Kuvan®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Kuvan® (Kuvan®)

Skład:

substancja czynna: sapropteryna dwuchlorek;

1 tabletka dozwolna zawiera 100 mg sapropteryny dwuchlorku (równoważne 77 mg sapropteryny);

substancje pomocnicze: mannit (E 421), wapń wodorofosforan bezwodny, crospovidon, kwas askorbinowy (E 300), sodu stearylofumaran, ryboflawina (E 101).

Postać farmaceutyczna. Tabletki dozwolne.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe tabletki od niemal białego do jasnożółtego koloru z nierównomiernym zabarwieniem i oznaczeniem tłoczonym „177” z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Preparaty wpływające na układ trawienny i metabolizm.

Kod ATC A16AX07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Hiperfenyloalaninemia (HFA) definiowana jest jako nieprawidłowy wzrost stężenia fenyloalaniny we krwi i zazwyczaj jest spowodowana recesywnymi mutacjami autosomalnymi genów kodujących enzym fenyloalaninohydroksylazę (w przypadku fenyloketonurii – PKU) lub enzymy zaangażowane w biosyntezę i regenerację 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru tetrahydrobiopteryny – BH4). Niedobór BH4 obejmuje grupę chorób wynikających z mutacji lub delecji genów kodujących jeden z pięciu enzymów zaangażowanych w biosyntezę lub recyrkulację BH4. W obu przypadkach fenyloalanina nie może być skutecznie przekształcana w aminokwas tyrozynę, co prowadzi do wzrostu stężenia fenyloalaniny we krwi.

Sapropteryna jest syntetycznym analogiem naturalnego 6R-BH4, który z kolei jest kofaktorem hydroksylaz fenyloalaniny, tyrozyny i tryptofanu.

Pacjentom z PKU zależną od BH4 lek Kuvan® przepisuje się w celu wzmocnienia aktywności fenyloalaninohydroksylazy. W ten sposób lek zwiększa lub przywraca metabolizm oksydacyjny fenyloalaniny do poziomu wystarczającego do zmniejszenia lub utrzymania stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobiega lub ogranicza dalszą jej akumulację oraz zwiększa tolerancję fenyloalaniny dostarczanej z pożywieniem.

Celem stosowania Kuvanu® u pacjentów z niedoborem BH4 jest uzupełnienie niedostatecznych poziomów BH4 i tym samym przywrócenie aktywności fenyloalaninohydroksylazy.

Bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę Kuvanu® u dzieci poniżej 7. roku życia badano w dwóch otwartych badaniach.

Pierwsze badanie było wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem z udziałem dzieci do 4. roku życia z potwierdzonym rozpoznaniem PKU.

W trakcie 26-tygodniowego okresu badania 56 dzieci z PKU do 4. roku życia zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do przyjmowania albo Kuvanu® w dawce 10 mg/kg/dobę w połączeniu z dietą ograniczającą spożycie fenyloalaniny, albo samej diety ograniczającej spożycie fenyloalaniny.

Zgodnie z celem badania u wszystkich pacjentów miało być utrzymywane stężenie fenyloalaniny we krwi w zakresie od ≥ 120 μmol/l do < 360 μmol/l przy kontrolowanym przestrzeganiu diety przez 26-tygodniowy okres badania. Jeśli po około 4 tygodniach tolerancja fenyloalaniny u pacjentów nie zwiększyła się o > 20% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, dawkę Kuvanu® zwiększano jednorazowo do 20 mg/kg/dobę.

Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie Kuvanu® w dawce 10 lub 20 mg/kg/dobę w połączeniu z dietą ograniczającą spożycie fenyloalaniny prowadziło do istotnej statystycznie poprawy tolerancji fenyloalaniny pochodzenia pokarmowego w porównaniu z samą dietą ograniczającą spożycie fenyloalaniny, w celu utrzymania stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (od ≥ 120 do < 360 μmol/l). Skorygowana średnia tolerancja pokarmowa fenyloalaniny w grupie przyjmującej Kuvan® w połączeniu z dietą ograniczającą spożycie fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg/dobę, co było istotnie wyższe (p < 0,001) niż skorygowana średnia tolerancja pokarmowa fenyloalaniny w grupie leczonej wyłącznie dietą ograniczającą spożycie fenyloalaniny (50,1 mg/kg/dobę). W przedłużonym okresie badania klinicznego u pacjentów leczonych Kuvanem® w połączeniu z dietą ograniczającą spożycie fenyloalaniny obserwowano stabilną tolerancję pokarmową fenyloalaniny z długotrwałym efektem terapeutycznym ponad 3,5 roku.

Drugie badanie było wieloośrodkowym, niekontrolowanym, otwartym badaniem mającym na celu zbadanie bezpieczeństwa oraz wpływu Kuvanu® w dawce 20 mg/kg/dobę w połączeniu z dietą ograniczającą spożycie fenyloalaniny na utrzymanie funkcji neurokognitywnych u dzieci poniżej 7. roku życia w momencie włączenia do badania z rozpoznaniem PKU. W części 1 badania (4 tygodnie) oceniano odpowiedź pacjentów na Kuvan®; w części 2 badania (do 7 lat dalszej obserwacji) oceniano funkcję neurokognitywną przy użyciu odpowiednich dla wieku metod oraz monitorowano długotrwałe bezpieczeństwo u pacjentów odpowiadających na leczenie Kuvanem®. Pacjenci z istniejącym upośledzeniem funkcji neurokognitywnych (IQ < 80) nie byli włączani do badania. Do części 1 włączono 95 pacjentów, a do części 2 – 65 pacjentów, z których 49 (75%) ukończyło badanie, przy czym 27 pacjentów (42%) osiągnęło pełny wskaźnik inteligencji (FSIQ) w 7. roku. Średnie wartości kontroli diety utrzymywały się na poziomie między 133 μmol/l a 375 μmol/l fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. Na etapie wyjściowym wyniki skali Bayley-III (102, SD = 9,1, n = 26), WPPSI-III (98,8–100,4, SD = 14,0–15,4, n = 59) oraz WISC-IV (113, SD = 9,8, n = 4) mieściły się w zakresie średnim dla populacji normatywnej.

U 62 pacjentów, którzy przeszli co najmniej dwie oceny FSIQ, dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany wartości w ciągu średnio 2-letniego okresu wynosiła -1,6 punktu, co mieściło się w granicach klinicznie oczekiwanej zmienności ± 5 punktów. Nie wykryto dodatkowych niepożądanych reakcji przy długotrwałym stosowaniu Kuvanu® ze średnią długością trwania 6,5 roku u dzieci poniżej 7. roku życia w momencie włączenia do badania.

Farmakokinetyka.

Sapropteryna jest wchłaniana po doustnym przyjęciu rozpuszczonej tabletki, a maksymalne stężenia we krwi (Cmax) osiągane są po 3–4 godzinach po podaniu dawki na czczo. Jedzenie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania sapropteryny. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu tłustej, kalorycznej diety w porównaniu z podaniem na czczo, co prowadzi do wzrostu maksymalnego stężenia we krwi po 4–5 godzinach po podaniu o średnio 40–85%.

Sapropteryny dihydrochloran jest metabolizowany głównie w wątrobie z powstaniem dihydrobiopteryny i biopteryny. Ponieważ sapropteryny dihydrochloran jest syntetycznym analogiem naturalnego 6R-BH4, należy przyjąć, że jego metabolizm przebiega w podobny sposób, w tym obejmuje regenerację 6R-BH4.

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki populacyjnej stosowania sapropteryny, która obejmowała pacjentów w wieku od urodzenia do 49 roku życia, wykazała, że masa ciała jest jedyną kowariatą istotnie wpływającą na klirens lub objętość rozłożenia.

