Xtandi

I N S T R U C C I Ó N para uso médico del medicamento KSTANDI (XTANDI)

Composición:

Principio activo: enzalutamida;

1 cápsula contiene 40 mg de enzalutamida;

Excipientes: caprilolcaproilmacrogolgliceridos, hidroxianisol butílico (E 320), butilhidroxitolueno (E 321), envoltura: gelatina, solución de sorbitol-sorbitano, glicerol, dióxido de titanio (E 171), tinta de impresión.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Características físicas y químicas principales: cápsulas blandas, opacas, de forma alargada, de color blanco o casi blanco, con la impresión «ENZ» en color negro.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y sustancias afines, antiandrógenos. Código ATC L02BB04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El desarrollo del cáncer de próstata maligno depende de la presencia de andrógenos y responde a la supresión de la actividad de los receptores de andrógenos en las células. A pesar de niveles bajos o muy bajos de andrógenos en plasma, indetectables, la actividad de los receptores de andrógenos en las células tumorales continúa promoviendo la progresión de la enfermedad. La estimulación del crecimiento de las células tumorales mediante los receptores de andrógenos requiere su translocación al núcleo celular y la unión al ADN. Enzalutamida es un potente inhibidor de los receptores de andrógenos que bloquea múltiples etapas de la vía de señalización de los receptores de andrógenos. Enzalutamida inhibe competitivamente la unión de andrógenos a los receptores de andrógenos, suprime la translocación nuclear de los receptores activados y suprime la unión de los receptores de andrógenos activados al ADN, incluso en condiciones de sobreexpresión de receptores de andrógenos y en células tumorales resistentes a antiandrógenos. El tratamiento con enzalutamida suprime el crecimiento de las células tumorales de próstata y puede inducir la muerte celular y la regresión tumoral. En estudios preclínicos, enzalutamida no mostró actividad agonista de los receptores de andrógenos.

Propiedades farmacodinámicas.

En un ensayo clínico de fase III (AFFIRM) con pacientes que habían recibido previamente quimioterapia con docetaxel, se observó una reducción de al menos un 50 % en el nivel de antígeno prostático específico (PSA) respecto al valor basal en el 54 % de los pacientes que recibieron enzalutamida, en comparación con el 1,5 % de los pacientes que recibieron placebo.

En otro ensayo clínico de fase III (PREVAIL) con pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia, se demostró una tasa significativamente mayor de reducción del PSA (definida como ≥ 50 % de reducción respecto al valor basal) en los pacientes que recibieron enzalutamida en comparación con los que recibieron placebo: 78,0 % frente a 3,5 % (diferencia: 74,5 %, p < 0,0001).

En un ensayo clínico de fase II (TERRAIN) con pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia, se demostró una tasa significativamente mayor de reducción del PSA (definida como ≥ 50 % de reducción respecto al valor basal) en los pacientes que recibieron enzalutamida en comparación con los que recibieron bicalutamida: 82,1 % frente a 20,9 % (diferencia: 61,2 %, p < 0,0001).

En un estudio con una cohorte de pacientes (9785-CL-0410) que previamente habían recibido abiraterona (más prednisona) durante al menos 24 semanas, se registró una reducción ≥ 50 % del nivel de PSA respecto al valor basal en el 22,4 % de los pacientes. Según el historial previo de quimioterapia, la proporción de pacientes con reducción del PSA ≥ 50 % fue del 22,1 % y 23,2 % en el grupo sin quimioterapia previa y en el grupo con quimioterapia previa, respectivamente.

En el estudio clínico MDV3100-09 (STRIVE) con pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico y metastásico, en el grupo tratado con enzalutamida se demostró una frecuencia significativamente mayor de respuesta confirmada según el nivel total de PSA (definida como reducción ≥ 50 % respecto al valor basal) en comparación con el grupo tratado con bicalutamida: 81,3 % frente a 31,3 %, respectivamente (diferencia = 50,0 %, p < 0,0001).

En el estudio clínico MDV3100-14 (PROSPER) con pacientes con CPRC no metastásico, en el grupo tratado con enzalutamida se demostró una frecuencia significativamente mayor de respuesta confirmada según el nivel total de PSA (definida como reducción ≥ 50 % respecto al valor basal) en comparación con el grupo placebo: 76,3 % frente a 2,4 %, respectivamente (diferencia: 73,9 %, p < 0,0001).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia de enzalutamida fue establecida en tres estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, multicéntricos de fase III [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] en pacientes con cáncer de próstata metastásico con progresión de la enfermedad durante la terapia de privación de andrógenos (con un análogo del hormona liberadora de gonadotropina (LHRH) o tras orquiectomía bilateral). En el estudio PREVAIL participaron pacientes que no habían recibido tratamiento con quimioterapia; en el estudio AFFIRM participaron pacientes que previamente habían recibido docetaxel; el estudio PROSPER incluyó pacientes con CPRC no metastásico. Además, la eficacia en pacientes con cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico (mCHRPZ) también fue establecida en un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico de fase III [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Todos los pacientes recibieron un análogo de LHRH o se sometieron a orquiectomía bilateral. En el grupo de estudio, el medicamento Kstandi se administró por vía oral en una dosis de 160 mg al día. En los cuatro estudios clínicos (ARCHES, PROSPER, AFFIRM y PREVAIL), los pacientes del grupo control recibieron placebo; también se permitió, aunque no fue obligatorio, el uso de prednisona (dosis diaria máxima permitida de prednisona 10 mg o dosis equivalente).

Los cambios independientes en el nivel de PSA no siempre determinan la eficacia clínica. Por lo tanto, en los cuatro estudios se recomendó que los pacientes continuaran con la terapia asignada hasta que presentaran síntomas que cumplieran con los criterios de abandono del estudio, como se indica a continuación para cada estudio.

Estudio 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacientes con mCHRPZ)

El estudio ARCHES incluyó a 1150 pacientes con mCHRPZ, aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir enzalutamida más terapia de privación de andrógenos (TPA) o placebo más TPA (TPA definida como análogo de LHRH o orquiectomía bilateral). Los pacientes recibieron enzalutamida 160 mg una vez al día (N = 574) o placebo (N = 576).

Los pacientes con cáncer de próstata metastásico confirmado mediante resultados radiológicos positivos (en hueso) o lesiones metastásicas confirmadas mediante TC o RM (en tejidos blandos) cumplían con los criterios de inclusión. Los pacientes cuya enfermedad se limitaba a los ganglios linfáticos pélvicos regionales no fueron incluidos en el estudio. Los pacientes pudieron recibir hasta 6 ciclos de terapia con docetaxel durante los primeros 2 meses desde el primer día de tratamiento con el fármaco, sin signos de progresión de la enfermedad durante o después de la finalización de la terapia con docetaxel. Se excluyeron del estudio pacientes con metástasis cerebrales conocidas o sospechosas o enfermedad leptomeningea activa, o con antecedentes de convulsiones o cualquier trastorno que pudiera predisponer a convulsiones.

