Kuvan®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE KUVAN® (KUVAN®)
Composizione:
Principio attivo: sapropterina diidrocloruro;
1 compressa solubile contiene 100 mg di sapropterina diidrocloruro (equivalente a 77 mg di sapropterina);
Eccipienti: mannite (E 421), fosfato di calcio anidro, crospovidone, acido ascorbico (E 300), stearilfumarato sodico, riboflavina (E 101).
Forma farmaceutica. Compresse solubili.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore da quasi bianco a giallo chiaro, con colorazione non uniforme e impresso «177» su un lato.
Gruppo farmacoterapico. Preparati che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo.
Codice ATC A16AX07.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
L’iperfenilalaninemia (HFA) è definita come un aumento anomalo dei livelli di fenilalanina nel sangue ed è generalmente causata da mutazioni autosomiche recessive nei geni che codificano l’enzima fenilalanina-idrossilasi (nel caso della fenilchetonuria (PKU)) o gli enzimi coinvolti nella biosintesi e rigenerazione del 6R-tetraidrobiopterina (6R-BH4) (nel caso della carenza di tetraidrobiopterina (BH4)). La carenza di BH4 comprende un gruppo di patologie causate da mutazioni o delezioni nei geni che codificano uno dei cinque enzimi coinvolti nella biosintesi o nel riciclo del BH4. In entrambi i casi, la fenilalanina non può essere efficacemente convertita nell’amminoacido tirosina, portando a un aumento dei livelli di fenilalanina nel sangue.
Il sapropterina è un analogo sintetico del naturale 6R-BH4, che a sua volta è un cofattore delle idrossilasi della fenilalanina, tirosina e triptofano.
Nei pazienti affetti da PKU dipendente da BH4, Kuvan® viene somministrato per potenziare l’attività della fenilalanina-idrossilasi. Il farmaco aumenta o ripristina il metabolismo ossidativo della fenilalanina a un livello sufficiente per ridurre o mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue, prevenendo o riducendo l’ulteriore accumulo di fenilalanina e aumentando la tolleranza alla fenilalanina introdotta con la dieta.
L’obiettivo della somministrazione di Kuvan® nei pazienti con carenza di BH4 è quello di compensare i livelli insufficienti di BH4 e quindi ripristinare l’attività della fenilalanina-idrossilasi.
La sicurezza, efficacia e farmacocinetica di Kuvan® nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 7 anni sono state valutate in due studi aperti.
Il primo studio era uno studio multicentrico, aperto, randomizzato e controllato che coinvolgeva bambini di età fino a 4 anni con diagnosi confermata di PKU.
Durante il periodo di studio di 26 settimane, 56 bambini con PKU di età fino a 4 anni sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1 a ricevere o Kuvan® alla dose di 10 mg/kg/die in aggiunta a una dieta con restrizione di fenilalanina, oppure solo la dieta con restrizione di fenilalanina.
L’obiettivo dello studio era mantenere nei pazienti livelli di fenilalanina nel sangue compresi tra ≥ 120 µmol/l e < 360 µmol/l, con adesione controllata alla dieta durante il periodo di studio di 26 settimane. Se dopo circa 4 settimane la tolleranza alla fenilalanina nei pazienti non aumentava di oltre il 20% rispetto ai valori basali, la dose di Kuvan® veniva aumentata una volta sola a 20 mg/kg/die.
I risultati di questo studio hanno mostrato che l’assunzione giornaliera di Kuvan® alla dose di 10 o 20 mg/kg/die in aggiunta a una dieta con restrizione di fenilalanina ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della tolleranza alla fenilalanina alimentare rispetto alla sola dieta con restrizione di fenilalanina, per mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue nell’intervallo obiettivo (da ≥ 120 a < 360 µmol/l). La tolleranza media corretta alla fenilalanina alimentare nel gruppo che assumeva Kuvan® in aggiunta alla dieta con restrizione di fenilalanina era di 80,6 mg/kg/die, valore statisticamente significativamente superiore (p < 0,001) rispetto alla tolleranza media corretta alla fenilalanina alimentare nel gruppo sottoposto solo alla terapia dietetica con restrizione di fenilalanina (50,1 mg/kg/die). Durante il periodo prolungato dello studio clinico, nei pazienti trattati con Kuvan® in aggiunta alla dieta con restrizione di fenilalanina, è stata osservata una tolleranza stabile alla fenilalanina alimentare con un effetto terapeutico prolungato oltre 3,5 anni.
