Kuvan®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KUVAN®
Composición:
Principio activo: dihidrocloruro de sapropterina;
1 tableta soluble contiene 100 mg de dihidrocloruro de sapropterina (equivalente a 77 mg de sapropterina);
Excipientes: manitol (E 421), fosfato cálcico anhidro, crospovidona, ácido ascórbico (E 300), estearilfumarato sódico, riboflavina (E 101).
Forma farmacéutica. Tabletas solubles.
Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas redondas de color de blanco casi incoloro a amarillo pálido, con coloración no homogénea y con el código «177» impreso en una de sus caras.
Grupo farmacoterapéutico. Preparados que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo.
Código ATC A16AX07.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámia.
La hiperfenilalaninemia (HFA) se define como un aumento anómalo de los niveles de fenilalanina en sangre y generalmente está causada por mutaciones autosómicas recesivas en los genes que codifican la enzima fenilalanina hidroxilasa (en el caso de la fenilcetonuria (FCU)) o enzimas implicadas en la biosíntesis y regeneración del 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH₄) (en el caso del déficit de tetrahidrobiopterina (BH₄)). El déficit de BH₄ comprende un grupo de trastornos causados por mutaciones o deleciones en genes que codifican uno de los cinco enzimas implicados en la biosíntesis o reciclaje del BH₄. En ambos casos, la fenilalanina no puede convertirse eficazmente en el aminoácido tirosina, lo que conduce a un aumento de los niveles de fenilalanina en sangre.
El sapropterina es un análogo sintético del 6R-BH₄ natural, que a su vez actúa como cofactor de las hidroxilasas de fenilalanina, tirosina y triptófano.
En pacientes con FCU dependiente de BH₄, Kuvan® se administra con el fin de potenciar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa. De esta manera, el medicamento incrementa o restablece el metabolismo oxidativo de la fenilalanina hasta un nivel suficiente para reducir o mantener los niveles sanguíneos de fenilalanina, evitando o reduciendo su acumulación progresiva y aumentando la tolerancia a la fenilalanina ingerida a través de la alimentación.
El objetivo del tratamiento con Kuvan® en pacientes con déficit de BH₄ es reemplazar los niveles insuficientes de BH₄ y, por tanto, restablecer la actividad de la fenilalanina hidroxilasa.
La seguridad, eficacia y farmacocinética de Kuvan® en pacientes pediátricos menores de 7 años se evaluaron en dos estudios abiertos.
El primer estudio fue un ensayo abierto, controlado, aleatorizado, multicéntrico, que incluyó niños menores de 4 años con diagnóstico confirmado de FCU.
Durante el período de 26 semanas del estudio, 56 niños con FCU menores de 4 años fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir o bien Kuvan® a una dosis de 10 mg/kg/día junto con una dieta restringida en fenilalanina, o únicamente la dieta restringida en fenilalanina.
Según el objetivo del estudio, en todos los pacientes se debían mantener niveles sanguíneos de fenilalanina dentro del rango de ≥ 120 µmol/l a < 360 µmol/l con cumplimiento controlado de la dieta durante el período de 26 semanas. Si aproximadamente a las 4 semanas no se observaba un aumento > 20 % en la tolerancia a la fenilalanina respecto a los valores basales, la dosis de Kuvan® se incrementaba una sola vez hasta 20 mg/kg/día.
Los resultados de este estudio mostraron que la administración diaria de Kuvan® a una dosis de 10 o 20 mg/kg/día junto con una dieta restringida en fenilalanina permitió mantener los niveles sanguíneos de fenilalanina dentro del rango objetivo (≥ 120 a < 360 µmol/l) y condujo a una mejora estadísticamente significativa en la tolerancia a la fenilalanina dietética en comparación con la dieta restringida en fenilalanina únicamente. La tolerancia media ajustada a la fenilalanina dietética en el grupo que recibió Kuvan® junto con la dieta restringida fue de 80,6 mg/kg/día, lo que fue estadísticamente significativamente mayor (p < 0,001) que la tolerancia media ajustada en el grupo que recibió únicamente la terapia dietética (50,1 mg/kg/día). Durante el período prolongado del estudio clínico, los pacientes tratados con Kuvan® junto con la dieta restringida mostraron una tolerancia estable a la fenilalanina dietética con un efecto terapéutico sostenido durante más de 3,5 años.