Las características demográficas y basales de los participantes en los dos grupos de tratamiento estuvieron bien equilibradas. La edad media al momento de la aleatorización fue de 70 años en ambos grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes en la población general eran de raza caucásica (80,5 %); 13,5 % eran de raza asiática y 1,4 % de raza negra. Al inicio del estudio, la evaluación del estado general según los criterios del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG PS) fue 0 en el 78 % y 1 en el 22 % de los pacientes. Los participantes fueron estratificados según el grado bajo o alto de enfermedad y la terapia previa con docetaxel para el cáncer de próstata. El 37 % de los pacientes tenían un grado bajo de enfermedad y el 63 % tenían un grado alto de enfermedad. El 82 % de los pacientes no habían recibido terapia previa con docetaxel, el 2 % recibieron 1-5 ciclos y el 16 % recibieron 6 ciclos previos. No se permitió la terapia concomitante con docetaxel.

La supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPR), basada en una revisión central independiente, fue el punto final primario, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiográfica de la enfermedad o muerte (por cualquier causa desde la aleatorización hasta 24 semanas después de la interrupción del tratamiento), lo que ocurriera primero.

Enzalutamida demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de SLPR del 61 % en comparación con placebo [HR = 0,39 (95 % IC: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Se observaron resultados consistentes de SLPR en pacientes con enfermedad de grado alto o bajo y en pacientes con o sin terapia previa con docetaxel. La mediana del tiempo hasta la SLPR no se alcanzó en el grupo de enzalutamida y fue de 19,0 meses (95 % IC: 16,6; 22,2) en el grupo placebo.

Los puntos finales secundarios principales evaluados en el estudio incluyeron el tiempo hasta la progresión según el nivel de PSA, el tiempo hasta el inicio de una nueva terapia antineoplásica, la tasa de PSA indetectable (reducción a < 0,2 µg/l) y la tasa de respuesta objetiva (RECIST 1.1 basada en revisión independiente). Para todos estos puntos finales secundarios se demostró una mejora estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron enzalutamida en comparación con los que recibieron placebo.

Otro punto final secundario principal de eficacia evaluado en el estudio fue la supervivencia global. En un análisis final predefinido de supervivencia global, realizado cuando se registraron 356 muertes, se demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte del 34 % en el grupo de pacientes aleatorizados para recibir enzalutamida en comparación con el grupo aleatorizado para recibir placebo [HR = 0,66 (95 % IC: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. La mediana del tiempo de supervivencia global no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento. El tiempo medio de seguimiento para todos los pacientes fue de 44,6 meses.

Estudio MDV3100-14 (PROSPER) (pacientes con CPRC no metastásico)

El estudio PROSPER incluyó a 1401 pacientes con CPRC no metastásico de alto riesgo de progresión y asintomáticos, que continuaron con terapia de privación de andrógenos (TPA; análogo de LHRH o orquiectomía bilateral previa). Para la participación en el estudio se requirió un tiempo de duplicación del PSA ≤ 10 meses, nivel de PSA ≥ 2 ng/ml y confirmación de enfermedad no metastásica mediante evaluación ciega centralizada independiente (ECIC).

En el estudio se permitió la participación de pacientes con insuficiencia cardíaca leve o moderada (clase I o II según la NYHA) y pacientes que tomaran medicamentos que reduzcan el umbral convulsivo. Se excluyeron pacientes con antecedentes de convulsiones o condiciones que pudieran predisponer a convulsiones, o que previamente hubieran recibido ciertos medicamentos para el cáncer de próstata (es decir, quimioterapia, ketoconazol, acetato de abiraterona, aminoglutetimida y/o enzalutamida).

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir enzalutamida por vía oral en una dosis de 160 mg una vez al día (N = 933) o placebo (N = 468). Los pacientes fueron estratificados según el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) (TDP) (< 6 meses o ≥ 6 meses) y el uso de agentes moduladores óseos (sí o no).

Las características demográficas y basales estuvieron bien equilibradas en ambos grupos. La mediana de edad al momento de la aleatorización fue de 74 años en el grupo de enzalutamida y 73 años en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes (aproximadamente el 71 %) en el estudio eran de raza caucásica; el 16 % eran de raza asiática, el 2 % de raza negra. En el 81 % de los pacientes la evaluación del estado general según la escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) fue 0, y en el 19 % fue 1.

La supervivencia libre de metástasis (SLM) fue el punto final primario, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiográfica o la muerte durante los 112 días posteriores a la interrupción del tratamiento sin evidencia de progresión radiográfica, lo que ocurriera primero. Los puntos finales secundarios principales evaluados en el estudio incluyeron el tiempo hasta la progresión según el nivel de PSA, el tiempo hasta la primera nueva terapia antineoplásica (TNT), la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios adicionales incluyeron el tiempo hasta la primera quimioterapia citotóxica y la supervivencia libre de quimioterapia.

Con enzalutamida se demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de progresión radiográfica o muerte del 71 % en comparación con placebo [HR = 0,29 (95 % IC: 0,24–0,35), p < 0,0001]. La mediana de SLM fue de 36,6 meses (95 % IC: 33,1–ND) en el grupo de enzalutamida y de 14,7 meses (95 % IC: 14,2–15,0) en el grupo placebo.

Resultados comparables de SLM también se observaron en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos, estratificados según el TDP (< 6 meses o ≥ 6 meses), región demográfica (América del Norte, Europa, otras regiones), edad (<75 años o ≥75 años), uso previo de agentes moduladores óseos (sí o no).

El análisis final de supervivencia global, realizado tras registrar 466 muertes, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global en los pacientes aleatorizados para recibir enzalutamida en comparación con los aleatorizados para recibir placebo, con una reducción del 26,6 % en el riesgo de muerte [cociente de riesgos (HR) = 0,734, (95 % IC: 0,608; 0,885), p = 0,0011]. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 48,6 y 47,2 meses para los grupos de enzalutamida y placebo, respectivamente. El 33 % de los pacientes que recibieron enzalutamida y el 65 % de los pacientes que recibieron placebo recibieron al menos un ciclo posterior de terapia antineoplásica, lo que podría prolongar la supervivencia global.

Enzalutamida demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de progresión según el nivel de PSA del 93 % en comparación con placebo [HR = 0,07 (95 % IC: 0,05–0,08), p < 0,0001]. La mediana del tiempo hasta la progresión según el nivel de PSA fue de 37,2 meses (95 % IC: 33,1–ND) en el grupo de enzalutamida y de 3,9 meses (95 % IC: 3,8; 4,0) en el grupo placebo.

Enzalutamida demostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta la primera nueva terapia antineoplásica en comparación con placebo [HR = 0,21 (95 % IC: 0,17–0,26), p < 0,0001]. La mediana del tiempo hasta la primera nueva terapia antineoplásica fue de 39,6 meses (95 % IC: 37,7–ND) en el grupo de enzalutamida y de 17,7 meses (95 % IC: 16,2–19,7) en el grupo placebo.

Estudio MDV3100-09 (STRIVE) (pacientes con CPRC no metastásico/metastásico que no recibieron quimioterapia)

El estudio STRIVE incluyó a 396 pacientes con CPRC (no metastásico o metastásico) con progresión confirmada (serológica o radiológica) a pesar de la terapia de privación de andrógenos primaria; los pacientes fueron aleatorizados para recibir enzalutamida 160 mg una vez al día (N = 198) o bicalutamida 50 mg una vez al día (N = 198). La supervivencia libre de progresión (SLP) fue el punto final primario, definido como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia objetiva de progresión radiológica, progresión del PSA o muerte durante el estudio.

La mediana de SLP fue de 19,4 meses (95 % IC: 16,5, no alcanzado) en el grupo de enzalutamida en comparación con 5,7 meses (95 % IC: 5,6; 8,1) en el grupo de bicalutamida [HR = 0,24 (95 % IC: 0,18; 0,32), p < 0,0001].

