Ксельянз

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСЕЛЬЯНЗ

Состав:

действующее вещество: tofacitinib citrate;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тофацитиниба цитрат в пересчете на тофацитиниб 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «JKI 5» — на другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). Код АТХ L04A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тофацитиниб является мощным селективным ингибитором семейства янус-киназ (JAK). В ферментных анализах было показано, что тофацитиниб с высокой степенью селективности ингибирует киназы JAK1, JAK2, JAK3 и в меньшей степени TyK2. В отличие от них, другие киназы в геноме человека не подвергаются влиянию тофацитиниба. В клетках человека тофацитиниб преимущественно подавляет передачу сигналов гетеродимерными рецепторами цитокинов, ассоциированными с JAK3 и/или JAK1, с функциональной селективностью в отношении рецепторов цитокинов, передающих сигналы через пары киназ JAK2. Ингибирование JAK1 и JAK3 тофацитинибом ослабляет передачу сигналов интерлейкинов (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферонов типа I и II, что приводит к модуляции иммунного и воспалительного ответа.

Фармакодинамическое действие

У пациентов с ревматоидным артритом лечение тофацитинибом в течение периода до 6 месяцев было ассоциировано с дозозависимым снижением количества циркулирующих клеток естественных киллеров, положительных по рецепторам CD16/56+, причем, по оценкам, максимальное снижение количества этих клеток происходило примерно через 8–10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно исчезали в течение 2–6 недель после прекращения терапии. Терапия тофацитинибом была ассоциирована с дозозависимым увеличением количества B-клеток. Изменения в количестве циркулирующих Т-лимфоцитов и подгрупп Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+ и CD8+) были незначительными и непостоянными.

После длительной терапии (медианная продолжительность лечения тофацитинибом составляет около 5 лет) количество CD4+ и CD8+ клеток, как было показано, снижалось в среднем на 28 и 27 % соответственно от исходного уровня. В отличие от наблюдаемого снижения после кратковременного дозирования, количество естественных клеток-киллеров CD16/56+ увеличивалось на 73 % (медианное значение) от исходного уровня. Количество CD19+ В-клеток не продемонстрировало дальнейшего увеличения после длительного лечения тофацитинибом. Все эти изменённые показатели в подгруппах лимфоцитов возвращались к исходному уровню после временного прекращения терапии. Нет никаких доказательств причинно-следственной связи между количеством подгрупп лимфоцитов и возникновением серьёзных или оппортунистических инфекций или опоясывающего герпеса (информацию о мониторинге абсолютного количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Изменения общих уровней иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови в течение 6-месячного дозирования тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом (РА) были незначительными, не зависели от дозы и были подобны тем, которые наблюдались при применении плацебо, что указывает на отсутствие системного подавления гуморального иммунитета.

После лечения тофацитинибом у пациентов с РА наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения. Показатели уровня СРБ, изменения в которых отмечались в ходе лечения препаратом Ксельянз, не возвращались полностью к исходному уровню в течение 2 недель после прекращения терапии, что указывает на более продолжительный срок фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная концентрация в плазме достигается в течение 0,5–1 часа), быстрым выведением (период полувыведения составляет ~3 часа) и дозопропорциональным увеличением системной экспозиции. Равновесные концентрации достигаются в течение 24–48 часов с незначительной кумуляцией препарата после применения два раза в сутки.

Абсорбция и распределение

Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность при пероральном применении составляет 74 %. Применение тофацитиниба вместе с пищей с высоким содержанием жира не приводило к изменениям значений AUC, тогда как значения Cmax снижались на 32 %. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли независимо от приёма пищи.

После внутривенного введения объём распределения составляет 87 л. Около 40 % циркулирующего тофацитиниба связывается с белками плазмы крови. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и, вероятно, не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой.

Биотрансформация и выведение

Механизмы клиренса тофацитиниба следующие: примерно 70 % принятой дозы препарата метаболизируется в печени и 30 % выводится почками в неизменённом виде. Метаболизм тофацитиниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4 с незначительным участием изофермента CYP2C19. В исследовании тофацитиниба, меченного радиоактивной меткой, у человека более 65 % общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизменённый тофацитиниб, а остальные 35 % были отнесены на счёт 8 метаболитов, на каждый из которых приходилось менее 8 % общей радиоактивности. Все метаболиты наблюдались у животных и, по прогнозам, будут иметь менее чем 10-кратную эффективность по сравнению с неизменённым тофацитинибом в отношении ингибирования JAK1/3. Женерации стереоконверсии в образцах у человека выявлено не было. Фармакологическая активность тофацитиниба связана с исходной молекулой. In vitro тофацитиниб является субстратом для гена множественной лекарственной резистентности-1 (MDR1), но не для белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1/1B3) или транспортеров органических катионов (OCT1/2).

Фармакокинетика у пациентов

Ферментативная активность изоферментов системы CYP у пациентов с РА снижается из-за хронического воспаления. У пациентов с РА клиренс тофацитиниба при пероральном применении не изменяется со временем, что указывает на то, что терапия тофацитинибом не нормализует активность изоферментов системы CYP.

Популяционный фармакокинетический (ФК) анализ у пациентов с РА продемонстрировал, что системная экспозиция (AUC) тофацитиниба при граничных значениях диапазона массы тела (40 кг; 140 кг) была аналогичной (с отклонениями в пределах 5 %) по сравнению с таковой у пациента с массой тела 70 кг. По оценкам, у пожилых пациентов в возрасте 80 лет значения AUC были менее чем на 5 % выше по сравнению с таковыми у пациентов в среднем 55 лет. У женщин оценочные значения AUC были на 7 % ниже по сравнению с соответствующими показателями у мужчин. Имеющиеся данные также указывают на отсутствие существенных различий в значениях AUC тофацитиниба у пациентов европеоидной, негроидной и монголоидной рас. Наблюдалась приблизительно линейная связь между массой тела и объёмом распределения, что приводило к более высоким значениям максимальной концентрации (Cmax) и более низким значениям остаточной концентрации (Cmin) у пациентов с небольшой массой тела. Однако такая разница не считается клинически значимой. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации в процентах) для значений AUC тофацитиниба оценивалась приблизительно в 27 %.

Результаты популяционного ФК анализа у пациентов с активным псориатическим артритом, а также с язвенным колитом или анкилозирующим спондилитом умеренной или тяжёлой степени согласовывались с таковыми у пациентов с РА.

Почечная недостаточность

У пациентов с лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточностью значения AUC были соответственно на 37 %, 43 % и 123 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) влияние диализа на общий клиренс тофацитиниба было относительно небольшим. После однократного применения дозы 10 мг среднее значение AUC у пациентов с ТСПН, определённое на основе концентраций, измеренных в день без диализа, было примерно на 40 % (90 % ДИ: 1,5–95 %) выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивался у пациентов с исходным значением клиренса креатинина (рассчитанным по формуле Кокрофта – Голта) менее 40 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с лёгкой (класс А по классификации Чайлда – Пью) и умеренной (класс B по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью значения AUC увеличивались на 3 % и 65 % соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. В клинических исследованиях тофацитиниб не оценивался у пациентов с тяжёлой (класс C по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») или у пациентов с положительным результатом теста на гепатит B или гепатит C во время скрининга.