El segundo estudio fue un ensayo abierto, no controlado, multicéntrico, cuyo objetivo fue evaluar la seguridad y el impacto del medicamento Kuvan® a una dosis de 20 mg/kg/día junto con una dieta restringida en fenilalanina sobre la preservación de la función neurocognitiva en niños menores de 7 años al momento de la inclusión en el estudio, con diagnóstico de FCU. En la parte 1 del estudio (4 semanas) se evaluó la respuesta de los pacientes a Kuvan®; en la parte 2 del estudio (hasta 7 años de seguimiento adicional) se evaluó la función neurocognitiva mediante pruebas adecuadas a la edad, así como la seguridad a largo plazo en pacientes que respondieron al tratamiento con Kuvan®. Los pacientes con alteración neurocognitiva preexistente (CI < 80) no fueron incluidos en el estudio. Noventa y cinco pacientes fueron incluidos en la parte 1 y 65 pacientes en la parte 2 del estudio, de los cuales 49 pacientes (75 %) completaron el estudio, y 27 pacientes (42 %) mostraron un coeficiente intelectual total combinado (FSIQ) en el séptimo año. Los niveles medios de control dietético se mantuvieron entre 133 µmol/l y 375 µmol/l de fenilalanina en sangre para todos los grupos de edad en todos los puntos temporales. Al inicio del estudio, las puntuaciones en la escala Bayley-III (102, DE = 9,1, n = 26), WPPSI-III (98,8–100,4, DE = 14,0–15,4, n = 59) y WISC-IV (113, DE = 9,8, n = 4) estuvieron dentro del rango medio esperado para la población normativa.
En 62 pacientes que completaron al menos dos evaluaciones del FSIQ, el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % para el cambio medio en el FSIQ durante un período medio de 2 años fue de -1,6 puntos, lo que se encuentra dentro de la variación clínicamente esperada de ± 5 puntos. No se identificaron reacciones adversas adicionales con el uso prolongado de Kuvan® con una duración media de 6,5 años en niños menores de 7 años al momento de la inclusión en el estudio.
Farmacocinética.
El sapropterina se absorbe tras la administración oral de la tableta disuelta, alcanzando sus concentraciones máximas en sangre (Cmax) a las 3–4 horas tras la dosis en ayunas. La comida afecta a la velocidad y grado de absorción del sapropterina. La absorción del sapropterina es mayor tras la ingesta de una comida rica en grasas y calorías en comparación con la administración en ayunas, lo que provoca un aumento medio de la concentración máxima en sangre entre 40 y 85 % a las 4–5 horas tras la dosis.
El dihidrocloruro de sapropterina se metaboliza principalmente en el hígado, formando dihidrobiopterina y biopterina. Dado que el dihidrocloruro de sapropterina es un análogo sintético del 6R-BH₄ natural, es razonable suponer que su metabolismo ocurre de forma similar, incluyendo la regeneración del 6R-BH₄.
Farmacocinética poblacional
El análisis farmacocinético poblacional del uso de sapropterina, que incluyó pacientes desde el nacimiento hasta los 49 años, mostró que el peso corporal es la única covariable que influye significativamente en el aclaramiento o en el volumen de distribución.
Interacción con otros medicamentos
Los estudios in vitro mostraron que el sapropterina no inhibe las CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4/5, y no induce las CYP1A2, 2B6 ni 3A4/5.
Los estudios in vitro demostraron la existencia de una posible interacción en la que la administración de dihidrocloruro de sapropterina en dosis terapéuticas podría inhibir la glucoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Para la inhibición de BCRP se requiere una concentración más alta de Kuvan® en el intestino que para la inhibición de P-gp, ya que la potencia inhibitoria en el intestino para BCRP (IC₅₀ = 267 µM) es menor que para P-gp (IC₅₀ = 158 µM).