Una ventaja significativa de enzalutamida en comparación con bicalutamida y una mejora estable de la SLP se observaron en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos. En el subgrupo de pacientes con CPRC no metastásico (N = 139), se registró SLP en 19 de 70 (27,1 %) pacientes que recibieron enzalutamida y en 49 de 69 (71,0 %) pacientes que recibieron bicalutamida (68 casos en total). La razón de riesgo fue 0,24 (95 % IC: 0,14; 0,42), y la mediana del período de SLP no se alcanzó en el grupo de enzalutamida frente a 8,6 meses en el grupo de bicalutamida.

Estudio 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacientes con CPRC metastásico que no recibieron quimioterapia)

El estudio TERRAIN incluyó a 375 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia ni terapia antiandrógena. Fueron aleatorizados para recibir enzalutamida 160 mg una vez al día (N = 184) o bicalutamida 50 mg una vez al día (N = 191). La mediana de SLP fue de 15,7 meses en los pacientes que recibieron enzalutamida frente a 5,8 meses en los pacientes que recibieron bicalutamida [HR = 0,44 (95 % IC: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. La supervivencia libre de progresión se definió mediante datos radiológicos objetivos de progresión de la enfermedad mediante revisión central independiente de eventos relacionados con el esqueleto, inicio de una nueva terapia antineoplásica o muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. Se observó una mejora estable de la SLP en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos.

Estudio MDV3100-03 (PREVAIL) (pacientes con CPRC que no recibieron quimioterapia).

En total, 1717 pacientes asintomáticos o con síntomas leves a moderados que no habían recibido quimioterapia fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir enzalutamida 160 mg una vez al día (N = 872) o placebo una vez al día (N = 845). El estudio incluyó pacientes con trastornos viscerales, con antecedentes de insuficiencia cardíaca leve a moderada [clase I o II de insuficiencia cardíaca crónica según la clasificación funcional de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA)] y pacientes que tomaban medicamentos que podrían reducir el umbral convulsivo. Se excluyeron pacientes con antecedentes de convulsiones o condiciones que pudieran predisponer a convulsiones, y pacientes con dolor moderado a severo causado por cáncer de próstata. El tratamiento en el estudio continuó hasta la progresión de la enfermedad (presencia de progresión radiográfica, complicaciones óseas o progresión clínica) y el inicio de terapia citotóxica o tratamiento con otro fármaco en estudio o hasta el desarrollo de toxicidad insoportable.

Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media fue de 71 años (42–93 años), y la distribución racial fue: caucásicos 77 %, asiáticos 10 %, afroamericanos 2 %, otras razas o no especificadas 11 %. En el 68 % se observó una puntuación de 0 en la escala de estado funcional ECOG, y en el 32 % una puntuación de 1 en la escala ECOG.

En el 67 % de los pacientes la evaluación basal del dolor fue 0–1 (ausencia de síntomas), y en el 32 % fue 2–3 (síntomas moderados) según la evaluación mediante el cuestionario breve sobre el dolor (forma abreviada) (intensidad del dolor en las últimas 24 horas en una escala de 0 a 10). Aproximadamente en el 45 % de los pacientes al inicio del estudio se observaron enfermedades de tejidos blandos, y en el 12 % metástasis viscerales (pulmón y/o hígado). Los puntos finales primarios compuestos de eficacia fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPR). Además de los puntos primarios, la eficacia se evaluó según el tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica, la mejor respuesta global en tejidos blandos, el tiempo hasta la primera complicación ósea, la respuesta del PSA (reducción ≥ 50 % respecto al valor basal), el período de progresión del PSA y el período de empeoramiento de la puntuación total en la escala FACT-P.

La progresión radiográfica se evaluó mediante estudios de imagen secuenciales utilizando los criterios PCWG2 (para lesiones óseas) y/o RECIST v1.1 (para lesiones en tejidos blandos). Para la evaluación de la SLPR se utilizó una evaluación centralizada de la progresión radiográfica.

En un análisis intermedio de supervivencia global con 540 muertes, se demostró que el tratamiento con enzalutamida mostró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global en comparación con placebo, con una reducción del riesgo de muerte del 29,4 % [razón de riesgos (RR) = 0,706 (95 % IC: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Se realizó un análisis actualizado con 784 muertes.

Los resultados del análisis actualizado de supervivencia (la mediana de supervivencia fue de 35,3 y 31,3 meses, respectivamente [RR = 0,77 (95 % IC: 0,67; 0,88), p < 0,0002]) coincidieron con los datos del análisis intermedio (la mediana de supervivencia fue de 32,4 y 30,2 meses, respectivamente [RR = 0,71 (95 % IC: 0,60; 0,84), p < 0,00041]).

En el análisis actualizado, el 52 % de los pacientes que recibieron enzalutamida y el 81 % de los pacientes que recibieron placebo recibieron tratamiento para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, lo que podría prolongar el período de supervivencia global.

El análisis final de datos a 5 años del estudio PREVAIL mostró que los pacientes que recibieron enzalutamida mantuvieron un aumento estadísticamente significativo en la tasa de supervivencia global (SG) en comparación con los del grupo placebo [HR = 0,835, (95 % IC: 0,75; 0,93); valor p = 0,0008], a pesar de que el 28 % de los pacientes que recibieron placebo pasaron a enzalutamida. La tasa de SG a 5 años fue del 26 % para el grupo de enzalutamida en comparación con el 21 % para el grupo placebo.

En el análisis planificado de SLPR se observó una mejora estadísticamente significativa en los grupos de tratamiento con una reducción del riesgo de progresión radiográfica o muerte del 81,4 % en el grupo de enzalutamida [RR = 0,19 (95 % IC: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. La progresión se observó en 118 (14 %) pacientes que recibieron enzalutamida y en 321 (40 %) pacientes que recibieron placebo. La mediana de SLPR no se alcanzó (95 % IC: 3,7; 5,4) en el grupo placebo. Se observó una mejora comparable de la SLPR en todos los subgrupos de pacientes previamente definidos (por ejemplo, edad, estado basal ECOG, nivel basal de PSA y LDH, puntuación de Gleason al diagnóstico, enfermedad de órganos internos en la detección). En el análisis planificado de SLPR durante el seguimiento se demostró una mejora estadísticamente significativa en los grupos de tratamiento con una reducción del riesgo de progresión radiográfica o muerte del 69,3 % en el grupo de enzalutamida [RR = 0,31 (95 % IC: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. La mediana de SLPR fue de 19,7 meses en el grupo de enzalutamida y de 5,4 meses en el grupo placebo.

Además de los puntos finales primarios compuestos, se observó una mejora estadísticamente significativa en los siguientes puntos finales prospectivamente definidos.

La mediana del tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica fue de 28,0 meses para los pacientes que recibieron enzalutamida y de 10,8 meses para los que recibieron placebo [RR = 0,35; (95 % IC: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Los pacientes del grupo de enzalutamida con enfermedad basal confirmada y respuesta objetiva en tejidos blandos fueron el 58,8 % (95 % IC: 53,8; 63,7) en comparación con el 5 % (95 % IC: 3,0; 7,7) de los pacientes que recibieron placebo. La diferencia absoluta en la respuesta objetiva en tejidos blandos entre los pacientes del grupo de enzalutamida y placebo fue del 53,9 % [(95 % IC: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. La respuesta completa se observó en el 19,7 % de los pacientes que recibieron enzalutamida en comparación con el 1,0 % de los pacientes que recibieron placebo, y la respuesta parcial se observó en el 39,1 % de los pacientes que recibieron enzalutamida frente al 3,9 % de los pacientes que recibieron placebo.

