Кстандин

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства КСТАНДИ (XTANDI)

Состав:

действующее вещество: enzalutamide;

1 капсула содержит энзалутамида 40 мг;

вспомогательные вещества: каприлокапрол-макроголглицериды, бутилгидроксианизол (Е 320), бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка: желатин, сорбито-сorbitановый раствор, глицерин, диоксид титана (Е 171), чернила для печати.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы мягкие, непрозрачные, продолговатой формы, белого или почти белого цвета, с маркировкой «ENZ» черного цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и сходные средства, антиандрогены. Код АТХ L02BB04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Развитие злокачественной опухоли предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогеновых рецепторов на клетках. Несмотря на низкие или очень низкие уровни андрогенов в плазме крови, которые не определяются, активность андрогеновых рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток посредством андрогеновых рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогеновых рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогеновых рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогеновыми рецепторами, подавляет ядерную транслокацию активированных рецепторов и подавляет связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК, даже в условиях избыточной экспрессии андрогеновых рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В ходе доклинических исследований у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогеновых рецепторов.

Фармакодинамические свойства.

В ходе 3 фазы клинического исследования (AFFIRM) с участием пациентов после неэффективной химиотерапии доцетакселом у 54% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось по меньшей мере 50-процентное снижение уровня простатического специфического антигена (ПСА) по сравнению с исходным уровнем.

В ходе 3 фазы другого клинического испытания (PREVAIL) с участием пациентов, которые ранее не получали химиотерапию, у пациентов, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших плацебо: 78,0% против 3,5% (разница – 74,5%, р < 0,0001).

В ходе II фазы клинического испытания (TERRAIN) с участием пациентов, которые ранее не получали химиотерапию, у пациентов, принимавших энзалутамид, был продемонстрирован значительно более высокий показатель снижения ПСА (определяется как ≥ 50% снижение по сравнению с исходным уровнем), чем у пациентов, принимавших бикалутамид: 82,1% против 20,9% (разница – 61,2%, р < 0,0001).

В исследовании с участием одной когорты пациентов (9785-CL-0410), которые ранее получали в течение не менее 24 недель абиратерон (плюс преднизон), у 22,4% пациентов было зарегистрировано ≥ 50% снижение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем. В зависимости от предыдущего анамнеза химиотерапии, доля пациентов со снижением уровня ПСА ≥ 50% составила 22,1% и 23,2% в группе без предыдущей химиотерапии и группе применения химиотерапии соответственно.

В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) с участием пациентов с неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой применения бикалутамида: 81,3 % и 31,3 % соответственно (разница = 50,0 %, р < 0,0001).

В клиническом исследовании MDV3100-14 (PROSPER) с участием пациентов с неметастатическим КРРПЖ в группе применения энзалутамида была продемонстрирована достоверно более высокая частота подтвержденного ответа по общему уровню ПСА (определено как снижение на ≥ 50 % по сравнению с исходным значением) по сравнению с группой плацебо: 76,3 % и 2,4 % соответственно (разница – 73,9 %, р < 0,0001).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность энзалутамида была установлена в трех рандомизированных, плацебо-контролируемых, многоцентровых клинических исследованиях 3 фазы [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] у пациентов с метастатическим раком предстательной железы при прогрессировании заболевания на фоне андроген-депривационной терапии (при применении аналога лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после билиатеральной орхиэктомии). В исследовании PREVAIL участвовали пациенты, которые ранее не получали лечение с применением химиотерапии; а в исследовании AFFIRM участвовали пациенты, которые ранее получали доцетаксель; исследование PROSPER включало пациентов с неметастатическим КРРПЖ. Кроме того, эффективность у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) также была установлена в одном рандомизированном, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Все пациенты получали аналог ЛГРГ или перенесли билиатеральную орхиэктомию. В исследуемой группе лекарственное средство Кстанди применялось перорально в дозе 160 мг в сутки. В четырех клинических исследованиях (ARCHES, PROSPER, AFFIRM и PREVAIL) пациенты получали плацебо в контрольной группе; пациентам также разрешалось, но не требовалось применение преднизолона (максимальная допустимая суточная доза преднизолона 10 мг или эквивалентная доза).

Независимые изменения уровня ПСА не всегда определяют клиническую эффективность. Таким образом, в четырех исследованиях было рекомендовано, чтобы пациенты продолжали принимать назначенную терапию до появления у них симптомов, соответствующих критериям выбывания из исследования, как указано ниже для каждого исследования.

Исследование 9785-CL-0335 (ARCHES) (пациенты с мГЧРПЖ)

В исследование ARCHES было включено 1150 пациентов с мГЧРПЖ, рандомизированных в соотношении 1:1 для лечения энзалутамидом плюс АДТ или плацебо плюс АДТ (АДТ, определенный как аналог ЛГРГ, или билиатеральная орхиэктомия). Пациенты получали энзалутамид по 160 мг один раз в день (N = 574) или плацебо (N = 576).

Пациенты с метастатическим раком предстательной железы, подтвержденным положительным результатом радиологического исследования (по заболеванию костей) или зафиксированными метастатическими поражениями, установленными на КТ или МРТ (для мягких тканей), соответствовали критериям включения. Пациенты, у которых распространение заболевания ограничивалось региональными тазовыми лимфатическими узлами, не включались в исследование. Пациенты могли получать до 6 циклов терапии доцетакселом в течение 2 месяцев с первого дня применения препарата без каких-либо признаков прогрессирования заболевания во время или после завершения терапии доцетакселом. Из исследования исключались пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в мозг или активными лептоменингеальными заболеваниями, или с наличием судорог в анамнезе или наличием любого расстройства, которое может способствовать судорожному приступу.