Estudios in vivo
En sujetos sanos participantes en un estudio, la administración única de Kuvan® en la dosis terapéutica máxima de 20 mg/kg no afectó la farmacocinética de una dosis única de digoxina (un sustrato de P-gp) administrada simultáneamente. Dados los resultados de los estudios in vitro e in vivo, es poco probable que la administración concomitante de Kuvan® aumente el efecto sistémico de medicamentos que son sustratos de BCRP.
Datos preclínicos de seguridad
Los datos preclínicos obtenidos mediante estudios estándar de seguridad farmacológica (efectos sobre el SNC, sistema respiratorio, cardiovascular y urinogenital) y toxicidad sobre el sistema reproductivo no indican ningún riesgo específico para el ser humano.
Tras la administración oral prolongada de dihidrocloruro de sapropterina en ratas a dosis iguales o ligeramente superiores a la dosis máxima recomendada para humanos, se observó un aumento en la frecuencia de cambios morfológicos microscópicos en el tejido renal (basofilia de las células de los túbulos renales).
El sapropterina mostró una débil mutagenicidad en células bacterianas y un aumento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas en células de pulmón y ovario de hámster chino. Sin embargo, no se observó efecto genotóxico del sapropterina en linfocitos humanos in vitro ni en ensayos de micronúcleos en ratones in vivo. En un estudio de carcinogenicidad en ratones con administración oral de hasta 250 mg/kg/día (12,5 a 50 veces superior al rango de dosis terapéuticas en humanos) no se observó actividad oncogénica.
En ambos estudios de seguridad farmacológica y toxicidad con administración repetida de dosis se observó vómito. Se considera que el vómito no está relacionado con el nivel de pH de la solución que contiene sapropterina.
No se encontraron pruebas concluyentes de efecto teratogénico en ratas y conejos tras la administración de dosis que excedían aproximadamente entre 3 y 10 veces la dosis máxima recomendada para humanos, ajustada por superficie corporal.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Tratamiento de la hiperfenilalaninemia en adultos y niños de todas las edades que padecen fenilcetonuria y que han demostrado ser sensibles a este tratamiento;
- tratamiento de la hiperfenilalaninemia en adultos y niños de todas las edades con deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4), que han demostrado ser sensibles a este tratamiento.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Aunque no se ha estudiado la administración concomitante con medicamentos inhibidores de la dihidrofolato reductasa (por ejemplo, metotrexato, trimetoprim), estos fármacos podrían afectar el metabolismo del BH4. Por lo tanto, durante el tratamiento con Kuvan®, se debe tener precaución al utilizar tales medicamentos.
Dado que el BH4 es un cofactor de la óxido nítrico sintetasa, se debe tener precaución al administrar Kuvan® concomitantemente con todos los medicamentos (incluidos los de uso tópico) que causan vasodilatación mediante su influencia en el metabolismo o la acción del óxido nítrico (NO), incluyendo los donadores clásicos de NO (por ejemplo, trinitroglicerina, dinitrato de isosorbida, nitroprusiato de sodio, molsidomina), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y minoxidil.
Se debe administrar Kuvan® con precaución en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que contienen levodopa. En pacientes con deficiencia de BH4, se han observado casos de aparición o empeoramiento de convulsiones, aumento de la excitabilidad y de la irritabilidad con la administración concomitante de levodopa.
Características de uso.
Adherencia a la dieta
Durante el tratamiento con Kuvan®, los pacientes deben seguir una dieta con restricción en la ingesta de fenilalanina y deben someterse a exámenes clínicos regulares (como el monitoreo de los niveles sanguíneos de fenilalanina y tirosina, control nutricional y desarrollo psicomotor).