Il secondo studio era uno studio multicentrico, aperto e non controllato, volto a valutare la sicurezza e l’impatto di Kuvan® sulla conservazione della funzione neurocognitiva alla dose di 20 mg/kg/die in aggiunta a una dieta con restrizione di fenilalanina in bambini di età inferiore ai 7 anni al momento dell’inclusione nello studio, con diagnosi di PKU. Nella parte 1 dello studio (4 settimane) è stata valutata la risposta dei pazienti a Kuvan®; nella parte 2 dello studio (fino a 7 anni di follow-up) sono state valutate la funzione neurocognitiva con test appropriati per l’età e la sicurezza a lungo termine nei pazienti con risposta al trattamento con Kuvan®. I pazienti con già esistente alterazione della funzione neurocognitiva (QI < 80) non sono stati inclusi nello studio. Novantacinque pazienti sono stati arruolati nella parte 1 e 65 pazienti nella parte 2 dello studio, di cui 49 pazienti (75%) hanno completato lo studio, con 27 pazienti (42%) che hanno mostrato un punteggio combinato di QI totale (FSIQ) al settimo anno. I livelli medi di controllo della dieta sono stati mantenuti tra 133 µmol/l e 375 µmol/l di fenilalanina nel sangue per tutti i gruppi d’età in tutti i momenti di osservazione. All’inizio dello studio, i punteggi delle scale Bayley-III (102, DS = 9,1, n = 26), WPPSI-III (98,8–100,4, DS = 14,0–15,4, n = 59) e WISC-IV (113, DS = 9,8, n = 4) erano entro la norma per la popolazione di riferimento.
In 62 pazienti che hanno completato almeno due valutazioni FSIQ, il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% della variazione media del punteggio su un periodo medio di 2 anni era di -1,6 punti, rientrante nella variazione clinicamente attesa di ± 5 punti. Non sono state osservate ulteriori reazioni avverse con l’uso prolungato di Kuvan® con una durata media di 6,5 anni in bambini di età inferiore ai 7 anni al momento dell’inclusione nello studio.
Farmacocinetica.
La sapropterina viene assorbita dopo somministrazione orale della compressa disciolta e le sue concentrazioni massime nel sangue (Cmax) si raggiungono entro 3-4 ore dopo l’assunzione a digiuno. Il cibo influenza la velocità e il grado di assorbimento della sapropterina. L’assorbimento della sapropterina è maggiore dopo un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico rispetto all’assunzione a digiuno, determinando un aumento della sua concentrazione massima nel sangue entro 4-5 ore dopo l’assunzione, mediamente del 40-85%.
Il sapropterina diidrocloruro viene metabolizzato principalmente nel fegato con formazione di diidrobiopterina e biopterina. Poiché il sapropterina diidrocloruro è un analogo sintetico del naturale 6R-BH4, è ragionevole supporre che il suo metabolismo avvenga in modo simile, compresa la rigenerazione del 6R-BH4.
Farmacocinetica di popolazione
L’analisi farmacocinetica di popolazione dell’uso di sapropterina, che includeva pazienti dalla nascita fino a 49 anni di età, ha mostrato che il peso corporeo è l’unica covariata che influisce significativamente sulla clearance o sul volume di distribuzione.
Interazioni con altri medicinali
Studi in vitro hanno mostrato che la sapropterina non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5 e non induce CYP1A2, 2B6 o 3A4/5.
Studi in vitro hanno dimostrato la potenziale possibilità che l’uso di sapropterina diidrocloruro alle dosi terapeutiche inibisca la glicoproteina-P (P-gp) e la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) nell’intestino. Per inibire BCRP è necessaria una concentrazione più elevata di Kuvan® nell’intestino rispetto all’inibizione di P-gp, poiché l’azione inibitoria nell’intestino per BCRP (IC50 = 267 µM) è inferiore rispetto a P-gp (IC50 = 158 µM).
