Xtandi

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale KSTANDI (XTANDI)

Composizione:

principio attivo: enzalutamide;

1 capsula contiene enzalutamide 40 mg;

eccipienti: caprilcaproil macrogol gliceridi, butilidrossianisolo (E 320), butilidrossitoluene (E 321), involucro: gelatina, soluzione sorbito-sorbitanica, glicerolo, biossido di titanio (E 171), inchiostro da stampa.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule molli, opache, di forma allungata, di colore bianco o quasi bianco, con stampigliatura «ENZ» di colore nero.

Categoria farmacoterapeutica. Antagonisti ormonali e sostanze correlate, antiandrogeni. Codice ATC L02BB04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Lo sviluppo del carcinoma prostatico dipende dalla presenza di androgeni e risponde all'inibizione dell'attività dei recettori androgeni a livello cellulare. Nonostante i livelli plasmatici di androgeni siano bassi o molto bassi, talvolta non rilevabili, l'attività dei recettori androgeni sulle cellule tumorali continua a favorire la progressione della malattia. La stimolazione della crescita delle cellule tumorali tramite i recettori androgeni richiede la loro traslocazione nel nucleo cellulare e il legame con il DNA. Enzalutamide è un potente inibitore dei recettori androgeni che blocca diversi stadi della via di segnalazione dei recettori androgeni. Enzalutamide inibisce competitivamente il legame degli androgeni ai recettori androgeni, inibisce la traslocazione nucleare dei recettori attivati e inibisce il legame dei recettori androgeni attivati al DNA, anche in condizioni di sovraespressione dei recettori androgeni e nelle cellule tumorali resistenti agli antiandrogeni. Il trattamento con enzalutamide inibisce la crescita delle cellule tumorali prostatiche e può indurre la morte cellulare e la regressione del tumore. Negli studi preclinici, enzalutamide non ha mostrato attività di agonista dei recettori androgeni.

Proprietà farmacodinamiche.

Nello studio clinico di fase III (AFFIRM) condotto su pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di docetaxel, una riduzione del livello di antigene prostatico specifico (PSA) di almeno il 50% rispetto al valore basale è stata osservata nel 54% dei pazienti trattati con enzalutamide, rispetto all'1,5% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio clinico di fase III (PREVAIL) condotto su pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia, nei pazienti trattati con enzalutamide è stato dimostrato un tasso significativamente più elevato di riduzione del PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore basale) rispetto ai pazienti trattati con placebo: 78,0% contro 3,5% (differenza – 74,5%, p < 0,0001).

Nello studio clinico di fase II (TERRAIN) condotto su pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia, nei pazienti trattati con enzalutamide è stato dimostrato un tasso significativamente più elevato di riduzione del PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore basale) rispetto ai pazienti trattati con bicalutamide: 82,1% contro 20,9% (differenza – 61,2%, p < 0,0001).

In uno studio su una singola coorte di pazienti (9785-CL-0410), precedentemente trattati con abiraterone (più prednisone) per almeno 24 settimane, una riduzione ≥ 50% del livello di PSA rispetto al valore basale è stata registrata nel 22,4% dei pazienti. In base all'anamnesi precedente di chemioterapia, la percentuale di pazienti con riduzione del PSA ≥ 50% è stata del 22,1% e del 23,2% rispettivamente nel gruppo senza precedente chemioterapia e nel gruppo con chemioterapia.

Nello studio clinico MDV3100-09 (STRIVE) condotto su pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) metastatico e non metastatico, nel gruppo trattato con enzalutamide è stata dimostrata una frequenza significativamente più elevata di risposta confermata in base al livello totale di PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore basale) rispetto al gruppo trattato con bicalutamide: 81,3% contro 31,3% rispettivamente (differenza = 50,0%, p < 0,0001).

Nello studio clinico MDV3100-14 (PROSPER) condotto su pazienti con CRPC non metastatico, nel gruppo trattato con enzalutamide è stata dimostrata una frequenza significativamente più elevata di risposta confermata in base al livello totale di PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore basale) rispetto al gruppo placebo: 76,3% contro 2,4% rispettivamente (differenza – 73,9%, p < 0,0001).

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia di enzalutamide è stata dimostrata in tre studi clinici randomizzati, controllati con placebo, multicentrici di fase III [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] in pazienti con carcinoma prostatico metastatico con progressione della malattia nonostante la terapia di deprivazione androgenica (con un analogo del rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o dopo orchectomia bilaterale). Nello studio PREVAIL sono stati inclusi pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia; nello studio AFFIRM sono stati inclusi pazienti precedentemente trattati con docetaxel; lo studio PROSPER ha incluso pazienti con CRPC non metastatico. Inoltre, l'efficacia in pazienti con carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mHSPC) è stata dimostrata in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, multicentrico di fase III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Tutti i pazienti hanno ricevuto un analogo dell'LHRH o hanno subito orchectomia bilaterale. Nel gruppo di studio, il medicinale Kstandi è stato somministrato per via orale alla dose di 160 mg al giorno. Nei quattro studi clinici (ARCHES, PROSPER, AFFIRM e PREVAIL) i pazienti del gruppo di controllo hanno ricevuto placebo; ai pazienti era consentito, ma non richiesto, l'uso di prednisone (dose giornaliera massima consentita di prednisone 10 mg o dose equivalente).

Le variazioni indipendenti del livello di PSA non determinano sempre l'efficacia clinica. Pertanto, nei quattro studi è stato raccomandato che i pazienti continuassero il trattamento assegnato fino all'insorgenza di sintomi che soddisfano i criteri di esclusione dallo studio, come specificato di seguito per ciascuno studio.

Studio 9785-CL-0335 (ARCHES) (pazienti con mHSPC)

Nello studio ARCHES sono stati inclusi 1150 pazienti con mHSPC, randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere enzalutamide più terapia di deprivazione androgenica (ADT) o placebo più ADT (ADT definita come analogo dell'LHRH o orchectomia bilaterale). I pazienti hanno ricevuto enzalutamide 160 mg una volta al giorno (N = 574) o placebo (N = 576).

I pazienti con carcinoma prostatico metastatico, confermato da esame radiologico positivo (per metastasi ossee) o lesioni metastatiche documentate mediante TC o RM (per tessuti molli), soddisfacevano i criteri di inclusione. I pazienti con malattia limitata ai linfonodi pelvici regionali non sono stati inclusi nello studio. I pazienti potevano ricevere fino a 6 cicli di terapia con docetaxel entro 2 mesi dall'inizio del trattamento con il farmaco, senza segni di progressione della malattia durante o dopo la conclusione della terapia con docetaxel. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con metastasi cerebrali note o sospette o con malattia leptomeningea attiva, o con anamnesi di convulsioni o con qualsiasi condizione che potesse favorire le convulsioni.

Le caratteristiche demografiche e basali dei partecipanti erano ben bilanciate nei due gruppi di trattamento. L'età media alla randomizzazione era di 70 anni in entrambi i gruppi di terapia. La maggior parte dei pazienti nella popolazione generale era di razza caucasica (80,5%); il 13,5% era di razza asiatica e l'1,4% di razza afroamericana. All'inizio dello studio, il punteggio dello stato generale secondo i criteri del gruppo cooperativo oncologico orientale (ECOG PS) era 0 per il 78% e 1 per il 22% dei pazienti. I partecipanti sono stati stratificati in base al grado di malattia basso o alto e al trattamento precedente con docetaxel per carcinoma prostatico. Il 37% dei pazienti aveva un grado di malattia basso, mentre il 63% aveva un grado alto di malattia. L'82% dei pazienti non aveva ricevuto trattamento precedente con docetaxel, il 2% aveva ricevuto da 1 a 5 cicli e il 16% aveva ricevuto 6 cicli precedenti. La terapia concomitante con docetaxel non era consentita.