Niveles bajos de fenilalanina y tirosina en sangre
Disfunciones persistentes o recurrentes en la cadena metabólica fenilalanina-tirosina-dihidroxifenilalanina-L (DOPA) pueden provocar deficiencia proteica y una síntesis insuficiente de neurotransmisores en el organismo. La presencia prolongada de niveles bajos de fenilalanina y tirosina en sangre en recién nacidos ha provocado alteraciones en su desarrollo neurológico. Para garantizar un control adecuado de los niveles sanguíneos de fenilalanina y tirosina y del equilibrio nutricional durante el tratamiento con Kuvan®, se debe realizar un control activo de la ingesta dietética de fenilalanina y de la ingesta total de proteínas.
Alteraciones de salud
En caso de enfermedad, el paciente debe consultar con su médico, ya que en tales situaciones los niveles sanguíneos de fenilalanina pueden aumentar.
Estados convulsivos
Kuvan® debe administrarse con precaución en pacientes que toman simultáneamente levodopa. Cuando se administra levodopa junto con sapropterina en pacientes con deficiencia de BH4, se han observado casos de convulsiones, empeoramiento de convulsiones, aumento de la excitabilidad y de la irritabilidad.
Interrupción del tratamiento
Al interrumpir el tratamiento, puede observarse un efecto de rebote, definido como un aumento de los niveles sanguíneos de fenilalanina por encima de los niveles observados antes del inicio del tratamiento.
Contenido de sodio
El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, es decir, prácticamente es libre de sodio.
Gastritis y esofagitis
Se han notificado gastritis y esofagitis como reacciones adversas graves. Se debe controlar a los pacientes en busca de aparición de síntomas de estas enfermedades.
Medidas especiales de seguridad en el manejo y almacenamiento del medicamento
Desecho
Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Manejo del medicamento
Se debe advertir a los pacientes que no deben ingerir el recipiente de plástico con el agente desecante que se encuentra dentro del frasco.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Existen datos limitados sobre el uso de Kuvan® durante el embarazo. En estudios realizados en animales no se observó un efecto perjudicial directo ni indirecto del medicamento sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto ni el desarrollo postnatal.
Los datos sobre el riesgo para mujeres embarazadas relacionado con la enfermedad, y el riesgo para el embrión/feto, obtenidos de un estudio interlaboratorios sobre la transmisión materna de fenilcetonuria, incluyen información sobre un número determinado de embarazos y nacidos vivos (entre 300 y 1000) en mujeres con PKU. Los datos disponibles demuestran que niveles no controlados de fenilalanina superiores a 600 µmol/l provocan una frecuencia muy alta de anomalías neurológicas y cardíacas, dismorfismo facial y alteraciones del crecimiento. Por lo tanto, los niveles sanguíneos de fenilalanina en la mujer deben controlarse estrictamente antes y durante el embarazo para evitar dañar a la madre y al feto. La restricción de la ingesta dietética de fenilalanina bajo supervisión médica antes y durante el embarazo es la primera medida terapéutica en este grupo de pacientes.
La conveniencia del uso de Kuvan® debe considerarse únicamente en aquellos casos en los que el estricto control dietético no logra reducir adecuadamente los niveles sanguíneos de fenilalanina. El medicamento debe administrarse a mujeres embarazadas con precaución.
Lactancia
Dado que no se sabe si la sapropterina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana, Kuvan® no debe usarse durante la lactancia.
Fertilidad
En estudios preclínicos en animales no se observó ningún efecto de la sapropterina sobre la fertilidad de machos o hembras.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.
Kuvan® no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con Kuvan® debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la fenilcetonuria (PKU) y del déficit de tetrahidrobiopterina (BH4).
Durante el uso de Kuvan®, debe realizarse un control activo de la ingesta de fenilalanina a través de los alimentos y de la ingesta total de proteínas, con el fin de garantizar un control adecuado de los niveles sanguíneos de fenilalanina y del equilibrio nutricional.
Dado que la hiperfenilalaninemia (HFA) causada por PKU o por déficit de BH4 es un trastorno crónico, Kuvan® está indicado para su uso prolongado una vez se haya establecido la respuesta al tratamiento.