Демографические и исходные характеристики участников в двух группах лечения были хорошо сбалансированы. Средний возраст при рандомизации составлял 70 лет в обеих группах терапии. Большинство пациентов в общей популяции были европеоидной расы (80,5 %); 13,5 % были монголоидной расы и 1,4 % – негроидной расы. В начале исследования оценка состояния по критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) составляла 0 для 78 % и 1 для 22 % пациентов. Участников стратифицировали по низкой и высокой степени патологического процесса и предыдущей терапии доцетакселом при раке предстательной железы. Тридцать семь процентов пациентов имели низкую степень заболевания, а 63 % пациентов имели высокую степень патологического процесса. Восемьдесят два процента пациентов не получали предыдущей терапии доцетакселом, 2 % – получили 1–5 циклов и 16 % – 6 предыдущих циклов. Параллельная терапия доцетакселом не допускалась.

Показатель выживаемости без радиографического прогрессирования (рБПВ), основанный на независимом центральном обзоре, был основной конечной точкой, определенной как время от рандомизации до первых объективных доказательств рентгенографического прогрессирования заболевания или смерти (по любой причине с момента рандомизации до 24 недель с момента прекращения приема препарата) в зависимости от того, что произошло раньше.

Энзалутамид продемонстрировал статистически значимое снижение риска рБПВ на 61 % по сравнению с плацебо [HR = 0,39 (95 % ДИ: 0,30, 0,50); р < 0,0001]. Последовательные результаты рБПВ наблюдались у пациентов с высокой или низкой степенью заболевания и пациентов с предыдущей терапией доцетакселом и без нее. Медиана времени до рБПВ не была достигнута в группе энзалутамида и составляла 19,0 месяца (95 % ДИ: 16,6, 22,2) в группе плацебо.

Основными вторичными конечными точками эффективности, оцененными в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время начала новой противоопухолевой терапии, уровень неопределяемого ПСА (снижение до < 0,2 мкг / л) и уровень объективного ответа (RECIST 1.1 на основе независимого обзора). Для всех этих вторичных конечных точек было продемонстрировано статистически значимое улучшение у пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Еще одной основной вторичной конечной точкой эффективности, оцениваемой в исследовании, был показатель общей выживаемости. В предварительно определенном итоговом анализе общей выживаемости, проведенном при регистрации 356 летальных случаев, продемонстрировано статистически значимое снижение риска смерти на 34% в группе пациентов, которые были рандомизированы для приема энзалутамида, по сравнению с группой, рандомизированной для приема плацебо [HR = 0,66, (95% ДИ: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Медиана времени общей выживаемости не была достигнута ни в одной группе лечения. Расчетное среднее время наблюдения для всех пациентов составило 44,6 месяца.

Исследование MDV3100-14 (PROSPER) (пациенты с неметастатическим КРРПЖ)

В исследование PROSPER было включено 1401 пациент с неметастатическим КРРПЖ с высоким риском прогрессирования с бессимптомным течением, которые продолжали андроген-депривационную терапию (АДТ; применение аналога ЛГРГ или предыдущая билиатеральная орхиэктомия). Для участия пациентов в исследовании был необходим период удвоения уровня ПСА ≤ 10 месяцев, уровень ПСА ≥ 2 нг/мл и подтверждение неметастатического заболевания при централизованной независимой слепой оценке (ЦНСО).

В исследовании было разрешено участие пациентов с сердечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (I или II класс по NYHA) и пациентов, принимающих препараты, которые приводят к снижению судорожного порога. Из исследования были исключены пациенты с судорожными припадками в анамнезе или состоянием, которое может способствовать развитию судорог, или те, кто ранее получал некоторые препараты по поводу рака предстательной железы (т.е. химиотерапию, кетоконазол, абиратерон ацетат, аминоглутетимид и/или энзалутамид).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием энзалутамида внутрь в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 933) или плацебо (N = 468). Пациенты были стратифицированы в зависимости от времени удвоения уровня простат-специфического антигена (ПСА) (ЧУПСА) (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев) и применения остеомодифицирующих препаратов (да или нет).

Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в обеих группах. Медиана возраста при рандомизации составляла 74 года в группе энзалутамида и 73 года в группе плацебо. Большинство пациентов (приблизительно 71 %) в исследовании были европеоидной расы; 16 % – монголоидной расы, 2 % – негроидной расы. У восьмидесяти одного процента (81 %) пациентов оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) составляла 0, а у 19 % пациентов – составляла 1.

Выживаемость без метастазирования (ВБМ) была первичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования или смерти в течение 112 дней после прекращения лечения без признаков рентгенографического прогрессирования, в зависимости от того, какое событие произошло первым. Основные вторичные конечные точки, оцениваемые в исследовании, включали время до прогрессирования по уровню ПСА, время до первого применения новой противоопухолевой терапии (ВДПТ), общую выживаемость (ЗВ). Дополнительные вторичные конечные точки включали время до первого применения цитотоксической химиотерапии и выживаемость без применения химиотерапии.

При применении энзалутамида было продемонстрировано статистически достоверное снижение относительного риска рентгенографического прогрессирования или летального исхода на 71 % по сравнению с плацебо [ВР = 0,29 (95 % ДИ: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Медиана ВБМ составляла 36,6 месяца (95 % ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 14,7 месяца (95 % ДИ: 14,2–15,0) в группе плацебо.

Сопоставимые результаты ВБМ были также отмечены во всех предварительно предусмотренных подгруппах пациентов, стратифицированных по ЧУПСА (< 6 месяцев или ≥ 6 месяцев), демографическому региону (Северная Америка, Европа, другие регионы), возрасту (<75 лет или ≥75 лет), предыдущему применению остеомодифицирующих препаратов (да или нет).

Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный после регистрации 466 летальных случаев, показал статистически значимое улучшение общей выживаемости у пациентов, рандомизированных для приема энзалутамида, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, со снижением риска смерти на 26,6 % [коэффициент риска (HR) = 0,734, (95 % ДИ: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Медиана времени наблюдения составляла 48,6 и 47,2 месяца для групп энзалутамида и плацебо соответственно. Тридцать три процента пациентов, получавших энзалутамид, и 65 % пациентов, получавших плацебо, прошли по меньшей мере один последующий цикл противоопухолевой терапии, что может продлить общую выживаемость.

Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное снижение относительного риска прогрессирования по уровню ПСА на 93 % по сравнению с плацебо [ВР = 0,07 (95 % ДИ: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Медиана времени до прогрессирования по уровню ПСА составляла 37,2 месяца (95 % ДИ: 33,1–НД) в группе энзалутамида и 3,9 месяца (95 % ДИ: 3,8, 4,0) в группе плацебо.

Энзалутамид продемонстрировал статистически достоверное удлинение времени до первого применения новой противоопухолевой терапии по сравнению с плацебо [ВР = 0,21 (95 % ДИ: 0,17–0,26), p < 0,0001]. Медиана времени до первого применения новой противоопухолевой терапии составляла 39,6 месяца (95 % ДИ: 37,7–НД) в группе энзалутамида и 17,7 месяца (95 % ДИ: 16,2–19,7) в группе плацебо.

Исследование MDV3100-09 (STRIVE) (пациенты с неметастатическим/метастатическим КРРПЖ, которые не получали химиотерапию)

В исследование STRIVE было включено 396 пациентов с КРРПЖ (неметастатическим или метастатическим), которые имели подтвержденное (серологически или рентгенологически) прогрессирование заболевания, несмотря на первичную андроген-депривационную терапию; пациенты были рандомизированы на прием либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 198), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 198). ВБП (выживаемость без прогрессирования) было установлено основной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до первых объективных доказательств прогрессии по рентгенологическим данным, ПСА-прогрессии или смерти во время исследования.

Медиана ВБП составляла 19,4 месяца (95% ДИ: 16,5, не достигнуто) в группе энзалутамида по сравнению с 5,7 месяца (95% ДИ: 5,6, 8,1) в группе бикалутамида [HR = 0,24 (95% ДИ: 0,18, 0,32), р < 0,0001].

Значимое преимущество энзалутамида по сравнению с бикалутамидом и стабильное улучшение ВБП наблюдались во всех предварительно определенных подгруппах пациентов. Из подгруппы пациентов с неметастатическим КРРПЖ (N = 139) у 19 из 70 (27,1 %) лиц, получавших энзалутамид, и у 49 из 69 (71,0 %) лиц, получавших бикалутамид, регистрировали ВБП (всего 68 случаев). Отношение риска составило 0,24 (95 % ДИ: 0,14, 0,42), а медиана периода ВБП не была достигнута в группе энзалутамида против 8,6 месяца в группе бикалутамида.

Исследование 9785-CL-0222 (TERRAIN) (пациенты с метастатическим КРРПЖ, которые не получали химиотерапию)

В исследование TERRAIN было включено 375 пациентов с метастатическим КРРПЖ, которые не получали хими- и антиандрогенную терапию. Они были рандомизированы на прием либо энзалутамида в дозе 160 мг один раз в сутки (N = 184), либо бикалутамида в дозе 50 мг один раз в сутки (N = 191). Медиана ВБП составляла 15,7 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, против 5,8 месяца для пациентов, получавших бикалутамид [HR = 0,44 (95 % ДИ: 0,34, 0,57), р < 0,0001]. Выживаемость без прогрессирования была определена по объективным рентгенологическим данным о прогрессировании заболевания путем независимого центрального обзора связанных со скелетом событий, начала новой противоопухолевой терапии или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произошло раньше. Стабильное улучшение ВБП наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов.

Исследование MDV3100-03 (PREVAIL) (пациенты с КРРПЖ, которые не получали химиотерапию).

Всего 1717 пациентов без симптомов или с умеренно выраженными симптомами, которые не получали химиотерапию, были рандомизированы 1:1 в группы энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 872) или плацебо 1 раз в сутки (N = 845). В исследование включались пациенты с висцеральными расстройствами, с наличием умеренно выраженной и выраженной сердечной недостаточности [класс I или II хронической сердечной недостаточности по функциональной классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA)] в анамнезе, и пациенты, которые принимали препараты, которые могут снижать судорожный порог. Из исследования исключались пациенты с судорогами в анамнезе или состоянием, которое может способствовать возникновению судорог, и пациенты с умеренной или выраженной болью, вызванной раком предстательной железы. Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания (наличие радиографического прогрессирования, осложнения со стороны костей или клинического прогрессирования) и начала или цитотоксической терапии, или лечения другим исследуемым препаратом или до развития непереносимой токсичности.

Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 71 год (42–93 года), а расовое распределение было следующим: европейцы составляли 77%, азиаты – 10%, афроамериканцы – 2%, представители других или не установленных рас – 11%. У 68% отмечался балл 0 по шкале оценки жизнедеятельности ECOG, и у 32% пациентов отмечался балл 1 по шкале ECOG.

У 67% пациентов исходная оценка боли составляла 0–1 (отсутствие симптомов), а у 32% пациентов – 2–3 (умеренные симптомы) при оценке по короткой анкете оценки боли (сокращенная форма) (усиление боли за последние 24 часа по шкале от 0 до 10). Приблизительно у 45% пациентов в начале исследования отмечались заболевания мягких тканей, а у 12% пациентов отмечались висцеральные (легкие и/или печень) метастазы. Составными первичными точками показателей эффективности были общая выживаемость и выживаемость без радиографического прогрессирования (рБПВ). В дополнение к первичным точкам эффективность оценивалась по времени до начала цитотоксической химиотерапии, лучшей общей ответной реакции со стороны мягких тканей, времени до первого костного осложнения, ПСА-ответу (снижение ≥ 50% от исходного уровня), периоду прогрессии по уровню ПСА и периоду ухудшения общего балла по шкале FACT-P.

Радиографический прогресс оценивался при последовательных лучевых обследованиях с использованием критериев PCWG2 (для костных поражений) и/или RECIST v1.1 (при поражении мягких тканей). При оценке рБПВ использовалась централизованная оценка радиографического прогресса.

В промежуточном анализе общей выживаемости при смерти 540 пациентов было показано, что при лечении энзалутамидом отмечалось статистически достоверное увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо со снижением риска смерти на 29,4% [отношение рисков (ОР) = 0,706 (95% ДИ: 0,60; 0,84), р<0,0001]. Обновленный анализ проводился при наличии 784 смертельных случаев.