Il tempo libero da progressione radiografica (rPFS), basato su una revisione centrale indipendente, era il punto finale primario, definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza oggettiva di progressione radiografica della malattia o alla morte (per qualsiasi causa dal momento della randomizzazione fino a 24 settimane dopo l'interruzione del farmaco), a seconda di quale evento si verificasse prima.

Enzalutamide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di rPFS del 61% rispetto al placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Risultati coerenti di rPFS sono stati osservati nei pazienti con malattia ad alto o basso grado e nei pazienti con o senza trattamento precedente con docetaxel. La mediana del tempo al rPFS non è stata raggiunta nel gruppo enzalutamide e ha raggiunto 19,0 mesi (95% CI: 16,6; 22,2) nel gruppo placebo.

I principali punti finali secondari di efficacia valutati nello studio includevano il tempo alla progressione del PSA, il tempo all'inizio di una nuova terapia antitumorale, la percentuale di PSA non rilevabile (riduzione a < 0,2 µg/l) e il tasso di risposta oggettiva (RECIST 1.1 basato su revisione indipendente). Per tutti questi punti finali secondari è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei pazienti trattati con enzalutamide rispetto a quelli trattati con placebo.

Un ulteriore punto finale secondario primario di efficacia valutato nello studio è stato il tasso di sopravvivenza globale. In un'analisi finale predefinita della sopravvivenza globale, condotta quando sono stati registrati 356 decessi, è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 34% nel gruppo di pazienti randomizzati al trattamento con enzalutamide rispetto al gruppo randomizzato al placebo [HR = 0,66 (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. La mediana del tempo di sopravvivenza globale non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi di trattamento. Il tempo medio di osservazione calcolato per tutti i pazienti è stato di 44,6 mesi.

Studio MDV3100-14 (PROSPER) (pazienti con CRPC non metastatico)

Nello studio PROSPER sono stati inclusi 1401 pazienti con CRPC non metastatico ad alto rischio di progressione, asintomatici, che continuavano la terapia di deprivazione androgenica (ADT; con un analogo dell'LHRH o con orchectomia bilaterale precedente). Per l'inclusione nello studio era richiesto un tempo di raddoppio del PSA ≤ 10 mesi, un livello di PSA ≥ 2 ng/ml e la conferma della malattia non metastatica mediante valutazione cieca centralizzata indipendente (CBO).

Era consentita la partecipazione di pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata (classe I o II secondo la NYHA) e pazienti che assumevano farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con anamnesi di convulsioni o con condizioni che possono favorire le convulsioni, o che avevano precedentemente ricevuto alcuni farmaci per il carcinoma prostatico (cioè chemioterapia, chetocanazolo, acetato di abiraterone, aminoglutetimide e/o enzalutamide).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere enzalutamide per via orale alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 933) o placebo (N = 468). I pazienti sono stati stratificati in base al tempo di raddoppio del PSA (TDP) (< 6 mesi o ≥ 6 mesi) e all'uso di farmaci modificanti l'osso (sì o no).

Le caratteristiche demografiche e basali erano ben bilanciate in entrambi i gruppi. La mediana dell'età alla randomizzazione era di 74 anni nel gruppo enzalutamide e di 73 anni nel gruppo placebo. La maggior parte dei pazienti (circa il 71%) nello studio era di razza caucasica; il 16% era di razza asiatica, il 2% di razza afroamericana. L'81% dei pazienti aveva un punteggio di stato generale 0 secondo la scala del gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG), mentre il 19% aveva un punteggio di 1.

La sopravvivenza libera da metastasi (MFS) era il punto finale primario, definito come il tempo dalla randomizzazione alla progressione radiografica o alla morte entro 112 giorni dall'interruzione del trattamento senza evidenza di progressione radiografica, a seconda di quale evento si verificasse prima. I principali punti finali secondari valutati nello studio includevano il tempo alla progressione del PSA, il tempo alla prima nuova terapia antitumorale (TTPC), la sopravvivenza globale (OS). I punti finali secondari aggiuntivi includevano il tempo alla prima chemioterapia citotossica e la sopravvivenza libera da chemioterapia.

Con l'uso di enzalutamide è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di progressione radiografica o esito letale del 71% rispetto al placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24–0,35), p < 0,0001]. La mediana della MFS è stata di 36,6 mesi (95% CI: 33,1–ND) nel gruppo enzalutamide e di 14,7 mesi (95% CI: 14,2–15,0) nel gruppo placebo.

Risultati coerenti di MFS sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti, stratificati in base al TDP (< 6 mesi o ≥ 6 mesi), alla regione demografica (Nord America, Europa, altre regioni), all'età (<75 anni o ≥75 anni), all'uso precedente di farmaci modificanti l'osso (sì o no).

L'analisi finale della sopravvivenza globale, condotta dopo la registrazione di 466 decessi, ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale nei pazienti randomizzati al trattamento con enzalutamide rispetto ai pazienti randomizzati al placebo, con una riduzione del rischio di morte del 26,6% [hazard ratio (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. La mediana del tempo di osservazione è stata di 48,6 e 47,2 mesi rispettivamente per i gruppi enzalutamide e placebo. Il 33% dei pazienti che ricevevano enzalutamide e il 65% dei pazienti che ricevevano placebo hanno ricevuto almeno un ciclo successivo di terapia antitumorale, che potrebbe prolungare la sopravvivenza globale.

Enzalutamide ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di progressione del PSA del 93% rispetto al placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05–0,08), p < 0,0001]. La mediana del tempo alla progressione del PSA è stata di 37,2 mesi (95% CI: 33,1–ND) nel gruppo enzalutamide e di 3,9 mesi (95% CI: 3,8; 4,0) nel gruppo placebo.

Enzalutamide ha dimostrato un allungamento statisticamente significativo del tempo alla prima nuova terapia antitumorale rispetto al placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17–0,26), p < 0,0001]. La mediana del tempo alla prima nuova terapia antitumorale è stata di 39,6 mesi (95% CI: 37,7–ND) nel gruppo enzalutamide e di 17,7 mesi (95% CI: 16,2–19,7) nel gruppo placebo.

Studio MDV3100-09 (STRIVE) (pazienti con CRPC non metastatico/metastatico non trattati con chemioterapia)

Nello studio STRIVE sono stati inclusi 396 pazienti con CRPC (non metastatico o metastatico) con progressione confermata (sierologica o radiologica) nonostante la terapia primaria di deprivazione androgenica; i pazienti sono stati randomizzati per ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 198) o bicalutamide alla dose di 50 mg una volta al giorno (N = 198). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata stabilita come punto finale primario, definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza oggettiva di progressione radiologica, alla progressione del PSA o alla morte durante lo studio.

La mediana della PFS è stata di 19,4 mesi (95% CI: 16,5, non raggiunta) nel gruppo enzalutamide rispetto a 5,7 mesi (95% CI: 5,6; 8,1) nel gruppo bicalutamide [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001].

Un vantaggio significativo di enzalutamide rispetto a bicalutamide e un miglioramento costante della PFS sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti. Nel sottogruppo di pazienti con CRPC non metastatico (N = 139), la PFS è stata registrata in 19 su 70 (27,1%) pazienti trattati con enzalutamide e in 49 su 69 (71,0%) pazienti trattati con bicalutamide (totale 68 casi). Il rapporto di rischio era di 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42), e la mediana del periodo di PFS non è stata raggiunta nel gruppo enzalutamide contro 8,6 mesi nel gruppo bicalutamide.