Tratamiento de la PKU
En adultos y niños con PKU, el medicamento debe administrarse a una dosis inicial de 10 mg/kg de peso corporal, una vez al día. Posteriormente, el médico ajustará la dosis del medicamento en un rango de 5 a 20 mg/kg/día, con el fin de alcanzar y mantener niveles sanguíneos adecuados de fenilalanina.
Tratamiento del déficit de BH4
En adultos y niños con déficit de BH4, el medicamento Kuvan® se administra a una dosis diaria total inicial de entre 2 y 5 mg/kg de peso corporal. Se permite aumentar la dosis hasta un máximo de 20 mg/kg/día.
Dosificación
Las tabletas de Kuvan® están disponibles en una dosificación de 100 mg. Por lo tanto, la dosis diaria recomendada de Kuvan®, calculada según el peso corporal del paciente, debe redondearse al valor más cercano múltiplo de 100. Por ejemplo, una dosis calculada entre 401 y 450 mg debe redondearse a 400 mg, lo que equivale a 4 tabletas. Una dosis calculada entre 451 mg y 499 mg debe redondearse a 500 mg, lo que equivale a 5 tabletas.
Establecimiento de la respuesta al tratamiento
Para prevenir el desarrollo de trastornos neurológicos irreversibles en niños y trastornos cognitivos o psiquiátricos en adultos, provocados por un aumento persistente de los niveles sanguíneos de fenilalanina, el tratamiento con el medicamento debe iniciarse lo antes posible.
La respuesta a Kuvan® se determina por la reducción de los niveles sanguíneos de fenilalanina. Se deben medir los niveles de fenilalanina antes del inicio del tratamiento y tras la primera semana de administración de Kuvan® a la dosis inicial recomendada. Si no se observa una reducción satisfactoria de los niveles sanguíneos de fenilalanina, la dosis del medicamento puede aumentarse semanalmente hasta un máximo de 20 mg/kg/día, continuando con el control semanal de los niveles sanguíneos de fenilalanina durante un mes. Durante este período, la ingesta nutricional de fenilalanina debe mantenerse constante.
Se considera una respuesta satisfactoria al tratamiento una reducción ≥ 30 % de los niveles sanguíneos de fenilalanina o el logro de un nivel terapéutico de fenilalanina en sangre, que será determinado individualmente por el médico para cada paciente. Los pacientes que no alcancen dicha respuesta durante el período de prueba de un mes se considerarán no respondedores al tratamiento y no deberán continuar con el uso del medicamento.
Inmediatamente después de establecer la respuesta al uso de Kuvan®, la dosis del medicamento puede ajustarse en un rango de 5 a 20 mg/kg/día, según la respuesta al tratamiento.
Los niveles sanguíneos de fenilalanina y tirosina, especialmente en niños, deben determinarse una o dos semanas después de cada ajuste de dosis y controlarse frecuentemente posteriormente bajo supervisión médica. Durante el uso de Kuvan®, los pacientes deben continuar con una dieta restringida en fenilalanina y someterse a exámenes clínicos regulares (como el control de los niveles sanguíneos de fenilalanina y tirosina, el control nutricional y el desarrollo psicomotor).
Ajuste de la dosis del medicamento
El uso de Kuvan® puede provocar una reducción de los niveles sanguíneos de fenilalanina por debajo del nivel terapéutico deseado. Para alcanzar y mantener los niveles terapéuticos deseados de fenilalanina en sangre, debe ajustarse la dosis de sapropterina o modificarse la ingesta de fenilalanina a través de los alimentos.
Si el tratamiento con Kuvan® no permite un control adecuado de los niveles sanguíneos de fenilalanina, antes de ajustar la dosis de Kuvan® debe verificarse el cumplimiento por parte del paciente de la dieta prescrita y del régimen terapéutico indicado.
La interrupción del tratamiento con Kuvan® solo debe realizarse bajo supervisión médica. Dado que al suspender el medicamento los niveles sanguíneos de fenilalanina pueden aumentar, esto podría requerir un control más frecuente del estado del paciente. También podría ser necesario realizar cambios en la alimentación para mantener los niveles sanguíneos de fenilalanina dentro del rango terapéutico deseado.