Enzalutamida reduce significativamente el riesgo de la primera complicación ósea en un 28 % [RR = 0,718 (95 % IC: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. La complicación ósea se define como radioterapia o cirugía en tejidos óseos debido al cáncer de próstata, fractura patológica ósea, compresión de médula espinal o cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo. El análisis incluyó 587 complicaciones óseas, de las cuales 389 casos (66,3 %) fueron por radioterapia, 79 casos (13,5 %) por compresión de médula espinal, 70 casos (11,9 %) por fractura ósea patológica, 45 casos (7,6 %) por cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo, y 22 casos (3,7 %) por cirugía en tejido óseo.

En los pacientes que recibieron enzalutamida se observó una respuesta del PSA significativamente mayor (definida como reducción ≥ 50 % respecto al valor basal) en comparación con los pacientes que recibieron placebo: 78 % frente a 3,5 % (diferencia = 74,5 %, p < 0,0001).

La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA según los criterios PCWG2 fue de 11,2 meses en los pacientes del grupo de enzalutamida y de 2,8 meses en los pacientes del grupo placebo [RR = 0,17 (95 % IC: 0,15; 0,20), p < 0,0001].

El tratamiento con enzalutamida redujo el riesgo de empeoramiento en la escala FACT-P en un 37,5 % en comparación con placebo (p < 0,001). La mediana del tiempo hasta el empeoramiento en la escala FACT-P fue de 11,3 meses en el grupo de enzalutamida y de 5,6 meses en el grupo placebo.

Estudio CRPC2 (AFFIRM) (pacientes con carcinoma de próstata metastásico que recibieron quimioterapia)

La eficacia y seguridad de enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que habían recibido docetaxel y orquiectomía se evaluó en un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico de fase III. 1199 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir enzalutamida 160 mg una vez al día (N = 800) o placebo una vez al día (N = 399). Los pacientes pudieron tomar prednisona, aunque no era obligatorio (la dosis diaria máxima de prednisona o dosis equivalente fue de 10 mg). Los pacientes aleatorizados en cada grupo continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (presencia de progresión radiográfica o aparición de complicaciones óseas) y el inicio de una nueva terapia sistémica antineoplásica o hasta el desarrollo de toxicidad insoportable o abandono.

Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. La edad media fue de 69 años (41–92 años), y la distribución racial fue: 93 % caucásicos, 4 % afroamericanos, 1 % asiáticos y 2 % de otras razas. En el 91,5 % de los pacientes la puntuación en la escala de estado funcional ECOG fue 0–1, y el 8,5 % tuvo una puntuación de 2 en la escala ECOG; en el 28 % de los pacientes la puntuación en el cuestionario breve sobre el dolor (forma abreviada) fue ≥ 4 (los pacientes reportaron intensificación del dolor en las últimas 24 horas, evaluado durante 7 días antes de la aleatorización). En la mayoría de los pacientes (91 %) se observaron metástasis óseas, y en el 23 % lesiones viscerales en pulmón y/o hígado. Al ingreso al estudio, el 41 % de los pacientes tenían progresión solo por PSA, mientras que el 59 % tenían progresión por datos radiológicos. Al ingreso al estudio, el 51 % de los pacientes recibían bifosfonatos.

Se excluyeron del estudio AFFIRM pacientes con condiciones médicas que podrían predisponer a convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»), pacientes que tomaban medicamentos que podrían reducir el umbral convulsivo, y pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, como hipertensión no controlada, infarto de miocardio o angina inestable previos, insuficiencia cardíaca (clase III o IV según la escala de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) sin fracción de eyección ≥ 45 %), arritmia ventricular clínicamente significativa o bloqueo AV sin marcapasos permanente.

El análisis intermedio previsto por el protocolo tras 520 muertes mostró una ventaja estadísticamente significativa del uso de enzalutamida respecto a la supervivencia global. En el estudio se observó una ventaja estadísticamente y clínicamente significativa para los pacientes que tomaron enzalutamida en comparación con los que tomaron placebo (la mediana de supervivencia fue de 18,4 y 13,6 meses, respectivamente), [RR = 0,63 (95 % IC: 0,53; 0,75), p < 0,0001].

Además de la mejora en la supervivencia global observada, favorecen a enzalutamida criterios secundarios clave (progresión del PSA, supervivencia libre de progresión radiográfica y tiempo hasta la primera complicación ósea); se observó una ventaja de enzalutamida y se demostraron resultados estadísticamente significativos mediante pruebas múltiples.

La supervivencia libre de progresión radiográfica (evaluación de los investigadores utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, para tejidos blandos o aparición de 2 o más lesiones óseas en gammagrafía ósea) fue de 8,3 meses en los pacientes que recibieron enzalutamida y de 2,9 meses en los pacientes que recibieron placebo [RR = 0,40 (95 % IC: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. El análisis incluyó 216 casos de muerte sin confirmación documental de progresión de la enfermedad y 645 casos de progresión documentalmente confirmada, de los cuales 303 (47 %) estuvieron relacionados con tejidos blandos, 268 (42 %) con progresión de metástasis óseas y 74 (11 %) con afectación de tejidos blandos y óseos.

La reducción confirmada del PSA en un 50 % o 90 % se observó en el 54 % y 24,8 %, respectivamente, en los pacientes que recibieron enzalutamida, y en el 1,5 % y 0,9 %, respectivamente, en los pacientes que recibieron placebo (p < 0,0001). El tiempo medio hasta la progresión del PSA fue de 8,3 meses en los pacientes que recibieron enzalutamida y de 3 meses en los pacientes que recibieron placebo [RR = 0,25 (95 % IC: 0,20; 0,30), p < 0,0001].

La mediana del tiempo hasta la primera complicación ósea fue de 16,7 meses en los pacientes que recibieron enzalutamida y de 13,3 meses en los pacientes que recibieron placebo [RR = 0,69 (95 % IC: 0,57; 0,84), p < 0,0001].

La complicación ósea se definió como radioterapia o intervención quirúrgica en tejidos óseos, fractura patológica ósea, compresión de médula espinal o cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo. El análisis incluyó 448 complicaciones óseas, de las cuales 277 (62 %) fueron radioterapia ósea, 95 (21 %) compresión de médula espinal, 47 (10 %) fracturas óseas patológicas, 36 (8 %) cambio en la terapia antineoplásica para tratar el dolor óseo y 7 (2 %) cirugía ósea.

Estudio 9785-CL-0410 (enzalutamida tras abiraterona en pacientes con carcinoma de próstata metastásico CPRC)

El estudio incluyó a 214 pacientes con carcinoma de próstata metastásico progresivo que recibieron enzalutamida (160 mg una vez al día) tras haber completado un tratamiento de al menos 24 semanas con acetato de abiraterona más prednisolona. La mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de síntomas radiológicos (punto final primario del estudio) fue de 8,1 meses (95 % IC: 6,1; 8,3). La mediana de OS no se alcanzó. La respuesta del PSA (definida como reducción ≥ 50 % respecto al valor basal) se observó en el 22,4 % de los pacientes (95 % IC: 17,0; 28,6). Para 69 pacientes que previamente habían recibido quimioterapia, la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de síntomas radiológicos fue de 7,9 meses (95 % IC: 5,5; 10,8). La respuesta del PSA se observó en el 23,2 % de los pacientes (95 % IC: 13,9; 34,9). Para 145 pacientes que no habían recibido previamente quimioterapia, la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión de síntomas radiológicos fue de 8,1 meses (95 % IC: 5,7; 8,3). La respuesta del PSA se observó en el 22,1 % de los pacientes (95 % IC: 15,6; 29,7).