Studi in vivo
In soggetti sani partecipanti allo studio, la somministrazione singola di Kuvan® alla massima dose terapeutica di 20 mg/kg non ha influenzato la farmacocinetica di una dose singola di digossina (substrato di P-gp) somministrata contemporaneamente. Alla luce dei risultati degli studi in vitro e in vivo, è improbabile che la somministrazione concomitante di Kuvan® porti ad un aumento dell’effetto sistemico di farmaci che sono substrati di BCRP.
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici ottenuti da studi standard di sicurezza farmacologica (effetti su sistema nervoso centrale, sistema respiratorio, cardiovascolare e urinario-genitale) e di tossicità sulla riproduzione non indicano alcun rischio specifico per l’uomo.
Dopo somministrazione orale ripetuta a lungo termine nei ratti di sapropterina diidrocloruro a dosi pari o leggermente superiori alla dose massima raccomandata per l’uomo, è stata osservata un’aumentata frequenza di alterazioni morfologiche microscopiche nel tessuto renale (basofilia delle cellule dei tubuli renali).
La sapropterina ha mostrato una debole mutagenicità nelle cellule batteriche e un aumento della frequenza di aberrazioni cromosomiche nelle cellule polmonari e ovariche del criceto cinese. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto genotossico della sapropterina in uno studio su linfociti umani in vitro né nei test dei micronuclei nei topi in vivo. In uno studio di cancerogenicità nei topi con somministrazione orale fino a 250 mg/kg/die (da 12,5 a 50 volte superiore al range delle dosi terapeutiche nell’uomo) non è stata osservata attività oncogenica.
In entrambi gli studi di sicurezza farmacologica e tossicità con dosi ripetute è stato osservato vomito. Si ritiene che il vomito non sia correlato al pH della soluzione contenente sapropterina.
Non sono state trovate evidenze chiare di effetti teratogeni nei ratti e nei conigli con dosi pari a circa 3-10 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Trattamento dell'iperfenilalaninemia negli adulti e nei bambini di tutte le età affetti da fenilchetonuria e risultati sensibili a questo trattamento;
- trattamento dell'iperfenilalaninemia negli adulti e nei bambini di tutte le età con deficit di tetraidrobiopterina (BH4) risultati sensibili a questo trattamento.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Sebbene l'uso concomitante con farmaci inibitori della diidrofolato reduttasi (ad esempio metotrexato, trimetoprim) non sia stato studiato, tali farmaci possono influenzare il metabolismo del BH4. Pertanto, durante il trattamento con Kuvan®, tali farmaci devono essere utilizzati con cautela.
Poiché il BH4 è un cofattore della NO-sintetasi, va usato con cautela l'uso concomitante di Kuvan® con tutti i farmaci (inclusi quelli per uso topico) che determinano vasodilatazione attraverso l'influenza sul metabolismo o sull'azione dell'ossido di azoto (NO), inclusi i donatori classici di NO (ad esempio trinitroglicerina, isosorbide dinitrato, nitrato di sodio, molsidomina), inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.
Va prescritto con cautela Kuvan® ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci a base di levodopa. In pazienti con deficit di BH4 sono stati osservati casi di insorgenza o peggioramento di convulsioni, aumento dell'eccitabilità e irritabilità con l'uso concomitante di levodopa.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Adesione alla dieta
Durante il trattamento con Kuvan®, i pazienti devono seguire una dieta con limitazione dell’assunzione di fenilalanina e devono sottoporsi a controlli clinici regolari (come il monitoraggio dei livelli ematici di fenilalanina e tirosina, il controllo dell’alimentazione e dello sviluppo psicomotorio).
