Xeljanz

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KSELJANZ

Composición:

Principio activo: tofacitinib citrato;

1 tableta recubierta con película contiene tofacitinib citrato equivalente a 5 mg de tofacitinib;

Excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Opadry® II White 33G28523.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, redondas, recubiertas con película, con grabado «Pfizer» en un lado y «JKI 5» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Inmunosupresores. Inhibidores de la quinasa Janus (JAK). Código ATC L04AF01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Tofacitinib es un inhibidor potente y selectivo de la familia de las quinasas Janus (JAK). En ensayos enzimáticos se ha demostrado que tofacitinib inhibe de forma altamente selectiva las quinasas JAK1, JAK2 y JAK3, y en menor grado TyK2. A diferencia de estas, otras quinasas en el genoma humano no se ven afectadas por tofacitinib. En células humanas, tofacitinib inhibe principalmente la transmisión de señales por receptores heterodiméricos de citoquinas asociados con JAK3 y/o JAK1, con una selectividad funcional frente a los receptores de citoquinas que transmiten señales a través de pares de quinasas JAK2. La inhibición de JAK1 y JAK3 por tofacitinib atenúa la transmisión de señales de interleucinas (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) y de interferones tipo I y II, lo que conduce a la modulación de la respuesta inmunitaria e inflamatoria.

Actividad farmacodinámica

En pacientes con artritis reumatoide, el tratamiento con tofacitinib durante un periodo de hasta 6 meses se asoció con una reducción dependiente de la dosis en el número de células asesinas naturales circulantes, positivas para los receptores CD16/56+, siendo la reducción máxima estimada aproximadamente entre las 8 y 10 semanas tras el inicio del tratamiento. Estos cambios generalmente desaparecieron entre las 2 y 6 semanas tras la interrupción del tratamiento. El tratamiento con tofacitinib se asoció con un aumento dependiente de la dosis en el número de células B. Los cambios en el número de linfocitos T circulantes y en sus subgrupos (CD3+, CD4+ y CD8+) fueron mínimos e inconsistentes.

Tras un tratamiento a largo plazo (duración mediana del tratamiento con tofacitinib de aproximadamente 5 años), se ha demostrado que el número de células CD4+ y CD8+ disminuye en promedio un 28 % y un 27 %, respectivamente, respecto al nivel basal. A diferencia de la disminución observada tras la administración a corto plazo, el número de células asesinas naturales CD16/56+ aumentó un 73 % (valor mediano) respecto al nivel basal. El número de células B CD19+ no mostró un aumento adicional tras el tratamiento a largo plazo con tofacitinib. Todos estos parámetros alterados en los subgrupos de linfocitos volvieron a los niveles basales tras la interrupción temporal del tratamiento. No existen pruebas de una relación causal entre el número de subgrupos de linfocitos y la aparición de infecciones graves u oportunistas o del herpes zóster (para información sobre el monitoreo del recuento absoluto de linfocitos, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Los cambios en los niveles séricos totales de inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA durante la administración de tofacitinib durante 6 meses en pacientes con artritis reumatoide (AR) fueron pequeños, independientes de la dosis y similares a los observados con placebo, lo que indica ausencia de supresión sistémica de la inmunidad humoral.

Tras el tratamiento con tofacitinib en pacientes con AR, se observó una rápida reducción en los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR), que se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento. Los niveles de PCR, cuyos cambios se observaron durante el tratamiento con Xeljanz, no volvieron completamente al nivel basal durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento, lo que indica una duración de la actividad farmacodinámica mayor que el periodo de semivida.

Farmacocinética.

El perfil farmacocinético de tofacitinib se caracteriza por una rápida absorción (la concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1 hora), una rápida eliminación (el periodo de semivida es de aproximadamente 3 horas) y un aumento dosis-proporcional de la exposición sistémica. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en 24-48 horas con una acumulación mínima del fármaco tras la administración dos veces al día.

Absorción y distribución

Tofacitinib se absorbe bien, con una biodisponibilidad del 74 % tras la administración oral. La administración conjunta de tofacitinib con una comida rica en grasas no provocó cambios en los valores de AUC, mientras que los valores de Cmax disminuyeron un 32 %. En estudios clínicos, tofacitinib se administró independientemente de la ingesta de alimentos.

Tras la administración intravenosa del fármaco, el volumen de distribución es de 87 l. Aproximadamente el 40 % del tofacitinib circulante se une a proteínas del plasma sanguíneo. Tofacitinib se une principalmente a la albúmina y probablemente no se une al glicoproteína ácida alfa-1. Tofacitinib se distribuye uniformemente entre eritrocitos y plasma.

Biotransformación y eliminación

Los mecanismos de aclaramiento de tofacitinib son los siguientes: aproximadamente el 70 % de la dosis administrada se metaboliza en el hígado y el 30 % se elimina por los riñones sin cambios. El metabolismo de tofacitinib está mediado principalmente por la isoenzima CYP3A4, con una participación menor de la isoenzima CYP2C19. En un estudio con tofacitinib marcado con radioisótopos en humanos, más del 65 % de la radioactividad circulante total correspondía a tofacitinib sin cambios, y el 35 % restante se atribuyó a 8 metabolitos, cada uno de los cuales representaba menos del 8 % de la radioactividad total. Todos los metabolitos se observaron en animales y se predice que tendrán una eficacia inferior a 10 veces en comparación con tofacitinib sin cambios respecto a la inhibición de JAK1/3. No se detectaron pruebas de estereoinversión en muestras humanas. La actividad farmacológica de tofacitinib está asociada con la molécula original. In vitro, tofacitinib es sustrato del gen de resistencia múltiple a fármacos-1 (MDR1), pero no del transportador de resistencia al cáncer de mama (BCRP), ni de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1/1B3) ni de los transportadores de cationes orgánicos (OCT1/2).

Farmacocinética en pacientes

La actividad enzimática de las isoenzimas del sistema CYP en pacientes con AR se reduce debido a la inflamación crónica. En pacientes con AR, el aclaramiento de tofacitinib tras la administración oral no cambia con el tiempo, lo que indica que el tratamiento con tofacitinib no normaliza la actividad de las isoenzimas del sistema CYP.

Un análisis farmacocinético poblacional (PK) en pacientes con AR demostró que la exposición sistémica (AUC) de tofacitinib en los extremos del rango de peso corporal (40 kg; 140 kg) fue similar (con desviaciones dentro del 5 %) a la de un paciente con un peso corporal de 70 kg. Se estima que en pacientes ancianos de 80 años, los valores de AUC fueron menos del 5 % más altos en comparación con los valores en pacientes de edad media de 55 años. En mujeres, los valores estimados de AUC fueron un 7 % más bajos que en hombres. Los datos disponibles también indican que no hay diferencias significativas en los valores de AUC de tofacitinib entre pacientes de raza caucásica, negra y asiática. Se observó una relación aproximadamente lineal entre el peso corporal y el volumen de distribución, lo que llevó a valores más altos de concentración máxima (Cmax) y valores más bajos de concentración residual (Cmin) en pacientes con bajo peso corporal. Sin embargo, esta diferencia no se considera clínicamente significativa. La variabilidad interindividual (coeficiente de variación en porcentaje) para los valores de AUC de tofacitinib se estimó en aproximadamente un 27 %.