Studio 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pazienti con CRPC metastatico non trattati con chemioterapia)

Nello studio TERRAIN sono stati inclusi 375 pazienti con CRPC metastatico non precedentemente trattati con chemioterapia o terapia antiandrogenica. Sono stati randomizzati per ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 184) o bicalutamide alla dose di 50 mg una volta al giorno (N = 191). La mediana della PFS è stata di 15,7 mesi nei pazienti trattati con enzalutamide contro 5,8 mesi nei pazienti trattati con bicalutamide [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. La sopravvivenza libera da progressione è stata definita in base a evidenze radiologiche oggettive di progressione della malattia mediante revisione centrale indipendente di eventi correlati allo scheletro, all'inizio di una nuova terapia antitumorale o alla morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verificasse prima. Un miglioramento costante della PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti.

Studio MDV3100-03 (PREVAIL) (pazienti con CRPC non trattati con chemioterapia)

In totale, 1717 pazienti asintomatici o con sintomi moderati, non precedentemente trattati con chemioterapia, sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 872) o placebo una volta al giorno (N = 845). Lo studio includeva pazienti con alterazioni viscerali, con insufficienza cardiaca moderata o grave [classe I o II secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)] in anamnesi, e pazienti che assumevano farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con anamnesi di convulsioni o con condizioni che possono favorire le convulsioni, e pazienti con dolore moderato o grave dovuto al carcinoma prostatico. Il trattamento nello studio è continuato fino alla progressione della malattia (presenza di progressione radiografica, complicanze ossee o progressione clinica) e all'inizio della terapia citotossica, o di un altro farmaco sperimentale, o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Le caratteristiche demografiche dei pazienti e le caratteristiche basali della malattia erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. L'età media era di 71 anni (42–93 anni), e la distribuzione razziale era: caucasici 77%, asiatici 10%, afroamericani 2%, altre o razze non specificate 11%. Il 68% aveva un punteggio di 0 secondo la scala di valutazione dell'attività vitale ECOG, e il 32% dei pazienti aveva un punteggio di 1 secondo la scala ECOG.

Nel 67% dei pazienti, la valutazione iniziale del dolore era 0–1 (assenza di sintomi), e nel 32% dei pazienti era 2–3 (sintomi moderati) secondo la valutazione del breve questionario sulla valutazione del dolore (forma abbreviata) (intensificazione del dolore nelle ultime 24 ore su una scala da 0 a 10). Circa il 45% dei pazienti aveva alterazioni dei tessuti molli all'inizio dello studio, e il 12% aveva metastasi viscerali (polmoni e/o fegato). I punti finali primari composti di efficacia erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS). Oltre ai punti finali primari, l'efficacia è stata valutata in base al tempo all'inizio della chemioterapia citotossica, alla migliore risposta generale dai tessuti molli, al tempo alla prima complicanza ossea, alla risposta del PSA (riduzione ≥ 50% rispetto al valore basale), al periodo di progressione del PSA e al periodo di peggioramento del punteggio totale secondo la scala FACT-P.

La progressione radiografica è stata valutata mediante esami radiologici consecutivi utilizzando i criteri PCWG2 (per lesioni ossee) e/o RECIST v1.1 (per lesioni dei tessuti molli). Per la valutazione del rPFS è stata utilizzata una valutazione centralizzata della progressione radiografica.

In un'analisi intermedia della sopravvivenza globale con 540 decessi, è stato dimostrato che il trattamento con enzalutamide determinava un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale rispetto al placebo con una riduzione del rischio di morte del 29,4% [rapporto di rischio (RR) = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p<0,0001]. Un'analisi aggiornata è stata condotta con 784 decessi.

I risultati dell'analisi aggiornata della sopravvivenza (la mediana del tempo di sopravvivenza era rispettivamente di 35,3 e 31,3 mesi [RR = 0,77 (95% CI: 0,67; 0,88), p < 0,0002]) corrispondevano ai dati dell'analisi intermedia (la mediana del tempo di sopravvivenza era rispettivamente di 32,4 e 30,2 mesi [RR = 0,71 (95% CI: 0,60; 0,84), p<0,00041]).

Nell'analisi aggiornata, il 52% dei pazienti che assumevano enzalutamide e l'81% dei pazienti che assumevano placebo ricevevano trattamento per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, che potrebbe prolungare il periodo di sopravvivenza globale.

L'analisi finale dei dati a 5 anni dello studio PREVAIL ha mostrato che nei pazienti che ricevevano enzalutamide persisteva un aumento statisticamente significativo del tasso di sopravvivenza globale (OS) rispetto ai pazienti del gruppo placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75; 0,93); valore p = 0,0008], nonostante il fatto che il 28% dei pazienti che ricevevano placebo passasse a enzalutamide. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni era del 26% per il gruppo enzalutamide rispetto al 21% per il gruppo placebo.

In un'analisi pianificata del rPFS, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo nei gruppi di trattamento con una riduzione del rischio di progressione radiografica o morte dell'81,4% nel gruppo enzalutamide [RR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p<0,0001]. La progressione è stata osservata in 118 (14%) pazienti trattati con enzalutamide e in 321 (40%) pazienti trattati con placebo. La mediana del rPFS non è stata raggiunta (95% CI: 3,7; 5,4) nel gruppo placebo. Un miglioramento coerente del rPFS è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti precedentemente definiti (ad esempio, età, stato ECOG basale, livello basale di PSA e LDH, punteggio di Gleason al momento della diagnosi, malattia degli organi interni allo screening). In un'analisi pianificata del rPFS durante il follow-up, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei gruppi di trattamento con una riduzione del rischio di progressione radiografica o morte del 69,3% nel gruppo enzalutamide [RR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p<0,0001]. La mediana del rPFS era di 19,7 mesi nel gruppo enzalutamide e di 5,4 mesi nel gruppo placebo.

Oltre ai punti finali primari composti di efficacia, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo in base ai seguenti punti finali predefiniti in modo prospettico.

La mediana del tempo all'inizio della chemioterapia citotossica era di 28,0 mesi nei pazienti trattati con enzalutamide e di 10,8 mesi nei pazienti trattati con placebo [RR = 0,35; (95% CI: 0,30; 0,40), p<0,0001].

I pazienti del gruppo enzalutamide con malattia documentata a livello basale e con risposta oggettiva dai tessuti molli erano il 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) rispetto al 5% (95% CI: 3,0; 7,7) dei pazienti trattati con placebo. La differenza assoluta nella risposta oggettiva dai tessuti molli tra i pazienti del gruppo enzalutamide e placebo era del 53,9% [(95% CI: 48,5; 59,1), p<0,0001]. La risposta completa è stata osservata nel 19,7% dei pazienti trattati con enzalutamide rispetto all'1,0% dei pazienti trattati con placebo, e la risposta parziale è stata osservata nel 39,1% dei pazienti trattati con enzalutamide rispetto al 3,9% dei pazienti trattati con placebo.

Enzalutamide riduce significativamente il rischio di prima complicanza ossea del 28% [RR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p<0,0001]. Le complicanze ossee sono definite come radioterapia o chirurgia sui tessuti ossei a causa del carcinoma prostatico, frattura patologica ossea, compressione del midollo spinale o cambiamento della terapia antitumorale per il trattamento del dolore osseo. L'analisi ha incluso 587 complicanze ossee, di cui 389 casi (66,3%) a causa di radioterapia, 79 casi (13,5%) compressione del midollo spinale, 70 casi (11,9%) frattura patologica ossea, 45 casi (7,6%) cambiamento della terapia antitumorale per il trattamento del dolore osseo, 22 casi (3,7%) chirurgia sui tessuti ossei.