Результаты обновленного анализа выживаемости (средний период выживаемости составлял 35,3 и 31,3 месяца соответственно [ОР = 0,77 (95% ДИ: 0,67; 0,88), р < 0,0002]) соответствовали данным промежуточного анализа (средний период выживаемости составлял 32,4 и 30,2 месяца соответственно [ОР = 0,71 (95% ДИ: 0,60; 0,84), р<0,00041]).

В обновленном анализе 52 % пациентов, которые принимали энзалутамид, и 81% пациентов, которые принимали плацебо, проходили лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, что может продлевать период общей выживаемости.

Заключительный анализ 5-летних данных исследования PREVAIL показал, что у пациентов, получавших энзалутамид, сохранялось статистически значимое увеличение показателя общей выживаемости (ЗВ) по сравнению с таким у пациентов группы плацебо [HR = 0,835, (95 % ДИ: 0,75, 0,93); p-значение = 0,0008], несмотря на то, что 28 % пациентов, получавших плацебо, переходили на энзалутамид. Пятилетний показатель ЗВ составлял 26 % для группы энзалутамида по сравнению с 21 % для группы плацебо.

В запланированном анализе рБПВ отмечалось статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографического прогресса или смерти на 81,4% в группе энзалутамида [ОР = 0,19 (95% ДИ: 0,15; 0,23), р<0,0001]. Прогресс отмечался у 118 (14%) пациентов, получавших лечение энзалутамидом, и у 321 (40%) пациентов, получавших плацебо. Медиана рБПВ не была достигнута (95% ДИ: 3,7; 5,4) в группе плацебо. Одинаковое улучшение рБПВ отмечалось во всех ранее определенных подгруппах пациентов (например, возраст, исходный статус ECOG, исходный уровень ПСА и ЛДГ, балл Глисона на момент диагноза, поражение внутренних органов при скрининге). В запланированном анализе рБПВ во время наблюдения было показано статистически достоверное улучшение в группах лечения со снижением риска радиографического прогресса или смерти на 69,3% в группе энзалутамида [ОР = 0,31 (95% ДИ: 0,27; 0,35), р<0,0001]. Медиана рБПВ составляла 19,7 месяца в группе энзалутамида и 5,4 месяца в группе плацебо.

В дополнение к составным первичным показателям эффективности статистически достоверное улучшение отмечалось по следующим проспективно определенным конечным точкам.

Медиана времени до начала цитотоксической химиотерапии составляла 28,0 месяца для пациентов, получавших энзалутамид, и 10,8 месяца для пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,35; (95% ДИ: 0,30; 0,40), р<0,0001].

Пациенты из группы энзалутамида с определенным заболеванием на начальном уровне и наличием объективного ответа со стороны мягких тканей составляли 58,8% (95% ДИ: 53,8; 63,7) по сравнению с 5% (95% ДИ: 3,0; 7,7) пациентов, получавших плацебо. Абсолютная разница в объективном ответе со стороны мягких тканей между пациентами группы энзалутамида и плацебо составляла 53,9% [(95% ДИ: 48,5; 59,1), р<0,0001]. Полный ответ отмечался у 19,7% пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших плацебо, а частичный ответ отмечался у 39,1% пациентов, получавших энзалутамид, против 3,9% пациентов, получавших плацебо.

Энзалутамид достоверно снижает риск первого осложнения со стороны костей на 28% [ОР = 0,718 (95% ДИ: 0,61; 0,84), р<0,0001]. Осложнения со стороны костей определяются как лучевая терапия или хирургия на костных тканях в связи с раком предстательной железы, патологический перелом костей, сдавление костного мозга или изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 587 осложнений со стороны костей, из которых 389 случаев (66,3%) – вследствие лучевой терапии, 79 случаев (13,5%) – сдавление спинного мозга, 70 случаев (11,9%) – патологический костный перелом, 45 случаев (7,6%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях, 22 случая (3,7%) – хирургия на костной ткани.

У пациентов, получавших энзалутамид, отмечался достоверно более высокий ПСА-ответ (определялся как снижение ≥ 50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: 78% против 3,5% (разница = 74,5%, р < 0,0001).

Медиана времени до прогрессии по уровню ПСА согласно критериям PCWG2 составляла 11,2 месяца у пациентов из группы энзалутамида и 2,8 месяца – у пациентов группы плацебо [ОР = 0,17 (95% ДИ: 0,15; 0,20), р<0,0001].

Лечение энзалутамидом снижало риск ухудшения по шкале FACT-P на 37,5% по сравнению с плацебо (р < 0,001). Медиана времени до ухудшения по шкале FACT-P составляла 11,3 месяца в группе энзалутамида и 5,6 месяца в группе плацебо.

Исследование CRPC2 (AFFIRM) (пациенты с метастатическим раком предстательной железы, получавшие химиотерапию)

Эффективность и безопасность энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, получавших доцетаксель и которым проводили орхиэктомию, оценивались в рандомизированном плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании 3 фазы. 1199 пациентов были рандомизированы 2 : 1 в группы применения энзалутамида в дозе 160 мг 1 раз в сутки (N = 800) или плацебо 1 раз в сутки (N = 399). Пациенты могли принимать преднизон, но это не было обязательным (максимальная суточная доза преднизолона или эквивалентная доза составляла 10 мг). Пациенты, рандомизированные в каждую группу, продолжали лечение до прогрессирования заболевания (наличие радиографического прогрессирования или появление костного осложнения) и начала новой системной противоопухолевой терапии или до развития непереносимой токсичности или выбывания.

Демографические показатели пациентов и исходные характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 69 лет (41–92 года), а расовое распределение было следующим: 93% пациентов составляли европейцы, 4% – афроамериканцы, 1% – азиаты и 2% – представители других рас. У 91,5% пациентов отмечался балл по шкале оценки жизнедеятельности ECOG 0–1, а 8,5% пациентов имели балл 2 по шкале ECOG; у 28% пациентов балл по оценке короткой анкеты о возникновении боли (сокращенная форма) был ≥ 4 (пациентами отмечено усиление боли за последние 24 часа, определявшееся в течение 7 дней до рандомизации). У большинства пациентов (91%) отмечались метастазы в кости, а у 23% – висцеральные повреждения легких и/или печени. При включении в исследование у 41% пациентов была прогрессия только по уровню ПСА, тогда как у 59% отмечалась прогрессия по рентгенологическим данным. При включении в исследование 51% пациентов получали бисфосфонаты.