Interakcje z innymi lekami

Badania in vitro wykazały, że sapropteryna nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5 i nie indukuje CYP1A2, 2B6 ani 3A4/5.

Badania in vitro wykazały potencjalną możliwość, że stosowanie sapropteryny dihydrochloranu w dawkach terapeutycznych hamuje glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności na raka piersi (BCRP) w jelitach. Do hamowania BCRP wymagana jest wyższa stężenie Kuvanu® w jelitach niż do hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach dla BCRP (IC50 = 267 μM) jest niższe niż dla P-gp (IC50 = 158 μM).

Badania in vivo

U zdrowych uczestników badania jednorazowe podanie Kuvanu® w maksymalnej dawce terapeutycznej 20 mg/kg nie wpływało na farmakokinetykę jednorazowej dawki derywatu (substratu P-gp) podanego jednocześnie. Ze względu na wyniki badań in vitro i in vivo, mało prawdopodobne jest, że współczynnik Kuvanu® prowadzi do nasilenia wpływu systemowego leków będących substratami BCRP.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane w standardowych badaniach farmakologicznego bezpieczeństwa (wpływ na OUN, układ oddechowy, sercowo-naczyniowy i układ moczowo-płciowy) oraz toksyczności działania na układ rozrodczy wskazują na brak jakichkolwiek szczególnych zagrożeń dla człowieka.

Po długotrwałym doustnym stosowaniu sapropteryny dihydrochloranu szczurom w dawkach równych lub nieco przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka obserwowano zwiększoną częstość mikroskopijnych zmian morfologicznych tkanki nerkowej (bazofilii komórek kanalików nerkowych).

Sapropteryna wykazała słabe działanie mutagenne w komórkach bakteryjnych, a w komórkach płuc i jajników chińskiego chomika stwierdzono zwiększoną częstość aberracji chromosomowych. Jednak w badaniu na limfocytach ludzkich in vitro oraz w testach mikrojądrowych na myszach in vivo nie zaobserwowano wpływu genotoksycznego sapropteryny. W badaniu kancerogennym na myszach po doustnym podaniu w dawkach do 250 mg/kg/dobę (co odpowiada 12,5–50-krotnemu przekroczeniu zakresu dawek terapeutycznych u człowieka) nie zaobserwowano aktywności onkogennej.

W obu badaniach farmakologicznego bezpieczeństwa i toksyczności po podawaniu powtarzanych dawek obserwowano wymioty. Uważa się, że wymioty nie są związane z poziomem pH roztworu zawierającego sapropterynę.

Nie stwierdzono jednoznacznych dowodów działania teratogennego u szczurów i królików po stosowaniu dawek, które przekraczały około 3–10-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, przeliczoną na powierzchnię ciała.

Właściwości farmakoterapeutyczne.

Wskazania.

• Leczenie hiperfenylalaninemii u dorosłych i dzieci wszystkich grup wiekowych, którzy cierpią na fenyloketonurię i u których stwierdzono wrażliwość na ten rodzaj leczenia;
• leczenie hiperfenylalaninemii u dorosłych i dzieci wszystkich grup wiekowych z niedoborem tetrahydrobiopteryny (BH4), u których stwierdzono wrażliwość na ten rodzaj leczenia.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Chociaż jednoczesnego stosowania z lekami – inhibitorami dihydrofolatereduktazy (np. metotreksat, trimetoprim) nie badano, mogą one wpływać na metabolizm BH4. Dlatego w trakcie leczenia Kuvan® należy zachować ostrożność przy stosowaniu tych leków.