En algunos pacientes se observó una respuesta limitada al tratamiento con enzalutamida tras abiraterona, aunque la causa de este hecho no se conoce actualmente. El diseño del estudio no permitió identificar ni a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento ni el orden en que enzalutamida y abiraterona deben administrarse secuencialmente para lograr resultados óptimos.

Pacientes de edad avanzada.

De los 4403 pacientes que recibieron enzalutamida en estudios de fase III, 3451 pacientes (78 %) tenían 65 años o más, incluyendo 1540 pacientes (35 %) con 75 años o más. No se observaron diferencias en la seguridad y eficacia del uso de enzalutamida entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Farmacocinética.

Enzalutamida tiene baja solubilidad en agua. La solubilidad de este fármaco se incrementa mediante el uso de capriloyl macrogolglycerides y un emulsionante/surfactante. En estudios preclínicos, la absorción de enzalutamida aumentó al disolverse en capriloyl macrogolglycerides.

La farmacocinética de enzalutamida se estudió en pacientes con cáncer de próstata y en voluntarios sanos. La media del período de semivida (T1/2) de enzalutamida en pacientes tras una dosis oral única es de 5,8 días (de 2,8 a 10,2 días), y la concentración en estado estacionario se alcanza aproximadamente en un mes. Tras la administración oral diaria, enzalutamida se acumula aproximadamente 8,3 veces más rápido que tras una dosis única. Las fluctuaciones diarias de la concentración en plasma son insignificantes (relación pico-mínimo 1,25). La eliminación de enzalutamida se realiza principalmente mediante metabolismo hepático, formando un metabolito activo que es tan activo como enzalutamida y circula en plasma aproximadamente en la misma concentración que enzalutamida.

Absorción

La concentración máxima en plasma (Cmax) de enzalutamida en pacientes se observó entre 1-2 horas tras la ingestión. Según un estudio de balance de masa en humanos, la absorción tras la administración oral de enzalutamida se estimó en al menos 84,2 %. Enzalutamida no es sustrato de los transportadores de efíux P-glicoproteína ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). El nivel estable, valor medio (Cmax) de enzalutamida y su metabolito activo es de 16,6 µg/ml (coeficiente de variación (CV) 23 %) y 12,7 µg/ml (CV 30 %), respectivamente.

La ingesta de alimentos no tiene un efecto significativo en el grado de absorción de enzalutamida. En estudios clínicos, el medicamento Kstandi se administró independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución de enzalutamida (V/F) en pacientes tras una dosis oral única es de 110 l (CV 29 %). El volumen de distribución de enzalutamida es mayor que el volumen total de líquido corporal, lo que indica una distribución activa en tejidos periféricos. Estudios en animales (en roedores) mostraron que enzalutamida y su metabolito activo pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Enzalutamida se une en un 97–98 % a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El metabolito activo se une a las proteínas plasmáticas en un 95 %. En estudios in vitro no se observó desplazamiento en la unión a proteínas plasmáticas entre enzalutamida y otros medicamentos con alta capacidad de unión (warfarina, ibuprofeno y ácido salicílico).

Metabolismo

Enzalutamida se metaboliza activamente. En plasma humano están presentes dos metabolitos principales: N-desmetil enzalutamida (activo) y el derivado del ácido carboxílico (inactivo). Enzalutamida se metaboliza por las enzimas CYP2C8 y en menor medida por CYP3A4/5, que desempeñan un papel importante en la formación del metabolito activo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En estudios in vitro, N-desmetil enzalutamida se metaboliza al metabolito del ácido carboxílico por la carboxilesterasa 1, que también desempeña un papel menor en el metabolismo de enzalutamida al metabolito del ácido carboxílico. N-desmetil enzalutamida no se metaboliza por enzimas CYP in vitro.

En condiciones clínicas, enzalutamida es un potente inductor de la enzima CYP3A4, un inductor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19 y no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la enzima CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Eliminación

El aclaramiento aparente medio de enzalutamida en pacientes es de 0,520 a 0,564 l/h.

Tras la administración oral de enzalutamida marcada con 14C, el 84,6 % de la dosis radiactiva se eliminó al día 77: el 71 % por vía renal (principalmente como metabolito inactivo con una cantidad insignificante de enzalutamida y metabolito activo) y el 13,6 % por vía intestinal (0,39 % de la dosis de enzalutamida sin cambios).

Los datos de estudios in vitro muestran que enzalutamida no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3 u OAT1, y N-desmetil enzalutamida no es sustrato de la P-glicoproteína ni de BCRP.

Según datos de estudios in vitro, enzalutamida y sus metabolitos principales no inhiben los siguientes transportadores a concentraciones clínicamente relevantes: OATP1B1, OATP1B3, OST2 u OAT1.

Linealidad

En el rango de dosis de 40 a 160 mg no se observaron desviaciones graves de la proporcionalidad de la dosis. Los valores de Cmin estables de enzalutamida y su metabolito activo en pacientes individuales permanecieron sin cambios durante más de 1 año de terapia prolongada, demostrando una farmacocinética lineal en el tiempo tras alcanzar el estado estable.

Insuficiencia renal

No se realizaron estudios sobre el uso de enzalutamida en pacientes con insuficiencia renal. En estudios clínicos se excluyeron pacientes con niveles séricos de creatinina > 177 µmol/l (2 mg/dl). Según el análisis poblacional de farmacocinética, no se requiere ajuste de dosis para pacientes con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (según la fórmula de Cockcroft y Gault). La eficacia de enzalutamida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o enfermedad renal en estadio terminal, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. Es poco probable que enzalutamida se elimine significativamente mediante hemodiálisis intermitente o diálisis peritoneal ambulatoria continua.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática no tiene un efecto significativo en la concentración de enzalutamida o su metabolito activo. Sin embargo, el período de semivida del fármaco fue dos veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con voluntarios sanos (10,4 días frente a 4,7 días), posiblemente relacionado con un aumento en la distribución tisular.

La farmacocinética de enzalutamida se estudió en pacientes con insuficiencia hepática basal leve (N = 6), moderada (N = 8) o grave (N = 8) (clases A, B y C según la escala de Child-Pugh, respectivamente) y en 22 pacientes del grupo control con función hepática normal. Tras una dosis oral única de enzalutamida 160 mg, los valores de AUC y Cmax de enzalutamida en pacientes con insuficiencia hepática leve aumentaron en un 5 % y 24 %, respectivamente; en pacientes con insuficiencia hepática moderada aumentaron en un 29 % y disminuyeron en un 11 %, respectivamente; y en pacientes con insuficiencia hepática grave aumentaron en un 5 % y disminuyeron en un 41 %, respectivamente, en comparación con el grupo control. Los valores de AUC y Cmax de enzalutamida no unida y de metabolitos activos no unidos en pacientes con insuficiencia hepática leve aumentaron en un 14 % y 19 %, respectivamente; en pacientes con insuficiencia hepática moderada aumentaron en un 14 % y disminuyeron en un 17 %, respectivamente; y en pacientes con insuficiencia hepática grave aumentaron en un 34 % y disminuyeron en un 27 %, respectivamente, en comparación con el grupo control.