Взаимодействия

Тофацитиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не является ингибитором изоформ уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не является ингибитором MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или белка множественной лекарственной резистентности при клинически значимых концентрациях.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетика у детей с ювенильным идиопатическим артритом

Данные популяционного фармакокинетического анализа, основанные на результатах применения тофацитиниба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба в форме раствора для перорального применения в эквивалентной дозе, рассчитанной на основе массы тела, два раза в сутки, указывают, что у пациентов с ЮИА клиренс и объём распределения тофацитиниба уменьшаются с уменьшением массы тела. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в экспозиции тофацитиниба (AUC) в зависимости от возраста, расовой принадлежности, пола, типа пациента или исходной степени тяжести заболевания. Межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации, %) для значений (AUC) оценивалась приблизительно в 24 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит

Тофацитиниб в комбинации с метотрексатом (MTX) показан для лечения активного ревматоидного артрита (РА) средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ на один или несколько базисных противоревматических препаратов (DMARD) или имела место непереносимость этих препаратов. Тофацитиниб может применяться в качестве монотерапии при непереносимости MTX или нецелесообразности лечения MTX (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Псориатический артрит

Тофацитиниб в комбинации с MTX показан для лечения активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ на предыдущую терапию базисными противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания (DMARD), или имела место непереносимость.

Анкилозирующий спондилит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (АС), у которых не была достигнута адекватная ответная реакция на стандартную терапию.

Язвенный колит

Тофацитиниб показан для лечения взрослых пациентов с активным язвенным колитом (ВК) средней или тяжелой степени, у которых наблюдалась недостаточная ответная реакция на стандартную терапию или терапию биологическими препаратами, потеря ответа на лечение этими препаратами или их непереносимость.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА)

Тофацитиниб показан для лечения активного полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF–] результатом теста на ревматоидный фактор и распространенного олигоартрита) у пациентов детского возраста с массой тела ≥ 40 кг, у которых наблюдался недостаточный ответ на предыдущую терапию DMARD.

Тофацитиниб может применяться в комбинации с МТХ или в качестве монотерапии при непереносимости МТХ или если продолжение применения МТХ является нецелесообразным.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

Активная форма туберкулеза (ТБ), тяжелые инфекции, такие как сепсис, или оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и лактация (см. раздел «Применение при беременности или в период грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на фармакокинетику (ФК) тофацитиниба

Поскольку тофацитиниб метаболизируется изоферментом CYP3A4, возможно возникновение взаимодействий с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или когда одновременное применение одного или нескольких лекарственных средств (например, флуконазола) приводит как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к мощному ингибированию CYP2C19 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Экспозиция тофацитиниба уменьшается при одновременном применении с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, рифампицином). Маловероятно, что ингибиторы CYP2C19 отдельно или Р-гликопротеина будут существенно изменять ФК тофацитиниба.

Одновременное применение с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4), флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4 и мощный ингибитор CYP2C19), такролимусом (умеренный ингибитор CYP3A4) и циклоспорином (умеренный ингибитор CYP3A4) повышало значения AUC тофацитиниба, тогда как рифампицин (мощный индуктор изоферментов системы CYP) снижал значения AUC тофацитиниба. Одновременное применение тофацитиниба с мощными индукторами изоферментов системы CYP (например, рифампицином) может привести к потере или снижению клинического ответа. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с тофацитинибом не рекомендуется. Одновременное применение с кетоконазолом и флуконазолом приводило к повышению значений Cmax тофацитиниба, тогда как такролимус, циклоспорин и рифампицин снижали значения Cmax тофацитиниба. Одновременное применение с MTX в дозе 15–25 мг один раз в неделю не влияло на ФК тофацитиниба у пациентов с РА (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тофацитиниба

Примечание: Под контрольной группой понимаются пациенты, получавшие только тофацитиниб.

• а Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки пациентам, получавшим дозу 10 мг два раза в сутки. Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки пациентам, получавшим дозу 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Потенциальная способность тофацитиниба влиять на ФК других лекарственных средств

Одновременное применение тофацитиниба не оказывало влияния на ФК пероральных контрацептивов — левоноргестрела и этинилэстрадиола — у здоровых женщин-добровольцев.

У пациентов с РА одновременное применение тофацитиниба с МТХ в дозе 15–25 мг один раз в неделю снижало значения AUC и Cmax МТХ на 10 и 13 % соответственно. Степень снижения экспозиции МТХ не требует изменения индивидуально подобранной дозы МТХ.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия лекарственных средств проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Ниже перечисленным группам пациентов тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения:

• пациентам в возрасте 65 лет и старше;
• пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, текущее курение или длительное курение в анамнезе);
• пациентам с факторами риска развития злокачественных новообразований (например, наличие злокачественного новообразования в настоящее время или в анамнезе).

Применение пациентам в возрасте 65 лет и старше

С учетом повышенного риска развития серьезных инфекций, инфаркта миокарда, злокачественных новообразований и смерти от любого причины при применении тофацитиниба пациентам в возрасте 65 лет и старше, тофацитиниб следует применять таким пациентам только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения (см. дополнительную информацию ниже).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

Применение тофацитиниба в комбинации с биологическими препаратами, такими как антагонисты фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкина (IL)-1R, антагонисты IL-6R, моноклональные антитела к CD20, антагонисты IL‑17, антагонисты IL‑12/IL‑23, антиинтегрины, селективные модуляторы костимуляции, а также с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, не изучалось, поэтому следует избегать таких комбинаций из-за возможного усиления иммуносупрессии и повышенного риска развития инфекций.

В клинических исследованиях по показанию РА наблюдалась более высокая частота побочных реакций при применении комбинации тофацитиниба с МТХ по сравнению с монотерапией тофацитинибом.

Применение тофацитиниба в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы 4 не изучалось в клинических исследованиях с применением тофацитиниба.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные осложнения в виде ВТЭ, включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), некоторые случаи были летальными, и тромбоз глубоких вен (ТГВ). В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдался дозозависимый повышенный риск развития ВТЭ при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

В поисковом ретроспективном анализе в рамках этого исследования, проведенном с участием пациентов с известными факторами риска ВТЭ, случаи развития ВТЭ в дальнейшем наблюдались чаще у пациентов, получавших тофацитиниб и у которых через 12 месяцев терапии уровень D-димера был в два раза выше верхней границы нормы (≥ 2 × ВГН), по сравнению с пациентами с уровнем D-димера < 2 × ВГН; эта тенденция не наблюдалась у пациентов, получавших ингибиторы ФНО. Интерпретация ограничена низким количеством событий ВТЭ и ограниченными результатами анализов на D-димер (который оценивался только на исходном уровне, через 12 месяцев и в конце исследования). У пациентов, у которых не было ВТЭ во время исследования, средние уровни D-димера были значимо снижены на 12-м месяце по сравнению с исходным уровнем во всех группах терапии. Однако уровни D-димера ≥ 2 × ВГН на 12-м месяце наблюдались примерно у 30 % пациентов без последующих событий ВТЭ, что указывает на ограниченную специфичность анализа на D-димер в этом исследовании.

Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется применять пациентам с РА, у которых есть известные факторы риска ВТЭ, серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) и факторы риска развития злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний или факторами риска развития злокачественных новообразований (см. также этот раздел «Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)» и «Злокачественные новообразования») тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Пациентам с факторами риска ВТЭ, отличными от MACE или факторов риска злокачественных новообразований, тофацитиниб следует применять с осторожностью. Факторы риска ВТЭ, отличные от MACE или факторов риска злокачественных новообразований, включают предшествующие события ВТЭ; к группам риска относятся пациенты, перенесшие серьезную операцию, иммобилизацию; пациенты, применяющие комбинированные гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию; пациенты с наследственными нарушениями свертывания крови. Во время терапии тофацитинибом следует периодически проводить повторное обследование пациентов для оценки риска ВТЭ.

Пациентам с РА и с известными факторами риска ВТЭ следует выполнить анализ для определения уровня D-димера примерно через 12 месяцев после начала терапии. Если результат теста на D-димер составляет ≥ 2 × ВГН, то перед принятием решения о продолжении терапии тофацитинибом следует убедиться, что клиническая польза такой терапии превышает ее риски.

Пациентам с признаками и симптомами ВТЭ следует немедленно провести обследование и в случае подозрения на ВТЭ прекратить применение тофацитиниба независимо от дозы или показания, по которому он применялся.

Тромбоз вен сетчатки

Сообщалось о тромбозе вен сетчатки (ТВС) у пациентов, получавших тофацитиниб (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении симптомов, которые могут указывать на ТВС.

Серьезные инфекции

Сообщалось о серьезных и иногда летальных инфекциях, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими условно патогенными (оппортунистическими) микроорганизмами, у пациентов, получавших терапию тофацитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск оппортунистических инфекций выше в азиатском географическом регионе (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с ревматоидным артритом, получающие кортикостероиды, могут быть склонны к развитию инфекций.

Не следует начинать терапию тофацитинибом пациентам с активными инфекциями, включая локализованные.

Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам:

• с рецидивирующими инфекциями;
• с наличием в анамнезе серьезных или оппортунистических инфекций;
• которые проживали в районах эндемичных микозов или путешествовали в них;
• которые имеют сопутствующие заболевания, которые могут делать пациентов более склонными к развитию инфекций.

Во время и после терапии тофацитинибом следует тщательно наблюдать за пациентами для раннего выявления признаков и симптомов инфекции. Если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, терапию этим препаратом следует временно приостановить. Пациенту, у которого во время терапии тофацитинибом развивается новая инфекция, необходимо немедленно выполнить полное диагностическое обследование, которое подходит для пациентов с ослабленным иммунитетом, начать соответствующую антимикробную терапию и тщательно наблюдать за состоянием такого пациента.

Поскольку у пожилых людей и в популяции пациентов с сахарным диабетом в целом частота случаев возникновения инфекций повышается, следует с осторожностью применять препарат при лечении пожилых людей и пациентов с диабетом (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность применения тофацитиниба пациентам в возрасте 65 лет и старше следует рассматривать только в случае отсутствия надлежащих альтернативных методов терапии.

Риск инфицирования может повышаться с увеличением степени лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекции у пациента следует учитывать данные о количестве лимфоцитов. Критерии прекращения терапии и выполнения мониторинга при лимфопении приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Туберкулез

Перед началом терапии следует тщательно взвесить риски и пользу от применения препарата пациентам:

• которые были в контакте с больным туберкулезом;
• которые проживали в районах эндемичного туберкулеза или путешествовали в них.

Перед началом применения тофацитиниба и во время его применения (с интервалами, указанными в соответствующих рекомендациях) пациентам следует выполнять обследование и анализы для выявления латентной или активной инфекции.

Пациенты с латентным туберкулезом, у которых был получен положительный результат анализа, перед началом применения тофацитиниба должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии.

Целесообразность противотуберкулезной терапии перед применением тофацитиниба также следует рассмотреть для пациентов с отрицательным результатом теста на туберкулез, но у которых в анамнезе был латентный или активный туберкулез и нет подтверждения того, что пациент прошел надлежащий курс лечения, или для пациентов, у которых результат теста отрицательный, но присутствуют факторы риска инфицирования туберкулезом. Рекомендуется проконсультироваться с медицинским работником, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы помочь принять решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента. Необходимо тщательно отслеживать признаки и симптомы развития туберкулеза, особенно у пациентов, у которых до начала терапии был получен отрицательный результат теста на латентную туберкулезную инфекцию.

Реактивация вирусной инфекции

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались случаи реактивации вирусных инфекций и случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Среди пациентов, получавших терапию тофацитинибом, заболеваемость опоясывающим герпесом повышается в следующих подгруппах:

• пациенты из Японии или Кореи;
• пациенты с абсолютным количеством лейкоцитов менее 1000 клеток/мм³ (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• пациенты с длительным ревматоидным артритом, ранее получавшие два или более биологических противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания (DMARD);
• пациенты, получавшие этот препарат в дозе 10 мг два раза в сутки.

Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациенты с положительным результатом скринингового теста на гепатит B или C не допускались к участию в клинических исследованиях. Перед началом и во время терапии тофацитинибом следует выполнять скрининговое обследование на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями.

Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (включая инфаркт миокарда)

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (major adverse cardiovascular events, MACE).

В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения инфаркта миокарда при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам в возрасте 65 лет и старше, пациентам, которые курят или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых осложнений тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Тофацитиниб может влиять на способность организма препятствовать развитию злокачественных новообразований.

В рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного фактора риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось повышение частоты возникновения злокачественных новообразований, особенно немеланомного рака кожи (НМРШ), рака легких и лимфомы, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами ФНО (см. раздел «Побочные реакции»).

НМРШ, рак легких и лимфома у пациентов, получавших тофацитиниб, также наблюдались в других клинических исследованиях и в пострегистрационный период.

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались и другие злокачественные новообразования в клинических исследованиях и в пострегистрационный период, в частности, рак молочной железы, меланома, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше, пациентам, которые курят или курили в течение длительного времени в прошлом, а также пациентам с другими факторами риска злокачественных новообразований (например, с наличием злокачественных новообразований в настоящее время или в анамнезе, за исключением успешно вылеченного немеланомного рака кожи) тофацитиниб следует применять только при отсутствии соответствующих альтернативных методов лечения. Всем пациентам, особенно тем, кто имеет повышенный риск развития рака кожи, рекомендуется периодически проводить осмотр кожи (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких

Также рекомендуется с осторожностью применять этот лекарственный препарат пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе, поскольку они могут быть более склонны к развитию инфекций. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (некоторые из них имели летальные исходы) у пациентов, получавших тофацитиниб в клинических исследованиях по показанию РА и в пострегистрационный период, хотя роль ингибирования янус-киназ (JAK) в этих случаях неизвестна. Известно, что пациенты азиатского происхождения с РА имеют более высокий риск развития интерстициального заболевания легких, поэтому применять этот препарат таким пациентам следует с осторожностью.

