой частоте неврологических и сердечных аномалий, лицевого дисморфизма и аномалий роста. Следовательно, уровни фенилаланина в крови женщины следует строго контролировать до наступления и в течение беременности, чтобы избежать вреда женщине и плоду. Ограничение пищевого потребления фенилаланина под наблюдением врача до наступления и в течение беременности является первой мерой лечения у этой группы пациентов.

Целесообразность применения Кувана® следует рассматривать только в тех случаях, когда строгий контроль питания не позволяет адекватно снизить уровни фенилаланина в крови. Назначать препарат беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью

Поскольку неизвестно, проникает ли сапроптерин или его метаболиты в грудное молоко человека, Куван® не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

В ходе доклинических исследований на животных влияния сапроптерина на фертильность самцов или самок не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Куван® не влияет или почти не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию Куваном® следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения фенилкетонурии (ФКУ) и дефицита тетрагидробиоптерина (ВН4).

Во время применения Кувану® следует проводить активный контроль потребления фенилаланина с пищевыми продуктами и общего потребления белков, что позволит обеспечить адекватный контроль уровней фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия (ГФА), вызванная ФКУ или дефицитом ВН4, является хроническим состоянием, Куван® предназначен для длительного применения при установлении ответа на лечение.

Терапия ФКУ

Взрослым и детям с ФКУ препарат следует назначать в начальной дозе 10 мг/кг массы тела, которую принимают 1 раз в сутки. Далее врач корректирует дозу препарата в диапазоне от 5 до 20 мг/кг/сут таким образом, чтобы достичь и поддерживать адекватные уровни фенилаланина в крови.

Терапия дефицита ВН4

Взрослым и детям с дефицитом ВН4 препарат Куван® назначают в начальной общей суточной дозе от 2 до 5 мг/кг массы тела. Допустимо увеличение дозы до 20 мг/кг в сутки.

Дозирование

Таблетки Кувану® выпускаются в дозировке 100 мг. Поэтому рекомендованную суточную дозу Кувану®, рассчитанную в соответствии с массой тела пациента, следует округлять до ближайшего значения, кратного 100. Например, рассчитанную дозу от 401 до 450 мг следует округлять до 400 мг, что соответствует 4 таблеткам. Рассчитанную дозу от 451 мг до 499 мг следует округлять до 500 мг, что соответствует 5 таблеткам.

Определение ответа на лечение

Для предотвращения развития необратимых неврологических расстройств у детей и когнитивных или психических расстройств у взрослых, обусловленных стойким повышением уровня фенилаланина в крови, лечение препаратом следует начинать как можно раньше.

Ответ на Куван® определяется по снижению уровня фенилаланина в крови. До начала и после 1 недели применения Кувану® в рекомендованной начальной дозе следует проверить уровни фенилаланина в крови. Если наблюдается неудовлетворительное снижение уровней фенилаланина в крови, дозу препарата можно увеличивать еженедельно до максимальной дозы 20 мг/кг/сут, продолжая еженедельно контролировать уровни фенилаланина в крови в течение 1 месяца. В этот период потребление фенилаланина с пищей следует поддерживать на постоянном уровне.

Удовлетворительный ответ на лечение определяется как снижение уровней фенилаланина в крови на ≥ 30 % или достижение терапевтического уровня фенилаланина в крови, который определяется врачом для каждого пациента индивидуально. Пациенты, у которых в течение месячного периода тестирования такой ответ не был достигнут, считаются неотвечающими на лечение, поэтому им в дальнейшем не следует применять препарат.

Немедленно после установления ответа на применение Кувану® дозу препарата можно корректировать в диапазоне от 5 до 20 мг/кг/сут в зависимости от ответа на терапию.

Уровни фенилаланина и тирозина в крови, особенно у детей, следует определять через одну или две недели после каждой коррекции дозы и в дальнейшем часто контролировать под наблюдением врача. При применении Кувану® пациенты должны продолжать соблюдать диету с ограничением фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования (такие как контроль уровней фенилаланина и тирозина в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Коррекция дозы препарата

Применение Кувану® может привести к снижению уровня фенилаланина в крови ниже желаемого терапевтического уровня. Для достижения и поддержания желаемых терапевтических уровней фенилаланина в крови следует корректировать дозу сапроптерина или вносить изменения в потребление фенилаланина с пищевыми продуктами.

Если лечение Куваном® не позволяет адекватно контролировать уровни фенилаланина в крови, перед коррекцией дозы Кувану® следует проверить соблюдение пациентом диеты и назначенного режима лечения.

Отмену лечения Куваном® можно проводить только под наблюдением врача. Поскольку при отмене препарата уровни фенилаланина в крови могут повышаться, это может привести к необходимости более частого мониторинга состояния пациента. Для поддержания уровней фенилаланина в крови в пределах желаемого терапевтического диапазона может также потребоваться внесение изменений в питание.

Способ применения

Таблетки Кувану® следует принимать с пищей (для повышения абсорбции).

Пациентам, страдающим ФКУ, следует принимать одну дозу Кувану® каждый день в одно и то же время, желательно утром.

Для пациентов с дефицитом ВН4 необходимо разделить общую суточную дозу на 2 или 3 приема в течение дня.

Пациентов следует предупредить, что нельзя проглатывать пластиковый контейнер с осушителем, находящийся во флаконе.

Рекомендованное количество таблеток поместить в стакан или чашку с водой и перемешивать до полного растворения, что может занять несколько минут (для более быстрого растворения таблетки можно растереть). Полученный раствор может содержать небольшие видимые частицы, которые не влияют на эффективность препарата. Раствор следует выпить не позднее чем через 15–20 минут после приготовления.