Los resultados del análisis PK poblacional en pacientes con artritis psoriásica activa, así como con colitis ulcerosa o espondilitis anquilosante de grado moderado o grave, fueron coherentes con los observados en pacientes con AR.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), los valores de AUC fueron aproximadamente un 37 %, 43 % y 123 % más altos, respectivamente, que en pacientes con función renal normal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET), el impacto de la diálisis sobre el aclaramiento total de tofacitinib fue relativamente pequeño. Tras una dosis única de 10 mg, el valor medio de AUC en pacientes con ERET, determinado a partir de concentraciones medidas en un día sin diálisis, fue aproximadamente un 40 % (IC del 90 %: 1,5-95 %) más alto que en pacientes con función renal normal. En estudios clínicos, tofacitinib no se evaluó en pacientes con un valor basal de aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) inferior a 40 ml/min (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), los valores de AUC aumentaron en un 3 % y un 65 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. En estudios clínicos, tofacitinib no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso») ni en pacientes con resultados positivos en pruebas de detección de hepatitis B o hepatitis C.

Interacciones

Tofacitinib no es un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del sistema CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4), ni un inhibidor de las isoformas de uridín difosfo glucuronil transferasa (UGT) (UGT1A1, UG1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7). Tofacitinib no es un inhibidor de MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ni del transportador de resistencia múltiple a fármacos en concentraciones clínicamente relevantes.

Pacientes pediátricos

Farmacocinética en niños con artritis idiopática juvenil

Los datos de un análisis farmacocinético poblacional basado en los resultados de la administración de tofacitinib en forma de comprimidos recubiertos con película de 5 mg dos veces al día y de tofacitinib en forma de solución oral en dosis equivalente ajustada según el peso corporal, dos veces al día, indican que en pacientes con AIJ, el aclaramiento y el volumen de distribución de tofacitinib disminuyen con la reducción del peso corporal. Los datos disponibles indican ausencia de diferencias clínicamente significativas en la exposición a tofacitinib (AUC) según la edad, raza, sexo, tipo de paciente o grado basal de gravedad de la enfermedad. La variabilidad interindividual (coeficiente de variación, %) para los valores de AUC se estimó en aproximadamente un 24 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide

Tofacitinib en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa de grado moderado a grave en adultos que han tenido una respuesta inadecuada a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) o que presentan intolerancia a estos fármacos. Tofacitinib puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando el tratamiento con MTX no sea recomendable (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Artritis psoriásica

Tofacitinib en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica (APs) activa en adultos que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME).

Espondilitis anquilosante

Tofacitinib está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante (EA) activa en quienes no se ha logrado una respuesta adecuada con la terapia convencional.

Colitis ulcerosa

Tofacitinib está indicado para el tratamiento de adultos con colitis ulcerosa (CU) activa de grado moderado o grave que han presentado respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a la terapia convencional o a fármacos biológicos.

Artritis idiopática juvenil (AIJ)

Tofacitinib está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil (AIJ) poliarticular activa (poliartritis con factor reumatoide positivo [FR+] o negativo [FR-] y artritis oligoarticular extendida) en pacientes pediátricos con peso corporal ≥ 40 kg que han tenido una respuesta inadecuada a un tratamiento previo con FAME.

Tofacitinib puede utilizarse en combinación con MTX o como monoterapia en caso de intolerancia al MTX o cuando su continuación no sea recomendable.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento mencionados en la sección «Composición».

Forma activa de tuberculosis (TB), infecciones graves como sepsis, o infecciones oportunistas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática grave (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Embarazo y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Potencial de otros medicamentos para influir en la farmacocinética (FK) de tofacitinib

Dado que tofacitinib es metabolizado por la isoenzima CYP3A4, es probable la aparición de interacciones con medicamentos que inhiban o induzcan CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se administra concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o cuando la administración concomitante de uno o más medicamentos (por ejemplo, fluconazol) provoca tanto una inhibición moderada de CYP3A4 como una inhibición potente de CYP2C19 (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

La exposición a tofacitinib disminuye cuando se administra concomitantemente con inductores potentes de las enzimas del sistema CYP (por ejemplo, rifampicina). Es poco probable que los inhibidores de CYP2C19 solos o la glucoproteína P alteren significativamente la FK de tofacitinib.

La administración concomitante con ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4), fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4 y potente inhibidor de CYP2C19), tacrolimus (inhibidor moderado de CYP3A4) y ciclosporina (inhibidor moderado de CYP3A4) incrementó el valor del AUC de tofacitinib, mientras que la rifampicina (inductor potente de enzimas del sistema CYP) redujo el valor del AUC de tofacitinib. La administración concomitante de tofacitinib con inductores potentes de enzimas del sistema CYP (por ejemplo, rifampicina) puede provocar pérdida o disminución de la respuesta clínica. No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 con tofacitinib. La administración concomitante con ketoconazol y fluconazol incrementó los valores de Cmax de tofacitinib, mientras que tacrolimus, ciclosporina y rifampicina redujeron los valores de Cmax de tofacitinib. La administración concomitante con MTX en dosis de 15–25 mg una vez por semana no afectó la FK de tofacitinib en pacientes con AR (véase la figura 1).

Figura 1. Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de tofacitinib

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmáx

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Inhibidor CYP3A

Ketoconazol

Inhibidor de CYP3A y CYP2C19

Fluconazol

Inductor CYP

Rifampicina

Methotrexato

Tacrolimus

Ciclosporina

La dosis de tofacitinib debe reducirse a

La dosis de tofacitinib debe reducirse a

La eficacia puede disminuir

El ajuste de la dosis no es necesario

Uso concomitante de tofacitinib

debe evitarse con tacrolimus

Uso concomitante de tofacitinib

se debe evitar con ciclosporina

Relación respecto al grupo control

Concomitante

medicamento

FC

Relación e IC del 90%

Recomendaciones

Nota: Por grupo de control se entienden los pacientes que recibieron solo tofacitinib.

• a La dosis de tofacitinib debe reducirse a 5 mg dos veces al día en los pacientes que recibían una dosis de 10 mg dos veces al día. La dosis de tofacitinib debe reducirse a 5 mg una vez al día en los pacientes que recibían una dosis de 5 mg dos veces al día (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Potencial de tofacitinib para afectar la farmacocinética (FK) de otros medicamentos

La administración concomitante de tofacitinib no afectó la FK de los anticonceptivos orales –levonorgestrel y etinilestradiol– en mujeres sanas voluntarias.

En pacientes con AR, la administración concomitante de tofacitinib con MTX a una dosis de 15–25 mg una vez por semana redujo el AUC y la Cmáx de MTX en un 10 % y un 13 %, respectivamente. El grado de reducción de la exposición a MTX no requiere ajuste de la dosis individualizada de MTX.

Población pediátrica

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron únicamente con participación de adultos.

Características de uso.

A los siguientes grupos de pacientes se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados:

• pacientes de 65 años de edad o más;
• pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas o con otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, tabaquismo actual o tabaquismo prolongado en el pasado);
• pacientes con factores de riesgo de desarrollo de neoplasias malignas (por ejemplo, presencia de neoplasia maligna actual o en el pasado).

Uso en pacientes de 65 años o más

Debido al mayor riesgo de infecciones graves, infarto de miocardio, neoplasias malignas y muerte por cualquier causa al administrar tofacitinib a pacientes de 65 años o más, este medicamento debe administrarse a tales pacientes únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados (ver información adicional más adelante).