Перфорация стенок желудочно-кишечного тракта

В клинических исследованиях сообщалось о случаях перфорации стенок желудочно-кишечного тракта, хотя роль ингибирования JAK в этих случаях неизвестна. Тофацитиниб следует применять с осторожностью пациентам, у которых может быть повышен риск перфорации стенок желудочно-кишечного тракта (например, пациентам с дивертикулитом в анамнезе; пациентам, которые одновременно получают кортикостероиды и/или нестероидные противовоспалительные препараты). Пациентам, у которых появились новые признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, следует немедленно выполнить обследование для раннего выявления перфорации стенок желудочно-кишечного тракта.

Переломы

У пациентов, получавших тофацитиниб, наблюдались переломы. Тофацитиниб следует с осторожностью применять пациентам с известными факторами риска переломов, такими как пожилые люди, женщины и пациенты, которые применяют кортикостероиды, независимо от показания к применению и дозы препарата.

Печеночные ферменты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты случаев повышения уровня печеночных ферментов у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью рассматривать вопрос о начале терапии тофацитинибом у пациентов с повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), особенно на фоне одновременного применения потенциально гепатотоксических лекарственных средств, таких как метотрексат. После начала терапии рекомендуется осуществлять рутинный мониторинг биохимических показателей функции печени и как можно быстрее выяснить причины любого наблюдаемого повышения уровня печеночных ферментов для выявления возможных случаев медикаментозного поражения печени. Если есть подозрение на медикаментозное поражение печени, применение тофацитиниба следует прекратить, пока этот диагноз не будет исключен.

Гиперчувствительность

В пострегистрационный период сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, связанных с применением тофацитиниба. Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; возникали серьезные реакции. В случае возникновения любой серьезной аллергической или анафилактической реакции применение тофацитиниба следует немедленно прекратить.

Лабораторные параметры

Лимфоциты

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения лимфопении по сравнению с плацебо. Количество лимфоцитов менее 750 клеток/мм³ было ассоциировано с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций. Рекомендуется не начинать и не продолжать терапию тофацитинибом пациентам, у которых подтверждена абсолютная концентрация лимфоцитов составляет менее 750 клеток/мм³. Количество лимфоцитов следует контролировать на исходном уровне и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нейтрофилы

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением частоты возникновения нейтропении (количество нейтрофилов менее 2000 клеток/мм³) по сравнению с плацебо. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом взрослым пациентам с абсолютной концентрацией нейтрофилов (АКН) менее 1000 клеток/мм³ и детям с АКН менее 1200 клеток/мм³. АКН следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня АКН (см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Гемоглобин

Терапия тофацитинибом была ассоциирована со снижением уровня гемоглобина. Не рекомендуется начинать терапию тофацитинибом взрослым пациентам с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл и детям с уровнем гемоглобина менее 10 г/дл. Уровень гемоглобина следует контролировать на исходном уровне, после 4–8 недель терапии и каждые 3 месяца после этого. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина см. в разделе «Способ применения и дозы».

Мониторинг уровня липидов

Терапия тофацитинибом была ассоциирована с увеличением уровней липидов, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальный эффект обычно наблюдался в течение 6 недель после начала терапии. Оценку липидного профиля необходимо выполнять через 8 недель после начала терапии тофацитинибом. Лечение гиперлипидемии следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями. Повышенные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП, ассоциированные с тофацитинибом, можно снизить до уровня, который был до начала терапии препаратом Ксельянз, с помощью применения статинов.

Гипогликемия у пациентов, получающих лечение сахарного диабета

Сообщалось о случаях гипогликемии после начала терапии тофацитинибом у пациентов, получавших препараты для лечения сахарного диабета. В случае развития гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата.

Вакцинация

Перед началом терапии тофацитинибом всем пациентам, особенно пациентам с полиартрикулярной формой ювенильного идиопатического артрита, рекомендуется выполнить все прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Существуют рекомендации не применять живые вакцины одновременно с тофацитинибом. При принятии решения о применении живых вакцин перед началом терапии тофацитинибом следует учитывать наличие ранее иммуносупрессии у пациента.

Целесообразность профилактического вакцинирования против опоясывающего герпеса следует рассматривать в соответствии с рекомендациями по вакцинации. Особое внимание следует уделять пациентам с длительным ревматоидным артритом, которые ранее получали два или более биологических DMARD. Если принято решение о применении живой вакцины против опоясывающего герпеса, ее следует назначать только пациентам с достоверным анамнезом ветряной оспы или пациентам, которые являются серопозитивными к вирусу ветряной оспы (VZV). Если анамнез ветряной оспы считается сомнительным или недостоверным, рекомендуется выполнить тест на антитела к VZV.

Вакцинацию живыми вакцинами следует выполнять не менее чем за 2 недели, но желательно за 4 недели до начала терапии тофацитинибом или в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации и совместимости вакцин с иммуномодулирующими лекарственными средствами. В настоящее время нет данных о вторичной передаче инфекции через живые вакцины пациентам, получающим тофацитиниб.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот препарат.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

С целью информирования о рисках, связанных с применением тофацитиниба, и предоставления рекомендаций по снижению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления, для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке https://www.pfizer.ua/2216 находится информационная Памятка для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Стандартных и надлежащим образом контролируемых исследований применения тофацитиниба беременным женщинам не проводилось. Было показано, что тофацитиниб вызывает тератогенные эффекты у крыс и кроликов и влияет на роды, а также пери/постнатальное развитие потомства.

В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать надлежащие средства контрацепции во время терапии тофацитинибом и в течение не менее 4 недель после приема последней дозы.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тофацитиниб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Тофацитиниб выделялся с молоком у крыс в период лактации. В качестве меры предосторожности применение тофацитиниба во время кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Репродуктивная функция

Формальных исследований потенциального влияния этого лекарственного средства на фертильность у человека не проводилось. У крыс тофацитиниб вызывал нарушение фертильности у самок, но не у самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тофацитиниб не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Начинать и проводить терапию следует под контролем медицинского работника, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, для лечения которых назначен тофацитиниб.

Дозы

Ревматоидный артрит и псориатический артрит

Рекомендуемая доза составляет по одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, 5 мг два раза в сутки ежедневно; эту дозу превышать нельзя.

При применении в комбинации с МТХ коррекция дозы не требуется.

Анкилозирующий спондилоартрит

Рекомендуемая доза тофацитиниба составляет 5 мг два раза в сутки.

Язвенный колит

Индукционная терапия

Для индукции ответа рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение 8 недель.

Пациентам, у которых к 8-й неделе не наблюдается достаточный терапевтический ответ, индукционную дозу 10 мг два раза в сутки можно продлить еще на 8 недель (то есть в общей сложности 16 недель), после чего применяют дозу 5 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии. Индукционную терапию тофацитинибом следует прекратить у любого пациента, у которого к 16-й неделе не появились признаки положительного терапевтического эффекта.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая доза тофацитиниба в качестве поддерживающей терапии составляет 5 мг перорально два раза в сутки.

Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии не рекомендуется применять пациентам с ВЗК, у которых имеются известные факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и факторы риска развития злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Для пациентов с ВЗК, у которых нет повышенного риска развития ВТЭ, МАСЕ и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»), можно рассмотреть возможность применения тофацитиниба в дозе 10 мг перорально два раза в сутки, если у пациента наблюдалось снижение ответа на тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и не было ответа на альтернативные препараты для лечения язвенного колита, такие как ингибиторы фактора некроза опухоли (ингибиторы ФНО). Тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в качестве поддерживающей терапии следует применять в течение кратчайшего возможного срока. Необходимо применять самую низкую эффективную дозу, необходимую для поддержания ответа.