Ponieważ BH4 jest kofaktorem syntazy tlenku azotu (NO), należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Kuvan® z wszystkimi lekami (w tym z lekami do stosowania miejscowego), które powodują rozszerzenie naczyń poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym z klasycznymi donatorami NO (np. trinitrogliceryna, izosorbidu dinitrat, azotan sodu nitropruscyk, molsydomin), inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) oraz minoksydylem.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu Kuvan® pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują leki z lewodopą. U pacjentów z niedoborem BH4, stosujących jednocześnie lewodopę, obserwowano przypadki wystąpienia lub nasilenia się napadów drgawkowych, wzrost pobudzenia oraz podrażnienia.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Właściwa dieta

Podczas leczenia Kuvan® pacjenci powinni przestrzegać diety ograniczającej spożycie fenyloalaniny oraz poddawać się regularnym badaniom klinicznym (np. monitorowaniu poziomów fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, kontroli żywienia oraz rozwoju psychomotorycznego).

Niskie stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi

Trwałe lub nawrotowe zaburzenia w szlaku metabolicznym fenyloalanina–tyrozyna–L-DOPA mogą prowadzić do niedoboru białka oraz niewystarczającej syntezy neuroprzekaźników w organizmie. U niemowląt długotrwałe obniżone poziomy fenyloalaniny i tyrozyny we krwi prowadziły do zaburzeń rozwoju neurologicznego. W celu zapewnienia odpowiedniego kontroli poziomów fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz równowagi żywieniowej podczas leczenia Kuvan® należy aktywnie monitorować spożycie fenyloalaniny oraz całkowite spożycie białka.

Zaburzenia zdrowia

W przypadku niedyspozycji pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, ponieważ w takich sytuacjach poziomy fenyloalaniny we krwi mogą wzrosnąć.

Stan drgawkowy

Kuvan® należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie lewodopę. W przypadku jednoczesnego stosowania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem tetrahydrobiopteryny (BH4) obserwowano przypadki drgawek, nasilenia drgawek, wzmożonego pobudzenia oraz drażliwości.

Przestanie leczenia

Po przerwaniu leczenia może wystąpić efekt odstawienia, polegający na wzroście stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej poziomów obserwowanych przed rozpoczęciem terapii.

Zawartość sodu

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Choroby żołądka i przełyku

O zapaleniu żołądka i przełyku zgłaszano jako o poważne działania niepożądane. Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów tych chorób.

Szczególne środki ostrożności dotyczące obchodzenia się z lekiem i jego przechowywania

Unieszkodliwianie

Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Obchodzenie się z lekiem

Pacjentów należy ostrzec, aby nie połykali plastikowego pojemnika z osuszaczem znajdującego się w buteleczce.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania Kuvan® w czasie ciąży są ograniczone. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na ciążę, rozwój embrionalny/ płodowy, poród ani rozwój poporodowy.

Dane dotyczące ryzyka dla ciężarnych kobiet związanego z chorobą oraz ryzyka dla embriona/płodu, uzyskane z badania wieloośrodkowego dotyczącego matczynego przekazu fenyloketonurii, obejmują informacje o pewnej liczbie przypadków ciąży oraz żywych urodzeń (od 300 do 1000) u kobiet z PKU. Dostępne dane wskazują, że niekontrolowane poziomy fenyloalaniny powyżej 600 µmol/l prowadzą do bardzo wysokiego odsetka wad neurologicznych i serca, dysmorfizmu twarzy oraz zaburzeń wzrostu. Dlatego poziomy fenyloalaniny we krwi kobiety należy ściśle kontrolować przed zajściem w ciążę i w jej trakcie, aby uniknąć szkodzenia kobiecie i płodowi. Ograniczenie spożycia fenyloalaniny w diecie pod nadzorem lekarza przed zajściem w ciążę i w jej trakcie jest pierwszym krokiem terapeutycznym w leczeniu tej grupy pacjentek.

Zastosowanie Kuvan® należy rozważać jedynie w przypadkach, gdy ścisła kontrola żywienia nie pozwala na adekwatne obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Leku nie należy stosować u ciężarnych bez ostrożności.

Karmienie piersią

Ponieważ nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przechodzą do mleka matki, Kuvan® nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

W badaniach przedklinicznych na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu sapropteryny na płodność samców ani samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Kuvan® nie wpływa lub prawie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie preparatem Kuvan® należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu fenyloketonurii (FKU) oraz niedoboru tetrahydrobiopteryny (BH4).