Vía de administración
Las tabletas de Kuvan® deben tomarse con alimentos (para aumentar la absorción).
Los pacientes con PKU deben tomar una dosis de Kuvan® cada día a la misma hora, preferiblemente por la mañana.
En pacientes con déficit de BH4, la dosis diaria total debe dividirse en 2 o 3 tomas durante el día.
Debe advertirse a los pacientes que no deben tragar el recipiente de plástico con el agente desecante que se encuentra dentro del frasco.
La cantidad prescrita de tabletas debe colocarse en un vaso o taza con agua y agitarse hasta disolución completa, lo que puede requerir varios minutos (para acelerar la disolución, las tabletas pueden triturarse). La solución resultante puede contener pequeñas partículas visibles que no afectan la eficacia del medicamento. La solución debe tomarse no más de 15–20 minutos después de su preparación.
Adultos
Colocar la cantidad prescrita de tabletas en un vaso o taza que contenga entre 120 y 240 ml de agua y agitar hasta disolución completa.
Pacientes del grupo pediátrico
Niños con peso corporal superior a 20 kg
Colocar la cantidad prescrita de tabletas en un vaso o taza con 120 ml de agua y agitar hasta disolución completa.
Niños con peso corporal inferior a 20 kg
Para la dosificación del medicamento en niños con peso corporal inferior a 20 kg se requieren dispositivos que no están incluidos en el envase del medicamento (como tazas médicas graduadas en 20, 40, 60 y 80 ml; jeringas orales dosificadoras de 10 ml y 20 ml con graduación de 1 ml).
De acuerdo con la dosis prescrita en mg/kg/día, se debe disolver la cantidad correspondiente de tabletas en el volumen de agua indicado en las tablas 1–4, sobre la base de las cuales se calculará el volumen de solución a administrar según la dosis diaria prescrita. La cantidad prescrita de tabletas para dosis de 2, 5, 10 y 20 mg/kg/día debe colocarse en una taza médica (con graduaciones adecuadas de 20, 40, 60 y 80 ml) que contenga la cantidad de agua indicada en las tablas 1–4, y agitarse hasta disolución completa.
Si, según la dosis diaria prescrita, debe administrarse solo una parte de esta solución, debe utilizarse una jeringa oral dosificadora para extraer del vaso médico el volumen de solución prescrito y transferirlo a un vaso o taza para su ingesta. En lactantes que no pueden beber de un vaso o taza, la solución correspondiente a la dosis diaria prescrita puede administrarse por vía oral mediante una jeringa oral dosificadora. Para administrar volúmenes ≤ 10 ml debe usarse una jeringa oral dosificadora de 10 ml, y para volúmenes superiores a 10 ml, una jeringa oral dosificadora de 20 ml.
A continuación se presentan tablas con información sobre la dosificación del medicamento en niños con peso corporal inferior a 20 kg, en dosis de 2 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día.
Tabla 1
Dosificación para niños con peso corporal inferior a 20 kg con una dosis de 2 mg/kg/día
| Masa corporal (kg) |
Dosis total (mg/día) |
Número de comprimidos para disolución |
Volumen para disolución (ml) |
Volumen de la solución para administración (ml)* |
| 2 |
4 |
1 |
80 |
3 |
| 3 |
6 |
1 |
80 |
5 |
| 4 |
8 |
1 |
80 |
6 |
| 5 |
10 |
1 |
80 |
8 |
| 6 |
12 |
1 |
80 |
10 |
| 7 |
14 |
1 |
80 |
11 |
| 8 |
16 |
1 |
80 |
13 |
| 9 |
18 |
1 |
80 |
14 |
| 10 |
20 |
1 |
80 |
16 |
| 11 |
22 |
1 |
80 |
18 |
| 12 |
24 |
1 |
80 |
19 |
| 13 |
26 |
1 |
80 |
21 |
| 14 |
28 |
1 |
80 |
22 |
| 15 |
30 |
1 |
80 |
24 |
| 16 |
32 |
1 |
80 |
26 |
| 17 |
34 |
1 |
80 |
27 |
| 18 |
36 |
1 |
80 |
29 |
| 19 |
38 |
1 |
80 |
30 |
| 20 |
40 |
1 |
80 |
32 |
* Muestra el volumen de la dosis diaria total.