Пациентам, которые ответили на терапию тофацитинибом, дозу кортикостероидов можно снижать и/или отменять в соответствии со стандартами лечения.

Возобновление терапии при ВЗК

Если терапия была прервана, можно рассмотреть возможность возобновления лечения тофацитинибом. При потере ответа можно рассмотреть целесообразность повторного курса индукционной терапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях период, в течение которого терапию приостанавливали, составлял до 1 года. Эффективность может быть восстановлена через 8 недель терапии в дозе 10 мг два раза в сутки.

Полиартрикулярный ЮИА (дети с массой тела ≥ 40 кг)

Тофацитиниб можно применять как монотерапию или в комбинации с МТХ.

Рекомендуемая доза тофацитиниба в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, для пациентов детского возраста с массой тела ≥ 40 кг составляет 5 мг два раза в сутки.

Пациентам детского возраста с массой тела < 40 кг следует применять другие лекарственные формы тофацитиниба (раствор для перорального применения).

Временное приостановление и полная отмена применения препарата взрослым и детям

Если у пациента развилась серьезная инфекция, терапию тофацитинибом следует временно приостановить до достижения контроля над инфекцией.

Приостановление дозирования может потребоваться при лечении дозозависимых отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов, в частности лимфопении, нейтропении и анемии. Как показано в таблицах 1, 2 и 3 ниже, рекомендации по временному приостановлению применения лекарственного средства или окончательной отмене терапии зависят от степени тяжести отклонений от нормы по результатам лабораторных анализов (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется не начинать дозирование препарата пациентам, у которых абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) составляет менее 750 клеток/мм³.

Таблица 1. Низкое абсолютное количество лимфоцитов

Рекомендуется не начинать терапию взрослым пациентам, у которых абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет менее 1000 клеток/мм³. Рекомендуется не начинать терапию детям, у которых АКН составляет менее 1200 клеток/мм³.

Таблица 2. Низкое абсолютное количество нейтрофилов

Рекомендуется не начинать терапию взрослым пациентам, у которых уровень гемоглобина ниже 9 г/дл. Рекомендуется не начинать терапию детям, у которых уровень гемоглобина ниже 10 г/дл.

Таблица 3. Низкий уровень гемоглобина

Взаимодействия

Общую суточную дозу тофацитиниба следует уменьшить вдвое пациентам, получающим мощные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP) (например, кетоконазол), а также пациентам, одновременно получающим один или несколько лекарственных средств, вызывающих умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а именно:

• Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки пациентам, получающим дозу 5 мг два раза в сутки (относится как к взрослым, так и к детям).
• Дозу тофацитиниба следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки пациентам, получающим дозу 10 мг два раза в сутки (взрослым пациентам).

Относится только к детям: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение наблюдается в течение 18 недель после начала терапии тофацитинибом. Пациентам, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, но с тщательным взвешиванием всех преимуществ и рисков.

Прекращение терапии при анкилозирующем спондилите

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение при АС наблюдается в течение 16 недель после начала терапии тофацитинибом. Пациентам, у которых в течение этого периода не наблюдается клинического улучшения, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, но с тщательным взвешиванием всех преимуществ и рисков.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. Данные по применению препарата пациентам в возрасте старше 75 лет в настоящее время ограничены. Рекомендации по применению пациентам в возрасте 65 лет и старше см. в разделе «Особенности применения».

Печеночная недостаточность

Таблица 4. Коррекция дозы при печеночной недостаточности

Почечная недостаточность

Таблица 5. Коррекция дозы при почечной недостаточности

Дети

Безопасность и эффективность применения тофацитиниба детям в возрасте до 2 лет при ювенильном идиопатическом артрите с полиартрикулярным течением не оценивались. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения тофацитиниба детям в возрасте до 18 лет при других показаниях (например, при язвенном колите) не оценивались. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для перорального применения.

Тофацитиниб применяют перорально во время еды или независимо от приёма пищи.

Для пациентов с затруднённым глотанием таблетки тофацитиниба можно измельчить и дать проглотить с водой.

Дети.

Применение препарата Ксельянз в форме таблеток в дозировке 5 мг для лечения активного полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространённого олигоартрита) возможно только у детей с массой тела ≥ 40 кг.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям по другим показаниям, кроме активного полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита (полиартрита с положительным [RF+] или отрицательным [RF-] результатом теста на ревматоидный фактор и распространённого олигоартрита), не установлены.

Передозировка.

При передозировке рекомендуется наблюдать за пациентом с целью выявления признаков и симптомов побочных реакций. Специфического антидота при передозировке тофацитинибом не существует. Показано симптоматическое и поддерживающее лечение.

Данные фармакокинетики при однократном применении доз до 100 мг включительно у здоровых добровольцев указывают на то, что более 95 % введённой дозы будет выведено в течение 24 часов.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Ревматоидный артрит

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании долгосрочной безопасности у всей популяции пациентов, которым показан этот препарат, наиболее частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось при применении тофацитиниба, были пневмония (1,7 %), опоясывающий герпес (0,6 %), инфекции мочевыводящих путей (0,4 %), флегмона (0,4 %), дивертикулит (0,3 %) и аппендицит (0,2 %). Среди оппортунистических инфекций, зарегистрированных при применении тофацитиниба, были туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, поли-дерматомный опоясывающий герпес, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусные инфекции и листериоз. У некоторых пациентов наблюдались диссеминированные, а не локализованные формы заболеваний. Также могут возникать другие серьезные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях (например, кокцидиоидомикоз).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых плацебо или метотрексатом, были головная боль (3,9 %), инфекции верхних дыхательных путей (3,8 %), вирусная инфекция верхних дыхательных путей (3,3 %), диарея (2,9 %), тошнота (2,7 %) и артериальная гипертензия (2,2 %).

Доля пациентов, которым была прекращена терапия из-за побочных реакций в течение первых 3 месяцев терапии в двойных слепых исследованиях, контролируемых плацебо или метотрексатом, составила 3,8 % среди пациентов, получавших тофацитиниб. Наиболее частыми инфекциями, приведшими к прекращению терапии в течение первых 3 месяцев, в контролируемых клинических исследованиях были опоясывающий герпес (0,19 %) и пневмония (0,15 %).

Псориатический артрит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным ПсА, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Анкилозирующий спондилит

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с активным АС, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся у пациентов с РА, получавших тофацитиниб.

Язвенный колит

Наиболее часто сообщали о побочных реакциях у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки в исследованиях индукционной терапии; это были головная боль, назофарингит, тошнота и артралгия.

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии в группах лечения тофацитинибом и плацебо наиболее частыми категориями серьезных побочных реакций были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, а наиболее частой серьезной побочной реакцией было ухудшение течения ЯК.

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с ЯК, получавших тофацитиниб, соответствовал профилю безопасности тофацитиниба при применении по показанию РА.