Nei pazienti trattati con enzalutamide è stata osservata una risposta del PSA significativamente più elevata (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore basale) rispetto ai pazienti trattati con placebo: 78% contro 3,5% (differenza = 74,5%, p < 0,0001).

La mediana del tempo alla progressione del PSA secondo i criteri PCWG2 era di 11,2 mesi nei pazienti del gruppo enzalutamide e di 2,8 mesi nei pazienti del gruppo placebo [RR = 0,17 (95% CI: 0,15; 0,20), p<0,0001].

Il trattamento con enzalutamide riduceva il rischio di peggioramento secondo la scala FACT-P del 37,5% rispetto al placebo (p < 0,001). La mediana del tempo al peggioramento secondo la scala FACT-P era di 11,3 mesi nel gruppo enzalutamide e di 5,6 mesi nel gruppo placebo.

Studio CRPC2 (AFFIRM) (pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione trattati con chemioterapia)

L'efficacia e la sicurezza di enzalutamide in pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, precedentemente trattati con docetaxel e sottoposti a orchectomia, sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, multicentrico di fase III. 1199 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 per ricevere enzalutamide alla dose di 160 mg una volta al giorno (N = 800) o placebo una volta al giorno (N = 399). I pazienti potevano assumere prednisone, ma non era obbligatorio (la dose giornaliera massima di prednisone o dose equivalente era di 10 mg). I pazienti randomizzati in ciascun gruppo hanno continuato il trattamento fino alla progressione della malattia (presenza di progressione radiografica o comparsa di complicanze ossee) e all'inizio di una nuova terapia sistemica antitumorale o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile o all'uscita dallo studio.

Le caratteristiche demografiche dei pazienti e le caratteristiche basali della malattia erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. L'età media era di 69 anni (41–92 anni), e la distribuzione razziale era: 93% caucasici, 4% afroamericani, 1% asiatici e 2% altre razze. Il 91,5% dei pazienti aveva un punteggio ECOG di 0–1, e l'8,5% dei pazienti aveva un punteggio di 2 secondo la scala ECOG; il 28% dei pazienti aveva un punteggio ≥ 4 secondo il breve questionario sulla comparsa del dolore (forma abbreviata) (i pazienti hanno riferito un'intensificazione del dolore nelle ultime 24 ore, valutata per 7 giorni prima della randomizzazione). Nella maggior parte dei pazienti (91%) erano presenti metastasi ossee, e nel 23% danni viscerali polmonari e/o epatici. All'inclusione nello studio, nel 41% dei pazienti era presente una progressione solo in base al livello di PSA, mentre nel 59% era presente una progressione in base ai dati radiologici. All'inclusione nello studio, il 51% dei pazienti riceveva bifosfonati.

Sono stati esclusi dallo studio AFFIRM i pazienti con condizioni mediche che potrebbero favorire le convulsioni (vedi sezione «Reazioni avverse»), pazienti che assumevano farmaci che possono abbassare la soglia convulsiva, e pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, come ipertensione non controllata, infarto miocardico o angina instabile in anamnesi, insufficienza cardiaca (classe III o IV secondo la scala della New York Heart Association (NYHA) senza frazione di eiezione ≥ 45%), aritmia ventricolare clinicamente significativa o blocco AV senza pacemaker permanente.

L'analisi intermedia pianificata dopo 520 decessi ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo dell'uso di enzalutamide rispetto alla sopravvivenza globale. Nello studio è stato osservato un vantaggio statisticamente e clinicamente significativo per i pazienti trattati con enzalutamide rispetto ai pazienti trattati con placebo (la mediana del tempo di sopravvivenza era rispettivamente di 18,4 e 13,6 mesi) [RR = 0,63 (95% CI: 0,53; 0,75), p<0,0001].

Oltre al miglioramento della sopravvivenza globale osservato, a favore di enzalutamide indicano anche i principali criteri di valutazione secondari (progressione del PSA, sopravvivenza libera da progressione radiografica e tempo alla prima complicanza ossea); è stato osservato un vantaggio di enzalutamide e i test ripetuti hanno mostrato risultati statisticamente significativi.

La sopravvivenza libera da progressione radiografica (valutazione degli investigatori utilizzando i criteri di valutazione della risposta ai tumori solidi (RECIST), versione 1.1, per i tessuti molli o comparsa di 2 o più lesioni ossee all'osteoscintigrafia) era di 8,3 mesi nei pazienti trattati con enzalutamide e di 2,9 mesi nei pazienti trattati con placebo [RR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. L'analisi ha incluso 216 casi di morte senza documentazione della progressione della malattia e 645 casi di progressione documentata, di cui 303 (47%) correlati ai tessuti molli, 268 (42%) correlati alla progressione delle metastasi ossee e 74 (11%) correlati a lesioni di tessuti molli e ossei.

Una riduzione confermata del PSA del 50% o del 90% è stata osservata rispettivamente nel 54% e nel 24,8% dei pazienti trattati con enzalutamide e rispettivamente nell'1,5% e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo (p < 0,0001). Il tempo medio alla progressione del PSA era di 8,3 mesi nei pazienti trattati con enzalutamide e di 3 mesi nei pazienti trattati con placebo [RR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001).

La mediana del tempo alla prima complicanza ossea era di 16,7 mesi nei pazienti trattati con enzalutamide e di 13,3 mesi nei pazienti trattati con placebo [RR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p<0,0001).

Le complicanze ossee sono state definite in caso di radioterapia o intervento chirurgico sui tessuti ossei, frattura patologica ossea, compressione del midollo spinale o cambiamento della terapia antitumorale per il trattamento del dolore osseo. L'analisi ha incluso 448 complicanze ossee, di cui 277 (62%) radioterapia ossea, 95 (21%) compressione del midollo spinale, 47 (10%) fratture patologiche ossee, 36 (8%) cambiamento della terapia antitumorale per il trattamento del dolore osseo e 7 (2%) intervento chirurgico sull'osso.

Studio 9785-CL-0410 (enzalutamide dopo abiraterone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico CRPC)

Nello studio sono stati inclusi 214 pazienti con carcinoma prostatico metastatico in progressione che hanno ricevuto enzalutamide (160 mg una volta al giorno) dopo un trattamento di almeno 24 settimane con acetato di abiraterone più prednisone. La mediana del tempo di sopravvivenza libera da progressione dei sintomi radiologici (punto finale primario dello studio) era di 8,1 mesi (95% CI: 6,1; 8,3). La mediana dell'OS non è stata raggiunta. La risposta del PSA (definita come riduzione ≥ 50% rispetto al valore basale) è stata osservata nel 22,4% dei pazienti (95% CI: 17,0; 28,6). Per 69 pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, la mediana del tempo di sopravvivenza libera da progressione dei sintomi radiologici era di 7,9 mesi (95% CI: 5,5; 10,8). La risposta del PSA è stata osservata nel 23,2% dei pazienti (95% CI: 13,9; 34,9). Per 145 pazienti non precedentemente trattati con chemioterapia, la mediana del tempo di sopravvivenza libera da progressione dei sintomi radiologici era di 8,1 mesi (95% CI: 5,7; 8,3). La risposta del PSA è stata osservata nel 22,1% dei pazienti (95% CI: 15,6; 29,7).

In alcuni pazienti è stata osservata una risposta limitata al trattamento con enzalutamide dopo abiraterone, sebbene la causa di questo fenomeno non sia nota al momento. Il disegno dello studio non ha permesso di identificare né i pazienti che potrebbero trarre beneficio dal trattamento né l'ordine in cui enzalutamide e abiraterone dovrebbero essere somministrati in modo sequenziale per ottenere risultati ottimali.

