Xstandi

I N S T R U K C J A dla stosowania leku Xstandi (XTANDI)

Skład:

substancja czynna: enzalutamide;

1 kapsułka zawiera enzalutamidu 40 mg;

substancje pomocnicze: kaprylokaproilomakrogolglicerydy, butylohydroksyanizol (E 320), butylohydroksytoluen (E 321), powłoka: żelatyna, roztwór sorbitolo-sorbitanowy, glikol, ditlenek tytanu (E 171), atrament do druku.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułki miękkie, nieprzezroczyste, wydłużonego kształtu, białe lub prawie białe, z oznaczeniem „ENZ” w kolorze czarnym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i związki pokrewne, antyandrogeny. Kod ATC L02BB04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Rozwój złośliwego nowotworu gruczołu krokowego zależy od obecności androgenów i reaguje na hamowanie aktywności receptorów androgenowych w komórkach. Pomimo niskich lub bardzo niskich stężeń androgenów we krwi, które nie podlegają oznaczeniu, aktywność receptorów androgenowych w komórkach nowotworowych nadal sprzyja postępowi choroby. Stymulacja wzrostu komórek nowotworowych za pomocą receptorów androgenowych wymaga ich translokacji do jądra komórkowego i wiązania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem receptorów androgenowych, który blokuje kilka etapów szlaku sygnałowego receptorów androgenowych. Enzalutamid konkurencyjnie hamuje wiązanie androgenów z receptorami androgenowymi, hamuje translokację aktywowanych receptorów do jądra komórkowego i hamuje wiązanie aktywowanych receptorów androgenowych z DNA, nawet w warunkach nadmiernie ekspresyjnych receptorów androgenowych i w komórkach nowotworowych opornych na antyandrogeny. Leczenie enzalutamidem hamuje wzrost komórek nowotworu gruczołu krokowego i może indukować śmierć komórek i regresję nowotworu. W badaniach przedklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych.

Właściwości farmakodynamiczne.

W trzeciej fazie badania klinicznego (AFFIRM) u pacjentów po nieefektywnej chemioterapii dousetakselem, u 54% pacjentów otrzymujących enzalutamid, w porównaniu do 1,5% pacjentów otrzymujących placebo, zaobserwowano co najmniej 50-procentowy spadek stężenia antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w porównaniu z wartością wyjściową.

W trzeciej fazie innego badania klinicznego (PREVAIL) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, u pacjentów przyjmujących enzalutamid zaobserwowano istotnie wyższy wskaźnik obniżenia PSA (określany jako ≥ 50% spadek w porównaniu z wartością wyjściową) niż u pacjentów przyjmujących placebo: 78,0% kontra 3,5% (różnica – 74,5%, p < 0,0001).

W drugiej fazie badania klinicznego (TERRAIN) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapiy, u pacjentów przyjmujących enzalutamid zaobserwowano istotnie wyższy wskaźnik obniżenia PSA (określany jako ≥ 50% spadek w porównaniu z wartością wyjściową) niż u pacjentów przyjmujących bicalutamid: 82,1% kontra 20,9% (różnica – 61,2%, p < 0,0001).

W badaniu z udziałem jednej kohorty pacjentów (9785-CL-0410), którzy wcześniej otrzymywali przez co najmniej 24 tygodnie abirateron (plus prednizolon), u 22,4% pacjentów zarejestrowano ≥ 50% spadek stężenia PSA w porównaniu z wartością wyjściową. W zależności od wcześniejszej historii chemioterapii, odsetek pacjentów z obniżeniem PSA ≥ 50% wynosił 22,1% i 23,2% odpowiednio w grupie bez wcześniejszej chemioterapii i w grupie zastosowania chemioterapii.

W badaniu klinicznym MDV3100-09 (STRIVE) u pacjentów z niemetastatycznym i metastatycznym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (CRPC) w grupie stosowania enzalutamidu zaobserwowano istotnie wyższą częstość potwierdzonej odpowiedzi według ogólnego stężenia PSA (określonego jako spadek o ≥ 50% w porównaniu z wartością wyjściową) w porównaniu z grupą stosowania bicalutamidu: 81,3% i 31,3% odpowiednio (różnica = 50,0%, p < 0,0001).

W badaniu klinicznym MDV3100-14 (PROSPER) u pacjentów z niemetastatycznym CRPC w grupie stosowania enzalutamidu zaobserwowano istotnie wyższą częstość potwierdzonej odpowiedzi według ogólnego stężenia PSA (określonego jako spadek o ≥ 50% w porównaniu z wartością wyjściową) w porównaniu z grupą placebo: 76,3% i 2,4% odpowiednio (różnica – 73,9%, p < 0,0001).

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Skuteczność enzalutamidu została potwierdzona w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego z postępowaniem choroby mimo terapii deprywacji androgenów (przy użyciu analogu hormonu uwalniającego hormon LH lub po bilateralnej orchiectomii). W badaniu PREVAIL uczestniczyli pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z zastosowaniem chemioterapii; w badaniu AFFIRM uczestniczyli pacjenci, którzy wcześniej otrzymali dousetaksel; badanie PROSPER obejmowało pacjentów z niemetastatycznym CRPC. Ponadto skuteczność u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (mHRPC) została również potwierdzona w jednym randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Wszyscy pacjenci otrzymywali analog LH-RH lub przeszli bilateralną orchiectomię. W grupie badawczej lek Xstandi stosowano doustnie w dawce 160 mg na dobę. W czterech badaniach klinicznych (ARCHES, PROSPER, AFFIRM i PREVAIL) pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali placebo; pacjentom pozwolono, ale nie wymagano stosowania prednizolonu (maksymalna dozwolona dawka dzienna prednizolonu 10 mg lub dawka równoważna).

Niezależne zmiany stężenia PSA nie zawsze określają skuteczność kliniczną. W związku z tym w czterech badaniach zalecano, aby pacjenci kontynuowali przyjmowanie przepisanej terapii do pojawienia się objawów spełniających kryteria wycofania z badania, jak określono poniżej dla każdego badania.

Badanie 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacjenci z mHRPC)

W badaniu ARCHES włączono 1150 pacjentów z mHRPC, randomizowanych w stosunku 1:1 do leczenia enzalutamidem plus terapia androgenodeprywacyjna (ADT) lub placebo plus ADT (ADT, określone jako analog LH-RH lub bilateralna orchiectomia). Pacjenci otrzymywali enzalutamid w dawce 160 mg raz dziennie (N = 574) lub placebo (N = 576).

Pacjenci z potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, potwierdzonym pozytywnym wynikiem badania obrazowego (do choroby kości) lub potwierdzonymi zmianami przerzutowymi, ustalonymi w CT lub MRI (do tkanek miękkich), spełniali kryteria włączenia. Pacjenci, u których zaawansowanie choroby ograniczało się do regionalnych węzłów chłonnych miednicy, nie byli włączani do badania. Pacjenci mogli otrzymać do 6 cykli terapii dousetakselem w ciągu 2 miesięcy od pierwszego dnia stosowania leku bez żadnych oznak postępu choroby podczas lub po zakończeniu terapii dousetakselem. Z badania wykluczono pacjentów z znanymi lub podejrzewanymi przerzutami do mózgu lub aktywnymi chorobami opon mózgowo-rdzeniowych, lub z wywiadem drgawek lub obecnością jakichkolwiek zaburzeń, które mogą sprzyjać napadom drgawkowym.