Uso en combinación con otros medicamentos

No se ha estudiado la administración de tofacitinib en combinación con medicamentos biológicos, tales como antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), antagonistas del interleucina (IL)-1R, antagonistas del IL-6R, anticuerpos monoclonales anti-CD20, antagonistas del IL-17, antagonistas del IL-12/IL-23, antiintegrinas, moduladores selectivos de la costimulación, ni con inmunosupresores potentes como la azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina y tacrolimus; por lo tanto, se deben evitar estas combinaciones debido al riesgo potencial de inmunosupresión adicional y mayor riesgo de infecciones.

En estudios clínicos sobre la indicación de artritis reumatoide (AR), se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas con la combinación de tofacitinib y MTX en comparación con la monoterapia con tofacitinib.

No se ha estudiado el uso de tofacitinib en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en estudios clínicos con tofacitinib.

Tromboembolia venosa (TEV)

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado complicaciones graves por tromboembolia venosa (TEV), incluyendo tromboembolismo pulmonar (TEP), algunos casos con desenlace letal, y trombosis venosa profunda (TVP). En un estudio aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, se observó un riesgo aumentado y dependiente de la dosis de TEV durante el tratamiento con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas»).

En un análisis retrospectivo exploratorio realizado en este estudio en pacientes con factores de riesgo conocidos de TEV, los eventos de TEV ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron tofacitinib y cuyo nivel de D-dímero a los 12 meses de tratamiento fue al menos dos veces superior al límite superior normal (≥ 2 × LSN), en comparación con pacientes con niveles de D-dímero < 2 × LSN; esta tendencia no se observó en pacientes que recibieron inhibidores del TNF. La interpretación se ve limitada por el bajo número de eventos de TEV y por la disponibilidad limitada de análisis de D-dímero (que se evaluó únicamente en el momento basal, a los 12 meses y al final del estudio). En pacientes sin TEV durante el estudio, los niveles medios de D-dímero disminuyeron significativamente a los 12 meses en comparación con el nivel basal en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, niveles de D-dímero ≥ 2 × LSN a los 12 meses se observaron en aproximadamente el 30 % de los pacientes sin eventos posteriores de TEV, lo que indica una especificidad limitada del análisis de D-dímero en este estudio.

No se recomienda administrar tofacitinib en dosis de 10 mg dos veces al día como terapia de mantenimiento a pacientes con enfermedad articular, que tengan factores de riesgo conocidos de TEV, eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) o factores de riesgo de neoplasias malignas, salvo que no existan métodos terapéuticos alternativos (ver sección «Vía de administración y dosis»).

A los pacientes con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo de neoplasias malignas (ver también esta sección «Eventos cardiovasculares adversos graves (MACE)» y «Neoplasias malignas»), se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados.

A los pacientes con factores de riesgo de TEV distintos de MACE o factores de riesgo de neoplasias malignas, se debe administrar tofacitinib con precaución. Los factores de riesgo de TEV distintos de MACE o factores de riesgo de neoplasias malignas incluyen eventos previos de TEV; los grupos de riesgo incluyen pacientes que han sido sometidos a cirugía mayor, inmovilización; pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva; pacientes con trastornos hereditarios de coagulación. Durante el tratamiento con tofacitinib, se debe realizar periódicamente una nueva evaluación del paciente para valorar el riesgo de TEV.

A los pacientes con AR y factores de riesgo conocidos de TEV se debe realizar un análisis para determinar el nivel de D-dímero aproximadamente a los 12 meses después del inicio del tratamiento. Si el resultado del test de D-dímero es ≥ 2 × LSN, antes de decidir continuar el tratamiento con tofacitinib se debe asegurar que el beneficio clínico de dicho tratamiento supere sus riesgos.

A los pacientes con signos y síntomas de TEV se debe realizar inmediatamente una evaluación y, en caso de sospecha de TEV, se debe suspender el uso de tofacitinib independientemente de la dosis o indicación para la que se estuviera utilizando.

Trombosis de venas de la retina

Se han notificado casos de trombosis de venas de la retina (TVR) en pacientes que recibieron tofacitinib (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si presentan síntomas que puedan indicar TVR.

Infecciones graves

Se han notificado infecciones graves y a veces fatales causadas por microorganismos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virales u otros microorganismos oportunistas en pacientes que recibieron tratamiento con tofacitinib (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de infecciones oportunistas es mayor en la región geográfica asiática (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con artritis reumatoide que reciben corticosteroides pueden ser más propensos a desarrollar infecciones.

No se debe iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con infecciones activas, especialmente localizadas.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios del medicamento en pacientes:

• con infecciones recurrentes;
• con antecedentes de infecciones graves u oportunistas;
• que hayan vivido o viajado a zonas endémicas de micosis;
• con enfermedades concomitantes que puedan predisponerlos a infecciones.

Durante y después del tratamiento con tofacitinib, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar precozmente signos y síntomas de infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, una infección oportunista o sepsis, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse temporalmente. A un paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con tofacitinib se le debe realizar inmediatamente un diagnóstico completo adecuado para pacientes inmunodeprimidos, iniciar terapia antimicrobiana adecuada y observar cuidadosamente su estado.

Dado que la frecuencia de infecciones es mayor en personas de edad avanzada y en la población con diabetes, se debe tener precaución al administrar el medicamento a personas mayores y pacientes con diabetes (ver sección «Reacciones adversas»). La posibilidad de usar tofacitinib en pacientes de 65 años o más debe considerarse únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados.

El riesgo de infección puede aumentar con el grado de linfopenia, por lo que al evaluar el riesgo individual de infección en un paciente se deben considerar los datos sobre el recuento de linfocitos. Los criterios para suspender el tratamiento y realizar monitoreo en caso de linfopenia se indican en la sección «Vía de administración y dosis».

Tuberculosis

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios del medicamento en pacientes:

• que hayan estado en contacto con personas con tuberculosis;
• que hayan vivido o viajado a zonas endémicas de tuberculosis.

Antes de iniciar y durante el tratamiento con tofacitinib (a intervalos indicados en las recomendaciones correspondientes), se debe realizar a los pacientes pruebas y análisis para detectar infección latente o activa.

Los pacientes con tuberculosis latente y resultado positivo en las pruebas deben recibir un curso estándar de terapia antimicobacteriana antes de iniciar tofacitinib.

También se debe considerar la conveniencia de la terapia antituberculosa antes del uso de tofacitinib en pacientes con resultado negativo en la prueba de tuberculosis, pero con antecedentes de tuberculosis latente o activa sin confirmación de haber completado un tratamiento adecuado, o en pacientes con resultado negativo pero con factores de riesgo de infección por tuberculosis. Se recomienda consultar con un profesional médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis para ayudar a decidir sobre la conveniencia de iniciar la terapia antituberculosa en cada caso específico. Se debe monitorear cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de tuberculosis, especialmente en pacientes con resultado negativo en la prueba de infección latente por tuberculosis antes del inicio del tratamiento.

Reactivación de infección viral

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado casos de reactivación de infecciones virales y casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster) (ver sección «Reacciones adversas»). La incidencia de herpes zóster aumenta en los siguientes subgrupos de pacientes que reciben tratamiento con tofacitinib:

• pacientes de Japón o Corea;
• pacientes con recuento absoluto de leucocitos inferior a 1000 células/mm³ (ver sección «Vía de administración y dosis»);
• pacientes con artritis reumatoide de larga evolución que previamente han recibido dos o más medicamentos antirreumáticos biológicos modificadores de la enfermedad (DMARD);
• pacientes que reciben este medicamento en dosis de 10 mg dos veces al día.