Pazienti anziani.

Dei 4403 pazienti che hanno ricevuto enzalutamide negli studi di fase III, 3451 pazienti (78%) avevano un'età di 65 anni o più, di cui 1540 pazienti (35%) avevano un'età superiore ai 75 anni. Nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia dell'uso di enzalutamide.

Farmacocinetica.

Enzalutamide ha una scarsa solubilità in acqua. La solubilità di questo farmaco è aumentata grazie all'uso di caprilcaproil macrogol gliceridi ed emulsionante/surfattante. Negli studi preclinici, l'assorbimento di enzalutamide è aumentato quando disciolto in caprilcaproil macrogliceridi.

La farmacocinetica di enzalutamide è stata studiata in pazienti con carcinoma prostatico e in volontari sani. Il periodo medio di emivita (T1/2) di enzalutamide nei pazienti dopo una singola somministrazione orale è di 5,8 giorni (da 2,8 a 10,2 giorni), e la concentrazione di equilibrio viene raggiunta dopo circa un mese. Con la somministrazione orale giornaliera, enzalutamide si accumula circa 8,3 volte più velocemente rispetto a una singola dose. Le fluttuazioni giornaliere della concentrazione nel plasma sono insignificanti (rapporto picco-minimo 1,25). L'eliminazione di enzalutamide avviene principalmente attraverso il metabolismo epatico con la formazione di un metabolita attivo, che è altrettanto attivo di enzalutamide e circola nel plasma in una concentrazione approssimativamente uguale a quella di enzalutamide.

Assorbimento

La concentrazione massima nel plasma (Cmax) di enzalutamide nei pazienti è stata osservata 1–2 ore dopo l'assunzione. In base allo studio del bilancio di massa nell'uomo, l'assorbimento per via orale di enzalutamide è stato stimato almeno all'84,2%. Enzalutamide non è un substrato dei trasportatori di efflusso P-glicoproteina o proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP). Il livello stabile, valore medio (Cmax) di enzalutamide e del suo metabolita attivo è di 16,6 µg/ml (coefficiente di variazione (CV) 23%) e 12,7 µg/ml (CV 30%) rispettivamente.

L'assunzione di cibo non ha un'influenza significativa sul grado di assorbimento di enzalutamide. Negli studi clinici, il medicinale Kstandi è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di enzalutamide (V/F) nei pazienti dopo una singola somministrazione orale è di 110 l (CV 29%). Il volume di distribuzione di enzalutamide è maggiore del volume totale di fluidi corporei, indicando una distribuzione attiva nei tessuti periferici. Studi sugli animali (in roditori) hanno mostrato che enzalutamide e il suo metabolita attivo possono attraversare la barriera ematoencefalica.

Enzalutamide è legato alle proteine plasmatiche per il 97–98%, principalmente all'albumina. Il metabolita attivo è legato alle proteine plasmatiche per il 95%. Negli studi in vitro non è stato osservato alcun spostamento del legame alle proteine plasmatiche tra enzalutamide e altri farmaci con elevata capacità di legame (warfarin, ibuprofene e acido salicilico).

Metabolismo

Enzalutamide è ampiamente metabolizzato. Nel plasma umano sono presenti due metaboliti principali: N-desmetil enzalutamide (attivo) e il derivato dell'acido carbossilico (inattivo). Enzalutamide è metabolizzato dagli enzimi CYP2C8 e in misura minore da CYP3A4/5, che svolgono un ruolo importante nella formazione del metabolita attivo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Negli studi in vitro, N-desmetil enzalutamide è metabolizzato al metabolita dell'acido carbossilico tramite la carbossiesterasi 1, che svolge anche un ruolo minore nel metabolismo di enzalutamide al metabolita dell'acido carbossilico. N-desmetil enzalutamide non è metabolizzato dagli enzimi CYP in vitro.

Nelle condizioni di uso clinico, enzalutamide è un forte induttore dell'enzima CYP3A4, un induttore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP2C19 e non ha un effetto clinicamente significativo sull'enzima CYP2C8 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Eliminazione

La clearance apparente media di enzalutamide nei pazienti è compresa tra 0,520 e 0,564 l/ora.

Dopo somministrazione orale di enzalutamide marcato con 14C, all'84° giorno dall'amministrazione è stata eliminata l'84,6% della dose radioattiva: il 71% attraverso i reni (principalmente come metabolita inattivo con una quantità insignificante di enzalutamide e metabolita attivo) e il 13,6% attraverso l'intestino (0,39% della dose di enzalutamide in forma invariata).

I dati degli studi di laboratorio in vitro mostrano che enzalutamide non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o OST1 e che N-desmetil enzalutamide non è un substrato per la glicoproteina-P e BCRP.

In base ai dati degli studi di laboratorio, enzalutamide e i suoi principali metaboliti non inibiscono i trasportatori OATP1B1, OATP1B3, OST2 o OAT1 a concentrazioni clinicamente significative.

Linearità

Nel range di dosi da 40 a 160 mg non sono state osservate deviazioni significative dalla proporzionalità della dose. I valori di Css min di enzalutamide e del suo metabolita attivo in singoli pazienti sono rimasti invariati per oltre 1 anno di terapia prolungata, dimostrando una farmacocinetica lineare nel tempo dopo il raggiungimento dello stato stazionario.

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi sull'uso di enzalutamide in pazienti con insufficienza renale. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con livello sierico di creatinina > 177 µmol/l (2 mg/dl). Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, per i pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault) non è necessaria alcuna correzione della dose. L'efficacia di enzalutamide non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in stadio terminale di insufficienza renale, pertanto nel trattamento di tali pazienti si deve procedere con cautela. È improbabile che enzalutamide venga eliminato in misura significativa mediante emodialisi intermittente o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.

Insufficienza epatica

L'insufficienza epatica non ha un'influenza significativa sulla concentrazione di enzalutamide o del suo metabolita attivo. Tuttavia, il periodo di emivita del farmaco era due volte maggiore nei pazienti con insufficienza epatica grave rispetto ai volontari sani (10,4 giorni rispetto a 4,7 giorni), probabilmente a causa di un aumento della distribuzione nei tessuti.

La farmacocinetica di enzalutamide è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica lieve (N = 6), moderata (N = 8) o grave (N = 8) (classi A, B e C secondo la scala di Child-Pugh rispettivamente) e in 22 pazienti del gruppo di controllo con funzione epatica normale. Dopo una singola somministrazione orale di enzalutamide alla dose di 160 mg, i valori di AUC e Cmax di enzalutamide nei pazienti con insufficienza epatica lieve aumentavano rispettivamente del 5% e del 24%, i valori di AUC e Cmax di enzalutamide nei pazienti con insufficienza epatica moderata aumentavano del 29% e diminuivano dell'11% rispettivamente, e i valori di AUC e Cmax di enzalutamide nei pazienti con insufficienza epatica grave aumentavano del 5% e diminuivano del 41% rispettivamente, rispetto al gruppo di controllo. L'AUC e la Cmax di enzalutamide non legato e dei metaboliti attivi non legati nei pazienti con insufficienza epatica lieve aumentavano rispettivamente del 14% e del 19%, l'AUC e la Cmax nei pazienti con insufficienza epatica moderata aumentavano del 14% e diminuivano del 17% rispettivamente, l'AUC e la Cmax nei pazienti con insufficienza epatica grave aumentavano del 34% e diminuivano del 27% rispettivamente, rispetto al gruppo di controllo.