Livelli ematici bassi di fenilalanina e tirosina
Disfunzioni persistenti o ricorrenti della catena metabolica fenilalanina-tirosina-diidrossi-L-fenilalanina (DOPA) possono portare a carenza proteica e insufficiente sintesi di neurotrasmettitori nell’organismo. La presenza prolungata di livelli ematici bassi di fenilalanina e tirosina nei neonati ha causato disturbi dello sviluppo neurologico. Per garantire un adeguato controllo dei livelli ematici di fenilalanina e tirosina e dell’equilibrio nutrizionale durante il trattamento con Kuvan®, è necessario effettuare un monitoraggio attivo dell’assunzione alimentare di fenilalanina e dell’apporto proteico totale.
Condizioni di malattia
In caso di malattia, il paziente deve consultare il medico, poiché in tali situazioni i livelli ematici di fenilalanina possono aumentare.
Stati convulsivi
Kuvan® deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente levodopa. Sono stati osservati casi di convulsioni, peggioramento delle convulsioni, aumento dell’eccitabilità e irritabilità nei pazienti con deficit di BH4 trattati contemporaneamente con levodopa e sapropterina.
Sospensione del trattamento
Alla sospensione del trattamento può verificarsi un effetto di rimbalzo, definito come un aumento dei livelli ematici di fenilalanina rispetto ai livelli osservati prima dell’inizio del trattamento.
Contenuto di sodio
Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, pertanto è praticamente privo di sodio.
Gastrite ed esofagite
Gastrite ed esofagite sono state segnalate come reazioni avverse gravi. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi di queste patologie.
Precauzioni particolari per la manipolazione e la conservazione del medicinale
Smaltimento
Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.
Manipolazione del medicinale
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore di plastica con l’essiccante presente nel flacone.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
I dati sull’uso di Kuvan® durante la gravidanza sono limitati. Negli studi effettuati sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso diretto o indiretto del farmaco sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale.
I dati sul rischio per le donne in gravidanza legato alla malattia e sul rischio per l’embrione/feto, ottenuti da uno studio multicentrico sulla trasmissione materna della fenilchetonuria (PKU), includono informazioni su un certo numero di gravidanze e nascite vive (da 300 a 1000) in donne con PKU. I dati disponibili dimostrano che livelli non controllati di fenilalanina superiori a 600 µmol/l determinano un’altissima frequenza di anomalie neurologiche e cardiache, dismorfismo facciale e anomalie della crescita. Pertanto, i livelli ematici di fenilalanina nelle donne devono essere rigorosamente controllati prima del concepimento e durante la gravidanza per evitare danni alla madre e al feto. La restrizione dell’assunzione alimentare di fenilalanina sotto supervisione medica prima del concepimento e durante la gravidanza rappresenta la prima misura terapeutica per questo gruppo di pazienti.
L’uso di Kuvan® deve essere considerato solo nei casi in cui un rigoroso controllo dietetico non riesce a ridurre adeguatamente i livelli ematici di fenilalanina. Il farmaco deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.
Allattamento
Poiché non è noto se la sapropterina o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano, Kuvan® non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
Negli studi preclinici sugli animali non è stato osservato alcun effetto della sapropterina sulla fertilità dei maschi o delle femmine.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Kuvan® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Modalità di somministrazione e dosaggio
La terapia con Kuvan® deve essere iniziata e condotta sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della fenilchetonuria (PKU) e del deficit di tetraidrobiopterina (BH4).
Durante il trattamento con Kuvan®, è necessario effettuare un monitoraggio attivo dell'assunzione di fenilalanina attraverso l'alimentazione e dell'apporto proteico totale, al fine di garantire un adeguato controllo dei livelli ematici di fenilalanina e un equilibrio nutrizionale.
Poiché l'iperfenilalaninemia (HFA), causata da PKU o da deficit di BH4, è una condizione cronica, Kuvan® è indicato per un uso a lungo termine una volta stabilita la risposta al trattamento.
Terapia della PKU
Negli adulti e nei bambini affetti da PKU, il farmaco deve essere somministrato alla dose iniziale di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta al giorno. Successivamente, il medico regolerà la dose del farmaco nell'intervallo compreso tra 5 e 20 mg/kg/die, al fine di raggiungere e mantenere livelli ematici adeguati di fenilalanina.