El efecto de tofacitinib sobre la reactivación de la hepatitis viral crónica es desconocido. Los pacientes con resultado positivo en la prueba de cribado de hepatitis B o C no fueron incluidos en estudios clínicos. Antes de iniciar y durante el tratamiento con tofacitinib, se debe realizar cribado para hepatitis viral según las recomendaciones clínicas.

Eventos cardiovasculares adversos graves (incluyendo infarto de miocardio)

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado eventos cardiovasculares adversos graves (eventos cardiovasculares adversos mayores, MACE).

En un estudio aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, se observó un aumento en la frecuencia de infarto de miocardio durante el tratamiento con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver sección «Reacciones adversas»). A los pacientes de 65 años o más, pacientes que fuman o han fumado durante mucho tiempo en el pasado, y pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas u otros factores de riesgo de complicaciones cardiovasculares, se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados.

Neoplasias malignas y enfermedades linfoproliferativas

Tofacitinib puede afectar la capacidad del organismo para prevenir el desarrollo de neoplasias malignas.

En un estudio aleatorizado poscomercialización sobre seguridad en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, se observó un aumento en la frecuencia de neoplasias malignas, especialmente carcinoma no melanoma de la piel (CNMP), cáncer de pulmón y linfoma, durante el tratamiento con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver sección «Reacciones adversas»).

CNMP, cáncer de pulmón y linfoma en pacientes que recibieron tofacitinib también se han observado en otros estudios clínicos y en el período poscomercialización.

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el período poscomercialización, incluyendo, entre otras, cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.

A los pacientes de 65 años o más, pacientes que fuman o han fumado durante mucho tiempo en el pasado, y pacientes con otros factores de riesgo de neoplasias malignas (por ejemplo, con neoplasias malignas actuales o en el pasado, excepto CNMP curado con éxito), se debe administrar tofacitinib únicamente si no existen métodos terapéuticos alternativos adecuados. A todos los pacientes, especialmente a aquellos con riesgo elevado de cáncer de piel, se recomienda realizar exámenes de piel periódicos (ver sección «Reacciones adversas»).

Enfermedad pulmonar intersticial

También se recomienda usar este medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades pulmonares crónicas, ya que pueden ser más propensos a desarrollar infecciones. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace letal) en pacientes que recibieron tofacitinib en estudios clínicos sobre la indicación de AR y en el período poscomercialización, aunque el papel de la inhibición de las quinasas Janus (JAK) en estos casos es desconocido. Se sabe que los pacientes asiáticos con AR tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar intersticial, por lo que se debe usar este medicamento con precaución en tales pacientes.

Perforación del tracto gastrointestinal

En estudios clínicos se han notificado casos de perforación del tracto gastrointestinal, aunque el papel de la inhibición de JAK en estos casos es desconocido. Tofacitinib debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de perforación del tracto gastrointestinal (por ejemplo, pacientes con antecedentes de diverticulitis; pacientes que reciben corticosteroides y/o antiinflamatorios no esteroideos simultáneamente). A los pacientes que presenten nuevos signos y síntomas gastrointestinales se debe realizar inmediatamente una evaluación para detectar precozmente la perforación del tracto gastrointestinal.

Fracturas

En pacientes que recibieron tofacitinib se han observado fracturas. Tofacitinib debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de fracturas, como personas mayores, mujeres y pacientes que reciben corticosteroides, independientemente de la indicación y dosis del medicamento.

Enzimas hepáticas

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en la frecuencia de elevación de enzimas hepáticas en algunos pacientes (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe considerar con precaución iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), especialmente si se administran simultáneamente medicamentos potencialmente hepatotóxicos, como metotrexato. Después de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar un monitoreo rutinario de los parámetros bioquímicos de función hepática y determinar rápidamente la causa de cualquier elevación observada de enzimas hepáticas para detectar posibles casos de hepatotoxicidad medicamentosa. Si se sospecha hepatotoxicidad medicamentosa, se debe suspender el uso de tofacitinib hasta que se excluya este diagnóstico.

Hipersensibilidad

En el período poscomercialización se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad asociadas con el uso de tofacitinib. Las reacciones alérgicas incluyeron angioedema y urticaria; ocurrieron reacciones graves. En caso de cualquier reacción alérgica grave o anafiláctica, se debe suspender inmediatamente el uso de tofacitinib.

Parámetros de laboratorio

Linfocitos

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en la frecuencia de linfopenia en comparación con placebo. Un recuento de linfocitos inferior a 750 células/mm³ se asoció con una mayor frecuencia de infecciones graves. Se recomienda no iniciar ni continuar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con recuento absoluto de linfocitos inferior a 750 células/mm³. El recuento de linfocitos debe controlarse en el momento basal y cada 3 meses posteriormente. Las recomendaciones para ajuste de dosis según el recuento de linfocitos se indican en la sección «Vía de administración y dosis».

Neutrófilos

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en la frecuencia de neutropenia (recuento de neutrófilos inferior a 2000 células/mm³) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con tofacitinib en adultos con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1000 células/mm³ ni en pacientes pediátricos con RAN inferior a 1200 células/mm³. El RAN debe controlarse en el momento basal, después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses posteriormente. Las recomendaciones para ajuste de dosis según el nivel de RAN se indican en la sección «Vía de administración y dosis».

Hemoglobina

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con una disminución en los niveles de hemoglobina. No se recomienda iniciar el tratamiento con tofacitinib en adultos con niveles de hemoglobina inferiores a 9 g/dl ni en pacientes pediátricos con niveles inferiores a 10 g/dl. El nivel de hemoglobina debe controlarse en el momento basal, después de 4-8 semanas de tratamiento y cada 3 meses posteriormente. Las recomendaciones para ajuste de dosis según el nivel de hemoglobina se indican en la sección «Vía de administración y dosis».

Monitoreo de lípidos

El tratamiento con tofacitinib se ha asociado con un aumento en los niveles de lípidos, como colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). El efecto máximo generalmente se observa dentro de las 6 semanas posteriores al inicio del tratamiento. La evaluación del perfil lipídico debe realizarse a las 8 semanas después del inicio del tratamiento con tofacitinib. El tratamiento de la hiperlipidemia debe realizarse según las recomendaciones clínicas. Los niveles elevados de colesterol total y colesterol LDL asociados con tofacitinib pueden reducirse hasta niveles previos al tratamiento con Xeljanz mediante el uso de estatinas.

Hipoglucemia en pacientes que reciben tratamiento para diabetes

Se han notificado casos de hipoglucemia tras el inicio del tratamiento con tofacitinib en pacientes que reciben medicamentos para el tratamiento de la diabetes. En caso de hipoglucemia, puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento antidiabético.

Vacunación

Antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib, se recomienda que todos los pacientes, especialmente pacientes con artritis juvenil idiopática poliarticular, reciban todas las vacunas según las recomendaciones vigentes de inmunización. Se recomienda no administrar vacunas vivas simultáneamente con tofacitinib. Al tomar decisiones sobre la administración de vacunas vivas antes del inicio del tratamiento con tofacitinib, se debe considerar la inmunosupresión previa del paciente.