Razza

La maggior parte dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici controllati (>75%) erano caucasici. In base ai dati dello studio di farmacocinetica in pazienti con carcinoma prostatico in Giappone e Cina, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra le popolazioni. I dati per valutare potenziali differenze di farmacocinetica di enzalutamide in base alla razza dei pazienti sono insufficienti.

Pazienti anziani.

Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica di enzalutamide.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Xtandi è indicato per il trattamento di:

• carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (mCSPC) negli uomini adulti, in combinazione con terapia di privazione androgenica;
• carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico negli uomini adulti con alto rischio di progressione;
• carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico negli uomini adulti asintomatici o con sintomi lievi in seguito a fallimento della terapia di privazione androgenica in assenza di indicazioni cliniche per la chemioterapia;
• carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico negli uomini adulti con progressione della malattia durante o dopo chemioterapia a base di docetaxel.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. È controindicato nelle donne in gravidanza e nelle donne che possono rimanere incinte (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali che possono influenzare i livelli di enzalutamide.

Inibitori del CYP2C8

L'enzima CYP2C8 svolge un ruolo importante nell'eliminazione dell'enzalutamide e nella formazione del suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale di gemfibrozil, potente inibitore del CYP2C8 (600 mg due volte al giorno), in volontari sani di sesso maschile, l'AUC dell'enzalutamide aumentava del 326% e la Cmax diminuiva dell'18%. L'AUC dell'enzalutamide non legato e del metabolita attivo non legato aumentava del 77%, mentre la Cmax diminuiva del 19%. Si deve evitare l'uso concomitante o usare con cautela enzalutamide con potenti inibitori del CYP2C8 (ad esempio gemfibrozil). Se il paziente deve assumere contemporaneamente un potente inibitore del CYP2C8, si deve ridurre la dose di enzalutamide a 80 mg una volta al giorno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori del CYP3A4

L'enzima CYP3A4 svolge un ruolo minore nel metabolismo dell'enzalutamide. Dopo somministrazione orale del potente inibitore del CYP3A4 itraconazolo (200 mg una volta al giorno) in volontari sani di sesso maschile, l'AUC dell'enzalutamide aumentava del 41%, mentre la Cmax non variava. L'AUC dell'enzalutamide non legato e del metabolita attivo non legato aumentava del 27%, mentre la Cmax rimaneva invariata. Non è necessario alcun aggiustamento posologico quando Xtandi viene usato concomitantemente con inibitori del CYP3A4.

Induttori del CYP2C8 e del CYP3A4

Dopo somministrazione orale del moderato induttore del CYP2C8 e potente induttore del CYP3A4, rifampicina (600 mg una volta al giorno) in uomini sani, l'AUC di enzalutamide e del suo metabolita attivo diminuiva del 37%, mentre la Cmax rimaneva invariata. Non è necessario alcun aggiustamento posologico quando Xtandi viene usato concomitantemente con induttori del CYP2C8 o del CYP3A4.

Potenziale dell'enzalutamide di influenzare l'esposizione ad altri medicinali

Induttori enzimatici.

L'enzalutamide è un potente induttore enzimatico che aumenta la sintesi di numerosi enzimi e trasportatori; pertanto, si prevede un'interazione con molti medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori. La riduzione della concentrazione plasmatica può essere significativa e portare a perdita o riduzione dell'effetto clinico. Esiste anche il rischio di un aumento della formazione di metaboliti attivi. Gli enzimi la cui sintesi può essere indotta includono CYP3A nel fegato e nell'intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e l'UDP-glucuronosiltransferasi (appartenente alla famiglia UGTs, enzimi coniuganti glucuronici). Alcuni trasportatori possono anch'essi essere indotti, ad esempio la proteina di resistenza multipla ai farmaci 2 (MRP2) e il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1).

Gli studi in vivo hanno dimostrato che l'enzalutamide è un potente induttore del CYP3A4 e un moderato induttore del CYP2C9 e del CYP2C19. L'assunzione concomitante di enzalutamide (160 mg una volta al giorno) in pazienti con carcinoma prostatico ha determinato una riduzione dell'AUC di midazolam (substrato del CYP3A4) dell'86%, una riduzione dell'AUC di S-varfarina (substrato del CYP2C9) del 56% e una riduzione dell'AUC di omeprazolo (substrato del CYP2C19) del 70%. È possibile anche l'induzione della UGT1A1. In uno studio clinico su pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico, l'uso di Xtandi (160 mg una volta al giorno) non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa (75 mg/m² per infusione ogni 3 settimane). L'AUC del docetaxel è diminuita del 12% [rapporto geometrico medio (RGM) = 0,882 (IC 90%: 0,767; 1,02)], mentre la Cmax è diminuita del 4% [RGM = 0,963 (IC 90%: 0,834; 1,11)].

Si prevede inoltre un'interazione con i seguenti medicinali elencati di seguito, che vengono eliminati attraverso metabolismo o trasporto attivo. Si deve evitare l'uso concomitante di questi medicinali o usarli con cautela, qualora l'effetto terapeutico di tali medicinali sia di grande importanza per il paziente e risulti difficile aggiustare la dose in base al monitoraggio dell'efficacia o della concentrazione plasmatica. Si ritiene che il rischio di epatotossicità dopo assunzione di paracetamolo sia maggiore nei pazienti che assumono contemporaneamente induttori enzimatici.

I medicinali che possono interagire con il prodotto includono le seguenti classi:

• Analgesici (ad esempio, fentanil, tramadolo)
• Antibiotici (ad esempio, claritromicina, doxiciclina)
• Agenti antineoplastici (ad esempio, cabazitaxel)
• Antiepilettici (ad esempio, carbamazepina, clonazepam, fenitoina, primidone, acido valproico)
• Antipsicotici (ad esempio, aloperidolo)
• Agenti antitrombotici (ad esempio, acenocumarolo, warfarin, clopidogrel)
• Beta-bloccanti (ad esempio, bisoprololo, propranololo)
• Bloccanti dei canali del calcio (ad esempio, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
• Glicosidi cardiaci (ad esempio, digossina)
• Corticosteroidi (ad esempio, desametasone, prednisolone)
• Farmaci antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV (ad esempio, indinavir, ritonavir)
• Ipnotici (ad esempio, diazepam, midazolam, zolpidem)
• Immunosoppressori (ad esempio, tacrolimus)
• Inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo)
• Statine metabolizzate dal CYP3A4 (ad esempio, atorvastatina, simvastatina)
• Farmaci tiroidei (ad esempio, levotiroxina)

Le proprietà induttive dell'enzalutamide si manifestano pienamente circa un mese dopo l'inizio del trattamento, una volta raggiunta la concentrazione plasmatica stazionaria, anche se un certo effetto induttivo può manifestarsi prima. Nei pazienti che assumono medicinali substrati del CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1, si deve valutare una possibile riduzione dell'effetto farmacologico (o un aumento dell'effetto in caso di formazione di metaboliti attivi) durante il primo mese di trattamento con enzalutamide e aggiustare le dosi in modo appropriato. Considerando il lungo emivita dell'enzalutamide (5,8 giorni, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), l'effetto sugli enzimi può persistere per un mese o più dopo l'interruzione dell'enzalutamide. Dopo l'interruzione dell'enzalutamide, può rendersi necessaria una riduzione della dose di altri medicinali.

Substrati del CYP1A2 e del CYP2C8

L'enzalutamide (160 mg una volta al giorno) non provoca variazioni clinicamente significative dell'AUC o della Cmax della caffeina (substrato del CYP1A2) o della pioglitazone (substrato del CYP2C8). L'AUC della pioglitazone aumenta del 20%, mentre la Cmax diminuisce del 18%. L'AUC e la Cmax della caffeina diminuiscono rispettivamente dell'11% e del 4%. Non è necessario alcun aggiustamento posologico quando i substrati del CYP1A2 o del CYP2C8 vengono usati concomitantemente con Xtandi.