Список побочных реакций

Побочные реакции, перечисленные ниже, были зарегистрированы в клинических исследованиях у пациентов с РА, ПсА, АС и ЯК. Реакции классифицированы по системно-органным классам и общепринятым категориям частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) или частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В каждой группе частоты побочные реакции перечислены в порядке снижения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: пневмония, грипп, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, синусит, бронхит, назофарингит, фарингит; нечасто: туберкулез, дивертикулит, пиелонефрит, флегмона, простой герпес, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция; редко: сепсис, уросепсис, диссеминированный туберкулез, бактериемия, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, пневмококковая пневмония, бактериальная пневмония, цитомегаловирусная инфекция, бактериальный артрит; очень редко: туберкулез центральной нервной системы, криптококковый менингит, некротизирующий фасциит, энцефалит, стафилококковая бактериемия, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, атипичная микобактериальная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: рак легких, немеланомный рак кожи; редко: лимфома.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: часто: лимфопения, анемия; нечасто: лейкопения, нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы: частота неизвестна: гиперчувствительность*, ангионевротический отек*, крапивница*.

Расстройства питания и нарушения обмена веществ: нечасто: дислипидемия, гиперлипидемия, обезвоживание.

Психические расстройства: нечасто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: парестезия.

Расстройства со стороны сердца: нечасто: инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: часто: артериальная гипертензия; нечасто: венозная тромбоэмболия**.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель; нечасто: одышка, отек придаточных пазух носа.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боль в животе, рвота, диарея, тошнота, гастрит, диспепсия.

Расстройства со стороны печеночной и билиарной системы: нечасто: стеатоз печени, повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровней трансаминаз, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; редко: отклонение от нормы результатов функциональной пробы печени.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: сыпь, акне; нечасто: эритема, зуд.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: артралгия; нечасто: отек суставов, тендинит; редко: мышечно-скелетная боль.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто: периферический отек; нечасто: лихорадка, повышенная утомляемость.

Обследования: часто: повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови; нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто: растяжение связок, растяжение мышц.

* Данные, полученные из спонтанных сообщений.

** Термин «венозная тромбоэмболия» охватывает тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоз вен сетчатки.

Описание отдельных побочных реакций

Венозная тромбоэмболия

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имевших по меньшей мере один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, венозная тромбоэмболия (ВТЕ) наблюдалась с повышенной частотой и дозозависимым образом у пациентов, получавших терапию тофацитинибом, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНП. Большинство этих явлений были серьезными, и некоторые имели летальные последствия. Частота возникновения (с 95%-м ДИ) тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба в дозе 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составляла 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) и 0,06 (0,01–0,17) случая на 100 пациенто-лет соответственно. По сравнению с ингибиторами ФНП коэффициент риска (HR) для ТЭЛА составил 2,93 (0,79–10,83) и 8,26 (2,49–27,43) для тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки соответственно. Большинство (97 %) пациентов, у которых во время лечения тофацитинибом наблюдали ТЭЛА, имели факторы риска ВТЕ.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным из рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы 2 и фазы 3, не наблюдалось случаев ВТЕ у 420 пациентов (233 пациенто-года наблюдения), получавших тофацитиниб в течение до 48 недель.

Язвенный колит

В продолжающемся расширенном исследовании по показанию ЯК наблюдались случаи ТЭЛА и ТГВ у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки и имевших один или несколько сопутствующих факторов риска ВТЕ.

Инфекции в целом

Ревматоидный артрит

В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 частота возникновения инфекций в период 0–3 месяца после начала терапии в группах монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 616 пациентов) и 10 мг два раза в сутки (всего 642 пациента) составляла 16,2 % (100 пациентов) и 17,9 % (115 пациентов) соответственно по сравнению с 18,9 % (23 пациента) в группе плацебо (всего 122 пациента). В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 с применением сопутствующей терапии DMARD частота возникновения инфекций в период 0–3 месяца после начала терапии в группе тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки (всего 973 пациента) и 10 мг два раза в сутки (всего 969 пациентов) плюс DMARD составляла 21,3 % (207 пациентов) и 21,8 % (211 пациентов) соответственно по сравнению с 18,4 % (103 пациента) в группе плацебо плюс DMARD (всего 559 пациентов).

Наиболее частыми инфекциями были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (3,7 и 3,2 % соответственно).

Общая частота возникновения инфекций в популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем утвержденным показаниям (всего 4867 пациентов), составляла 46,1 пациента с соответствующими побочными реакциями на 100 пациенто-лет (43,8 и 47,2 пациента с соответствующими побочными реакциями для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно). У пациентов (всего 1750), получавших препарат в качестве монотерапии, показатели частоты возникновения инфекций составляли 48,9 и 41,9 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Для пациентов (всего 3117), получавших сопутствующую терапию DMARD, показатели частоты возникновения инфекций составляли 41,0 и 50,3 пациента с соответствующими реакциями на 100 пациенто-лет для схем дозирования 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным из клинических исследований фазы 2 и фазы 3, в течение плацебо-контролируемого периода продолжительностью до 16 недель частота возникновения инфекций в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки (185 пациентов), составляла 27,6 %, а в группе плацебо (187 пациентов) этот показатель составлял 23,0 %. Согласно объединенным данным из клинических исследований фазы 2 и фазы 3, у 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение 48 недель, частота возникновения инфекций составляла 35,1 %.

Язвенный колит

В рандомизированных 8-недельных исследованиях фазы 2 и фазы 3 индукционной терапии доля пациентов, у которых возникали инфекции, составляла 21,1 % (198 пациентов) в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, по сравнению с 15,2 % (43 пациента) в группе плацебо. В рандомизированном 52-недельном исследовании фазы 3 поддерживающей терапии доля пациентов, у которых возникали инфекции, составляла 35,9 % (71 пациент) в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, и 39,8 % (78 пациентов) в группе, получавшей тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, по сравнению с 24,2 % (48 пациентов) в группе плацебо.

За весь период терапии тофацитинибом чаще всего сообщали о назофарингите, который был зарегистрирован у 18,2 % пациентов (211 пациентов).

За все время терапии тофацитинибом в этом исследовании общая частота возникновения инфекций составляла 60,3 явления на 100 пациенто-лет (у 49,4 % пациентов; всего у 572 пациентов).

Серьезные инфекции

Ревматоидный артрит

В 6-месячных и 24-месячных контролируемых клинических исследованиях частота возникновения серьезных инфекций в группе монотерапии тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки составляла 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. В группе монотерапии тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки частота возникновения соответствующих явлений составляла 1,6 пациента на 100 пациенто-лет; в группе плацебо эта частота составляла 0 явлений на 100 пациенто-лет, а в группе МТХ – 1,9 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет.

В исследованиях продолжительностью 6, 12 или 24 месяца частота возникновения серьезных инфекций в группах, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки плюс DMARD, составляла 3,6 и 3,4 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно по сравнению с 1,7 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет в группе плацебо плюс DMARD.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности, в которую включали пациентов, получавших тофацитиниб по всем утвержденным показаниям, общая частота возникновения серьезных инфекций составляла 2,4 и 3,0 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет для групп тофацитиниба в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. К наиболее частым серьезным инфекциям относились пневмония, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, флегмона, гастроэнтерит и дивертикулит. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось дозозависимое увеличение серьезных инфекций при применении тофацитиниба по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНП (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95%-м ДИ) серьезных инфекций в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составляла 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) и 2,44 (2,02; 2,92) случая на 100 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков серьезных инфекций при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и тофацитиниба 5 мг два раза в сутки по сравнению с ингибиторами ФНП составило 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) соответственно.