Se debe considerar la conveniencia de la vacunación profiláctica contra el herpes zóster según las recomendaciones de vacunación. Se debe prestar especial atención a pacientes con artritis reumatoide de larga evolución que previamente han recibido dos o más DMARD biológicos. Si se decide administrar la vacuna viva contra el herpes zóster, debe administrarse únicamente a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a pacientes seropositivos para el virus de la varicela (VZV). Si el antecedente de varicela se considera dudoso o no fiable, se recomienda realizar una prueba de anticuerpos anti-VZV.

La vacunación con vacunas vivas debe realizarse al menos 2 semanas, pero preferiblemente 4 semanas antes del inicio del tratamiento con tofacitinib, o según las recomendaciones vigentes de vacunación y compatibilidad de vacunas con medicamentos inmunomoduladores. Actualmente no hay datos sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas a pacientes que reciben tofacitinib.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente exento de sodio.

Con el fin de informar sobre los riesgos asociados con el uso de tofacitinib y proporcionar recomendaciones para reducir estos riesgos mediante monitoreo y manejo adecuados, se han desarrollado materiales educativos para el médico y el paciente.

En la dirección https://www.pfizer.ua/2216 se encuentra una Nota informativa para el paciente que se recomienda completar y mostrar al médico.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de tofacitinib en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que tofacitinib causa efectos teratogénicos en ratas y conejos y afecta el parto y el desarrollo peri/postnatal de la descendencia.

Como medida de precaución, el uso de tofacitinib durante el embarazo está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil / anticoncepción para mujeres

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con tofacitinib y durante al menos 4 semanas después de la última dosis.

Lactancia

No se sabe si tofacitinib se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el lactante amamantado. Tofacitinib se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. Como medida de precaución, el uso de tofacitinib durante la lactancia está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Función reproductiva

No se han realizado estudios formales sobre el potencial efecto de este medicamento sobre la fertilidad en humanos. En ratas, tofacitinib causó alteraciones en la fertilidad de las hembras, pero no en los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Tofacitinib no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir vehículos y operar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

La terapia debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades para las que está indicado el tofacitinib.

Dosis

Artritis reumatoide y artritis psoriásica

La dosis recomendada es una tableta recubierta con película de 5 mg dos veces al día de forma diaria; no se debe exceder esta dosis.

No se requiere ajuste de dosis cuando se utiliza en combinación con MTX.

Espondilitis anquilosante

La dosis recomendada de tofacitinib es de 5 mg dos veces al día.

Colitis ulcerosa

Terapia de inducción

Para inducir la respuesta, la dosis recomendada es de 10 mg por vía oral dos veces al día durante 8 semanas.

En pacientes que no presenten una respuesta terapéutica adecuada a la semana 8, la dosis de inducción de 10 mg dos veces al día puede prolongarse otras 8 semanas (es decir, un total de 16 semanas), tras lo cual se debe utilizar la dosis de 5 mg dos veces al día como terapia de mantenimiento. A cualquier paciente que no presente signos de efecto terapéutico positivo a la semana 16, se debe interrumpir la terapia de inducción con tofacitinib.

Terapia de mantenimiento

La dosis recomendada de tofacitinib como terapia de mantenimiento es de 5 mg por vía oral dos veces al día.

No se recomienda el uso de tofacitinib en dosis de 10 mg dos veces al día como terapia de mantenimiento en pacientes con CU que presenten factores de riesgo conocidos de tromboembolismo venoso (TEV), eventos cardiovasculares mayores (MACE) o factores de riesgo de desarrollo de neoplasias malignas, excepto cuando no existan alternativas terapéuticas disponibles (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

En pacientes con CU que no presenten riesgo aumentado de TEV, MACE o neoplasias malignas (ver sección «Precauciones de uso»), puede considerarse el uso de tofacitinib a dosis de 10 mg por vía oral dos veces al día si el paciente ha presentado pérdida de respuesta al tofacitinib 5 mg dos veces al día y no ha respondido a otros medicamentos alternativos para el tratamiento de la colitis ulcerosa, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (inhibidores del TNF). El tofacitinib a dosis de 10 mg dos veces al día como terapia de mantenimiento debe administrarse durante el período más corto posible. Se debe utilizar la dosis más baja eficaz necesaria para mantener la respuesta.

En pacientes que respondan al tratamiento con tofacitinib, puede considerarse la reducción o la interrupción del tratamiento con corticosteroides según los estándares terapéuticos habituales.

Reinicio del tratamiento en CU

Si el tratamiento se ha interrumpido, puede considerarse la posibilidad de reiniciar la terapia con tofacitinib. Si se ha producido pérdida de respuesta, puede considerarse la conveniencia de un nuevo ciclo de terapia de inducción con tofacitinib a dosis de 10 mg dos veces al día. En estudios clínicos, el período de interrupción del tratamiento fue de hasta 1 año. La eficacia puede recuperarse tras 8 semanas de tratamiento con dosis de 10 mg dos veces al día.

Artritis juvenil poliarticular (niños con peso corporal ≥ 40 kg)

El tofacitinib puede utilizarse como monoterapia o en combinación con MTX.

La dosis recomendada de tofacitinib en forma farmacéutica de tableta recubierta con película para pacientes pediátricos con peso corporal ≥ 40 kg es de 5 mg dos veces al día.

A los pacientes pediátricos con peso corporal < 40 kg se les debe administrar otras formas farmacéuticas de tofacitinib (solución oral).

Suspensión temporal y discontinuación definitiva del medicamento en adultos y niños

Si un paciente desarrolla una infección grave, el tratamiento con tofacitinib debe suspenderse temporalmente hasta que se logre el control de la infección.

Puede ser necesario suspender temporalmente la dosificación para tratar alteraciones dependientes de la dosis en los análisis de laboratorio, como linfopenia, neutropenia y anemia. Tal como se muestra en las tablas 1, 2 y 3 a continuación, las recomendaciones sobre la suspensión temporal o la discontinuación definitiva del tratamiento dependen del grado de gravedad de las alteraciones en los análisis de laboratorio (ver sección «Precauciones de uso»).

Se recomienda no iniciar la dosificación en pacientes cuyo recuento absoluto de linfocitos (RAL) sea inferior a 750 células/mm³.

Tabla 1. Recuento absoluto bajo de linfocitos

Recuento absoluto bajo de linfocitos (RAL) (ver sección «Instrucciones de uso»)
Valor de laboratorio (células/mm3)	Recomendaciones
RAL mayor o igual a 750	Se debe mantener la dosis actual.
RAL entre 500 y 750	Si se observa una disminución sostenida del parámetro dentro de este rango (dos veces consecutivas durante pruebas de rutina), se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento. En pacientes que reciben tofacitinib a una dosis de 10 mg dos veces al día, la dosis debe reducirse a 5 mg de tofacitinib dos veces al día. En pacientes que reciben tofacitinib a una dos policitib dos veces al día, se debe suspender el tratamiento. Cuando el RAL supere 750 células, se debe reiniciar el tratamiento considerando la situación clínica del paciente.
RAL menor de 500	Si este valor de laboratorio se confirma mediante una prueba repetida realizada dentro de los 7 días posteriores al análisis anterior, se debe interrumpir el tratamiento con Xeljanz.

Se recomienda no iniciar la terapia en pacientes adultos con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) inferior a 1000 células/mm³. Se recomienda no iniciar la terapia en niños con un ANC inferior a 1200 células/mm³.