Podczas stosowania Kuvan® należy aktywnie kontrolować spożycie fenyloalaniny z pożywieniem oraz ogólne spożycie białek, aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi i równowagę odżywczą.

Ponieważ hiperfenyloalaninemia (HFA) spowodowana FKU lub niedoborem BH4 jest stanem przewlekłym, Kuvan® jest wskazany do długotrwałego stosowania po ustaleniu odpowiedzi na leczenie.

Leczenie FKU

Dorosłym i dzieciom z FKU preparat należy przepisać w dawce początkowej 10 mg/kg masy ciała, stosowanej jednokrotnie na dobę. Następnie lekarz dostosowuje dawkę preparatu w zakresie od 5 do 20 mg/kg na dobę w taki sposób, aby osiągnąć i utrzymać odpowiednie stężenia fenyloalaniny we krwi.

Leczenie niedoboru BH4

Dorosłym i dzieciom z niedoborem BH4 preparat Kuvan® przepisuje się w początkowej całkowitej dawce dobowej od 2 do 5 mg/kg masy ciała. Dopuszczalne jest zwiększenie dawki do 20 mg/kg na dobę.

Dawkowanie

Tabletki Kuvan® dostępne są w dawce 100 mg. Dlatego zalecaną dawkę dobową Kuvan®, obliczoną z uwzględnieniem masy ciała pacjenta, należy zaokrąglić do najbliższej wielokrotności 100. Na przykład obliczoną dawkę od 401 do 450 mg należy zaokrąglić do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczoną dawkę od 451 mg do 499 mg należy zaokrąglić do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom.

Ustalenie odpowiedzi na leczenie

Aby zapobiec rozwojowi nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych u dzieci oraz zaburzeń poznawczych lub psychicznych u dorosłych spowodowanych trwałym wzrostem stężenia fenyloalaniny we krwi, leczenie preparatem należy rozpocząć jak najszybciej.

Odpowiedź na Kuvan® określa się na podstawie obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Przed rozpoczęciem oraz po pierwszym tygodniu stosowania Kuvan® w zalecanej dawce początkowej należy sprawdzić stężenia fenyloalaniny we krwi. Jeśli obserwuje się niewystarczające obniżenie stężenia fenyloalaniny we krwi, dawkę preparatu można zwiększać co tydzień, maksymalnie do 20 mg/kg na dobę, kontynuując cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez okres 1 miesiąca. W tym czasie spożycie fenyloalaniny z pożywieniem należy utrzymywać na stałym poziomie.

Zadowalającą odpowiedzią na leczenie uznaje się zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi o ≥ 30% lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, które określa lekarz indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjentów, u których w ciągu miesięcznego okresu testowego nie osiągnięto takiej odpowiedzi, uważa się za nieodpowiadających na leczenie, dlatego nie powinno się im dalej stosować preparatu.

Natychmiast po ustaleniu odpowiedzi na stosowanie Kuvan® dawkę preparatu można dostosowywać w zakresie od 5 do 20 mg/kg na dobę w zależności od odpowiedzi na terapię.

Stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci, należy oznaczać co jeden lub dwa tygodnie po każdej zmianie dawki oraz kontynuować regularną kontrolę pod nadzorem lekarza. Podczas stosowania Kuvan® pacjenci powinni nadal przestrzegać diety ograniczającej spożycie fenyloalaniny i poddawać się regularnym badaniom klinicznym (takim jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, kontrola odżywiania oraz rozwoju psychomotorycznego).

Dostosowanie dawki preparatu

Stosowanie Kuvan® może prowadzić do obniżenia stężenia fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. W celu osiągnięcia i utrzymania pożądanych stężeń terapeutycznych fenyloalaniny we krwi należy dostosować dawkę sapropteryny lub wprowadzić zmiany w spożyciu fenyloalaniny z pożywieniem.