Raza

La mayoría de los pacientes que participaron en estudios clínicos controlados (>75 %) eran caucásicos. Según datos de estudios farmacocinéticos en pacientes con cáncer de próstata en Japón y China, no se observaron diferencias clínicamente significativas entre poblaciones. Los datos para evaluar diferencias potenciales en la farmacocinética de enzalutamida según la raza de los pacientes son insuficientes.

Pacientes de edad avanzada.

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad en la farmacocinética de enzalutamida.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Kstandi está indicado para el tratamiento de:

• cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico (mCSPH) en hombres adultos, en combinación con terapia de privación de andrógenos;
• cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico en hombres adultos con alto riesgo de progresión;
• cáncer de próstata resistente a la castración metastásico en hombres adultos asintomáticos o con síntomas leves tras un tratamiento previo de privación de andrógenos, en ausencia de indicaciones clínicas para quimioterapia;
• cáncer de próstata resistente a la castración metastásico en hombres adultos con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia que incluyó docetaxel.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Está contraindicado en mujeres embarazadas y mujeres que puedan quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos que pueden afectar los niveles de enzalutamida.

Inhibidores de CYP2C8

La enzima CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Tras la administración oral de gemfibrozilo, un inhibidor potente de CYP2C8 (600 mg dos veces al día), en voluntarios sanos del sexo masculino, el valor AUC de enzalutamida aumentó en un 326 % y la Cmáx de enzalutamida disminuyó en un 18 %. Los valores de AUC de enzalutamida no unida y del metabolito activo no unido aumentaron en un 77 %, mientras que la Cmáx disminuyó en un 19 %. Se debe evitar la administración concomitante o administrar con precaución la enzalutamida junto con inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo). Si un paciente necesita recibir un inhibidor potente de CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Inhibidores de CYP3A4

La enzima CYP3A4 desempeña un papel menor en el metabolismo de la enzalutamida. Tras la administración oral de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 (200 mg una vez al día), en voluntarios sanos del sexo masculino, el valor AUC de enzalutamida aumentó en un 41 %, mientras que la Cmáx no cambió. El valor AUC de enzalutamida no unida y del metabolito activo no unido aumentó en un 27 %, mientras que la Cmáx permaneció sin cambios. No se requiere ajuste de dosis cuando el medicamento Kstandi se administra concomitantemente con inhibidores de CYP3A4.

Inductores de CYP2C8 y CYP3A4

Tras la administración oral de rifampicina, un inductor moderado de CYP2C8 y un inductor potente de CYP3A4 (600 mg una vez al día), en hombres sanos, el AUC de enzalutamida y de su metabolito activo disminuyó en un 37 %, mientras que la Cmáx no cambió. No se requiere ajuste de dosis cuando el medicamento Kstandi se administra concomitantemente con inductores de CYP2C8 o CYP3A4.

Potencial de la enzalutamida para afectar la exposición a otros medicamentos

Inductores de enzimas.

La enzalutamida es un inductor potente de enzimas que aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores, por lo que se espera interacción con numerosos medicamentos que son sustratos de enzimas o transportadores. La disminución de la concentración plasmática puede ser significativa y provocar pérdida o reducción del efecto clínico. También existe riesgo de aumento en la formación de metabolitos activos. Entre las enzimas cuya síntesis puede inducirse se incluyen CYP3A en hígado e intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y la uridina-5’-difosfato glucuronosiltransferasa (perteneciente a las UGT, enzimas conjugantes de glucurónido). Algunos transportadores también pueden inducirse, por ejemplo, la proteína de resistencia múltiple a fármacos 2 (MRP2) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han demostrado que la enzalutamida es un inductor potente de CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19. La administración concomitante de enzalutamida (160 mg una vez al día) en pacientes con cáncer de próstata provocó una disminución del AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4) en un 86 %, una disminución del AUC de S-varfarina (sustrato de CYP2C9) en un 56 % y una disminución del AUC de omeprazol (sustrato de CYP2C19) en un 70 %. También es posible la inducción de UGT1A1. En un estudio clínico en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, la administración del medicamento Kstandi (160 mg una vez al día) no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de docetaxel, administrado por vía intravenosa (75 mg/m² mediante infusión cada 3 semanas). El AUC de docetaxel disminuyó en un 12 % [razón geométrica media (RGM) = 0,882 (IC del 90 %: 0,767; 1,02)], mientras que la Cmáx disminuyó en un 4 % [RGM = 0,963 (IC del 90 %: 0,834; 1,11)].

También se espera interacción con los medicamentos siguientes, que se eliminan mediante metabolismo o transporte activo. Se debe evitar la administración concomitante de estos medicamentos o administrarlos con precaución si la acción terapéutica de dichos medicamentos es crítica para el paciente y es difícil ajustar la dosis basándose en el monitoreo de la eficacia o en los niveles sanguíneos. Se considera que el riesgo de daño hepático tras la ingesta de paracetamol es mayor en pacientes que reciben concomitantemente inductores enzimáticos.

Los medicamentos que pueden interactuar con el preparado incluyen los siguientes grupos:

• Analgésicos (por ejemplo, fentanilo, tramadol)
• Antibióticos (por ejemplo, claritromicina, doxiciclina)
• Agentes antineoplásicos (por ejemplo, cabazitaxel)
• Antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico)
• Antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol)
• Agentes antitrombóticos (por ejemplo, acenocumarol, warfarina, clopidogrel)
• Betabloqueadores (por ejemplo, bisoprolol, propranolol)
• Bloqueadores de canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo)
• Glucósidos cardíacos (por ejemplo, digoxina)
• Corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, prednisona)
• Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir)
• Medicamentos hipnóticos (por ejemplo, diazepam, midazolam, zolpidem)
• Inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus)
• Inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol)
• Estatinas metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo, atorvastatina, simvastatina)
• Medicamentos tiroideos (por ejemplo, levotiroxina)

Las propiedades inductoras completas de la enzalutamida pueden manifestarse aproximadamente un mes después del inicio del tratamiento, tras alcanzar concentraciones plasmáticas estables de enzalutamida, aunque cierto efecto inductor puede observarse antes. En pacientes que toman medicamentos que son sustratos de CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1, se debe evaluar la posible disminución del efecto farmacológico (o aumento del efecto si se forman metabolitos activos) durante el primer mes de tratamiento con enzalutamida y ajustar las dosis en consecuencia. Debido al largo periodo de semivida de la enzalutamida (5,8 días, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»), el efecto sobre las enzimas puede persistir durante un mes o más tras la interrupción del tratamiento con enzalutamida. Tras la interrupción del tratamiento con enzalutamida, puede ser necesario reducir la dosis de otros medicamentos.

Sustratos de CYP1A2 y CYP2C8

La enzalutamida (160 mg una vez al día) no provoca cambios clínicamente significativos en el AUC ni en la Cmáx de cafeína (sustrato de CYP1A2) o pioglitazona (sustrato de CYP2C8). El AUC de pioglitazona aumenta en un 20 %, mientras que la Cmáx disminuye en un 18 %. El AUC y la Cmáx de cafeína disminuyen en un 11 % y un 4 %, respectivamente. No se requiere ajuste de dosis cuando los sustratos de CYP1A2 o CYP2C8 se administran concomitantemente con el medicamento Kstandi.