Tabla 2. Recuento absoluto de neutrófilos bajo

Recuento absoluto de neutrófilos bajo (RAN) (ver sección «Instrucciones de uso»)
Valor de laboratorio (células/mm3)	Recomendaciones
RAN superior a 1000	Se debe mantener la dosis actual.
RAN entre 500 y 1000	Si se observa una disminución sostenida dentro de este rango (dos veces consecutivas durante pruebas de rutina), se debe reducir la dosis o suspender el tratamiento. En pacientes que reciben tofacitinib a una dosis de 10 mg dos veces al día, la dosis debe reducirse a 5 mg de tofacitinib dos veces al día. En pacientes que reciben tofacitinib a una dosis de 5 mg dos veces al día, se debe suspender el tratamiento. Cuando el RAN supere 1000 células, se puede reiniciar el tratamiento según el cuadro clínico.
RAN inferior a 500	Si este valor se confirma en una prueba repetida realizada dentro de los 7 días posteriores al análisis previo, se debe interrumpir el tratamiento con Xeljanz.

Se recomienda no iniciar el tratamiento en pacientes adultos con niveles de hemoglobina inferiores a 9 g/dl. Se recomienda no iniciar el tratamiento en niños con niveles de hemoglobina inferiores a 10 g/dl.

Tabla 3. Nivel bajo de hemoglobina

Nivel bajo de hemoglobina (ver sección «Precauciones de uso»)
Valor de laboratorio (g/dl)	Recomendaciones
El nivel disminuye no más de 2 g/dl y se mantiene en al menos 9,0 g/dl	Se debe mantener la dosis actual.
El nivel disminuye más de 2 g/dl o es inferior a 8,0 g/dl (confirmado mediante una nueva prueba)	Se debe interrumpir la administración hasta que el nivel de hemoglobina se normalice.

Interacciones

La dosis diaria total de tofacitinib debe reducirse a la mitad en pacientes que reciben inhibidores potentes del isoenzima CYP3A4 del sistema citocromo P450 (CYP) (por ejemplo, ketoconazol), así como en pacientes que reciben simultáneamente uno o más medicamentos que provocan tanto una inhibición moderada de CYP3A4 como una inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), específicamente:

• La dosis de tofacitinib debe reducirse a 5 mg una vez al día en pacientes que reciben una dosis de 5 mg dos veces al día (esto se aplica tanto a adultos como a niños).
• La dosis de tofacitinib debe reducirse a 5 mg dos veces al día en pacientes que reciben una dosis de 10 mg dos veces al día (pacientes adultos).

Solo aplica a niños: los datos disponibles indican que la mejoría clínica se observa dentro de las 18 semanas posteriores al inicio del tratamiento con tofacitinib. En los pacientes en los que no se observe mejoría clínica durante este período, se deberá considerar la conveniencia de continuar el tratamiento, tras valorar cuidadosamente todos los beneficios y riesgos.

Interrupción del tratamiento en espondilitis anquilosante

Los datos disponibles indican que la mejoría clínica en la EA se observa dentro de las 16 semanas posteriores al inicio del tratamiento con tofacitinib. En los pacientes en los que no se observe mejoría clínica durante este período, se deberá considerar la conveniencia de continuar el tratamiento, tras valorar cuidadosamente todos los beneficios y riesgos.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o mayores. Actualmente, los datos sobre el uso del medicamento en pacientes mayores de 75 años son limitados. Para recomendaciones sobre el uso en pacientes de 65 años o mayores, véase la sección «Características de uso».

Insuficiencia hepática

Tabla 4. Ajuste de dosis en insuficiencia hepática

Grado de insuficiencia hepática	Clasificación	Ajuste de la dosis de las tabletas de diferentes concentraciones en caso de insuficiencia hepática
Leve	Clase A según la escala de Child-Pugh	No se requiere ajuste de la dosis.
Moderado	Clase B según la escala de Child-Pugh	La dosis debe reducirse a 5 mg una vez al día si la dosis recomendada con función hepática normal es de 5 mg dos veces al día. La dosis debe reducirse a 5 mg dos veces al día si la dosis recomendada con función hepática normal es de 10 mg dos veces al día.
Grave	Clase C según la escala de Child-Pugh	El tofacitinib está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal

Tabla 5. Ajuste de la dosis en insuficiencia renal

Categoría de insuficiencia renal	Depuración de creatinina	Ajuste de la dosis de tabletas con diferentes concentraciones en caso de insuficiencia renal
Leve	50–80 ml/min	No se requiere ajuste de la dosis.
Moderada	30–49 ml/min	No se requiere ajuste de la dosis.
Grave (incluidos pacientes sometidos a hemodiálisis)	< 30 ml/min	La dosis debe reducirse a 5 mg una vez al día si, con función renal normal, la dosis recomendada es de 5 mg dos veces al día. La dosis debe reducirse a 5 mg dos veces al día si, con función renal normal, la dosis recomendada es de 10 mg dos veces al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave deben recibir una dosis reducida incluso tras finalizar la hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de tofacitinib en niños menores de 2 años con artritis juvenil idiopática poliarticular no han sido evaluadas. No hay datos disponibles.

La seguridad y eficacia del uso de tofacitinib en niños menores de 18 años para otras indicaciones (por ejemplo, en caso de colitis ulcerosa) no han sido evaluadas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Para administración oral.

Tofacitinib se administra por vía oral durante las comidas o independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con dificultad para tragar, los comprimidos de tofacitinib pueden triturarse y administrarse con agua.

Niños.

La administración del medicamento Xeljanz en forma de comprimidos con una dosis de 5 mg para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa (poliartritis con factor reumatoide positivo [FR+] o negativo [FR-] y oligoartritis extendida) solo es posible en pacientes pediátricos con un peso corporal ≥ 40 kg.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes pediátricos para otras indicaciones distintas de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa (poliartritis con factor reumatoide positivo [FR+] o negativo [FR-] y oligoartritis extendida).

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos y síntomas de reacciones adversas. No existe antídoto específico para la sobredosificación de tofacitinib. Se indica tratamiento sintomático y de soporte.

Los datos de farmacocinética tras la administración única de dosis de hasta 100 mg, incluido este valor, en voluntarios sanos indican que se espera que más del 95 % de la dosis administrada sea eliminada en un plazo de 24 horas.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad resumido

Artritis reumatoide

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infecciones graves (véase la sección «Instrucciones de uso»). En un estudio de seguridad a largo plazo en toda la población de pacientes indicados para este medicamento, las infecciones graves más frecuentes notificadas durante el tratamiento con tofacitinib fueron neumonía (1,7 %), herpes zóster (0,6 %), infecciones del tracto urinario (0,4 %), celulitis (0,4 %), diverticulitis (0,3 %) y apendicitis (0,2 %). Entre las infecciones oportunistas registradas durante el tratamiento con tofacitinib se incluyen tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococosis, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster multidermático, infecciones por citomegalovirus, infecciones por virus BK y listeriosis. Algunos pacientes presentaron formas diseminadas, no localizadas, de la enfermedad. También pueden ocurrir otras infecciones graves no notificadas en estudios clínicos (por ejemplo, coccidioidomicosis).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los primeros 3 meses de tratamiento en estudios doble ciego controlados con placebo o metotrexato fueron cefalea (3,9 %), infección del tracto respiratorio superior (3,8 %), infección viral del tracto respiratorio superior (3,3 %), diarrea (2,9 %), náuseas (2,7 %) e hipertensión arterial (2,2 %).