Dane demograficzne i wyjściowe cechy uczestników w dwóch grupach leczenia były dobrze zrównoważone. Średni wiek przy randomizacji wynosił 70 lat w obu grupach terapii. Większość pacjentów w populacji ogólnej była rasy europejskiej (80,5%); 13,5% było rasy mongolskiej i 1,4% – rasy czarnej. Na początku badania ocena stanu według kryteriów Wschodniej Grupy Kooperacyjnej Onkologicznej (ECOG PS) wynosiła 0 dla 78% i 1 dla 22% pacjentów. Uczestników rozdzielono według niskiego i wysokiego stopnia patologii oraz wcześniejszej terapii dousetakselem w raku gruczołu krokowego. Trzydzieści siedem procent pacjentów miało niski stopień choroby, a 63% pacjentów miało wysoki stopień patologii. Osiemdziesiąt dwa procent pacjentów nie otrzymywało wcześniejszej terapii dousetakselem, 2% – otrzymało 1–5 cykli i 16% – 6 poprzednich cykli. Równoległa terapia dousetakselem nie była dozwolona.

Wskaźnik przeżycia bez progresji radiograficznej (rPFS), oparty na niezależnym przeglądzie centralnym, był głównym punktem końcowym, określonym jako czas od randomizacji do pierwszych obiektywnych dowodów progresji choroby radiograficznej lub śmierci (z dowolnej przyczyny od czasu randomizacji do 24 tygodni od momentu przerwania przyjmowania leku), w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Enzalutamid wykazał istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka rPFS o 61% w porównaniu z placebo [HR = 0,39 (95% CI: 0,30, 0,50); p < 0,0001]. Kolejne wyniki rPFS obserwowano u pacjentów z wysokim lub niskim stopniem choroby oraz u pacjentów z wcześniejszą terapią dousetakselem i bez niej. Mediana czasu do rPFS nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu i wynosiła 19,0 miesiąca (95% CI: 16,6, 22,2) w grupie placebo.

Głównymi wtórnymi punktami końcowymi skuteczności, ocenianymi w badaniu, były czas do progresji według PSA, czas do rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, poziom nieokreślalnego PSA (spadek do < 0,2 μg/l) i wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (RECIST 1.1 na podstawie niezależnego przeglądu). Dla wszystkich tych wtórnych punktów końcowych zaobserwowano istotne statystycznie poprawy u pacjentów otrzymujących enzalutamid w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo.

Kolejnym głównym wtórnym punktem końcowym skuteczności, ocenianym w badaniu, był wskaźnik przeżycia całkowitego. W zaplanowanym analizie końcowej przeżycia całkowitego, przeprowadzonej po zarejestrowaniu 356 przypadków śmiertelnych, wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka śmierci o 34% w grupie chorych, którzy zostali randomizowani do przyjmowania enzalutamidu, w porównaniu z grupą randomizowaną do przyjmowania placebo [HR = 0,66, (95% CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Mediana czasu przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w żadnej grupie leczenia. Szacowany średni czas obserwacji dla wszystkich pacjentów wyniósł 44,6 miesiąca.

Badanie MDV3100-14 (PROSPER) (pacjenci z niemetastatycznym CRPC)

W badaniu PROSPER włączono 1401 pacjentów z niemetastatycznym CRPC z wysokim ryzykiem progresji bezobjawowej, którzy kontynuowali terapię androgenodeprywacyjną (ADT; stosowanie analogu LH-RH lub poprzednia bilateralna orchiectomia). Do uczestnictwa w badaniu wymagany był czas podwojenia PSA ≤ 10 miesięcy, poziom PSA ≥ 2 ng/ml i potwierdzenie niemetastatycznej choroby w centralnej niezależnej ocenie ślepej (CNSO).

W badaniu dozwolono udział pacjentów z niewydolnością serca lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości (klasa I lub II według NYHA) oraz pacjentów przyjmujących leki, które prowadzą do obniżenia progu drgawkowego. Z badania wykluczono pacjentów z wywiadem drgawek lub stanem sprzyjającym rozwojowi drgawek, lub tych, którzy wcześniej otrzymali niektóre leki z powodu raka gruczołu krokowego (tj. chemioterapię, ketokonazol, octan abirateronu, aminoglutetymid i/lub enzalutamid).

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce 160 mg raz dziennie (N = 933) lub placebo (N = 468). Pacjentów rozdzielono według czasu podwojenia poziomu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) (CPSA) (< 6 miesięcy lub ≥ 6 miesięcy) i stosowania leków modyfikujących kość (tak lub nie).

Dane demograficzne i wyjściowe cechy były dobrze zrównoważone w obu grupach. Mediana wieku przy randomizacji wynosiła 74 lata w grupie enzalutamidu i 73 lata w grupie placebo. Większość pacjentów (około 71%) w badaniu była rasy europejskiej; 16% – rasy mongolskiej, 2% – rasy czarnej. U osiemdziesięciu jeden procent (81%) pacjentów ocena ogólnego stanu według skali Wschodniej Zjednoczonej Grupy Onkologicznej (ECOG) wynosiła 0, a u 19% pacjentów – 1.

Przeżycie bez przerzutów (PFS) było pierwotnym punktem końcowym, określonym jako czas od randomizacji do progresji radiograficznej lub śmierci w ciągu 112 dni po zakończeniu leczenia bez oznak progresji radiograficznej, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Główne wtórne punkty końcowe oceniane w badaniu obejmowały czas do progresji według PSA, czas do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej (WDP), przeżycie całkowite (PC). Dodatkowe wtórne punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego zastosowania chemioterapii cytotoksycznej i przeżycie bez chemioterapii.

W przypadku stosowania enzalutamidu zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie względnego ryzyka progresji radiograficznej lub skutku śmiertelnego o 71% w porównaniu z placebo [HR = 0,29 (95% CI: 0,24–0,35), p < 0,0001]. Mediana PFS wynosiła 36,6 miesiąca (95% CI: 33,1–ND) w grupie enzalutamidu i 14,7 miesiąca (95% CI: 14,2–15,0) w grupie placebo.

Porównywalne wyniki PFS zaobserwowano również we wszystkich wcześniej przewidzianych podgrupach pacjentów, rozdzielonych według CPSA (< 6 miesięcy lub ≥ 6 miesięcy), regionem demograficznym (Ameryka Północna, Europa, inne regiony), wiekiem (<75 lat lub ≥75 lat), wcześniejszym stosowaniem leków modyfikujących kość (tak lub nie).

Ostateczna analiza przeżycia całkowitego, przeprowadzona po zarejestrowaniu 466 przypadków śmiertelnych, wykazała istotne statystycznie poprawy przeżycia całkowitego u pacjentów zrandomizowanych do przyjmowania enzalutamidu w porównaniu z pacjentami zrandomizowanymi do przyjmowania placebo, z 26,6% zmniejszeniem ryzyka śmierci [współczynnik ryzyka (HR) = 0,734, (95% CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. Mediana czasu obserwacji wynosiła 48,6 i 47,2 miesiąca odpowiednio dla grup enzalutamidu i placebo. Trzydzieści trzy procent pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid, i 65% pacjentów, którzy otrzymywali placebo, przeszło co najmniej jeden kolejny cykl terapii przeciwnowotworowej, co może przedłużyć przeżycie całkowite.

Enzalutamid wykazał istotne statystycznie zmniejszenie względnego ryzyka progresji według PSA o 93% w porównaniu z placebo [HR = 0,07 (95% CI: 0,05–0,08), p < 0,0001]. Mediana czasu do progresji według PSA wynosiła 37,2 miesiąca (95% CI: 33,1–ND) w grupie enzalutamidu i 3,9 miesiąca (95% CI: 3,8, 4,0) w grupie placebo.

Enzalutamid wykazał istotne statystycznie wydłużenie czasu do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej w porównaniu z placebo [HR = 0,21 (95% CI: 0,17–0,26), p < 0,0001]. Mediana czasu do pierwszego zastosowania nowej terapii przeciwnowotworowej wynosiła 39,6 miesiąca (95% CI: 37,7–ND) w grupie enzalutamidu i 17,7 miesiąca (95% CI: 16,2–19,7) w grupie placebo.