Terapia del deficit di BH4
Negli adulti e nei bambini con deficit di BH4, il farmaco Kuvan® deve essere somministrato a una dose giornaliera iniziale compresa tra 2 e 5 mg/kg di peso corporeo. È ammesso un aumento della dose fino a 20 mg/kg/die.
Posologia
Le compresse di Kuvan® sono disponibili in una concentrazione da 100 mg. Pertanto, la dose giornaliera raccomandata di Kuvan®, calcolata in base al peso corporeo del paziente, deve essere arrotondata al valore più vicino multiplo di 100. Ad esempio, una dose calcolata compresa tra 401 e 450 mg deve essere arrotondata a 400 mg, corrispondente a 4 compresse. Una dose calcolata compresa tra 451 e 499 mg deve essere arrotondata a 500 mg, corrispondente a 5 compresse.
Valutazione della risposta al trattamento
Per prevenire lo sviluppo di disturbi neurologici irreversibili nei bambini e di disturbi cognitivi o psichici negli adulti, dovuti a un persistente aumento dei livelli ematici di fenilalanina, il trattamento con il farmaco deve essere iniziato il prima possibile.
La risposta a Kuvan® viene determinata dalla riduzione dei livelli ematici di fenilalanina. I livelli ematici di fenilalanina devono essere controllati prima dell'inizio e dopo 1 settimana di trattamento con Kuvan® alla dose iniziale raccomandata. Se non si osserva una riduzione soddisfacente dei livelli ematici di fenilalanina, la dose del farmaco può essere aumentata settimanalmente fino a un massimo di 20 mg/kg/die, continuando a monitorare settimanalmente i livelli ematici di fenilalanina per un periodo di 1 mese. Durante questo periodo, l'assunzione alimentare di fenilalanina deve essere mantenuta costante.
Una risposta soddisfacente al trattamento è definita come una riduzione ≥ 30% dei livelli ematici di fenilalanina o il raggiungimento di un livello terapeutico ematico di fenilalanina, stabilito dal medico per ogni paziente in modo individuale. I pazienti che non raggiungono tale risposta entro il periodo di prova di 1 mese sono considerati non responsivi al trattamento e non devono continuare l'uso del farmaco.
Immediatamente dopo aver stabilito la risposta a Kuvan®, la dose del farmaco può essere regolata nell'intervallo compreso tra 5 e 20 mg/kg/die, in base alla risposta alla terapia.
I livelli ematici di fenilalanina e tirosina, specialmente nei bambini, devono essere determinati entro 1-2 settimane da ogni aggiustamento della dose e devono essere monitorati regolarmente sotto supervisione medica. Durante il trattamento con Kuvan®, i pazienti devono continuare a seguire una dieta a basso contenuto di fenilalanina e sottoporsi a controlli clinici regolari (ad esempio, monitoraggio dei livelli ematici di fenilalanina e tirosina, valutazione nutrizionale e dello sviluppo psicomotorio).
Adeguamento della dose del farmaco
L'uso di Kuvan® può portare a una riduzione dei livelli ematici di fenilalanina al di sotto del livello terapeutico desiderato. Per raggiungere e mantenere i livelli terapeutici desiderati di fenilalanina nel sangue, è necessario regolare la dose di sarpoterina o modificare l'assunzione di fenilalanina attraverso l'alimentazione.
Se il trattamento con Kuvan® non consente un controllo adeguato dei livelli ematici di fenilalanina, prima di procedere all'adeguamento della dose di Kuvan® è necessario verificare l'aderenza del paziente alla dieta prescritta e al regime terapeutico.
La sospensione del trattamento con Kuvan® deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di un medico. Poiché l'interruzione del farmaco può causare un aumento dei livelli ematici di fenilalanina, potrebbe rendersi necessario un monitoraggio più frequente dello stato del paziente. Potrebbe inoltre essere necessario apportare modifiche all'alimentazione per mantenere i livelli ematici di fenilalanina entro il range terapeutico desiderato.