Substrati della glicoproteina-P

Dati in vitro indicano che l'enzalutamide può essere un inibitore del trasportatore di efflusso glicoproteina-P. Un moderato effetto inibitorio dell'enzalutamide a stato stazionario sulla glicoproteina-P è stato osservato in uno studio su pazienti con carcinoma prostatico che hanno ricevuto una singola dose orale di digossina, substrato di prova della glicoproteina-P, prima e contemporaneamente all'enzalutamide (somministrazione concomitante seguita da 160 mg di enzalutamide una volta al giorno per almeno 55 giorni). L'AUC e la Cmax della digossina sono aumentate rispettivamente del 33% e del 17%. Si deve usare cautela con medicinali con un ristretto indice terapeutico che sono substrati della glicoproteina-P (ad esempio, colchicina, dabigatran etexilato, digossina) quando somministrati concomitantemente con Xtandi, e potrebbe rendersi necessario un aggiustamento posologico per mantenere concentrazioni plasmatiche ottimali.

Substrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

A stato stazionario, l'enzalutamide non ha causato variazioni clinicamente significative nell'esposizione della rosuvastatina, substrato di prova della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), in pazienti con carcinoma prostatico che hanno ricevuto una singola dose orale di rosuvastatina prima e contemporaneamente all'enzalutamide (somministrazione concomitante seguita da 160 mg di enzalutamide una volta al giorno per almeno 55 giorni). L'AUC della rosuvastatina è diminuita del 14%, mentre la Cmax è aumentata del 6%. Non è necessario alcun aggiustamento posologico quando un substrato BCRP viene usato concomitantemente con Xtandi.

Substrati della proteina di resistenza multipla ai farmaci 2 (MRP2), del trasportatore di anioni organici umano di tipo 3 (OAT3) e del trasportatore di cationi organici umano 1 (OCT1)

Sulla base di dati in vitro, non si può escludere l'inibizione della MRP2 (nell'intestino), così come dei trasportatori di anioni organici umani di tipo 3 (OAT3) e dei trasportatori di cationi organici umani 1 (OCT1) (a livello sistemico). Teoricamente è possibile l'induzione di questi trasportatori, ma l'effetto complessivo attualmente non è noto.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT

Poiché la terapia di privazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, si deve valutare attentamente il rischio di uso concomitante di Xtandi con medicinali che prolungano l'intervallo QT, nonché con medicinali che possono causare aritmie di tipo torsade de pointes, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici, ecc. (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Effetto del cibo sull'esposizione all'enzalutamide.

L'assunzione di cibo non ha un effetto clinicamente significativo sul grado di assorbimento dell'enzalutamide.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di sviluppo di convulsioni.

L’uso di enzalutamide è stato associato a casi di convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La decisione riguardo al proseguimento della terapia in caso di comparsa di convulsioni deve essere valutata caso per caso.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Durante l’uso del medicinale Xtandi, sono stati raramente riportati casi di sviluppo della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La PRES è una rara malattia neurologica reversibile caratterizzata da sintomi che si sviluppano rapidamente, come convulsioni, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione. La diagnosi di PRES deve essere confermata mediante tomografia cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di diagnosi confermata, il trattamento con Xtandi deve essere interrotto.

Altre neoplasie maligne primarie

Negli studi clinici sono stati riportati casi di altre neoplasie maligne primarie in pazienti trattati con enzalutamide. Negli studi clinici di Fase 3, i tumori più frequentemente riportati nei pazienti trattati con enzalutamide sono stati il carcinoma della vescica (0,3%), l’adenocarcinoma del colon (0,2%), il carcinoma a cellule transizionali (0,2%) e il carcinoma a cellule transizionali della vescica (0,1%).

Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico se durante il trattamento con enzalutamide compaiono segni di emorragia gastrointestinale, ematuria macroscopica o altri sintomi come disuria o minzione urgente.

Uso concomitante con altri medicinali.

L’enzalutamide è un potente induttore enzimatico e può determinare una riduzione dell’efficacia di numerosi farmaci comunemente utilizzati (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con enzalutamide, è necessario effettuare un’analisi dei farmaci concomitanti.

In generale, si deve evitare l’uso concomitante di enzalutamide con medicinali che sono substrati sensibili di enzimi metabolizzanti chiave o di trasportatori (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); se l’effetto terapeutico di tali farmaci è fondamentale per il paziente e la regolazione della dose basata sul monitoraggio dell’efficacia o della concentrazione plasmatica è difficile, si deve evitare l’assunzione di questi medicinali o usarli con cautela.

Si deve evitare l’uso concomitante di warfarin e di anticoagulanti cumarinici. Quando Xtandi viene usato in concomitanza con anticoagulanti metabolizzati dal CYP2C9 (come warfarin o acenocumarolo), è necessario monitorare attentamente il rapporto normalizzato internazionale (INR) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale

Si deve usare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale, poiché l’uso di enzalutamide in questi pazienti non è stato studiato.

Insufficienza epatica grave

Nei pazienti con grave insufficienza epatica si è osservato un aumento del tempo di emieliminazione del farmaco, probabilmente correlato alla distribuzione nei tessuti. Il significato clinico di questa osservazione è sconosciuto. Potrebbe essere necessario più tempo per raggiungere concentrazioni plasmatiche stabili e massimo effetto farmacologico, così come per l’inizio e la riduzione dell’induzione enzimatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Recenti patologie cardiovascolari

Negli studi di Fase 3 non sono stati inclusi pazienti che avevano subito un infarto miocardico nei sei mesi precedenti o che presentavano angina instabile (negli ultimi 3 mesi), pazienti con insufficienza cardiaca di classe III-IV secondo la scala della New York Heart Association (NYHA), ad eccezione di quelli con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ≥ 45%, bradicardia o ipertensione non controllata. Questi dati devono essere considerati quando si prescrive Xtandi a tali pazienti.

La terapia androgeno-deprivante può prolungare l’intervallo QT

Nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per prolungamento dell’intervallo QT, nonché nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci che favoriscono il prolungamento dell’intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di prescrivere Xtandi, considerando anche la possibilità di sviluppare tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.

Uso concomitante con chemioterapia.

La sicurezza ed efficacia dell’uso concomitante di Xtandi con chemioterapia citotossica non sono state valutate. L’uso concomitante di enzalutamide non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del docetaxel somministrato per via endovenosa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), tuttavia non si può escludere un aumento della frequenza di neutropenia indotta dal docetaxel.

Sostanze ausiliarie.

Xtandi contiene 57,8 mg di sorbitolo (E 420) per capsula. Se si ha una nota intolleranza a certi zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Reazioni di ipersensibilità.

Con l’uso di enzalutamide sono state osservate reazioni allergiche con sintomi quali eruzioni cutanee, edema del volto, della lingua, delle labbra e della gola (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sono state riportate gravi reazioni cutanee con l’uso di enzalutamide. Durante la prescrizione del farmaco ai pazienti, si deve informare riguardo a questi segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non vi sono dati sull’uso del medicinale Xtandi nelle donne in gravidanza; questo farmaco non è indicato nelle donne in età fertile. Il medicinale può causare danno al feto o potenziale perdita della gravidanza se somministrato a una donna incinta.