Badanie MDV3100-09 (STRIVE) (pacjenci z niemetastatycznym/metastatycznym CRPC, którzy nie otrzymali chemioterapii)

W badaniu STRIVE włączono 396 pacjentów z CRPC (niemetastatycznym lub metastatycznym), którzy mieli potwierdzone (serologicznie lub radiologicznie) postępowanie choroby pomimo pierwotnej terapii deprywacji androgenów; pacjenci zostali zrandomizowani do przyjmowania enzalutamidu w dawce 160 mg raz dziennie (N = 198) lub bicalutamidu w dawce 50 mg raz dziennie (N = 198). WBP (przeżycie bez progresji) zostało ustanowione jako główny punkt końcowy, określony jako czas od randomizacji do pierwszych obiektywnych dowodów progresji radiologicznej, progresji PSA lub śmierci podczas badania.

Mediana WBP wynosiła 19,4 miesiąca (95% CI: 16,5, nie osiągnięto) w grupie enzalutamidu w porównaniu z 5,7 miesiąca (95% CI: 5,6, 8,1) w grupie bicalutamidu [HR = 0,24 (95% CI: 0,18, 0,32), p < 0,0001].

Istotna przewaga enzalutamidu w porównaniu z bicalutamidem i stabilna poprawa WBP obserwowano we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów. W podgrupie pacjentów z niemetastatycznym CRPC (N = 139) u 19 z 70 (27,1%) osób, które otrzymywały enzalutamid, i u 49 z 69 (71,0%) osób, które otrzymywały bicalutamid, rejestrowano WBP (łącznie 68 przypadków). Stosunek ryzyka wynosił 0,24 (95% CI: 0,14, 0,42), a mediana okresu WBP nie została osiągnięta w grupie enzalutamidu w porównaniu z 8,6 miesiąca w grupie bicalutamidu.

Badanie 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacjenci z metastatycznym CRPC, którzy nie otrzymali chemioterapii)

W badaniu TERRAIN włączono 375 pacjentów z metastatycznym CRPC, którzy nie otrzymywali chemio- i antyandrogenowej terapii. Zostali oni zrandomizowani do przyjmowania enzalutamidu w dawce 160 mg raz dziennie (N = 184) lub bicalutamidu w dawce 50 mg raz dziennie (N = 191). Mediana WBP wynosiła 15,7 miesiąca dla pacjentów otrzymujących enzalutamid w porównaniu z 5,8 miesiąca dla pacjentów otrzymujących bicalutamid [HR = 0,44 (95% CI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Przeżycie bez progresji było określone na podstawie obiektywnych danych radiologicznych dotyczących progresji choroby przez niezależny centralny przegląd zdarzeń związanych z kośćmi, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej lub śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Stabilna poprawa WBP obserwowana była we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów.

Badanie MDV3100-03 (PREVAIL) (pacjenci z CRPC, którzy nie otrzymali chemioterapii).

Ogółem 1717 pacjentów bezobjawowych lub z umiarkowanie nasilonymi objawami, którzy nie otrzymywali chemioterapii, zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grup enzalutamidu w dawce 160 mg raz dziennie (N = 872) lub placebo raz dziennie (N = 845). Do badania włączono pacjentów z zaburzeniami narządów wewnętrznych, z obecnością umiarkowanie nasilonej i nasilonej niewydolności serca [klasa I lub II przewlekłej niewydolności serca według funkcjonalnej klasyfikacji Nowojorskiej Asocjacji Kardiologicznej (NYHA)] w wywiadzie, oraz pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać próg drgawkowy. Z badania wykluczono pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub stanem sprzyjającym powstawaniu drgawek, oraz pacjentów z umiarkowanym lub nasilonym bólem spowodowanym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie w badaniu kontynuowano do postępu choroby (obecność progresji radiograficznej, powikłania ze strony kości lub klinicznego postępu) i rozpoczęcia lub terapii cytotoksycznej, lub leczenia innym badanym lekiem lub do rozwoju nietolerowanej toksyczności.

Dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy choroby były zrównoważone między grupami leczenia. Średni wiek wynosił 71 lat (42–93 lata), a podział rasowy był następujący: Europejczycy stanowili 77%, Azjaci – 10%, Afroamerykanie – 2%, przedstawiciele innych lub nieokreślonych ras – 11%. U 68% odnotowano wynik 0 według skali oceny sprawności życiowej ECOG, a u 32% pacjentów wynik 1 według skali ECOG.

U 67% pacjentów wyjściowa ocena bólu wynosiła 0–1 (brak objawów), a u 32% pacjentów – 2–3 (objawy umiarkowane) według oceny zgodnie z krótką formą kwestionariusza oceny bólu (nasilenie bólu w ciągu ostatnich 24 godzin według skali od 0 do 10). U około 45% pacjentów na początku badania stwierdzono chorobę tkanek miękkich, a u 12% pacjentów stwierdzono przerzuty narządowe (płuca i/lub wątroba). Składającymi się pierwotnymi punktami skuteczności były przeżycie całkowite i przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Ponadto do pierwotnych punktów skuteczność oceniano według czasu do rozpoczęcia chemioterapii cytotoksycznej, najlepszej ogólnej odpowiedzi ze strony tkanek miękkich, czasu do pierwszego powikłania kośćmi, odpowiedzi PSA (spadek ≥ 50% od wartości wyjściowej), okresu progresji według PSA i okresu pogorszenia ogólnego wyniku według skali FACT-P.

Progresja radiograficzna była oceniana w kolejnych badaniach obrazowych z wykorzystaniem kryteriów PCWG2 (dla zmian kostnych) i/lub RECIST v1.1 (dla zmian w tkankach miękkich). Do oceny rPFS wykorzystywano scentralizowaną ocenę progresji radiograficznej.

W analizie pośredniej przeżycia całkowitego przy śmierci 540 pacjentów wykazano, że leczenie enzalutamidem wykazywało istotne statystycznie zwiększenie przeżycia całkowitego w porównaniu z placebo ze zmniejszeniem ryzyka śmierci o 29,4% [stosunek ryzyka (SR) = 0,706 (95% CI: 0,60; 0,84), p<0,0001]. Analiza aktualizowana była przeprowadzana przy 784 przypadkach śmiertelnych.

Wyniki aktualizowanej analizy przeżycia (średni okres przeżycia wynosił odpowiednio 35,3 i 31,3 miesiąca [SR = 0,77 (95% CI: 0,67; 0,88), p < 0,0002]) odpowiadały danym analizy pośredniej (średni okres przeżycia wynosił odpowiednio 32,4 i 30,2 miesiąca [SR = 0,71 (95% CI: 0,60; 0,84), p<0,00041]).

W aktualizowanej analizie 52% pacjentów, którzy przyjmowali enzalutamid, i 81% pacjentów, którzy przyjmowali placebo, otrzymywali leczenie metastatycznego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, co może przedłużać okres przeżycia całkowitego.

Końcowa analiza 5-letnich danych badania PREVAIL wykazała, że u pacjentów przyjmujących enzalutamid utrzymywało się istotne statystycznie zwiększenie wskaźnika przeżycia całkowitego (PC) w porównaniu z pacjentami grupy placebo [HR = 0,835, (95% CI: 0,75, 0,93); wartość p = 0,0008], mimo że 28% pacjentów, którzy przyjmowali placebo, przeszło na enzalutamid. Pięcioletni wskaźnik PC wynosił 26% dla grupy enzalutamidu w porównaniu z 21% dla grupy placebo.