Modalità di somministrazione
Le compresse di Kuvan® devono essere assunte con il cibo (per aumentare l'assorbimento).
I pazienti affetti da PKU devono assumere una dose di Kuvan® ogni giorno alla stessa ora, preferibilmente al mattino.
Nei pazienti con deficit di BH4, la dose giornaliera totale deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni durante la giornata.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore di plastica con l'essiccante presente nel flacone.
La quantità prescritta di compresse deve essere posta in un bicchiere o in una tazza con acqua e mescolata fino a completa dissoluzione, operazione che può richiedere alcuni minuti (per accelerare la dissoluzione, le compresse possono essere schiacciate). La soluzione ottenuta può contenere piccole particelle visibili, che non influiscono sull'efficacia del farmaco. La soluzione deve essere assunta entro 15-20 minuti dalla preparazione.
Adulti
La quantità prescritta di compresse deve essere posta in un bicchiere o in una tazza contenente 120-240 ml di acqua e mescolata fino a completa dissoluzione.
Pazienti pediatrici
Bambini con peso corporeo superiore a 20 kg
La quantità prescritta di compresse deve essere posta in un bicchiere o in una tazza con 120 ml di acqua e mescolata fino a completa dissoluzione.
Bambini con peso corporeo inferiore a 20 kg
Per la somministrazione del farmaco ai bambini con peso corporeo fino a 20 kg sono necessari dispositivi non inclusi nella confezione (ad esempio, una tazza graduata con segni a 20, 40, 60 e 80 ml; siringhe orali da 10 ml e 20 ml con graduazione da 1 ml).
In base alla dose prescritta in mg/kg/die, la quantità corrispondente di compresse deve essere sciolta in un volume d'acqua indicato nelle tabelle 1-4, utilizzate per calcolare il volume della soluzione da assumere in base alla dose giornaliera prescritta. La quantità prescritta di compresse per dosaggi di 2, 5, 10 e 20 mg/kg/die deve essere posta in una tazza graduata (con segni a 20, 40, 60 e 80 ml) contenente la quantità d'acqua indicata nelle tabelle 1-4 e mescolata fino a completa dissoluzione.
Se, in base alla dose giornaliera prescritta, deve essere assunta solo una parte di questa soluzione, per prelevare dalla tazza graduata il volume di soluzione prescritto e trasferirlo in un bicchiere o in una tazza per l'assunzione, deve essere utilizzata una siringa orale. Nei neonati che non possono bere da un bicchiere o da una tazza, la soluzione corrispondente alla dose giornaliera prescritta può essere somministrata per via orale mediante una siringa orale. Per volumi ≤ 10 ml si deve utilizzare una siringa orale da 10 ml, mentre per volumi superiori a 10 ml si deve utilizzare una siringa orale da 20 ml.
Nelle tabelle seguenti sono riportate informazioni sulla posologia del farmaco per bambini con peso corporeo fino a 20 kg, alle dosi di 2 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 20 mg/kg/die.
Tabella 1
Posologia per bambini con peso corporeo fino a 20 kg con somministrazione di 2 mg/kg al giorno
| Peso corporeo (kg) |
Dose totale (mg/giorno) |
Numero di compresse da sciogliere |
Volume per la dissoluzione (ml) |
Volume della soluzione da somministrare (ml)* |
| 2 |
4 |
1 |
80 |
3 |
| 3 |
6 |
1 |
80 |
5 |
| 4 |
8 |
1 |
80 |
6 |
| 5 |
10 |
1 |
80 |
8 |
| 6 |
12 |
1 |
80 |
10 |
| 7 |
14 |
1 |
80 |
11 |
| 8 |
16 |
1 |
80 |
13 |
| 9 |
18 |
1 |
80 |
14 |
| 10 |
20 |
1 |
80 |
16 |
| 11 |
22 |
1 |
80 |
18 |
| 12 |
24 |
1 |
80 |
19 |
| 13 |
26 |
1 |
80 |
21 |
| 14 |
28 |
1 |
80 |
22 |
| 15 |
30 |
1 |
80 |
24 |
| 16 |
32 |
1 |
80 |
26 |
| 17 |
34 |
1 |
80 |
27 |
| 18 |
36 |
1 |
80 |
29 |
| 19 |
38 |
1 |
80 |
30 |
| 20 |
40 |
1 |
80 |
32 |
* Indica il volume della dose giornaliera totale.