Contraccezione per uomini e donne

Non è noto se enzalutamide o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna incinta, deve usare il preservativo durante il trattamento con enzalutamide e per 3 mesi dopo la fine del trattamento. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’interruzione di enzalutamide, deve usare il preservativo e altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Gravidanza e allattamento

Enzalutamide non è indicato nelle donne. Enzalutamide è controindicato nelle donne in gravidanza e in quelle in età fertile (vedere la sezione «Controindicazioni»). Non è noto se enzalutamide sia presente nel latte materno. Tuttavia, enzalutamide e/o i suoi metaboliti sono presenti nel latte di ratto.

Capacità di riproduzione

Studi sugli animali hanno mostrato che enzalutamide influenza il sistema riproduttivo nei ratti e nei cani maschi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di enzalutamide sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, Xtandi può avere un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché sono state riportate reazioni avverse psichiche e neurologiche, inclusi convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere comunicato il rischio di possibili effetti indesiderati psichici o neurologici che potrebbero verificarsi durante la guida o l’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata di enzalutamide è di 160 mg (4 capsule da 40 mg) per via orale una volta al giorno.

La castrazione farmacologica mediante l’utilizzo di un analogo dell’ormone liberatore della gonadotropina (GnRH) deve essere continuata durante il trattamento nei pazienti che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica.

Xtandi è destinato all’assunzione orale. Le capsule molli non devono essere masticate, disciolte né aperte, ma devono essere ingerite intere con acqua. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

Se un paziente dimentica di assumere Xtandi all’ora abituale, la dose prescritta deve essere assunta il prima possibile entro l’orario consueto. Se il paziente ha dimenticato di assumere il medicinale per l’intera giornata, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

In caso di tossicità (grado III o superiore) o reazioni avverse pericolose, l’assunzione del medicinale deve essere sospesa per una settimana o fino alla riduzione dei sintomi (a tossicità di grado II o inferiore); successivamente, se appropriato, il trattamento può essere ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta (120 mg o 80 mg).

Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP2C8.

Si deve evitare, se possibile, la somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP2C8. Se un paziente deve assumere contemporaneamente un forte inibitore del CYP2C8, la dose di enzalutamide deve essere ridotta a 80 mg una volta al giorno. Quando la somministrazione del forte inibitore del CYP2C8 viene interrotta, la dose di enzalutamide deve essere riportata alla dose precedentemente assunta prima dell’inizio della terapia con il forte inibitore del CYP2C8 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe A, B e C rispettivamente secondo la classificazione di Child-Pugh). Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica grave è stato osservato un prolungamento della emivita di eliminazione del farmaco (vedere i paragrafi «Proprietà particolari di impiego», «Proprietà farmacocinetiche»).

Insufficienza renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Si deve usare cautela nei pazienti con insufficienza renale grave o in stadio terminale (vedere il paragrafo «Proprietà particolari di impiego»).

Popolazione pediatrica.

Enzalutamide non è indicato nei bambini poiché le indicazioni terapeutiche riguardano il trattamento di uomini adulti con carcinoma della prostata e CRPC.

Modalità di somministrazione.

Xtandi è destinato all’assunzione orale. Le capsule molli non devono essere masticate, disciolte né aperte, ma devono essere ingerite intere con acqua. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per enzalutamide. In caso di sovradosaggio, il trattamento con enzalutamide deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate, considerando che l’emivita di eliminazione è di 5,8 giorni. Nei pazienti in caso di sovradosaggio è possibile un aumento del rischio di convulsioni.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni sono state astenia/affaticamento, vampate di calore, ipertensione, fratture e cadute. Altri effetti indesiderati importanti comprendono malattia coronarica e convulsioni.

Le convulsioni si sono verificate nello 0,5% dei pazienti trattati con enzalutamide, nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,3% dei pazienti trattati con bicalutamide.

Sono stati raramente riportati casi di sindrome di encefalopatia posteriore reversibile durante il trattamento con enzalutamide (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse classificate per frequenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100); rari (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto rari (<1/10 000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse in ciascuna categoria sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing.

Sistema dell'organismo secondo la classificazione MedDRA	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune: leucopenia, neutropenia Non nota*: trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Non noto*: edema del viso, edema della lingua, edema delle labbra, edema della faringe
Disturbi psichiatrici	Comune: ansia Non comune: allucinazioni visive
Patologie del sistema nervoso	Comune: cefalea, disturbo della memoria, amnesia, disturbo dell'attenzione, disgeusia, sindrome delle gambe senza riposo Non comune: disturbi cognitivi, convulsioni1 Non noto*: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Patologie cardiache	Comune: cardiopatia ischemica2 Non noto*: prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafi «Avvertenze e precauzioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Patologie vascolari	Molto comune: vampate, ipertensione
Patologie gastrointestinali	Non noto*: nausea, vomito, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: secchezza della cute, prurito Non noto*: eritema multiforme, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: fratture** Non noto*: mialgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, dolore alla schiena
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Comune: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: astenia/affaticamento
Lesioni, avvelenamento e complicazioni da procedure	Molto comune: cadute

* Casi spontanei segnalati durante la sorveglianza post-commercializzazione.

1 Valutazione effettuata utilizzando il termine SMQ ristretto «convulsioni», comprendente convulsioni, crisi convulsive generalizzate, crisi parziali complesse, crisi parziali e stato epilettico. Comprende anche rari casi di convulsioni con complicanze letali.

2 Valutazione effettuata utilizzando i termini SMQ ristretti «Infarto del miocardio» e «Altre forme di cardiopatia ischemica», comprendente i seguenti termini specifici utilizzati per descrivere reazioni avverse osservate in almeno due pazienti negli studi randomizzati controllati con placebo di Fase 3: angina pectoris, cardiopatia ischemica, infarto del miocardio, infarto acuto del miocardio, sindrome coronarica acuta, angina instabile, ischemia miocardica e arteriosclerosi coronarica.

** Include tutti i casi riportati come fratture ossee.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Convulsioni

Durante gli studi clinici controllati, convulsioni sono state osservate in 24 (0,5%) su 4403 pazienti trattati con 160 mg di enzalutamide al giorno, in 4 (0,2%) su 1823 pazienti trattati con placebo e in 1 paziente (0,3%) trattato con bicalutamide. Un importante fattore predittivo del rischio di sviluppare convulsioni è la dose, come indicato dai dati degli studi preclinici e dagli studi di escalation del dosaggio. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con anamnesi di convulsioni o fattori di rischio per convulsioni. Nello studio clinico in coorte singola 9785-CL-0403 (UPWARD) è stata valutata l’insorgenza di convulsioni in pazienti con fattori di rischio per convulsioni (1,6% aveva anamnesi di convulsioni). In 8 (2,2%) su 366 pazienti trattati con enzalutamide sono state osservate convulsioni. La durata media del trattamento è stata di 9,3 mesi.

Il meccanismo attraverso cui l’enzalutamide può ridurre la soglia convulsiva è sconosciuto. Dati da studi in vitro indicano che l’enzalutamide e i suoi metaboliti attivi si legano e possono inibire l’attività dei canali del cloruro attivati dal GABA (acido gamma-amminobutirrico).

Cardiopatia ischemica

Negli studi clinici randomizzati controllati con placebo, la cardiopatia ischemica è stata osservata nel 3,9% dei pazienti trattati con enzalutamide più terapia androgeno-deprivante, rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con placebo più terapia androgeno-deprivante. In 15 (0,4%) pazienti trattati con enzalutamide e in 2 (0,1%) pazienti trattati con placebo si è verificata cardiopatia ischemica con complicanze letali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette una continua valutazione del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 28 capsule in blister; 1 blister in astuccio di cartone; 4 astucci di cartone in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Delpharm Meppel B.V., Paesi Bassi / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Paesi Bassi / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Astellas Pharma Europe B.V., Paesi Bassi / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Paesi Bassi / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.