W planowanej analizie rPFS zaobserwowano istotne statystycznie poprawy w grupach leczenia ze zmniejszeniem ryzyka progresji radiograficznej lub śmierci o 81,4% w grupie enzalutamidu [SR = 0,19 (95% CI: 0,15; 0,23), p<0,0001]. Progresja wystąpiła u 118 (14%) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie enzalutamidem, i u 321 (40%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Mediana rPFS nie została osiągnięta (95% CI: 3,7; 5,4) w grupie placebo. Jednakowe poprawy rPFS zaobserwowano we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów (np. wiek, wyjściowy status ECOG, wyjściowy poziom PSA i LDH, wynik Gleasona w momencie diagnozy, choroba narządów wewnętrznych przy skriningu). W planowanej analizie rPFS podczas obserwacji wykazano istotne statystycznie poprawy w grupach leczenia ze zmniejszonym ryzykiem progresji radiograficznej lub śmierci o 69,3% w grupie enzalutamidu [SR = 0,31 (95% CI: 0,27; 0,35), p<0,0001]. Mediana rPFS wynosiła 19,7 miesiąca w grupie enzalutamidu i 5,4 miesiąca w grupie placebo.

Ponadto do złożonych pierwotnych wskaźników skuteczności zaobserwowano istotne statystycznie poprawy według następujących punktów końcowych.

Mediana czasu do rozpoczęcia chemioterapii cytotoksycznej wynosiła 28,0 miesiąca dla pacjentów przyjmujących enzalutamid i 10,8 miesiąca dla pacjentów przyjmujących placebo [SR = 0,35; (95% CI: 0,30; 0,40), p<0,0001].

Pacjenci z grupy enzalutamidu z potwierdzoną chorobą na poziomie wyjściowym i z obiektywną odpowiedzią ze strony tkanek miękkich wynosiła 58,8% (95% CI: 53,8; 63,7) w porównaniu z 5% (95% CI: 3,0; 7,7) pacjentów przyjmujących placebo. Bezpośrednia różnica w odpowiedzi obiektywnej ze strony tkanek miękkich między pacjentami grupy enzalutamidu i placebo wynosiła 53,9% [(95% CI: 48,5; 59,1), p<0,0001]. Pełna odpowiedź wystąpiła u 19,7% pacjentów przyjmujących enzalutamid w porównaniu z 1,0% pacjentów przyjmujących placebo, a częściowa odpowiedź wystąpiła u 39,1% pacjentów przyjmujących enzalutamid w porównaniu z 3,9% pacjentów przyjmujących placebo.

Enzalutamid istotnie zmniejsza ryzyko pierwszego powikłania ze strony kości o 28% [SR = 0,718 (95% CI: 0,61; 0,84), p<0,0001]. Powikłania ze strony kości są definiowane jako radioterapia lub operacja na tkankach kostnych z powodu raka gruczołu krokowego, patologiczny złamany kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zmiana terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kości. Analiza obejmowała 587 powikłań ze strony kości, z których 389 przypadków (66,3%) – radioterapia, 79 przypadków (13,5%) – ucisk rdzenia kręgowego, 70 przypadków (11,9%) – patologiczny złamany kości, 45 przypadków (7,6%) – zmiana terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kości, 22 przypadki (3,7%) – operacja na tkance kostnej.

U pacjentów przyjmujących enzalutamid zaobserwowano istotnie wyższą odpowiedź PSA (określoną jako spadek ≥ 50% od wartości wyjściowej) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo: 78% kontra 3,5% (różnica = 74,5%, p < 0,0001).

Mediana czasu do progresji według PSA zgodnie z kryteriami PCWG2 wynosiła 11,2 miesiąca u pacjentów z grupy enzalutamidu i 2,8 miesiąca – u pacjentów grupy placebo [SR = 0,17 (95% CI: 0,15; 0,20), p<0,0001].

Leczenie enzalutamidem zmniejszało ryzyko pogorszenia się według skali FACT-P o 37,5% w porównaniu z placebo (p < 0,001). Mediana czasu do pogorszenia się według skali FACT-P wynosiła 11,3 miesiąca w grupie enzalutamidu i 5,6 miesiąca w grupie placebo.

Badanie CRPC2 (AFFIRM) (pacjenci z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali chemioterapię)

Skuteczność i bezpieczeństwo enzalutamidu u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, którzy otrzymali dousetaksel i u których przeprowadzono orchiectomię, oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 3. 1199 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2 : 1 do grup stosowania enzalutamidu w dawce 160 mg raz dziennie (N = 800) lub placebo raz dziennie (N = 399). Pacjenci mogli przyjmować prednizolon, ale nie było to obowiązkowe (maksymalna dzienna dawka prednizolonu lub dawka równoważna wynosiła 10 mg). Pacjenci zrandomizowani do każdej grupy kontynuowali leczenie do postępu choroby (obecność progresji radiograficznej lub pojawienie się powikłania ze strony kości) i rozpoczęcia nowej systemowej terapii przeciwnowotworowej lub do rozwoju nietolerowanej toksyczności lub wycofania.

Dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy choroby były zrównoważone między grupami leczenia. Średni wiek wynosił 69 lat (41–92 lata), a podział rasowy był następujący: 93% pacjentów stanowiło Europejczycy, 4% – Afroamerykanie, 1% – Azjaci i 2% – przedstawiciele innych ras. U 91,5% pacjentów odnotowano wynik 0–1 według skali oceny sprawności życiowej ECOG, a 8,5% pacjentów miało wynik 2 według skali ECOG; u 28% pacjentów wynik według krótkiej formy kwestionariusza oceny nasilenia bólu (nasilenie bólu w ciągu ostatnich 24 godzin, określonego przez 7 dni przed randomizacją) wynosił ≥ 4. U większości pacjentów (91%) stwierdzono przerzuty do kości, a u 23% – uszkodzenia narządów wewnętrznych (płuca i/lub wątroba). Przy włączeniu do badania u 41% pacjentów stwierdzono progresję tylko według PSA, podczas gdy u 59% odnotowano progresję według danych radiologicznych. Przy włączeniu do badania 51% pacjentów otrzymywało bifosfonany.

Z badania AFFIRM wykluczono pacjentów z stanami medycznymi, które mogły sprzyjać powstawaniu drgawek (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”), pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać próg drgawkowy, oraz pacjentów z klinicznie wyrażonymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak niekontrolowana nadciśnienie, zawał mięśnia serca lub niestabilna dławica piersiowa w przeszłości, niewydolność serca (klasa III lub IV według skali Nowojorskiej Asocjacji Kardiologicznej (NYHA) przy braku frakcji wyrzutu ≥ 45%), klinicznie wyrażona arytmia komorowa lub blok przedsionkowo-komorowy przy braku stałego stymulatora serca.

Zaplanowana protokołem analiza pośrednia po 520 przypadkach śmiertelnych wykazała istotną statystycznie przewagę stosowania enzalutamidu w zakresie przeżycia całkowitego. W badaniu zaobserwowano istotną klinicznie przewagę dla pacjentów przyjmujących enzalutamid w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (mediana okresu przeżycia wynosiła odpowiednio 18,4 i 13,6 miesiąca), [SR = 0,63 (95% CI: 0,53; 0,75), p<0,0001].

Oprócz poprawy przeżycia całkowitego, która była zaobserwowana, kluczowe kryteria oceny wtórnej (progresja PSA, przeżycie radiograficzne bez postępu choroby i czas do pierwszego powikłania ze strony tkanki kostnej) świadczyły na korzyść enzalutamidu; przewaga enzalutamidu została również zaobserwowana w wielokrotnych testach i wykazano istotne statystycznie wyniki.

Przeżycie radiograficzne bez progresji (ocena badacza z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi na terapię guzów nowotworowych (RESICT), wersja 1.1, dla tkanek miękkich lub pojawienie się 2 lub więcej zmian kości na scyntygrafii) wynosiło 8,3 miesiąca u pacjentów przyjmujących enzalutamid i 2,9 miesiąca u pacjentów przyjmujących placebo [SR = 0,40 (95% CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Analiza obejmowała 216 przypadków śmierci bez dokumentalnego potwierdzenia progresji choroby i 645 przypadków dokumentalnie potwierdzonego progresji, z czego 303 (47%) było związane z tkankami miękkimi, 268 (42%) było spowodowane progresją przerzutów do kości i 74 (11%) było związane z uszkodzeniem tkanek miękkich i kości.