Sustratos de la glucoproteína P

Los datos in vitro indican que la enzalutamida puede ser un inhibidor del transportador de eflujo glucoproteína P. En un estudio con pacientes con cáncer de próstata, se observó un efecto inhibidor moderado en equilibrio de la enzalutamida sobre la glucoproteína P tras una dosis única oral de digoxina (sustrato de prueba de glucoproteína P) antes y concomitantemente con enzalutamida (administración concomitante seguida de 160 mg de enzalutamida una vez al día durante al menos 55 días). El AUC y la Cmáx de digoxina aumentaron en un 33 % y un 17 %, respectivamente. Se debe administrar con precaución los medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos de la glucoproteína P (por ejemplo, colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) cuando se usan concomitantemente con el medicamento Kstandi, y puede ser necesario ajustar la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas.

Sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

En estado de equilibrio, la enzalutamida no provocó un cambio clínicamente significativo en la exposición a rosuvastatina, un sustrato de prueba de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), en pacientes con cáncer de próstata que recibieron una dosis única oral de rosuvastatina antes y concomitantemente con enzalutamida (administración concomitante seguida de 160 mg de enzalutamida una vez al día durante al menos 55 días). El AUC de rosuvastatina disminuyó en un 14 %, mientras que la Cmáx aumentó en un 6 %. No es necesario ajustar la dosis cuando un sustrato de BCRP se administra concomitantemente con Kstandi.

Sustratos de las proteínas de resistencia múltiple a fármacos 2 (MRP2), del transportador de aniones orgánicos humanos tipo 3 (OAT3) y del transportador de cationes orgánicos humanos 1 (OCT1)

Basándose en datos de estudios in vitro, no puede excluirse la inhibición de MRP2 (en el intestino), así como de los transportadores de aniones orgánicos humanos tipo 3 (OAT3) y de los transportadores de cationes orgánicos humanos 1 (OCT1) (sistémicos). Teóricamente, es posible la inducción de estos transportadores, cuyo efecto global aún no se conoce.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Debido a que la terapia de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar cuidadosamente el riesgo de administración concomitante del medicamento Kstandi con fármacos que prolongan el intervalo QT, así como con medicamentos que pueden provocar arritmias tipo torsade de pointes, como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, neurolépticos, etc. (véase la sección «Precauciones de uso»).

Efecto de los alimentos sobre la exposición a enzalutamida.

La ingesta de alimentos no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de enzalutamida.

Características de uso.

Riesgo de convulsiones.

El uso de enzalutamida se ha asociado con casos de convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas»). La decisión sobre si continuar el tratamiento en caso de que el paciente presente convulsiones debe evaluarse individualmente en cada caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR).

Durante el tratamiento con el medicamento Kstandi, se han notificado raramente casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (véase la sección «Reacciones adversas»). El SEPR es una enfermedad neurológica reversible poco frecuente que se caracteriza por síntomas que se desarrollan rápidamente, como convulsiones, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión. El diagnóstico del SEPR debe confirmarse mediante imágenes cerebrales, preferiblemente mediante resonancia magnética (RM). Si se confirma el diagnóstico, se debe interrumpir el tratamiento con Kstandi.

Otros tumores primarios malignos.

En estudios clínicos se han notificado casos de otros tumores primarios malignos en pacientes que recibieron enzalutamida. En estudios clínicos de fase 3, los tumores más frecuentemente notificados en pacientes tratados con enzalutamida fueron cáncer de vejiga (0,3 %), adenocarcinoma de colon (0,2 %), carcinoma de células transicionales (0,2 %) y carcinoma de células transicionales de la vejiga (0,1 %).

Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente al médico si durante el tratamiento con enzalutamida presentan signos de hemorragia gastrointestinal, hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o micción urgente.

Uso concomitante con otros medicamentos.

La enzalutamida es un potente inductor enzimático y puede provocar una disminución de la eficacia de muchos medicamentos comúnmente utilizados (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con enzalutamida, se debe revisar cuidadosamente la medicación concomitante.

En general, se debe evitar el uso concomitante de enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de enzimas metabolizadoras clave o transportadores (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); si el efecto terapéutico de estos medicamentos es crítico para el paciente y no es posible ajustar la dosis mediante control de eficacia o concentraciones plasmáticas, se debe evitar su uso o emplearlos con precaución.

Se debe evitar el uso concomitante de warfarina y anticoagulantes cumarínicos. Cuando se utilice el medicamento Kstandi junto con anticoagulantes metabolizados por CYP2C9 (como warfarina o acenocumarol), se debe realizar un control adicional de la razón normalizada internacional (INR) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se ha estudiado el uso de enzalutamida en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática grave.

En pacientes con insuficiencia hepática grave se ha observado un aumento en el periodo de semivida del medicamento, posiblemente relacionado con la distribución tisular. La relevancia clínica de esta observación es desconocida. Puede requerirse más tiempo para alcanzar concentraciones plasmáticas estables y el efecto farmacológico máximo, así como para el inicio y la disminución de la inducción enzimática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades cardiovasculares recientes.

Los estudios de fase 3 no incluyeron pacientes que hubieran sufrido un infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) ni pacientes con angina inestable (en los últimos 3 meses), pacientes con insuficiencia cardíaca clase III-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), excepto aquellos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45 %, bradicardia o hipertensión no controlada. Esta información debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento Kstandi a estos pacientes.

La terapia de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT.

En pacientes con prolongación del intervalo QT o con factores de riesgo para su prolongación, así como en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que favorecen la prolongación del intervalo QT (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), el médico debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo antes de prescribir el medicamento Kstandi, incluyendo el riesgo potencial de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes.

Uso concomitante con quimioterapia.

No se han evaluado la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de Kstandi con quimioterapia citotóxica. El uso concomitante de enzalutamida no tiene un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sin embargo, no puede descartarse un aumento en la frecuencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Sustancias auxiliares.

Kstandi contiene 57,8 mg de sorbitol (E 420) por cápsula. Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad.

Durante el uso de enzalutamida se han observado reacciones alérgicas que incluyen síntomas como erupción cutánea, edema facial, edema de lengua, edema de labios y garganta (véase la sección «Reacciones adversas»). Se han notificado reacciones cutáneas graves con el uso de enzalutamida. Durante la prescripción del medicamento, se debe informar a los pacientes sobre estos signos y síntomas y vigilar cuidadosamente cualquier reacción cutánea.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos sobre el uso del medicamento Kstandi en mujeres durante el embarazo. Este medicamento no está indicado para mujeres en edad fértil. El medicamento puede causar daño al feto en desarrollo o provocar una pérdida potencial del embarazo si se administra a una mujer embarazada.

Anticoncepción para hombres y mujeres

No se sabe si enzalutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe usar condón durante el tratamiento con enzalutamida y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento. Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe usar condón y otros métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de suspender enzalutamida. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

Embarazo y lactancia

Enzalutamida no se administra a mujeres. Enzalutamida está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil (véase la sección «Contraindicaciones»). No se sabe si enzalutamida está presente en la leche materna humana. Sin embargo, enzalutamida y/o sus metabolitos están presentes en la leche de ratas.

Capacidad de fertilidad.