Jeśli leczenie Kuvanem® nie pozwala na odpowiednie kontrolowanie stężenia fenyloalaniny we krwi, przed dostosowaniem dawki Kuvan® należy sprawdzić przestrzeganie przez pacjenta diety i zaleconego trybu leczenia.

Przestawienie leczenia Kuvanem® można przeprowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza. Ponieważ po odstawieniu preparatu stężenia fenyloalaniny we krwi mogą wzrosnąć, może to wymagać częstszej kontroli stanu pacjenta. Aby utrzymać stężenia fenyloalaniny we krwi w pożądanym zakresie terapeutycznym, może być również konieczne wprowadzenie zmian w diecie.

Sposób stosowania

Tabletki Kuvan® należy przyjmować z posiłkiem (w celu poprawienia wchłaniania).

Pacjentom z FKU należy przyjmować jedną dawkę Kuvan® każdego dnia o tej samej porze, najlepiej rano.

Dla pacjentów z niedoborem BH4 całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 dawki w ciągu dnia.

Pacjentów należy poinstruować, aby nie połykali plastikowego pojemnika z środkiem osuszającym znajdującym się w butelce.

Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub kubku z wodą i mieszać do całkowitego rozpuszczenia, co może zająć kilka minut (tabletki można rozetrzeć, aby przyspieszyć rozpuszczanie). Otrzymany roztwór może zawierać drobne widoczne cząstki, które nie wpływają na skuteczność preparatu. Roztwór należy wypić nie później niż w ciągu 15–20 minut od przygotowania.

Odrastali

Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub kubku zawierającym 120–240 ml wody i mieszać do całkowitego rozpuszczenia.

Pacjenci z grupy pediatrycznej

Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg

Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub kubku z 120 ml wody i mieszać do całkowitego rozpuszczenia.

Dzieci o masie ciała poniżej 20 kg

Do dawkowania preparatu u dzieci o masie ciała do 20 kg potrzebne są urządzenia, które nie są zawarte w opakowaniu preparatu (takie jak lekarski kubek z podziałką na 20, 40, 60, 80 ml; doustne strzykawki dawkujące 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml).

W zależności od przepisanej dawki w mg/kg na dobę odpowiednią liczbę tabletek należy rozpuścić w objętości wody podanej w tabelach 1–4, na podstawie których należy obliczyć objętość roztworu do przyjęcia zgodnie z przepisaną dawką dobową. Przepisaną liczbę tabletek dla dawkowania 2, 5, 10 i 20 mg/kg na dobę należy umieścić w lekarskim kubku (z odpowiednimi podziałkami na 20, 40, 60 i 80 ml) zawierającym ilość wody podaną w tabelach 1–4 i mieszać do całkowitego rozpuszczenia.

Jeśli zgodnie z przepisaną dawką dobową należy przyjąć część tego roztworu, do pobrania z kubka objętości roztworu przepisanego do przyjęcia i przeniesienia go do szklanki lub kubka do przyjęcia należy użyć doustnej strzykawki dawkującej. U noworodków, którzy nie mogą pić ze szklanki lub kubka, roztwór odpowiadający przepisanej dawce dobowej można podać doustnie za pomocą doustnej strzykawki dawkującej. Do podania objętości ≤ 10 ml należy użyć strzykawki dawkującej 10 ml, a do objętości powyżej 10 ml – strzykawki dawkującej 20 ml.

W poniższych tabelach przedstawiono informacje dotyczące dawkowania preparatu dzieciom o masie ciała do 20 kg w dawkach 2 mg/kg na dobę, 5 mg/kg na dobę, 10 mg/kg na dobę oraz 20 mg/kg na dobę.

Tabela 1

Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg przy stosowaniu dawki 2 mg/kg na dobę

* Oznacza objętość całkowitej dawki dobowej.

Roztwór należy zutylizować, jeśli nie został użyty w ciągu 20 minut od przygotowania.