Potwierdzone zmniejszenie PSA o 50% lub 90% zaobserwowano odpowiednio u 54% i 24,8% pacjentów przyjmujących enzalutamid oraz u 1,5% i 0,9% odpowiednio u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001). Średni czas progresji według PSA wynosił 8,3 miesiąca u pacjentów przyjmujących enzalutamid i 3 miesiące – u pacjentów przyjmujących placebo [SR = 0,25 (95% CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001).

Mediana czasu do pojawienia się pierwszego powikłania ze strony kości wynosiła 16,7 miesiąca u pacjentów przyjmujących enzalutamid i 13,3 miesiąca u pacjentów przyjmujących placebo [SR = 0,69 (95% CI: 0,57; 0,84), p<0,0001).

Powikłania ze strony kości były definiowane przy radioterapii lub zabiegu chirurgicznym na tkankach kostnych, przy obecności patologicznego złamania kości, ucisku rdzenia kręgowego lub zmianie terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kości. Analiza obejmowała 448 powikłań ze strony kości, z których 277 (62%) – radioterapia kości, 95 (21%) – ucisk rdzenia kręgowego, 47 (10%) – patologiczne złamania kości, 36 (8%) – zmiana terapii przeciwnowotworowej w celu leczenia bólu kości i 7 (2%) – zabieg operacyjny na kości.

Badanie 9785-CL-0410 (enzalutamid po abirateronie u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego CRPC)

Do badania włączono 214 pacjentów z postępującym metastatycznym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali enzalutamid (160 mg raz dziennie) po przejściu kursu leczenia trwającego co najmniej 24 tygodnie z zastosowaniem octanu abirateronu plus prednizolon. Mediana czasu przeżycia bez progresji objawów radiologicznych (pierwotny punkt końcowy badania) wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 6,1; 8,3). Mediana OS nie została osiągnięta. Odpowiedź PSA (określana jako ≥ 50% zmniejszenie w porównaniu z wartością wyjściową) wystąpiła u 22,4% pacjentów (95% CI: 17,0; 28,6). Dla 69 pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię, mediana czasu przeżycia bez progresji objawów radiologicznych wynosiła 7,9 miesiąca (95% CI: 5,5; 10,8). Odpowiedź PSA wystąpiła u 23,2% pacjentów (95% CI: 13,9; 34,9). Dla 145 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii, mediana czasu przeżycia bez progresji objawów radiologicznych wynosiła 8,1 miesiąca (95% CI: 5,7; 8,3). Odpowiedź PSA wystąpiła u 22,1% pacjentów (95% CI: 15,6; 29,7).

U niektórych pacjentów zaobserwowano ograniczoną odpowiedź na leczenie enzalutamidem po abirateronie, choć przyczyna tego faktu jest obecnie nieznana. Projekt badania nie pozwolił na identyfikację ani pacjentów, u których leczenie może przynieść korzyść, ani kolejności, w której enzalutamid i abirateron należy stosować sekwencyjnie w celu osiągnięcia optymalnych wyników.

Pacjenci w wieku starszym.

Spośród 4403 pacjentów, którzy otrzymywali enzalutamid w badaniach fazy 3, 3451 pacjentów (78%) miało 65 lat i więcej, w tym 1540 pacjentów (35%) – powyżej 75 lat. U pacjentów w wieku starszym i młodszych pacjentów nie zaobserwowano żadnych różnic pod względem bezpieczeństwa i skuteczności stosowania enzalutamidu.

Farmakokinetyka.

Enzalutamid słabo rozpuszcza się w wodzie. Rozpuszczalność tego leku jest zwiększona dzięki wykorzystaniu kaprylokaproilomakrogolglicerydów i emulgatora/surfaktantu. W badaniach przedklinicznych absorpcja enzalutamidu zwiększała się po rozpuszczeniu w kaprylokaproilomakroglicerydach.

Farmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania (T1/2) enzalutamidu u pacjentów po jednorazowym doustnym przyjęciu wynosi 5,8 doby (od 2,8 do 10,2 doby), a stężenie równowagowe osiągane jest po około miesiącu. Przy codziennym doustnym stosowaniu enzalutamid kumuluje się około 8,3 razy szybciej niż przy jednorazowym przyjęciu dawki. Dzienne wahania stężenia w osoczu są niewielkie (stosunek szczytowego do minimalnego 1,25). Wydalanie enzalutamidu odbywa się głównie drogą wątrobowego metabolizmu z tworzeniem się aktywnego metabolitu, który jest tak samo aktywny jak enzalutamid i krąży w osoczu w przybliżeniu w takim samym stężeniu jak enzalutamid.

Absorpcja

Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) enzalutamidu u pacjentów obserwowano po 1–2 godzinach po przyjęciu. Na podstawie badań bilansu masy u ludzi, wchłanianie po doustnym przyjęciu enzalutamidu szacowane było na co najmniej 84,2%. Enzalutamid nie jest substratem transporterów eflluksowych glikoproteiny P ani białka oporności na raka piersi (BCRP). Stabilny poziom, średnia wartość (Cmax) enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio 16,6 μg/ml (współczynnik zmienności (CV) 23%) i 12,7 μg/ml (CV 30%).

Przyjmowanie posiłku nie wywiera istotnego wpływu na stopień wchłaniania enzalutamidu. W trakcie badań klinicznych lek Xstandi stosowano niezależnie od przyjmowania posiłku.

Rozkład

Średni objętość rozkładu enzalutamidu (V/F) u pacjentów po jednorazowym doustnym przyjęciu wynosi 110 l (29% CV). Objętość rozkładu enzalutamidu jest większa niż objętość całkowitej ilości płynu w organizmie, co wskazuje na aktywny rozkład w tkankach obwodowych. Badania na zwierzętach (u gryzoniów) wykazały, że enzalutamid i jego aktywny metabolit może przenikać przez barierę krew-mózg.

Enzalutamid wiąże się z białkami osocza w 97–98%, głównie z albuminą. Aktywny metabolit wiąże się z białkami osocza w 95%. W badaniach in vitro nie zaobserwowano wypierania wiązania z białkami osocza między enzalutamidem a innymi lekami o wysokiej zdolności wiązania (warczaryna, ibuprofen i kwas salicylowy).

Metabolizm

Enzalutamid jest aktywnie metabolizowany. W osoczu ludzkim występują dwa główne metabolity: N-demetylenezalutamid (aktywny) i pochodna kwasu karboksylowego (nieaktywny). Enzalutamid jest metabolizowany przez enzymy CYP2C8 i w mniejszym stopniu CYP3A4/5, które odgrywają ważną rolę w tworzeniu aktywnego metabolitu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W badaniach in vitro N-demetylenezalutamid jest metabolizowany do metabolitu kwasu karboksylowego za pomocą karboksylazy esterowej 1, która również odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu do metabolitu kwasu karboksylowego. N-demetylenezalutamid nie jest metabolizowany przez enzymy CYP in vitro.

W warunkach klinicznego stosowania enzalutamid jest silnym induktorem enzymu CYP3A4, umiarkowanym induktorem enzymów CYP2C9 i CYP2C19 i nie ma klinicznie istotnego wpływu na enzym CYP2C8 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydalanie

Średni widoczny klirens enzalutamidu u pacjentów wynosi od 0,520 do 0,564 l/h.

Po doustnym przyjęciu znakowanego 14C-enzalutamidu na 77. dzień po podaniu wydalono 84,6% radioaktywnej dawki: 71% przez nerki (głównie jako nieaktywny metabolit z niewielką ilością enzalutamidu i aktywnego metabolitu) i 13,6% przez jelita (0,39% dawki enzalutamidu w niezmienionej formie).