Из исследования AFFIRM исключались пациенты с медицинскими состояниями, которые могли способствовать возникновению судорог (см. раздел «Побочные реакции»), пациенты, принимавшие препараты, которые могут снижать судорожный порог, а также пациенты с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такими как неконтролируемая гипертензия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в анамнезе, сердечная недостаточность (класс III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) при отсутствии фракции выброса ≥ 45%), клинически выраженная желудочковая аритмия или АВ-блокада при отсутствии постоянного водителя ритма.

Предусмотренный протоколом промежуточный анализ после 520 летальных случаев показал статистически значимое преимущество применения энзалутамида по общей выживаемости. В исследовании отмечалась статистически клинически значимая преимущество для пациентов, принимавших энзалутамид, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (медиана периода выживаемости составляла 18,4 и 13,6 месяца соответственно), [ОР = 0,63 (95% ДИ: 0,53; 0,75), р<0,0001].

В дополнение к улучшению общей выживаемости, отмечавшемуся, в пользу энзалутамида свидетельствуют и ключевые второстепенные критерии оценки (ПСА-прогрессия, радиографическая выживаемость без прогрессирования заболевания и время до первого осложнения со стороны костной ткани); была отмечена преимущество энзалутамида и по данным многократного тестирования были показаны статистически значимые результаты.

Радиографическая выживаемость без прогрессирования (оценка исследователей с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей на терапию (RESICT), версия 1.1, для мягких тканей или появление 2 или более поражений костей на остеосцинтиграфии) составляла 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 2,9 месяца у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,40 (95% ДИ: 0,35; 0,47), р < 0,0001]. Анализ включал 216 случаев смерти без документального подтверждения прогрессирования болезни и 645 случаев документально подтвержденного прогрессирования, 303 из которых (47%) были связаны с мягкими тканями, 268 (42%) были обусловлены прогрессированием костных метастазов и 74 (11%) были связаны с поражением мягких и костной тканей.

Подтвержденное снижение ПСА на 50% или 90% отмечалось в 54% и 24,8% соответственно для пациентов, применявших энзалутамид, и в 1,5% и 0,9% соответственно для пациентов, получавших плацебо (р < 0,0001). Среднее время прогрессирования по уровню ПСА составляло 8,3 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 3 месяца – у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,25 (95% ДИ: 0,20; 0,30), р < 0,0001).

Медиана времени до появления первого осложнения со стороны костей составляла 16,7 месяца у пациентов, получавших энзалутамид, и 13,3 месяца у пациентов, получавших плацебо [ОР = 0,69 (95% ДИ: 0,57; 0,84), р<0,0001).

Осложнения со стороны костей определялись при лучевой терапии или хирургическом вмешательстве на костных тканях, при наличии патологического перелома костей, компрессии спинного мозга или изменении противоопухолевой терапии для лечения боли в костях. Анализ включал 448 осложнений со стороны костей, 277 из которых (62%) – лучевая терапия костей, 95 (21%) – компрессия спинного мозга, 47 (10%) – патологические переломы костей, 36 (8%) – изменение противоопухолевой терапии для лечения боли в костях и 7 (2%) – оперативное вмешательство на кости.

Исследование 9785-CL-0410 (энзалутамид после абиратерона у пациентов с метастатическим раком предстательной железы CRPC)

В исследование было включено 214 пациентов с прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы, которые получали энзалутамид (160 мг один раз в сутки) после того, как прошли курс лечения продолжительностью не менее 24 недель с применением абиратерона ацетата плюс преднизолон. Медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов (первичная конечная точка исследования) составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 8,3). Медиана OS не была достигнута. Ответ ПСА (определяется как ≥ 50% уменьшение по сравнению с исходным) отмечался у 22,4% пациентов (95% ДИ: 17,0; 28,6). Для 69 пациентов, которые ранее получали химиотерапию, медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 7,9 месяца (95% ДИ: 5,5; 10,8). Ответ ПСА отмечался у 23,2% пациентов (95% ДИ: 13,9; 34,9). Для 145 пациентов, которые ранее не получали химиотерапию, медиана времени выживаемости без прогрессирования рентгенологических симптомов составляла 8,1 месяца (95% ДИ: 5,7; 8,3). Ответ ПСА отмечался у 22,1% пациентов (95% ДИ: 15,6; 29,7).

У некоторых пациентов было зарегистрировано ограниченное ответ на лечение энзалутамидом после абиратерона, хотя причина этого факта на сегодняшний день неизвестна. Дизайн исследования не позволил идентифицировать ни пациентов, которым лечение может принести пользу, ни порядок, в котором энзалутамид и абиратерон нужно последовательно применять для достижения оптимальных результатов.

Пациенты пожилого возраста.

Из 4403 пациентов, получавших энзалутамид в исследованиях 3 фазы, 3451 пациент (78 %) были в возрасте от 65 лет, в т.ч. 1540 пациентов (35 %) – в возрасте старше 75 лет. У пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не отмечалось никаких различий по безопасности и эффективности применения энзалутамида.

Фармакокинетика.

Энзалутамид плохо растворяется в воде. Растворимость данного препарата увеличена благодаря использованию каприлокапроилмакроголглицеридов и эмульгатора/поверхностно-активного вещества. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроилмакроглицеридах.

Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (T1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 суток), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном применении энзалутамид кумулируется примерно в 8,3 раза быстрее, чем при применении разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительны (отношение пика к минимуму 1,25). Выведение энзалутамида в основном осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является таким же активным, как и энзалутамид, и циркулирует в плазме крови примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме (Сmax) энзалутамида у пациентов отмечалась через 1–2 часа после приема. По данным изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивалось как минимум на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеинов или белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Стабильный уровень, среднее значение (Сmax) энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%) соответственно.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на степень всасывания энзалутамида. В ходе клинических исследований лекарственное средство Кстанди применялось независимо от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения энзалутамида (V/F) у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (29% CV). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общей количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на животных (у грызунов) показали, что энзалутамид и его активный метаболит могут проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось вытеснения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими лекарственными средствами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметилензензалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании in vitro N-десметилензензалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметилензензалутамид не метаболизируется ферментами CYP in vitro.

В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выведение

Средний видимый клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч.

При пероральном приеме меченого 14C-энзалутамида на 77-й день после введения выводилось 84,6% радиоактивной дозы: 71% выводилось почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительной концентрацией энзалутамида и активного метаболита) и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Данные лабораторных исследований in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или ОСТ1 и N-десметилензензалутамид не является субстратом для Р-гликопротеина и BCRP.

По данным лабораторных исследований энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют такие транспортеры при клинически значимых концентрациях: OATP1B1, OATP1B3, ОСТ2 или ОАТ1.

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг не отмечалось серьезных отклонений от пропорциональности дозы. Значения стабильного уровня Сmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более чем 1 года длительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня.

Почечная недостаточность

Исследования по применению энзалутамида пациентам с почечной недостаточностью не проводились. Из клинических исследований исключались пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл). Согласно популяционному анализу фармакокинетики, для пациентов со значением клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта) коррекция дозы не требуется. Эффективность энзалутамида не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Маловероятно, что энзалутамид будет выводиться значительной мере посредством интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность не имеет значительного влияния на концентрацию энзалутамида или его активного метаболита. Однако период полувыведения препарата был в 2 раза больше у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с повышенным распределением в тканях.

Фармакокинетика энзалутамида изучалась у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой степени (N = 6), печеночной недостаточностью средней степени (N = 8) или тяжелой степени (N = 8) (классы А, В и С по шкале Child–Pugh соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени увеличивались на 5% и 24% соответственно, значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с нарушениями средней степени тяжести увеличивались на 29% и снижались на 11% соответственно, а значения AUC и Сmax энзалутамида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивались на 5% и снижались на 41% соответственно, по сравнению с контрольной группой. AUC и Сmax несвязанного энзалутамида и несвязанных активных метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени повышались на 14% и 19% соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести повышались на 14% и снижались на 17% соответственно, AUC и Сmax у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени повышались на 34% и снижались на 27% соответственно, по сравнению с контрольной группой.

Раса

Большинство пациентов, участвовавших в контролируемых клинических исследованиях (>75%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае, клинически значимых различий между популяциями не наблюдалось. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида в зависимости от расы пациентов недостаточно.

Пациенты пожилого возраста.

Не отмечалось клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Кстанди показано для лечения:

• метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) у взрослых мужчин в комбинации с андрогендепривационной терапией;
• неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с высоким риском прогрессирования;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин без симптомов или с умеренными симптомами на фоне неэффективной андрогендепривационной терапии при отсутствии клинических показаний к проведению химиотерапии;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включавшей доцетаксел.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Противопоказано применение беременным женщинам и женщинам, способным к зачатию (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень эналутамида.

Ингибиторы CYP2C8

Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации эналутамида и образовании его активного метаболита. После перорального приема гемфиброзила, мощного ингибитора CYP2C8 (600 мг дважды в день), у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC эналутамида увеличивался на 326%, а Cmax эналутамида снижался на 18%. Значение AUC несвязанного эналутамида и несвязанного активного метаболита увеличивалось на 77%, а показатель Cmax снижался на 19%. Следует избегать одновременного применения или применять с осторожностью эналутамид с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзилом). Если пациенту необходимо одновременное применение мощного ингибитора CYP2C8, следует снизить дозу эналутамида до 80 мг один раз в день (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP3A4

Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме эналутамида. После перорального применения мощного ингибитора CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) у здоровых добровольцев мужского пола показатель AUC эналутамида увеличивался на 41%, тогда как значение Cmax не изменялось. Показатель AUC несвязанного эналутамида и несвязанного активного метаболита увеличивался на 27%, тогда как Cmax оставался без изменений. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукторы CYP2C8 и CYP3A4

После перорального применения умеренного индуктора фермента CYP2C8 и сильного индуктора фермента CYP3A4 — препарата рифампицин (600 мг один раз в сутки ежедневно) у здоровых мужчин AUC эналутамида и активного метаболита снижалась на 37%, а Cmax не изменялась. При одновременном применении лекарственного средства Кстанди с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Потенциал эналутамида оказывать влияние на экспозицию других лекарственных средств

Индукторы ферментов.

Эналутамид является мощным индуктором ферментов, повышающим синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому ожидается взаимодействие с многочисленными лекарственными средствами, являющимися субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме крови может быть существенным и приводить к потере или уменьшению клинического эффекта. Также существует риск повышенного образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5’-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (входит в группу UGTs — ферменты глюкуронид-конъюгирования). Некоторые транспортеры также могут быть индуцированы, например, белок мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2) и органический аніон-транспортирующий полипептид 1В1 (OATP1B1).

Исследования in vivo показали, что эналутамид является мощным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное применение эналутамида (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы приводило к снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) на 86%, к снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) на 56% и к снижению AUC омепразола (субстрат CYP2C19) на 70%. Также возможна индукция UGT1А1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы применение лекарственного средства Кстанди (160 мг один раз в день) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (75 мг/м² путем инфузии каждые 3 недели). AUC доцетаксела снижалась на 12% [среднее геометрическое отношение (СГО) = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02)], тогда как Cmax снижалась на 4% [СГО = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11)].

Также ожидается взаимодействие с нижеперечисленными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Следует избегать одновременного применения этих лекарственных средств или применять с осторожностью, если терапевтическое действие данных препаратов имеет большое значение для пациента и сложно провести коррекцию дозы на основании мониторинга эффективности или уровня концентрации в крови. Считается, что риск поражения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно применяли индукторы ферментов.