Utilizzare la soluzione entro 20 minuti dalla sua preparazione, altrimenti smaltirla.
Tabella 2
Dosaggio per bambini con peso corporeo fino a 20 kg con una dose di 5 mg/kg al giorno
| Peso corporeo (kg) |
Dose totale (mg/giorno) |
Numero di compresse da sciogliere |
Volume per la dissoluzione (ml) |
Volume della soluzione da somministrare (ml)* |
| 2 |
10 |
1 |
40 |
4 |
| 3 |
15 |
1 |
40 |
6 |
| 4 |
20 |
1 |
40 |
8 |
| 5 |
25 |
1 |
40 |
10 |
| 6 |
30 |
1 |
40 |
12 |
| 7 |
35 |
1 |
40 |
14 |
| 8 |
40 |
1 |
40 |
16 |
| 9 |
45 |
1 |
40 |
18 |
| 10 |
50 |
1 |
40 |
20 |
| 11 |
55 |
1 |
40 |
22 |
| 12 |
60 |
1 |
40 |
24 |
| 13 |
65 |
1 |
40 |
26 |
| 14 |
70 |
1 |
40 |
28 |
| 15 |
75 |
1 |
40 |
30 |
| 16 |
80 |
1 |
40 |
32 |
| 17 |
85 |
1 |
40 |
34 |
| 18 |
90 |
1 |
40 |
36 |
| 19 |
95 |
1 |
40 |
38 |
| 20 |
100 |
1 |
40 |
40 |
* Indica il volume della dose giornaliera totale.
Utilizzare la soluzione entro 20 minuti dalla sua preparazione, altrimenti smaltirla.
Tabella 3
Dosaggio per bambini con peso corporeo fino a 20 kg alla dose di 10 mg/kg al giorno
| Peso corporeo (kg) |
Dose totale (mg/giorno) |
Numero di compresse da sciogliere |
Volume per la dissoluzione (ml) |
Volume della soluzione da somministrare (ml)* |
| 2 |
20 |
1 |
20 |
4 |
| 3 |
30 |
1 |
20 |
6 |
| 4 |
40 |
1 |
20 |
8 |
| 5 |
50 |
1 |
20 |
10 |
| 6 |
60 |
1 |
20 |
12 |
| 7 |
70 |
1 |
20 |
14 |
| 8 |
80 |
1 |
20 |
16 |
| 9 |
90 |
1 |
20 |
18 |
| 10 |
100 |
1 |
20 |
20 |
| 11 |
110 |
2 |
40 |
22 |
| 12 |
120 |
2 |
40 |
24 |
| 13 |
130 |
2 |
40 |
26 |
| 14 |
140 |
2 |
40 |
28 |
| 15 |
150 |
2 |
40 |
30 |
| 16 |
160 |
2 |
40 |
32 |
| 17 |
170 |
2 |
40 |
34 |
| 18 |
180 |
2 |
40 |
36 |
| 19 |
190 |
2 |
40 |
38 |
| 20 |
200 |
2 |
40 |
40 |
* Indica il volume della dose giornaliera totale.
Utilizzare la soluzione entro 20 minuti dalla sua preparazione, altrimenti smaltirla.