Анкилозирующий спондилит

Согласно объединенным данным из клинических исследований фазы 2 и фазы 3, на 316 пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение периода до 48 недель, был зарегистрирован один случай серьезной инфекции (асептический менингит), то есть показатель частоты составлял 0,43 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет.

Язвенный колит

Частота возникновения и виды серьезных инфекций, зарегистрированных в клинических исследованиях по показанию ЯК, в целом были подобны тем, о которых сообщалось в клинических исследованиях по показанию РА в группах монотерапии тофацитинибом.

Серьезные инфекции у пациентов пожилого возраста

Из 4271 пациента, участвовавших в исследованиях I–VI, всего 608 пациентов с РА были в возрасте 65 лет и старше, в том числе было 85 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Частота возникновения серьезных инфекций среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших тофацитиниб, была выше, чем у пациентов в возрасте младше 65 лет (4,8 на 100 пациенто-лет по сравнению с 2,4 на 100 пациенто-лет соответственно).

В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска наблюдалось увеличение серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с соответствующим показателем при применении ингибиторов ФНП или тофацитиниба 5 мг два раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения (с 95%-м ДИ) серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составляла 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) и 3,73 (2,81; 4,85) случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Отношение рисков серьезных инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и тофацитиниба 10 мг два раза в сутки по сравнению с ингибиторами ФНП составило 1,08 (0,74, 1,58) и 1,55 (1,10, 2,19) соответственно.

Серьезные инфекции, наблюдавшиеся в пострегистрационных неинтервенционных исследованиях безопасности

Данные пострегистрационного неинтервенционного исследования безопасности, в котором оценивали тофацитиниб у пациентов с РА из регистра (US Corrona), указывают, что количественно более высокая частота возникновения серьезных инфекций наблюдалась для схемы 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, по сравнению с 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки. Приблизительная частота (95%-й ДИ) (то есть без поправки на возраст или пол) от наличия каждой лекарственной формы препарата через 12 месяцев после начала терапии составляла 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21), а через 36 месяцев – 4,71 (3,08; 6,91) и 2,79 (2,01; 3,77) пациента с явлениями на 100 пациенто-лет в группах, получавших тофацитиниб 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки, и тофацитиниб 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки соответственно. Нескорректированный коэффициент риска составлял 1,30 (95%-й ДИ: 0,67; 2,50) через 12 месяцев и 1,93 (95%-й ДИ: 1,15; 3,24) через 36 месяцев для тофацитиниба 11 мг, таблетки пролонгированного действия, один раз в сутки по сравнению с тофацитинибом 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, два раза в сутки. Эти утверждения основаны на данных для небольшого количества пациентов с явлениями, которые отмечались с относительно большими доверительными интервалами и в ограниченный период наблюдения.

Реактивация вирусной инфекции

Пациенты японского или корейского происхождения, получающие тофацитиниб, или пациенты с длительным РА, ранее получавшие два или более биологических DMARD, или пациенты с АКЛ менее 1000 клеток/мм3, или пациенты, получающие тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, могут иметь повышенный риск развития опоясывающего герпеса (см. раздел «Особенности применения»).

В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось увеличение числа случаев опоясывающего герпеса в группе применения тофацитиниба по сравнению с таковыми в группе применения ингибиторов ФНП. Частота возникновения (95%-й ДИ) опоясывающего герпеса в группе тофацитиниба в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составляла 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) и 1,18 (0,90; 1,52) случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Лабораторные анализы

Лимфоциты

В контролируемых клинических исследованиях с изучением показания РА подтвержденное снижение АКЛ менее 500 клеток/мм3 наблюдалось у 0,3 % пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм3 – у 1,9 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА подтвержденное снижение АКЛ до уровня менее 500 клеток/мм3 наблюдалось у 1,3 % пациентов, а АКЛ в диапазоне между 500 и 750 клеток/мм3 – у 8,4 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки.

Подтвержденное снижение АКЛ менее 750 клеток/мм3 было ассоциировано с повышенной частотой возникновения серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения в АКЛ, наблюдавшиеся во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА.

Нейтрофилы

В контролируемых клинических исследованиях с изучением показания РА подтвержденное снижение АКН до значений менее 1000 клеток/мм3 наблюдалось у 0,08 % пациентов из объединенной популяции пациентов, получавших дозы 5 мг два раза в сутки и 10 мг два раза в сутки. Подтвержденного снижения АКН до уровня менее 500 клеток/мм3 не отмечалось ни в одной группе терапии. Четкой связи между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций не было.

В популяции для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА характер и частота возникновения подтвержденного снижения АКН оставались на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения в АКН, наблюдавшиеся во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА.

Тромбоциты

В контролируемых клинических исследованиях фазы 3 (по показаниям РА, ПсА, АС, ЯК) в исследование допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3, поэтому на данный момент нет информации о применении тофацитиниба пациентам с количеством тромбоцитов < 100 000 клеток/мм3 до начала терапии тофацитинибом.

Печеночные ферменты

Подтвержденные случаи повышения уровня печеночных ферментов в три раза выше верхней границы нормы (3 × ВГН) у пациентов с РА наблюдались редко. У пациентов, у которых наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов, изменение схемы терапии (например, уменьшение дозы сопутствующего DMARD, приостановление применения тофацитиниба или снижение дозы тофацитиниба) помогало снизить или нормализовать уровни печеночных ферментов.

В контролируемой части исследования фазы 3 с изучением монотерапии при РА (0–3 месяца) (исследование I) повышение уровня АЛТ до значений более 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений более 3 × ВГН наблюдалось у 1,65 %, 0,41 % и 0 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В исследовании фазы 3 с изучением монотерапии при РА (0–24 месяца) (исследование VI) повышение уровня АЛТ до значений более 3 × ВГН отмечалось у 7,1 %, 3,0 % и 3,0 % пациентов, получавших МТХ, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно. В этом исследовании повышение уровня АСТ до значений более 3 × ВГН наблюдалось у 3,3 %, 1,6 % и 1,5 % пациентов, получавших МТХ, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно.

В контролируемой части исследований фазы 3 у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию DMARD (0–3 месяца) (исследования II–V) повышение уровня АЛТ до значений более 3 × ВГН отмечалось у 0,9 %, 1,24 % и 1,14 % пациентов, принимавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. В этих исследованиях повышение уровня АСТ до значений более 3 × ВГН наблюдалось у 0,72 %, 0,5 % и 0,31 % пациентов, получавших плацебо, тофацитиниб 5 мг и тофацитиниб 10 мг два раза в сутки соответственно.

В долгосрочных расширенных исследованиях у пациентов с РА при монотерапии повышение уровня АЛТ до значений более 3 × ВГН отмечалось у 1,1 % и 1,4 % пациентов, получавших тофацитиниб 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений более 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки.