Deseche la solución si no se ha utilizado dentro de los 20 minutos siguientes a su preparación.
Tabla 2
Dosificación para niños con un peso corporal inferior a 20 kg al administrar una dosis de 5 mg/kg por día
| Masa corporal (kg) |
Dosis total (mg/día) |
Número de comprimidos para disolución |
Volumen para disolución (ml) |
Volumen de la solución para administración (ml)* |
| 2 |
10 |
1 |
40 |
4 |
| 3 |
15 |
1 |
40 |
6 |
| 4 |
20 |
1 |
40 |
8 |
| 5 |
25 |
1 |
40 |
10 |
| 6 |
30 |
1 |
40 |
12 |
| 7 |
35 |
1 |
40 |
14 |
| 8 |
40 |
1 |
40 |
16 |
| 9 |
45 |
1 |
40 |
18 |
| 10 |
50 |
1 |
40 |
20 |
| 11 |
55 |
1 |
40 |
22 |
| 12 |
60 |
1 |
40 |
24 |
| 13 |
65 |
1 |
40 |
26 |
| 14 |
70 |
1 |
40 |
28 |
| 15 |
75 |
1 |
40 |
30 |
| 16 |
80 |
1 |
40 |
32 |
| 17 |
85 |
1 |
40 |
34 |
| 18 |
90 |
1 |
40 |
36 |
| 19 |
95 |
1 |
40 |
38 |
| 20 |
100 |
1 |
40 |
40 |
* Muestra el volumen de la dosis diaria total.
Deseche la solución si no se ha utilizado dentro de los 20 minutos siguientes a su preparación.
Tabla 3
Dosis para niños con un peso corporal inferior a 20 kg al administrar una dosis de 10 mg/kg por día
| Masa corporal (kg) |
Dosis total (mg/día) |
Cantidad de comprimidos para disolución |
Volumen para disolución (ml) |
Volumen de la solución para administración (ml)* |
| 2 |
20 |
1 |
20 |
4 |
| 3 |
30 |
1 |
20 |
6 |
| 4 |
40 |
1 |
20 |
8 |
| 5 |
50 |
1 |
20 |
10 |
| 6 |
60 |
1 |
20 |
12 |
| 7 |
70 |
1 |
20 |
14 |
| 8 |
80 |
1 |
20 |
16 |
| 9 |
90 |
1 |
20 |
18 |
| 10 |
100 |
1 |
20 |
20 |
| 11 |
110 |
2 |
40 |
22 |
| 12 |
120 |
2 |
40 |
24 |
| 13 |
130 |
2 |
40 |
26 |
| 14 |
140 |
2 |
40 |
28 |
| 15 |
150 |
2 |
40 |
30 |
| 16 |
160 |
2 |
40 |
32 |
| 17 |
170 |
2 |
40 |
34 |
| 18 |
180 |
2 |
40 |
36 |
| 19 |
190 |
2 |
40 |
38 |
| 20 |
200 |
2 |
40 |
40 |
* Muestra el volumen de la dosis diaria total.
Deseche la solución si no se ha utilizado dentro de los 20 minutos posteriores a su preparación.