Tabela 2

Dawkowanie dla dzieci o masie ciała do 20 kg przy dawce 5 mg/kg na dobę

* Oznacza objętość całkowitej dawki dobowej.

Roztwór należy zutylizować, jeśli nie został użyty w ciągu 20 minut od przygotowania.

Tabela 3

Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg przy dawce 10 mg/kg na dobę

* Oznacza objętość całkowitej dawki dobowej.

Roztwór należy zniszczyć, jeśli nie został użyty w ciągu 20 minut od przygotowania.

Tabela 4

Dawkowanie dla dzieci o masie ciała do 20 kg przy dawce 20 mg/kg na dobę

* Odpowiada objętości całkowitej dawki dobowej.

Zużyj roztwór, jeśli nie został użyty w ciągu 20 minut od przygotowania.

W celu wyczyszczenia doustnej strzykawki dawkującej należy wyjąć tłok z korpusu. Przemyć obie części doustnej strzykawki dawkującej oraz szklanki lekarskiej ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Po wysuszeniu doustnej strzykawki dawkującej należy włożyć tłok z powrotem do korpusu. Przechowywać doustną strzykawkę dawkującą oraz szklankę lekarską w celu ponownego użycia.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Kuvan® u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zostały ustalone. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Kuvan® u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby nie zostały ustalone. Lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Dzieci

Lek jest wskazany do stosowania u dzieci we wszystkich grupach wiekowych. Dawkowanie u dzieci i dorosłych jest takie samo.

Przedawkowanie

W przypadku stosowania sapropteryny dwuchlorku w dawkach przekraczających maksymalną zalecaną dawkę 20 mg/kg/dobę obserwowano przypadki bólu głowy i zawrotów głowy. W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe. W badaniu z podaniem jednej dawki nadterapeutycznej (100 mg/kg, co pięciokrotnie przekracza maksymalną zalecaną dawkę) zaobserwowano skrócenie odstępu QT (-8,32 ms); należy uwzględnić te dane podczas leczenia pacjentów z istniejącym skróceniem odstępu QT (np. pacjenci z dziedzicznym zespołem krótkiego odstępu QT).

Niepożądane działania

Ogólny profil bezpieczeństwa

Niepożądane działania obserwowano u około 35 % spośród 579 pacjentów w wieku od 4 lat, leczonych sapropterinu dihydrochloridem (w dawce od 5 do 20 mg/kg/dobę) w badaniach klinicznych Kuvan®. Najczęściej zgłaszano takie niepożądane działania jak ból głowy i rhinorrhea.

W dalszych badaniach klinicznych niepożądane działania obserwowano u około 30 % spośród 27 dzieci w wieku do 4 lat, leczonych sapropterinu dihydrochloridem (w dawce od 10 do 20 mg/kg/dobę). Najczęściej zgłaszano takie niepożądane działania jak obniżenie stężenia aminokwasów (hipofenyloalaninemia), wymioty i rhinitis.

Wykaz niepożądanych działań

W głównych badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracji stosowania Kuvan® zidentyfikowano poniższe niepożądane działania, których częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), pojedynczo (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) oraz wysypka.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania

Często: hipofenyloalaninemia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Bardzo często: rhinorrhea.

Często: ból gardła i krtani, zatkany nos, kaszel.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: biegunka, nudności, dyspepsja, wymioty, ból brzucha.

Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku.

Infekcje i inwazje

Często: zapalenie gardła.

Grupa pediatryczna pacjentów

Częstość, rodzaj i nasilenie niepożądanych działań u dzieci były podobne do tych obserwowanych u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w szczelnie zamkniętym słoiku w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 lub 120 tabletek w polietylenowym słoiku, zamkniętym aluminiową membraną i pokrywką zabezpieczoną przed dostępem dzieci. Każdy słoik zawiera mały plastikowy pojemniczek z środek wiążącym wilgoć (żel krzemionkowy). Po 1 słoiku w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

BioMarin International Limited.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.