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros 3 meses de tratamiento en estudios doble ciego controlados con placebo o metotrexato fue del 3,8 % entre los pacientes que recibieron tofacitinib. Las infecciones más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento durante los primeros 3 meses en estudios clínicos controlados fueron el herpes zóster (0,19 %) y la neumonía (0,15 %).

Artritis psoriásica

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con Ap de actividad activa que recibieron tofacitinib fue coherente con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR que recibieron tofacitinib.

Espondilitis anquilosante

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con EA activa que recibieron tofacitinib fue coherente con el perfil de seguridad observado en pacientes con AR que recibieron tofacitinib.

Colitis ulcerosa

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en pacientes que recibieron tofacitinib a una dosis de 10 mg dos veces al día durante los estudios de inducción fueron cefalea, nasofaringitis, náuseas y artralgia.

En los estudios de inducción y mantenimiento, las categorías más frecuentes de reacciones adversas graves en los grupos tratados con tofacitinib y placebo fueron trastornos gastrointestinales e infecciones, siendo la reacción adversa grave más frecuente el empeoramiento de la CU.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con CU que recibieron tofacitinib fue coherente con el perfil de seguridad de tofacitinib cuando se utiliza para la indicación de AR.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se registraron en estudios clínicos en pacientes con AR, Ap, EA y CU. Las reacciones se clasifican por sistemas y órganos y según categorías de frecuencia generalmente aceptadas: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) o frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones y parasitosis: frecuentes: neumonía, gripe, herpes zóster, infecciones del tracto urinario, sinusitis, bronquitis, nasofaringitis, faringitis; poco frecuentes: tuberculosis, diverticulitis, pionefritis, celulitis, herpes simple, gastroenteritis viral, infección viral; raras: sepsis, urosepsis, tuberculosis diseminada, bacteriemia, neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía neumocócica, neumonía bacteriana, infección por citomegalovirus, artritis bacteriana; muy raras: tuberculosis del sistema nervioso central, meningitis criptocócica, fascitis necrotizante, encefalitis, bacteriemia estafilocócica, infección por el complejo Mycobacterium avium, infección micobacteriana atípica.

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos): poco frecuentes: cáncer de pulmón, cáncer de piel no melanoma; raras: linfoma.

Trastornos del sistema hematopoyético y del sistema linfático: frecuentes: linfopenia, anemia; poco frecuentes: leucopenia, neutropenia.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida: hipersensibilidad*, angioedema*, urticaria*.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes: dislipidemia, hiperlipidemia, deshidratación.

Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea; poco frecuentes: parestesia.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes: infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: frecuentes: hipertensión arterial; poco frecuentes: tromboembolismo venoso**.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y de la mediastino: frecuentes: tos; poco frecuentes: disnea, edema de los senos paranasales.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal, vómitos, diarrea, náuseas, gastritis, dispepsia.

Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: esteatosis hepática, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, aumento de los niveles de transaminasas, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa; raras: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea, acné; poco frecuentes: eritema, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes: artralgia; poco frecuentes: edema articular, tendinitis; raras: dolor musculoesquelético.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes: edema periférico; poco frecuentes: fiebre, fatiga.

Exploraciones complementarias: frecuentes: aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre; poco frecuentes: aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento del nivel de colesterol en sangre, aumento del nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, aumento de peso.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: poco frecuentes: esguince ligamentoso, distensión muscular.

* Datos procedentes de notificaciones espontáneas.

** El término «tromboembolismo venoso» incluye embolia pulmonar (EP), trombosis venosa profunda (TVP) y trombosis de venas retinianas.

Descripción de reacciones adversas específicas

Tromboembolismo venoso

Artritis reumatoide

En un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, el tromboembolismo venoso (TEV) se observó con mayor frecuencia y de forma dependiente de la dosis en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con pacientes tratados con inhibidores del TNF. La mayoría de estos eventos fueron graves y algunos tuvieron consecuencias fatales. La frecuencia de aparición (con IC del 95 %) de embolia pulmonar (EP) en los grupos de tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) y 0,06 (0,01–0,17) casos por 100 pacientes-año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del TNF, la razón de riesgo (HR) para EP fue de 2,93 (0,79–10,83) y 8,26 (2,49–27,43) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente. La mayoría (97 %) de los pacientes que desarrollaron EP durante el tratamiento con tofacitinib tenían factores de riesgo de TEV.

Espondilitis anquilosante

De acuerdo con datos combinados de estudios clínicos aleatorizados controlados de fase 2 y fase 3, no se observaron casos de TEV en 420 pacientes (233 pacientes-año de seguimiento) que recibieron tofacitinib durante hasta 48 semanas.

Colitis ulcerosa

En un estudio prolongado continuo para la indicación de CU se observaron casos de EP y TVP en pacientes que recibieron tofacitinib 10 mg dos veces al día y que tenían uno o más factores de riesgo concurrentes de TEV.

Infecciones en general

Artritis reumatoide

En estudios clínicos controlados de fase 3, la frecuencia de infecciones durante el período de 0–3 meses tras el inicio del tratamiento en los grupos de monoterapia con tofacitinib 5 mg dos veces al día (total de 616 pacientes) y 10 mg dos veces al día (total de 642 pacientes) fue del 16,2 % (100 pacientes) y 17,9 % (115 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,9 % (23 pacientes) en el grupo placebo (total de 122 pacientes). En estudios clínicos controlados de fase 3 con terapia concomitante DMARD, la frecuencia de infecciones durante los 0–3 meses tras el inicio del tratamiento en los grupos de tofacitinib 5 mg dos veces al día (total de 973 pacientes) y 10 mg dos veces al día (total de 969 pacientes) más DMARD fue del 21,3 % (207 pacientes) y 21,8 % (211 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,4 % (103 pacientes) en el grupo placebo más DMARD (total de 559 pacientes).

Las infecciones más frecuentes fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis (3,7 % y 3,2 %, respectivamente).

La frecuencia general de infecciones en la población de evaluación de seguridad a largo plazo, que incluyó pacientes que recibieron tofacitinib para todas las indicaciones aprobadas (total de 4867 pacientes), fue de 46,1 pacientes con reacciones adversas correspondientes por 100 pacientes-año (43,8 y 47,2 pacientes con reacciones adversas correspondientes para los esquemas de dosificación de 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente). En pacientes (total de 1750) que recibieron el medicamento como monoterapia, las tasas de frecuencia de infecciones fueron de 48,9 y 41,9 pacientes con reacciones correspondientes por 100 pacientes-año para los esquemas de dosificación de 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Para pacientes (total de 3117) que recibieron terapia concomitante DMARD, las tasas de frecuencia de infecciones fueron de 41,0 y 50,3 pacientes con reacciones correspondientes por 100 pacientes-año para los esquemas de dosificación de 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Espondilitis anquilosante

De acuerdo con datos combinados de estudios clínicos de fase 2 y fase 3, durante el período controlado con placebo de hasta 16 semanas, la frecuencia de infecciones en el grupo que recibió tofacitinib 5 mg dos veces al día (185 pacientes) fue del 27,6 %, y en el grupo placebo (187 pacientes) fue del 23,0 %. De acuerdo con datos combinados de estudios clínicos de fase 2 y fase 3, en 316 pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día durante 48 semanas, la frecuencia de infecciones fue del 35,1 %.