Tabla 4
Dosificación para niños con peso corporal inferior a 20 kg con una dosis de 20 mg/kg por día
| Peso corporal (kg) |
Dosis total (mg/día) |
Número de comprimidos para disolver |
Volumen para disolución (ml) |
Volumen de la solución para administración (ml)* |
| 2 |
40 |
1 |
20 |
8 |
| 3 |
60 |
1 |
20 |
12 |
| 4 |
80 |
1 |
20 |
16 |
| 5 |
100 |
1 |
20 |
20 |
| 6 |
120 |
2 |
40 |
24 |
| 7 |
140 |
2 |
40 |
28 |
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160 |
2 |
40 |
32 |
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180 |
2 |
40 |
36 |
| 10 |
200 |
2 |
40 |
40 |
| 11 |
220 |
3 |
60 |
44 |
| 12 |
240 |
3 |
60 |
48 |
| 13 |
260 |
3 |
60 |
52 |
| 14 |
280 |
3 |
60 |
56 |
| 15 |
300 |
3 |
60 |
60 |
| 16 |
320 |
4 |
80 |
64 |
| 17 |
340 |
4 |
80 |
68 |
| 18 |
360 |
4 |
80 |
72 |
| 19 |
380 |
4 |
80 |
76 |
| 20 |
400 |
4 |
80 |
80 |
* Muestra el volumen de la dosis diaria total.
Deseche la solución si no se ha utilizado dentro de los 20 minutos siguientes a su preparación.
Para limpiar la jeringa oral, extraiga el émbolo del cuerpo. Lave ambas partes de la jeringa oral y el vaso medidor con agua tibia y seque al aire. Tras el secado, vuelva a colocar el émbolo en el cuerpo de la jeringa oral. Guarde la jeringa oral y el vaso medidor para su uso posterior.
Grupos de pacientes específicos
Pacientes de edad avanzada
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Kuvan® en pacientes mayores de 65 años. Se debe administrar el medicamento con precaución en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con alteración de la función renal o hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Kuvan® en pacientes con alteración de la función renal o hepática. Se debe administrar el medicamento con precaución en estos pacientes.
Niños
El medicamento está indicado para su uso en niños de todas las edades. La dosis empleada para el tratamiento de adultos y niños es la misma.
Sobredosis
Cuando se administró dihidrocloruro de sapropterina en dosis superiores a la dosis máxima recomendada de 20 mg/kg/día, se observaron casos de cefalea y mareo. En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático. En un estudio con una única dosis supraterapéutica (100 mg/kg, cinco veces superior a la dosis máxima recomendada), se observó un acortamiento del intervalo QT (-8,32 ms); estos datos deben tenerse en cuenta al tratar pacientes con un intervalo QT ya acortado (por ejemplo, pacientes con síndrome genético del intervalo QT corto).
Reacciones adversas.
Perfil general de seguridad
Las reacciones adversas se observaron en aproximadamente el 35 % de los 579 pacientes de 4 años en adelante que recibieron sapropterina dihidrocloruro (en dosis de 5 a 20 mg/kg/día) en estudios clínicos con Kuvan®. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron cefalea y rinorrea.
En estudios clínicos posteriores, las reacciones adversas se observaron en aproximadamente el 30 % de los 27 niños menores de 4 años tratados con sapropterina dihidrocloruro (en dosis de 10 a 20 mg/kg/día). Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron disminución de los niveles de aminoácidos (hipofenilalaninemia), vómitos y rinitis.
Lista de reacciones adversas
En los principales estudios clínicos y durante el uso poscomercialización de Kuvan® se han identificado las siguientes reacciones adversas, cuya frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Alteraciones del sistema inmunitario
Frecuencia desconocida: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones alérgicas graves) y erupciones cutáneas.
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hipofenilalaninemia.
Alteraciones del sistema nervioso
Muy frecuentes: cefalea.
Alteraciones del aparato respiratorio, torácico y mediastínico
Muy frecuentes: rinorrea.
Frecuentes: dolor faringolaríngeo, congestión nasal, tos.
Alteraciones gastrointestinales
Frecuentes: diarrea, náuseas, dispepsia, vómitos, dolor abdominal.
Frecuencia desconocida: gastritis, esofagitis.
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: faringitis.
Grupo pediátrico de pacientes
La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños fueron similares a las observadas en adultos.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
30 ó 120 comprimidos en frasco de polietileno, cerrado con membrana de aluminio y tapa con sistema de seguridad contra apertura por niños. Cada frasco contiene un pequeño recipiente de plástico con un desecante (gel de sílice). 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
BíoMarin International Limited / BioMarin International Limited.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda / Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.