Взрослые

Рекомендованное количество таблеток поместить в стакан или чашку, содержащую 120–240 мл воды, и перемешивать до полного растворения.

Пациенты педиатрической группы

Дети с массой тела более 20 кг

Рекомендованное количество таблеток поместить в стакан или чашку с 120 мл воды и перемешивать до полного растворения.

Дети с массой тела менее 20 кг

Для дозирования препарата детям с массой тела до 20 кг требуются устройства, которые не входят в упаковку препарата (такие как медицинская чашка с делениями на 20, 40, 60, 80 мл; оральные дозирующие шприцы на 10 мл и 20 мл с делениями по 1 мл).

В зависимости от назначенной дозы в мг/кг/сут соответствующее количество таблеток растворяют в объеме воды, указанном в таблицах 1–4, на основании которых рассчитывают объем раствора для приема в соответствии с назначенной суточной дозой. Рекомендованное количество таблеток для дозирования 2, 5, 10 и 20 мг/кг/сут поместить в медицинскую чашку (имеющую соответствующие деления на 20, 40, 60 и 80 мл), содержащую количество воды, указанное в таблицах 1–4, и перемешивать до полного растворения.

Если в соответствии с назначенной суточной дозой необходимо принять часть этого раствора, для отбора из медицинской чашки объема раствора, назначенного для приема, и переноса его в стакан или чашку для приема следует использовать оральный дозирующий шприц. Для младенцев, которые не могут пить из стакана или чашки, раствор, соответствующий назначенной суточной дозе, можно ввести в рот с помощью орального дозирующего шприца. Для введения объемов ≤ 10 мл следует использовать оральный дозирующий шприц на 10 мл, а для введения объемов более 10 мл — оральный дозирующий шприц на 20 мл.

В таблицах ниже приведена информация о дозировании препарата детям с массой тела до 20 кг в дозах 2 мг/кг в сутки, 5 мг/кг в сутки, 10 мг/кг в сутки и 20 мг/кг в сутки.

Таблица 1

Дозирование для детей с массой тела до 20 кг при применении дозы 2 мг/кг в сутки

* Отражает объем общей суточной дозы.

Используйте раствор, если он не был использован в течение 20 минут после приготовления.

Таблица 2

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг при применении дозы 5 мг/кг в сутки

* Отражает объем общей суточной дозы.

Используйте раствор, если он не был использован в течение 20 минут после приготовления.

Таблица 3

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг при применении дозы 10 мг/кг в сутки

* Отражает объем общей суточной дозы.

Используйте раствор, если он не был использован в течение 20 минут после приготовления.

Таблица 4

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг при применении дозы 20 мг/кг в сутки

* Отражает объем общей суточной дозы.

Используйте раствор, если он не был использован в течение 20 минут после приготовления.

Для очистки орального дозирующего шприца извлеките поршень из корпуса. Промойте обе части орального дозирующего шприца и мерную чашку теплой водой и высушите на воздухе. После высушивания орального дозирующего шприца вставьте поршень обратно в корпус. Храните оральный дозирующий шприц и мерную чашку для последующего использования.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Кувана® пациентам в возрасте старше 65 лет не установлены. Препарат следует назначать пациентам пожилого возраста с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Безопасность и эффективность применения Кувана® пациентам с нарушением функции почек или печени не установлены. Данным пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Дети

Препарат предназначен для применения детям всех возрастных категорий. Для лечения взрослых и детей применяют одинаковую дозировку.

Передозировка

При применении сапроптерина дигидрохлорида в дозах, превышающих максимальную рекомендованную дозу 20 мг/кг/сут, наблюдались случаи головной боли и головокружения. При передозировке препарата следует проводить симптоматическое лечение. В исследовании с одной сверхтерапевтической дозой (100 мг/кг, что в 5 раз превышает максимальную рекомендованную дозу) наблюдалось укорочение интервала QT (-8,32 мс); эти данные следует учитывать при лечении пациентов с уже имеющимся укороченным интервалом QT (например, пациенты с наследственным синдромом короткого интервала QT).

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности

Побочные реакции наблюдались примерно у 35 % из 579 пациентов в возрасте от 4 лет, которых лечили сапроптерином дигидрохлоридом (в дозе от 5 до 20 мг/кг/сут) в клинических исследованиях Кувана®. Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как головная боль и ринорея.

В последующих клинических исследованиях побочные реакции наблюдались примерно у 30 % из 27 детей в возрасте до 4 лет, которых лечили сапроптерином дигидрохлоридом (в дозе от 10 до 20 мг/кг/сут). Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как снижение уровня аминокислот (гипофенилаланинемия), рвота и ринит.

Перечень побочных реакций

В основных клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения Кувана® были выявлены нижеперечисленные побочные реакции, частота которых определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции) и сыпь.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипофенилаланинемия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения

Очень часто: ринорея.

Часто: боль в горле и гортани, заложенность носа, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, диспепсия, рвота, боли в животе.

Частота неизвестна: гастрит, эзофагит.

Инфекции и инвазии

Часто: фарингит.

Педиатрическая группа пациентов

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей были схожи с таковыми, наблюдаемыми у взрослых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в плотно закрытом флаконе для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или 120 таблеток в полиэтиленовом флаконе, закрытом алюминиевой мембраной и крышкой с защитой от доступа детей. Каждый флакон содержит небольшой пластиковый контейнер с осушителем (силикагель). По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

БиоМарин Интернешнл Лимитед/BioMarin International Limited.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия/Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.