Tabella 4
Dosaggio per bambini con peso corporeo fino a 20 kg con una dose di 20 mg/kg/die
| Peso corporeo (kg) |
Dose totale (mg/giorno) |
Numero di compresse da sciogliere |
Volume per la dissoluzione (ml) |
Volume della soluzione da somministrare (ml)* |
| 2 |
40 |
1 |
20 |
8 |
| 3 |
60 |
1 |
20 |
12 |
| 4 |
80 |
1 |
20 |
16 |
| 5 |
100 |
1 |
20 |
20 |
| 6 |
120 |
2 |
40 |
24 |
| 7 |
140 |
2 |
40 |
28 |
| 8 |
160 |
2 |
40 |
32 |
| 9 |
180 |
2 |
40 |
36 |
| 10 |
200 |
2 |
40 |
40 |
| 11 |
220 |
3 |
60 |
44 |
| 12 |
240 |
3 |
60 |
48 |
| 13 |
260 |
3 |
60 |
52 |
| 14 |
280 |
3 |
60 |
56 |
| 15 |
300 |
3 |
60 |
60 |
| 16 |
320 |
4 |
80 |
64 |
| 17 |
340 |
4 |
80 |
68 |
| 18 |
360 |
4 |
80 |
72 |
| 19 |
380 |
4 |
80 |
76 |
| 20 |
400 |
4 |
80 |
80 |
* Indica il volume della dose giornaliera totale.
Utilizzare la soluzione entro 20 minuti dalla sua preparazione, altrimenti smaltirla.
Per pulire la siringa orale, estrarre lo stantuffo dal corpo. Sciacquare entrambe le parti della siringa orale e la tazza medica con acqua tiepida e lasciare asciugare all'aria. Dopo l'asciugatura, reinserire lo stantuffo nel corpo della siringa orale. Conservare la siringa orale e la tazza medica per un uso successivo.
Gruppi specifici di pazienti
Pazienti anziani
La sicurezza ed efficacia di Kuvan® nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Kuvan® deve essere somministrato con cautela a pazienti anziani.
Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica
La sicurezza ed efficacia di Kuvan® nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica non sono state stabilite. Il farmaco deve essere somministrato con cautela a tali pazienti.
Bambini
Il medicinale è indicato per l'uso in bambini di tutte le età. La stessa posologia va utilizzata sia per adulti che per bambini.
Sovradosaggio
Quando la saccaropina diidrocloruro è stata somministrata a dosi superiori alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/die, sono stati osservati casi di cefalea e capogiri. In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento sintomatico. In uno studio con una singola dose superiore a quella terapeutica (100 mg/kg, pari a 5 volte la dose massima raccomandata), è stato osservato un accorciamento dell'intervallo QT (-8,32 ms); questi dati devono essere tenuti in considerazione nel trattamento di pazienti con un intervallo QT già accorciato (ad esempio, pazienti con sindrome ereditaria da intervallo QT corto).
Effetti indesiderati.
Profilo generale di sicurezza
Gli effetti indesiderati sono stati osservati in circa il 35% dei 579 pazienti di età pari o superiore a 4 anni trattati con sapropterina diidrocloruro (in dosi da 5 a 20 mg/kg/die) negli studi clinici con Kuvan®. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati cefalea e rinite.
Negli studi clinici successivi, gli effetti indesiderati sono stati osservati in circa il 30% dei 27 bambini di età inferiore ai 4 anni trattati con sapropterina diidrocloruro (in dosi da 10 a 20 mg/kg/die). Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati riduzione dei livelli di aminoacidi (ipofenilalaninemia), vomito e rinite.
Elenco degli effetti indesiderati
Negli studi clinici principali e durante l'uso post-commercializzazione di Kuvan® sono stati identificati i seguenti effetti indesiderati, la cui frequenza è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità (inclusi gravi reazioni allergiche) ed eruzioni cutanee.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: ipofenilalaninemia.
Disturbi del sistema nervoso
Molto comune: cefalea.
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Molto comune: rinite.
Comune: dolore faringo-laringeo, congestione nasale, tosse.
Disturbi gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea, dispepsia, vomito, dolore addominale.
Frequenza non nota: gastrite, esofagite.
Infezioni e infestazioni
Comune: faringite.
Gruppo pediatrico
La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono stati simili a quelli osservati negli adulti.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare nel flacone ben chiuso per proteggere dall'umidità.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
30 o 120 compresse in un flacone di polietilene, chiuso con una membrana in alluminio e un tappo a prova di bambino. Ogni flacone contiene un piccolo contenitore di plastica con un disidratante (silice gel). Un flacone in una confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore.
BíoMarin International Limited.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda / Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.