Dane badań laboratoryjnych in vitro pokazują, że enzalutamid nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani OST1 oraz że N-demetylenezalutamid nie jest substratem dla glikoproteiny P ani BCRP.

Na podstawie danych badań laboratoryjnych enzalutamid i jego główne metabolity nie hamują takich transporterów przy klinicznie istotnych stężeniach: OATP1B1, OATP1B3, OST2 ani OAT1.

Linowość

W zakresie dawek od 40 do 160 mg nie zaobserwowano poważnych odchyleń od proporcjonalności dawki. Wartości stężenia równowagowego Cmin enzalutamidu i jego aktywnego metabolitu u poszczególnych pacjentów pozostawały niezmienione przez ponad 1 rok długotrwałej terapii, co wykazuje liniową farmakokinetykę czasową po osiągnięciu stężenia równowagowego.

Niewydolność nerek

Badania dotyczące stosowania enzalutamidu u pacjentów z niewydolnością nerek nie były przeprowadzane. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów ze stężeniem kreatyniny surowicy > 177 μmol/l (2 mg/dl). Zgodnie z analizą populacyjną farmakokinetyki, dla pacjentów ze stężeniem klirensu kreatyniny > 30 ml/min (według wzoru Cockcrofta i Gaulta) nie jest wymagana korekta dawki. Skuteczność enzalutamidu nie była badana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub w końcowym stadium niewydolności nerek, dlatego przy leczeniu takich pacjentów należy zachować ostrożność. Mało prawdopodobne, że enzalutamid będzie znacząco wydalany za pomocą przerywanej dializy krwi lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej.

Niewydolność wątroby

Niewydolność wątroby nie ma istotnego wpływu na stężenie enzalutamidu lub jego aktywnego metabolitu. Jednak okres półtrwania leku był 2 razy dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (10,4 dnia w porównaniu z 4,7 dnia), co może być związane z zwiększoną dystrybucją w tkankach.

Farmakokinetykę enzalutamidu badano u pacjentów z wyjściową niewydolnością wątroby lekkiego stopnia (N = 6), niewydolnością wątroby średniego stopnia (N = 8) lub ciężkiego stopnia (N = 8) (klasy A, B i C według skali Childa-Pugh odpowiednio) oraz u 22 pacjentów z grupy kontrolnej z normalną funkcją wątroby. Po jednorazowym doustnym przyjęciu enzalutamidu w dawce 160 mg wartości AUC i Cmax enzalutamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia zwiększały się o 5% i 24% odpowiednio, wartości AUC i Cmax enzalutamidu u pacjentów z zaburzeniami średniego stopnia ciężkości zwiększały się o 29% i zmniejszały się o 11% odpowiednio, a wartości AUC i Cmax enzalutamidu u pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia zwiększały się o 5% i zmniejszały się o 41% odpowiednio, w porównaniu z grupą kontrolną. AUC i Cmax niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanych aktywnych metabolitów u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia zwiększały się o 14% i 19% odpowiednio, AUC i Cmax u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia ciężkości zwiększały się o 14% i zmniejszały się o 17% odpowiednio, AUC i Cmax u pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia zwiększały się o 34% i zmniejszały się o 27% odpowiednio, w porównaniu z grupą kontrolną.

Rasa

Większość pacjentów uczestniczących w kontrolowanych badaniach klinicznych (>75%) była rasy europejskiej. Na podstawie badań farmakokinetyki u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego w Japonii i Chinach nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między populacjami. Dane dotyczące oceny potencjalnych różnic farmakokinetyki enzalutamidu w zależności od rasy pacjentów są niewystarczające.

Pacjenci w wieku starszym.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę enzalutamidu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Xstandi wskazany jest do leczenia:

• przerostowego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony (mHRPC) u dorosłych mężczyzn, w połączeniu z terapią deprywacji androgenów;
• niemetastatycznego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u dorosłych mężczyzn z wysokim ryzykiem progresji;
• przerostowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u dorosłych mężczyzn bezobjawowych lub z objawami łagodnymi, po nieskutecznej terapii deprywacji androgenów, bez wskazań klinicznych do chemioterapii;
• przerostowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację u dorosłych mężczyzn z progresją choroby podczas lub po chemioterapii zawierającej doksorubicynę.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek ze substancji pomocniczych. Przeciwwskazany u kobiet w ciąży i kobiet, które mogą zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki mogące wpływać na poziom enzalutamidu.

Inhibitory CYP2C8

Enzym CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu oraz w tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym przyjęciu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (600 mg dwa razy dziennie), u zdrowych ochotników płci męskiej wartość AUC enzalutamidu zwiększyła się o 326%, a wartość Cmax enzalutamidu zmniejszyła się o 18%. Wartość AUC niezwiązanego enzalutamidu oraz niezwiązanego aktywnego metabolitu zwiększyła się o 77%, a wartość Cmax zmniejszyła się o 19%. Należy unikać jednoczesnego stosowania lub stosować z ostrożnością enzalutamid z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem). Jeżeli pacjent musi jednocześnie przyjmować silny inhibitor CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inhibitory CYP3A4

Enzym CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Po doustnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4 itrakonazolu (200 mg raz dziennie) u zdrowych ochotników płci męskiej wartość AUC enzalutamidu zwiększyła się o 41%, natomiast wartość Cmax nie uległa zmianie. Wartość AUC niezwiązanego enzalutamidu oraz niezwiązanego aktywnego metabolitu zwiększyła się o 27%, natomiast Cmax pozostała bez zmian. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Xstandi z inhibitorami CYP3A4 nie jest konieczna korekta dawki.

Induktory CYP2C8 i CYP3A4

Po doustnym stosowaniu umiarkowanego induktora enzymu CYP2C8 i silnego induktora enzymu CYP3A4 – ryfampicyny (600 mg raz dziennie) u zdrowych mężczyzn wartość AUC enzalutamidu i aktywnego metabolitu zmniejszyła się o 37%, natomiast Cmax nie uległa zmianie. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Xstandi z induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 korekta dawki nie jest wymagana.

Potencjał enzalutamidu do wpływu na ekspozycję innych leków

Induktory enzymów.

Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów, który zwiększa syntezę wielu enzymów i transporterów, dlatego należy oczekiwać interakcji z wieloma lekami będącymi substratami enzymów lub transporterów. Obniżenie stężenia we krwi może być istotne i prowadzić do utraty lub zmniejszenia efektu klinicznego. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów. Do enzymów, których syntezę może indukować enzalutamid, należą CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oraz uridylo-5’-difosfato-glukuronozylotransferaza (należąca do UGTs – enzymy koniugujące glukuronidem). Niektóre transportery mogą również być indukowane, np. białko odporności wielolekowej 2 (MRP2) oraz organiczny polipeptyd transportujący aniony 1B1 (OATP1B1).

Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (160 mg raz dziennie) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego prowadziło do zmniejszenia AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, do zmniejszenia AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz do zmniejszenia AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym u pacjentów z przerostowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację stosowanie leku Xstandi (160 mg raz dziennie) nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doksorubicyny podawanej dożylnie (75 mg/m² w formie infuzji co 3 tygodnie). AUC doksorubicyny zmniejszyła się o 12% [średnie geometryczne stosunki (SGW) = 0,882 (90% CI: 0,767, 1,02)], natomiast Cmax zmniejszyła się o 4% [SGW = 0,963 (90% CI: 0,834, 1,11)].

Oczekuje się również interakcji z poniższymi lekami, które są eliminowane w procesie metabolizmu lub aktywnego transportu. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków lub stosować je z ostrożnością, jeśli działanie terapeutyczne tych leków ma duże znaczenie dla pacjenta i trudno jest skorygować dawkę na podstawie monitorowania skuteczności lub poziomu stężenia we krwi. Uważa się, że ryzyko uszkodzenia wątroby po przyjęciu paracetamolu jest wyższe u pacjentów, którym jednocześnie podawano induktory enzymów.