К лекарственным средствам, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся следующие группы лекарственных средств:

• Анальгетики (например, фентанил, трамадол)
• Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
• Противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел)
• Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• Антипсихотические препараты (например, галоперидол)
• Противотромботические средства (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрель)
• Бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)
• Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Сердечные гликозиды (например, дигоксин)
• Кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)
• Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)
• Снотворные лекарственные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
• Иммунносупрессанты (например, такролимус)
• Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол)
• Статины, метаболизирующиеся ферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)
• Препараты щитовидной железы (например, левотироксин)

Полностью индукционные свойства эналутамида могут проявляться примерно через 1 месяц после начала лечения после достижения стабильной концентрации эналутамида в плазме крови, хотя некоторое индукционное влияние может проявляться и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценить возможное снижение фармакологического эффекта (или увеличение действия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения эналутамидом и соответствующим образом скорректировать дозы. В связи с длительным периодом полувыведения эналутамида (5,8 дня, см. раздел «Способ применения и дозы»), влияние на ферменты может сохраняться в течение месяца и более после прекращения применения эналутамида. При прекращении применения эналутамида может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственных средств.

Субстраты CYP1A2 и CYP2C8

Эналутамид (160 мг один раз в сутки) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличивается на 20%, тогда как Cmax снижается на 18%. AUC и Cmax кофеина снижаются на 11% и 4% соответственно. Если субстраты CYP1A2 или CYP2C8 применяют с лекарственным средством Кстанди, коррекция дозы не требуется.

Субстраты P-гликопротеина

Данные in vitro показывают, что эналутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера P-гликопротеина. Умеренный ингибиторный эффект эналутамида в равновесном состоянии на P-гликопротеин наблюдался в исследовании с участием пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу пробного субстрата P-гликопротеина — дигоксина до и одновременно с эналутамидом (совместное введение с последующим приемом 160 мг эналутамида один раз в сутки не менее 55 дней). AUC и Cmax дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Следует применять с осторожностью лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами P-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с лекарственным средством Кстанди, и может возникнуть необходимость в коррекции дозы для поддержания оптимальной концентрации в плазме.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы BCRP

В равновесном состоянии эналутамид не вызывал клинически значимого изменения экспозиции розувастатина, пробного субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP) у пациентов с раком предстательной железы, получавших однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с эналутамидом (совместное применение с последующим приемом 160 мг эналутамида один раз в сутки не менее 55 дней). AUC розувастатина снизилась на 14%, тогда как Cmax увеличилась на 6%. Необходимости в коррекции дозы нет, если субстрат BCRP применяется одновременно с Кстанди.

Субстраты белков мультирезистентности лекарственных средств 2 (MRP2), транспортера органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортера органических катионов человека 1 (OCT1)

На основании данных лабораторных исследований in vitro невозможно исключить ингибирование MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически возможна индукция этих транспортеров, суммарное влияние на сегодняшний день неизвестно.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценивать риски одновременного применения лекарственного средства Кстанди с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также с лекарственными средствами, при применении которых возможно возникновение аритмии типа torsade de pointes, такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние пищи на экспозицию эналутамида.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания эналутамида.

Особенности применения.

Риск развития судорог.

Применение энзалутамида ассоциировалось со случаями развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о продолжении терапии при возникновении у пациента судорог необходимо рассматривать в каждом отдельном случае индивидуально.

Синдром задней обратимой энцефалопатии.

При применении препарата Кстанди у пациентов редко сообщалось о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром задней обратимой энцефалопатии — это редкое обратимое неврологическое заболевание, характеризующееся быстро развивающимися симптомами: судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические нарушения, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гипертензией. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии должен подтверждаться результатами томографии головного мозга, предпочтительно — МРТ. При подтверждённом диагнозе следует прекратить приём препарата Кстанди.

Другие первичные злокачественные новообразования.

В клинических исследованиях сообщалось о случаях других первичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид. В клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших энзалутамид, чаще всего сообщалось о случаях рака мочевого пузыря (0,3 %), аденокарциномы толстой кишки (0,2 %), переходноклеточного рака (0,2 %) и переходноклеточного рака мочевого пузыря (0,1 %).

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если во время лечения энзалутамидом появляются признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопической гематурии или другие симптомы, такие как дизурия или императивное мочеиспускание.

Совместное применение с другими лекарственными средствами.

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто применяемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом применения энзалутамида необходимо провести анализ лекарственных средств, применяемых одновременно.

В целом следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, являющимися чувствительными субстратами ключевых метаболизирующих ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); если терапевтический эффект этих препаратов имеет большое значение для пациента, а коррекция дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме затруднена, следует избегать применения этих лекарственных средств или применять их с осторожностью.

Необходимо избегать одновременного применения варфарина и кумариноподобных антикоагулянтов. При одновременном применении препарата Кстанди с антикоагулянтами, метаболизирующимися CYP2C9 (такими как варфарин или аценокумарол), следует дополнительно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Почечная недостаточность.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку применение энзалутамида у таких пациентов не изучалось.

Тяжёлая печеночная недостаточность.

У пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью отмечалось увеличение периода полувыведения препарата, что, возможно, связано с распределением в тканях. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно. Может потребоваться больше времени для достижения стабильных концентраций и максимального фармакологического эффекта, а также времени для начала и снижения индукции ферментов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Недавно перенесённые сердечно-сосудистые заболевания.

В исследованиях III фазы не участвовали пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или пациенты с нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), пациенты с сердечной недостаточностью класса III–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥ 45 %, брадикардией или неконтролируемой гипертензией. Эти данные следует учитывать при назначении препарата Кстанди таким пациентам.

Андрогендеprivationная терапия может удлинять интервал QT.

У пациентов с удлинением интервала QT или факторами риска удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, способствующими развитию удлинения интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач перед назначением препарата Кстанди должен оценить соотношение польза/риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Совместное применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не оценивались. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако нельзя исключить увеличение частоты развития нейтропении, вызванной применением доцетаксела.

Вспомогательные вещества.