В долгосрочных расширенных исследованиях у пациентов с РА, получавших сопутствующую терапию DMARD, повышение уровня АЛТ до значений более 3 × ВГН наблюдалось у 1,8 % и 1,6 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозах 5 мг и 10 мг два раза в сутки соответственно. Повышение уровня АСТ до значений более 3 × ВГН наблюдалось у < 1,0 % пациентов в группах тофацитиниба 5 мг и 10 мг два раза в сутки.

В большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений повышение активности АЛТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 6,01 %, 6,54 % и 3,77 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНП соответственно. Повышение активности АСТ до значений 3 × ВГН или выше наблюдалось у 3,21 %, 4,57 % и 2,38 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНП соответственно.

В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения уровней печеночных ферментов, наблюдавшиеся во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА.

Липиды

В контролируемых двойных слепых клинических исследованиях РА первый мониторинг повышения уровней липидов (общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПВП, триглицеридов) проводили через 1 месяц после начала терапии тофацитинибом. Повышение уровней наблюдалось в этот временной точке и оставалось стабильным после этого.

Изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения исследования (6–24 месяца) в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с РА подытожены ниже.

• Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 16 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 19 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки.
• Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 17 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 18 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев терапии, а через 24 месяца терапии этот уровень увеличился на 19 % в группе тофацитиниба 5 мг два раза в сутки и на 20 % в группе тофацитиниба 10 мг два раза в сутки.

После прекращения терапии тофацитинибом уровни липидов возвращались к исходному уровню.

Среднее соотношение холестерина ЛПНП / холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина B (ApoB) / аполипопротеина A1 (ApoA1) практически не изменялось у пациентов, получавших тофацитиниб.

В контролируемом клиническом исследовании с изучением показания РА повышенные уровни холестерина ЛПНП и ApoB снизились до уровней, имевшихся до начала лечения, в ответ на терапию статинами.

В популяциях для оценки долгосрочной безопасности у пациентов с РА повышение уровней липидов оставалось на том же уровне, который наблюдался в контролируемых клинических исследованиях.

Ниже подытожены изменения липидного профиля от исходного уровня до завершения 24 месяцев, наблюдавшиеся в большом (N = 4362) рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте от 50 лет с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений.

• Средний уровень холестерина ЛПНП на 12-й месяц увеличился на 13,80 %, 17,04 % и 5,50 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНП соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 12,71 %, 18,14 % и 3,64 % соответственно.
• Средний уровень холестерина ЛПВП на 12-й месяц увеличился на 11,71 %, 13,63 % и 2,82 % у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибиторы ФНП соответственно. На 24-й месяц увеличение составило 11,58 %, 13,54 % и 1,42 % соответственно.

В клинических исследованиях по показанию ЯК изменения уровней липидов, наблюдавшиеся во время лечения тофацитинибом, были аналогичны изменениям, отмечавшимся в клинических исследованиях по показанию РА.

Инфаркт миокарда

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) пострегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95%-й ДИ) нелетального инфаркта миокарда у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНП, составляла 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) и 0,16 (0,07; 0,31) пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда со смертельным исходом, причем частота их возникновения была аналогичной такой частоте у пациентов, получавших тофацитиниб, и у пациентов, получавших ингибиторы ФНП (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения не менее чем за 1500 пациентами в течение 3 лет.

Злокачественные новообразования, за исключением НМРК

Ревматоидный артрит

В большом (N = 4362) пострегистрационном рандомизированном исследовании безопасности с участием пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше с по меньшей мере одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений частота возникновения (95%-й ДИ) рака легких у пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитиниб 10 мг два раза в сутки и ингибиторы ФНП, составляла 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) и 0,13 (0,05; 0,26) пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Исследование требовало наблюдения не менее чем за 1500 пациентами в течение 3 лет.

Частота возникновения (95%-й ДИ) лимфомы при применении тофацитиниба 5 мг два раза в сутки, тофацитиниба 10 мг два раза в сутки и ингибиторов ФНП составляла 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) и 0,02 (0,00; 0,10) пациентов с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты детского возраста

Ювенильный идиопатический артрит с полиартритом

Побочные реакции у пациентов с ЮИА, зарегистрированные в ходе клинического исследования тофацитиниба, соответствовали по типу и частоте возникновения побочным реакциям, наблюдавшимся у взрослых пациентов с РА, за исключением некоторых инфекций (грипп, фарингит, синусит, вирусная инфекция) и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта или общих расстройств (боль в животе, тошнота, рвота, пириксия, головная боль, кашель), которые чаще возникали у детей с ЮИА. МТХ был наиболее часто применяемым сопутствующим традиционным синтетическим DMARD (на 1-й день исследования, 156 из 157 пациентов, получавших традиционные синтетические DMARD, принимали МТХ). На данный момент недостаточно данных о профиле безопасности тофацитиниба при его применении одновременно с любыми другими традиционными синтетическими DMARD.

Инфекции

В двойной слепой части регистрационного исследования фазы 3 (исследование JIA-I) инфекции были наиболее часто сообщаемой побочной реакцией (44,3 %). Инфекции в основном были легкой или умеренной степени тяжести.

В течение отчетного периода (максимум через 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата) в объединенной популяции для оценки безопасности сообщалось о 7 пациентах, у которых возникали серьезные инфекции во время терапии тофацитинибом, то есть показатель частоты составлял 1,92 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. К серьезным инфекциям относились: пневмония, эпидуральная эмпиема (с синуситом и субпериостальным абсцессом), пилонидальная киста, аппендицит; пиелонефрит, вызванный эшерихиями; абсцесс конечности и инфекции мочевыводящих путей.

В объединенной популяции для оценки безопасности 3 пациента имели несерьезные инфекции опоясывающего герпеса в пределах окна отчетности, то есть частота возникновения этих явлений составляла 0,82 пациента с соответствующими явлениями на 100 пациенто-лет. Еще у одного (1) дополнительного пациента возникла серьезная инфекция опоясывающего герпеса вне окна отчетности.

Расстройства со стороны печени

В регистрационном исследовании с изучением показания ЮИА в исследование допускались только пациенты, у которых уровни АСТ и АЛТ превышали верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза. В объединенной популяции для оценки безопасности было 2 пациента, у которых наблюдалось повышение уровня АЛТ ≥ 3 × ВГН во время 2 последовательных визитов. Ни одно из этих явлений не соответствовало критериям закона Хая. Оба пациента получали сопутствующую терапию МТХ, и каждое из этих явлений исчезло после прекращения применения МТХ и окончательного прекращения терапии тофацитинибом.

Лабораторные анализы

Изменения в результатах лабораторных анализов у пациентов с ЮИА, зарегистрированные в программе клинических исследований, соответствовали изменениям, наблюдавшимся у взрослых пациентов с РА. В регистрационном исследовании с изучением показания ЮИА в исследование допускались только пациенты с количеством тромбоцитов ≥ 100 000 клеток/мм3, поэтому на данный момент нет доступной информации о лечении пациентов с ЮИА, у которых до начала терапии тофацитинибом количество тромбоцитов составляет < 100 000 клеток/мм3.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 °С.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, содержащая 1 блистер; по 14 таблеток в блистере;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, содержащая 4 блистера; по 14 таблеток в блистере.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.