Do leków, które mogą oddziaływać z preparatem, należą następujące grupy leków:

• Analgetyki (np. fentanil, tramadol)
• Antibiotyki (np. klaritromycyna, doksycyklina)
• Leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)
• Środki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, primidon, kwas walproinowy)
• Leki przeciwpadaczkowe (np. haloperidol)
• Środki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel)
• Beta-blokery (np. bisoprolol, propranolol)
• Blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)
• Glikozydy sercowe (np. digoksyna)
• Glikokortykosteroidy (np. dexametazon, prednizolon)
• Leki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV (np. indynawir, rytonawir)
• Środki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)
• Immunosupresanty (np. tacrolymus)
• Inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol)
• Statyny metabolizowane przez enzym CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna)
• Leki tarczycy (np. lewotyronina)

Pełne właściwości indukcyjne enzalutamidu mogą się objawiać około 1 miesiąca po rozpoczęciu leczenia po osiągnięciu stabilnej stężenia enzalutamidu we krwi, choć pewien wpływ indukcyjny może objawiać się wcześniej. U pacjentów przyjmujących leki będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1, należy ocenić możliwą utratę efektu farmakologicznego (lub zwiększenie działania w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w ciągu pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem i odpowiednio skorygować dawki. Ze względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc i dłużej po zakończeniu stosowania enzalutamidu. Po zakończeniu stosowania enzalutamidu może wystąpić potrzeba zmniejszenia dawek leków.

Substraty CYP1A2 i CYP2C8

Enzalutamid (160 mg raz dziennie) nie powoduje klinicznie istotnych zmian AUC ani Cmax kofeiny (substrat CYP1A2) ani pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększa się o 20%, natomiast Cmax zmniejsza się o 18%. AUC i Cmax kofeiny zmniejszają się odpowiednio o 11% i 4%. Jeśli substraty CYP1A2 lub CYP2C8 są stosowane z lekiem Xstandi, korekta dawki nie jest wymagana.

Substraty białka glikoproteiny P

Dane in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem eflluksowego transportera – glikoproteiny P. Umiarkowany efekt inhibitora enzalutamidu w stanie stacjonarnym na glikoproteinę P obserwowano w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali pojedynczą doustną dawkę testowego substratu glikoproteiny P – digoksyny – przed i jednocześnie z enzalutamidem (równoczesne podanie z kolejnym przyjmowaniem 160 mg enzalutamidu raz dziennie przez co najmniej 55 dni). AUC i Cmax digoksyny wzrosły odpowiednio o 33% i 17%. Należy stosować z ostrożnością leki o wąskim zakresie terapeutycznym, które są substratami glikoproteiny P (np. kolchicyna, dabigatran eteksylat, digoksyna), przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Xstandi, a może być konieczna korekta dawki w celu utrzymania optymalnego stężenia we krwi.

Substraty białka odporności na raka piersi BCRP

W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował klinicznie istotnej zmiany ekspozycji rosuvastatyny, substratu testowego białka odporności na raka piersi (BCRP) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali pojedynczą doustną dawkę rosuvastatyny przed i jednocześnie z enzalutamidem (równoczesne stosowanie z kolejnym przyjmowaniem 160 mg enzalutamidu raz dziennie przez co najmniej 55 dni). AUC rosuvastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast Cmax wzrosła o 6%. Nie ma potrzeby korekty dawki, jeśli substrat BCRP jest stosowany równocześnie z Xstandi.

Substraty białek odporności wielolekowej 2 (MRP2), transportera organicznych anionów typu 3 (OAT3) i transportera organicznych kationów typu 1 (OCT1)

Na podstawie danych badań laboratoryjnych in vitro nie można wykluczyć inhibicji MRP2 (w jelitach), a także transporterów organicznych anionów typu 3 (OAT3) i transporterów organicznych kationów typu 1 (OCT1) (systemowego). Teoretycznie możliwa jest indukcja tych transporterów, całkowity wpływ jest obecnie nieznany.

Leki wydłużające interwały QT

Ze względu na to, że terapia deprywacji androgenów może wydłużać interwał QT, należy dokładnie ocenić ryzyko jednoczesnego stosowania leku Xstandi z lekami wydłużającymi interwał QT, a także z lekami, przy których stosowaniu może wystąpić arytmia typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid), metadon, moxifloksacyna, neuroleptyki i inne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ pokarmu na ekspozycję enzalutamidu.

Spożycie pokarmu nie ma klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania enzalutamidu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych.

Stosowanie enzalutamidu wiązało się z przypadkami wystąpienia napadów padaczkowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Decyzja dotycząca kontynuowania terapii w przypadku wystąpienia u pacjenta napadów padaczkowych powinna być podejmowana indywidualnie w każdym przypadku.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Podczas stosowania leku Xstandi rzadko zgłaszano rozwój zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej to rzadkie, odwracalne schorzenie neurologiczne, charakteryzujące się szybko rozwijającymi się objawami takimi jak napady padaczkowe, ból głowy, dezorientacja, ślepotę oraz inne zaburzenia wzrokowe i neurologiczne, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Rozpoznanie zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej powinno być potwierdzone wynikami tomografii głowy, najlepiej rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku potwierdzonego rozpoznania należy przerwać stosowanie leku Xstandi.

Inne pierwotne nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki wystąpienia innych pierwotnych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych fazy III u pacjentów otrzymujących enzalutamid najczęściej zgłaszano przypadki raka pęcherza moczowego (0,3%), adenokarcinomu okrężnicy (0,2%), rak komórkowy przejściowy (0,2%) oraz rak komórkowy przejściowy pęcherza moczowego (0,1%).

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem pojawią się objawy krwawienia przewodu pokarmowego, makroskopowej hematurii lub inne objawy, takie jak zaburzenia miczania czy naglące potrzeby oddawania moczu.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami.

Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może prowadzić do zmniejszenia skuteczności wielu często stosowanych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem stosowania enzalutamidu należy dokonać analizy leków stosowanych równolegle.

Ogólnie należy unikać jednoczesnego stosowania enzalutamidu z lekami, które są wrażliwymi substratami kluczowych enzymów metabolizujących lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”); jeśli ich efekt terapeutyczny ma duże znaczenie dla pacjenta, a korekta dawki na podstawie kontroli skuteczności lub stężenia w osoczu jest trudna, należy unikać stosowania tych leków lub stosować je z ostrożnością.

Należy unikać jednoczesnego stosowania warfaryny i antykoagulantom podobnym do kumaryny. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Xstandi z lekami przeciwwąskożylnymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokoumarol) należy dodatkowo monitorować międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność nerek

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ doświadczenie z zastosowaniem enzalutamidu u tych pacjentów jest ograniczone.

Ciężka niewydolność wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania leku, co może być związane z rozkładem w tkankach. Kliniczne znaczenie tego obserwowania jest nieznane. Może być wymagany dłuższy czas na osiągnięcie stężenia ustalonego oraz maksymalnego efektu farmakologicznego, a także czasu na rozpoczęcie i ustąpienie indukcji enzymów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niedawno przebite choroby układu sercowo-naczyniowego.

Badania fazy III nie obejmowały pacjentów, którzy niedawno (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) przebyli zawał mięśnia sercowego lub mieli niestabilną dławicę piersiową (w ciągu ostatnich 3 miesięcy), pacjentów z niewydolnością serca klasy III–IV według skali New York Heart Association (NYHA), z wyjątkiem pacjentów z frakcją wyrzutu lewej komory (LVEF) ≥ 45%, z bradykardią lub z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć pod uwagę te dane przy przepisywaniu leku Xstandi tym pacjentom.