Кстанди содержит 57,8 мг сорбита (E 420) в одной капсуле. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приёмом этого лекарственного средства.

Реакции гиперчувствительности.

При применении энзалутамида наблюдались аллергические реакции, проявлявшиеся симптомами, включающими сыпь, отёк лица, языка, отёк губ и глотки (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о серьёзных побочных реакциях со стороны кожи при применении энзалутамида. При назначении препарата пациентам следует информировать о данных признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Отсутствуют данные о применении препарата Кстанди женщинам во время беременности; этот препарат не предназначен для женщин репродуктивного возраста. Препарат может нанести вред нерождённому ребёнку или привести к потенциальной потере беременности при применении беременной женщиной.

Контрацепция для мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет половые отношения с беременной женщиной, следует использовать презервативы во время лечения энзалутамидом и в течение 3 месяцев после окончания приёма энзалутамида. Если пациент имеет половые контакты с женщиной репродуктивного возраста, в период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения применения энзалутамида следует использовать презервативы и другие эффективные методы контрацепции. Исследования на животных показывают наличие репродуктивной токсичности.

Беременность и лактация.

Энзалутамид не применяется женщинам. Энзалутамид противопоказан беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста (см. раздел «Противопоказания»). Неизвестно, присутствует ли энзалутамид в грудном молоке женщин. Однако энзалутамид и/или его метаболиты присутствуют в молоке крыс.

Способность к зачатию.

Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает влияние на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследования влияния энзалутамида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Однако Кстанди может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, поскольку сообщалось о психических и неврологических побочных реакциях, включая судороги (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщить о возможных психических или неврологических нежелательных реакциях, которые могут возникнуть при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза энзалутамида составляет 160 мг (4 капсулы по 40 мг) перорально 1 раз в сутки.

Медикаментозная кастрация с использованием аналога лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон ЛГРГ, должна продолжаться во время лечения пациентов, которым не проводили хирургическую кастрацию.

Кстанди предназначен для перорального применения. Мягкие капсулы нельзя жевать, растворять или вскрывать, их следует глотать целиком, запивая водой. Капсулы можно принимать с едой или натощак.

Если пациент пропустил прием Кстанди в обычное время, назначенную дозу следует принять как можно скорее до обычного времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.

Если у пациента развивается токсичность (III степень и выше) или опасные побочные реакции, прием препарата необходимо прекратить на одну неделю или до снижения симптомов (до уровня II степени токсичности и ниже), а затем, если это оправдано, возобновить прием в той же или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг).

Одновременный прием с сильными ингибиторами фермента CYP2C8.

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, необходимо снизить дозу энзалутамида до 80 мг один раз в сутки. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует вернуть к дозе, которую принимали до начала терапии сильным ингибитором CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (класс А, В и С соответственно по классификации Чайлда – Пью). Хотя у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отмечался удлиненный период полувыведения препарата (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетические свойства»).

Почечная недостаточность.

Отсутствует необходимость коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Энзалутамид не применяют детям, поскольку терапевтические показания предусматривают лечение взрослых мужчин с карциномой предстательной железы и мКРПР.

Способ введения.

Кстанди предназначен для перорального применения. Мягкие капсулы нельзя жевать, растворять или вскрывать, их следует глотать целиком, запивая водой. Капсулы можно принимать с едой или без.

Передозировка.

Антидота энзалутамида не существует. При передозировке следует прекратить лечение энзалутамидом и принять соответствующие меры, учитывая, что период полувыведения составляет 5,8 дня. При передозировке у пациентов возможен повышенный риск возникновения судорог.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были астения/утомляемость, приливы, гипертония, переломы и падения. Другие серьёзные побочные реакции включали ишемическую болезнь сердца и судороги.

Судороги возникали у 0,5 % пациентов, получавших энзалутамид, у 0,2 % пациентов, получавших плацебо, и у 0,3 % пациентов, получавших бикалутиамид.

При лечении энзалутамидом редко наблюдались случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, распределённые по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции в каждой группе приведены в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении.

* Спонтанные случаи из данных после регистрации.

1 По оценке с использованием узкого термина SMQ «судороги», включая судороги, большие судорожные припадки, комплексные парциальные судороги, парциальные судороги и эпилептический статус. Включая редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к летальному исходу.

2 По оценке с использованием узких терминов SMQ «Инфаркт миокарда» и «Другие формы ишемической болезни сердца», включая такие определённые термины, которые используются для обозначения побочных реакций, наблюдавшихся по меньшей мере у двух пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и атеросклероз коронарных артерий.

** Включает все случаи, описанные как перелом костей.

Описание отдельных побочных реакций

Судороги

В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 24 (0,5 %) из 4403 пациентов, получавших 160 мг энзалутамида в сутки, у 4 (0,2 %) пациентов, получавших плацебо, и у одного пациента (0,3 %), получавшего бикалутамид. Важным предиктором риска развития судорог является доза, о чём свидетельствуют данные доклинических исследований и исследования с увеличением дозы. Из исследований были исключены пациенты с анамнезом судорог или факторами риска возникновения судорог. В клиническом исследовании с одной когортой 9785-CL-0403 (UPWARD) оценивалось возникновение судорог у пациентов с наличием фактора риска развития судорог (1,6 % имели судороги в анамнезе). У 8 (2,2 %) из 366 пациентов, получавших энзалутамид, отмечались судороги. Средняя продолжительность терапии составляла 9,3 месяца.

Механизм, с помощью которого энзалутамид может снижать порог судорожной готовности, неизвестен. Данные исследования in vitro указывают на то, что энзалутамид и его активные метаболиты связываются и могут подавлять активность хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,9 % пациентов, получавших энзалутамид плюс андроген-депривационную терапию, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо плюс андроген-депривационную терапию. У 15 (0,4 %) пациентов, получавших энзалутамид, и у 2 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась ишемическая болезнь сердца, осложнения которой привели к летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 28 капсул в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке; по 4 картонные упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Делфарм Меппел Б.В., Нидерланды / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нидерланды / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Заявитель.

Астеллас Фарма Европ Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя.

Сильвийсвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.