Los estudios en animales han demostrado que enzalutamida afecta al sistema reproductivo de machos de ratas y perros.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto de enzalutamida sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, Kstandi puede tener un efecto moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria, ya que se han notificado reacciones adversas psicológicas y neurológicas, incluyendo convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe informar a los pacientes sobre las posibles reacciones adversas psicológicas o neurológicas que podrían afectar su capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada de enzalutamida es de 160 mg (4 cápsulas de 40 mg) por vía oral una vez al día.

El tratamiento de castración médica con un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) debe continuar durante el tratamiento en pacientes que no se hayan sometido a castración quirúrgica.

Kstandi está indicado para administración oral. Las cápsulas blandas no deben masticarse, disolverse ni abrirse; deben tragarse enteras con agua. Las cápsulas pueden tomarse con alimentos o en ayunas.

Si un paciente olvida tomar Kstandi a su hora habitual, debe tomar la dosis prescrita tan pronto como sea posible antes de la hora habitual. Si el paciente olvida tomar el medicamento durante todo un día, el tratamiento debe reanudarse al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Si el paciente desarrolla toxicidad (grado III o superior) o reacciones adversas potencialmente graves, debe suspenderse la administración del medicamento durante una semana o hasta que los síntomas disminuyan (hasta grado II de toxicidad o inferior); posteriormente, si está justificado, puede reiniciarse la administración con la misma dosis o con una dosis reducida (120 mg u 80 mg).

Administración concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP2C8.

Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP2C8. Si un paciente debe tomar simultáneamente un inhibidor potente de la enzima CYP2C8, la dosis de enzalutamida debe reducirse a 80 mg una vez al día. Si se interrumpe el tratamiento con el inhibidor potente de CYP2C8, la dosis de enzalutamida debe restablecerse a la dosis previa al inicio de la terapia con el inhibidor potente de CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B y C, respectivamente, según la clasificación de Child-Pugh). Aunque en pacientes con insuficiencia hepática grave se ha observado un periodo de semivida prolongado del medicamento (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o en estadio terminal de enfermedad renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pediátricos.

La enzalutamida no se utiliza en niños, ya que las indicaciones terapéuticas previstas implican el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata y CPNM.

Vía de administración.

Kstandi está indicado para administración oral. Las cápsulas blandas no deben masticarse, disolverse ni abrirse; deben tragarse enteras con agua. Las cápsulas pueden tomarse con alimentos o en ayunas.

Sobredosis.

No existe antídoto específico para la enzalutamida. En caso de sobredosis, debe suspenderse el tratamiento con enzalutamida y adoptarse las medidas adecuadas, teniendo en cuenta que el periodo de semivida es de 5,8 días. En pacientes con sobredosis puede aumentar el riesgo de convulsiones.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes fueron astenia/cansancio, sofocos, hipertensión, fracturas y caídas. Otras reacciones adversas importantes incluyeron enfermedad cardíaca isquémica y convulsiones.

Las convulsiones se presentaron en el 0,5 % de los pacientes que recibieron enzalutamida, en el 0,2 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 0,3 % de los pacientes que recibieron bicalutamida.

Durante el tratamiento con enzalutamida, se han observado raramente casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (véase la sección «Instrucciones de uso»).

A continuación se indican las reacciones adversas clasificadas por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100); raras (de ≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Las reacciones adversas dentro de cada grupo se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos o durante la vigilancia poscomercialización.

Sistema orgánica según la clasificación MedDRA	Frecuencia
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	No frecuentes: leucopenia, neutropenia No conocido*: trombocitopenia
Trastornos del sistema inmune	No conocido*: edema de cara, edema de lengua, edema de labios, edema de garganta
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes: ansiedad No frecuentes: alucinaciones visuales
Alteraciones del sistema nervioso	Frecuentes: cefalea, alteración de la memoria, amnesia, alteración de la atención, disgeusia, síndrome de las piernas inquietas No frecuentes: trastornos cognitivos, convulsiones1 No conocido*: síndrome de encefalopatía posterior reversible
Alteraciones cardíacas	Frecuentes: enfermedad isquémica del corazón2 No conocido*: prolongación del intervalo QT (ver secciones «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»)
Trastornos vasculares	Muy frecuentes: sofocos, hipertensión
Trastornos gastrointestinales	No conocido*: náuseas, vómitos, diarrea
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: sequedad de la piel, prurito No conocido*: eritema multiforme, erupción cutánea
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Muy frecuentes: fracturas** No conocido*: mialgia, calambres musculares, debilidad muscular, dolor de espalda
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Frecuentes: ginecomastia
Trastornos generales	Muy frecuentes: astenia/fatiga
Lesiones, envenenamientos y complicaciones relacionadas con procedimientos	Muy frecuentes: caídas

* Casos espontáneos de vigilancia poscomercialización.

1 Evaluación utilizando el término estrecho SMQ «convulsiones», que incluye convulsiones, crisis epilépticas generalizadas, crisis parciales complejas, crisis parciales y estado epiléptico. Incluye casos raros de convulsiones con complicaciones que condujeron a la muerte.

2 Evaluación utilizando los términos estrechos SMQ «Infarto de miocardio» y «Otras formas de enfermedad isquémica cardíaca», que incluyen términos específicos utilizados para describir reacciones adversas observadas en al menos dos pacientes en estudios aleatorizados controlados con placebo de fase 3: angina de pecho, enfermedad cardíaca isquémica, infarto de miocardio, infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, angina inestable, isquemia miocárdica y arteriosclerosis de las arterias coronarias.

** Incluye todos los casos descritos como fracturas óseas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Convulsiones

Durante los estudios clínicos controlados, se observaron convulsiones en 24 (0,5 %) de 4403 pacientes que recibieron 160 mg de enzalutamida al día, en 4 pacientes (0,2 %) que recibieron placebo y en un paciente (0,3 %) que recibió bicalutamida. La dosis es un predictor importante del riesgo de convulsiones, según lo indican los datos de estudios preclínicos y estudios de escalonamiento de dosis. Los pacientes con antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones fueron excluidos de ambos estudios. En el estudio clínico de cohorte única 9785-CL-0403 (UPWARD), se evaluó la aparición de convulsiones en pacientes con factores de riesgo de convulsiones (1,6 % tenían antecedentes de convulsiones). Se observaron convulsiones en 8 (2,2 %) de 366 pacientes que recibieron enzalutamida. La duración media del tratamiento fue de 9,3 meses.

El mecanismo por el cual la enzalutamida puede reducir el umbral convulsivo es desconocido. Los datos de estudios in vitro indican que la enzalutamida y sus metabolitos activos se unen y pueden inhibir la actividad de los canales de cloruro de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Enfermedad cardíaca isquémica

En estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo, la enfermedad cardíaca isquémica se observó en el 3,9 % de los pacientes que recibieron enzalutamida más terapia de privación androgénica, en comparación con el 1,5 % de los pacientes que recibieron placebo más terapia de privación androgénica. Se observó enfermedad cardíaca isquémica en 15 (0,4 %) pacientes que recibieron enzalutamida y en 2 (0,1 %) pacientes que recibieron placebo, cuyas complicaciones condujeron a desenlaces fatales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 28 cápsulas en blíster; 1 blíster en estuche de cartón; 4 estuches de cartón en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Delpharm Meppel B.V., Países Bajos / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, Países Bajos / Hogemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands.

Titular del registro.

Astellas Pharma Europe B.V., Países Bajos / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.

Dirección del titular del registro.

Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, Países Bajos / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.