Terapia deprywacji androgenów może wydłużać interwał QT

U pacjentów z wydłużonym interwałem QT lub z czynnikami ryzyka wydłużenia interwału QT, a także u chorych przyjmujących terapię towarzyszącą lekami sprzyjającymi wydłużeniu interwału QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), lekarz przed przepisaniem leku Xstandi powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes.

Stosowanie współbieżne z chemioterapią.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania Xstandi z chemioterapią cytotoksyczną nie zostały ocenione. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustakselu podawanego dożylnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii wywołanej doustakselem.

Substancje pomocnicze.

Xstandi zawiera 57,8 mg sorbitolu (E 420) w jednej kapsułce. Jeśli stwierdzono u Ciebie nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania enzalutamidu obserwowano reakcje alergiczne objawiające się takimi objawami jak wysypka, obrzęk twarzy, języka, warg i gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony skóry podczas stosowania enzalutamidu. Podczas przepisywania leku pacjentom należy informować o tych objawach i dokładnie monitorować reakcje skórne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Brak danych dotyczących stosowania leku Xstandi u kobiet w ciąży; ten lek nie jest przeznaczony dla kobiet w wieku rozrodczym. Lek może szkodzić nienarodzonemu dziecku lub prowadzić do potencjalnej utraty ciąży, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży.

Kontracepcja dla mężczyzn i kobiet

Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity występują w nasieniu. Jeśli pacjent ma stosunki seksualne z kobietą w ciąży, należy stosować prezerwatywy podczas leczenia enzalutamidem oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem. Jeśli pacjent ma stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, w okresie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania enzalutamidu należy stosować prezerwatywy oraz inne skuteczne metody antykoncepcji. Badania na zwierzętach wskazują na obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża i laktacja

Enzalutamid nie jest stosowany u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Nie wiadomo, czy enzalutamid występuje w mleku kobietym. Jednakże enzalutamid i/lub jego metabolity występują w mleku szczurów.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid wpływa na układ rozrodczy samców szczurów i psów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jednakże Xstandi może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn, ponieważ zgłaszano działania niepożądane psychiczne i neurologiczne, w tym napady padaczkowe (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom należy przekazać informację o możliwych niepożądanych działaniach psychicznych lub neurologicznych, które mogą wystąpić podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka enzalutamidu wynosi 160 mg (4 kapsułki po 40 mg) doustnie 1 raz dziennie.

Leczenie za pomocą lekowej kastracji z wykorzystaniem analogu hormonu uwalniającego gonadotropinę (LHRH) należy kontynuować u pacjentów, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej.

Xstandi jest przeznaczony do doustnego stosowania. Miękkich kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać – należy je połykać całe, popijając wodą. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.

Jeśli pacjent przegapi przyjmowanie Xstandi w ustalonym czasie, zalecaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe przed kolejnym, regularnym czasem przyjmowania. Jeśli pacjent przegapi przyjmowanie leku przez cały dzień, leczenie należy wznowić następnego dnia, przyjmując normalną dawkę dzienną.

W przypadku wystąpienia toksyczności (stopień III lub wyższy) lub groźnych działań niepożądanych należy przerwać przyjmowanie leku na okres jednego tygodnia lub do czasu ustąpienia objawów (do poziomu toksyczności stopnia II lub niższego), a następnie – jeśli uzasadnione – wznowić leczenie w tej samej lub zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg).

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami enzymu CYP2C8.

Należy, o ile to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów enzymu CYP2C8. Jeśli pacjent musi jednocześnie przyjmować silny inhibitor enzymu CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz dziennie. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora enzymu CYP2C8 dawkę enzalutamidu należy przywrócić do dawki stosowanej przed rozpoczęciem terapii silnym inhibitorem CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim, umiarkowanym i ciężkim nasileniu (klasa A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha). Choć u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby obserwowano wydłużony okres półwydalenia leku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakokinetyczne”).

Niewydolność nerek.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Enzalutamid nie jest stosowany u dzieci, ponieważ wskazania terapeutyczne obejmują leczenie dorosłych mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i mCRPC.

Sposób podania.

Xstandi jest przeznaczony do doustnego stosowania. Miękkich kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać – należy je połykać całe, popijając wodą. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.

Przedawkowanie.

Nie istnieje antydotum na enzalutamid. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie enzalutamidem i podjąć odpowiednie działania, biorąc pod uwagę, że okres półwydalenia wynosi 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia drgawek.

Niepożądane działania.

Najczęstsze działania niepożądane to osłabienie/ugotowanie, napoty cieplne, nadciśnienie, złamania i upadki. Inne istotne działania niepożądane obejmowały chorobę wieńcową i napady padaczkowe.

Napady padaczkowe występowały u 0,5% pacjentów otrzymujących enzalutamid, u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 0,3% pacjentów otrzymujących bicalutamid.

Podczas leczenia enzalutamidem rzadko obserwowano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej przedstawiono działania niepożądane sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej grupie wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Działania niepożądane zarejestrowane podczas badań klinicznych lub nadzoru po rejestracji.

* Przypadki spontaniczne zgłoszone w nadzorze pogwarancyjnym.

1 Ocena z wykorzystaniem wąskiego terminu SMQ „drżenie”, obejmujące drżenie, wielkie napady drgawkowe, złożone napady częściowe, napady częściowe oraz stan padaczkowy. Obejmuje rzadkie przypadki drgawek z powikłaniami prowadzącymi do śmierci.

2 Ocena z wykorzystaniem wąskich terminów SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inne postacie choroby wieńcowej”, w tym określone terminy stosowane do opisu działań niepożądanych obserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo w fazie III: choroba wieńcowa, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz miażdżyca tętnic wieńcowych.

** Obejmuje wszystkie przypadki opisane jako złamania kości.

Opis wybranych działań niepożądanych

Drżenie

W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych drżenie obserwowano u 24 (0,5%) spośród 4403 pacjentów przyjmujących 160 mg enzalutamidu na dobę, u 4 (0,2%) pacjentów przyjmujących placebo oraz u 1 (0,3%) pacjenta przyjmującego bicalutamid. Ważnym czynnikiem predykcyjnym ryzyka wystąpienia drgawek jest dawka, co potwierdzają dane badań doklinicznych oraz badań z zwiększaniem dawki. Z obu badań wykluczano pacjentów z wywiadem drgawek lub czynników ryzyka wystąpienia drgawek. W badaniu klinicznym z jedną kohortą 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniano wystąpienie drgawek u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek (1,6% miało drgawki w wywiadzie). U 8 (2,2%) spośród 366 pacjentów przyjmujących enzalutamid obserwowano drgawki. Średni czas trwania leczenia wynosił 9,3 miesiąca.

Mechanizm, w którym enzalutamid może obniżać próg drgawkowy, pozostaje nieznany. Dane badań in vitro wskazują, że enzalutamid oraz jego aktywne metabolity wiążą się i mogą hamować aktywność kanałów chlorkowych kwasu gamma-aminomasłowego (GABA).

Choroba niedokrwienna serca

W randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, choroba niedokrwienna serca występowała u 3,9% pacjentów otrzymujących enzalutamid w połączeniu z terapią deprywacji androgenów, w porównaniu do 1,5% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z terapią deprywacji androgenów. U 15 (0,4%) pacjentów przyjmujących enzalutamid oraz u 2 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano chorobę niedokrwienną serca, której powikłania prowadziły do skutku śmiertelnego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma kluczowe znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. Po 28 kapsułek w blisterze; po 1 blisterze w tece kartonowej; po 4 teki kartonowe w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Delpharm Meppel B.V., Holandia / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Holandia / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Wniosek.

Astellas Pharma Europe B.V., Holandia / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Siedziba wnioskodawcy.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Holandia / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.