Colitis ulcerosa

En estudios aleatorizados de fase 2 y fase 3 de 8 semanas de terapia de inducción, la proporción de pacientes con infecciones fue del 21,1 % (198 pacientes) en el grupo que recibió tofacitinib 10 mg dos veces al día, en comparación con el 15,2 % (43 pacientes) en el grupo placebo. En un estudio aleatorizado de fase 3 de 52 semanas de terapia de mantenimiento, la proporción de pacientes con infecciones fue del 35,9 % (71 pacientes) en el grupo que recibió tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 39,8 % (78 pacientes) en el grupo que recibió tofacitinib 10 mg dos veces al día, en comparación con el 24,2 % (48 pacientes) en el grupo placebo.

Durante todo el período de tratamiento con tofacitinib, la reacción más frecuentemente notificada fue nasofaringitis, registrada en el 18,2 % de los pacientes (211 pacientes).

Durante todo el período de tratamiento con tofacitinib en este estudio, la frecuencia general de infecciones fue de 60,3 eventos por 100 pacientes-año (en el 49,4 % de los pacientes; total de 572 pacientes).

Infecciones graves

Artritis reumatoide

En estudios clínicos controlados de 6 y 24 meses, la frecuencia de infecciones graves en el grupo de monoterapia con tofacitinib 5 mg dos veces al día fue de 1,7 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año. En el grupo de monoterapia con tofacitinib 10 mg dos veces al día, la frecuencia de eventos correspondientes fue de 1,6 pacientes por 100 pacientes-año; en el grupo placebo fue de 0 eventos por 100 pacientes-año, y en el grupo MTX fue de 1,9 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año.

En estudios de 6, 12 o 24 meses, la frecuencia de infecciones graves en los grupos que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día más DMARD fue de 3,6 y 3,4 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año, respectivamente, en comparación con 1,7 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año en el grupo placebo más DMARD.

En la población de evaluación de seguridad a largo plazo, que incluyó pacientes que recibieron tofacitinib para todas las indicaciones aprobadas, la frecuencia general de infecciones graves fue de 2,4 y 3,0 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año para los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Las infecciones graves más frecuentes incluyeron neumonía, herpes zóster, infecciones del tracto urinario, celulitis, gastroenteritis y diverticulitis. Se notificaron casos de infecciones oportunistas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento dependiente de la dosis de infecciones graves con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (véase la sección «Instrucciones de uso»). La frecuencia de aparición (con IC del 95 %) de infecciones graves en los grupos de tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) y 2,44 (2,02; 2,92) casos por 100 pacientes-año, respectivamente. La razón de riesgo de infecciones graves con tofacitinib 10 mg dos veces al día y tofacitinib 5 mg dos veces al día en comparación con inhibidores del TNF fue de 1,17 (0,92; 1,50) y 1,48 (1,17; 1,87), respectivamente.

Espondilitis anquilosante

De acuerdo con datos combinados de estudios clínicos de fase 2 y fase 3, en 316 pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día durante hasta 48 semanas, se registró un caso de infección grave (meningitis aséptica), con una tasa de frecuencia de 0,43 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año.

Colitis ulcerosa

La frecuencia y tipos de infecciones graves registradas en estudios clínicos para la indicación de CU fueron generalmente similares a los notificados en estudios clínicos para la indicación de AR en grupos de monoterapia con tofacitinib.

Infecciones graves en pacientes de edad avanzada

De los 4271 pacientes que participaron en los estudios I-VI, un total de 608 pacientes con AR tenían 65 años o más, incluyendo 85 pacientes de 75 años o más. La frecuencia de infecciones graves en pacientes de 65 años o más que recibieron tofacitinib fue mayor que en pacientes menores de 65 años (4,8 frente a 2,4 por 100 pacientes-año, respectivamente).

En un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de infecciones graves en pacientes de 65 años o más que recibieron tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con inhibidores del TNF o tofacitinib 5 mg dos veces al día (véase la sección «Instrucciones de uso»). La frecuencia de aparición (con IC del 95 %) de infecciones graves en pacientes de 65 años o más en los grupos de tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) y 3,73 (2,81; 4,85) casos por 100 pacientes-año, respectivamente.

La razón de riesgo de infecciones graves en pacientes de 65 años o más con tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con inhibidores del TNF fue de 1,08 (0,74; 1,58) y 1,55 (1,10; 2,19), respectivamente.

Infecciones graves observadas en estudios poscomercialización no intervencionales de seguridad

Los datos de un estudio poscomercialización no intervencional de seguridad que evaluó tofacitinib en pacientes con AR de un registro (US Corrona) indican que cuantitativamente hubo una mayor frecuencia de infecciones graves con el esquema de 11 mg, tableta de liberación prolongada, una vez al día, en comparación con 5 mg, tabletas recubiertas con película, dos veces al día. La frecuencia aproximada (IC del 95 %) (es decir, sin ajuste por edad o sexo) tras 12 meses desde el inicio del tratamiento fue de 3,45 (1,93; 5,69) y 2,78 (1,74; 4,21), y tras 36 meses fue de 4,71 (3,08; 6,91) y 2,79 (2,01; 3,77) pacientes con eventos por 100 pacientes-año en los grupos que recibieron tofacitinib 11 mg, tableta de liberación prolongada, una vez al día, y tofacitinib 5 mg, tabletas recubiertas con película, dos veces al día, respectivamente. La razón de riesgo no ajustada fue de 1,30 (IC del 95 %: 0,67; 2,50) tras 12 meses y 1,93 (IC del 95 %: 1,15; 3,24) tras 36 meses para tofacitinib 11 mg, tableta de liberación prolongada, una vez al día, en comparación con tofacitinib 5 mg, tabletas recubiertas con película, dos veces al día. Estas afirmaciones se basan en datos de un número pequeño de pacientes con eventos notificados, con intervalos de confianza relativamente grandes y un período de observación limitado.

Reactivación de infección viral

Los pacientes de origen japonés o coreano que reciben tofacitinib, o pacientes con AR de larga evolución que previamente recibieron dos o más DMARD biológicos, o pacientes con recuento absoluto de linfocitos (RAL) < 1000 células/mm³, o pacientes que reciben tofacitinib 10 mg dos veces al día, pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar herpes zóster (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, se observó un aumento en el número de casos de herpes zóster en el grupo de tofacitinib en comparación con el grupo de inhibidores del TNF. La frecuencia de aparición (IC del 95 %) de herpes zóster en los grupos de tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) y 1,18 (0,90; 1,52) casos por 100 pacientes-año, respectivamente.

Análisis de laboratorio

Linfitos

En estudios clínicos controlados con la indicación de AR, una disminución confirmada del RAL por debajo de 500 células/mm³ se observó en el 0,3 % de los pacientes, y un RAL entre 500 y 750 células/mm³ en el 1,9 % de los pacientes de la población combinada que recibieron dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día.

En la población de evaluación de seguridad a largo plazo en pacientes con AR, una disminución confirmada del RAL por debajo de 500 células/mm³ se observó en el 1,3 % de los pacientes, y un RAL entre 500 y 750 células/mm³ en el 8,4 % de los pacientes de la población combinada que recibieron dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día.

Un RAL confirmado por debajo de 750 células/mm³ se asoció con una mayor frecuencia de infecciones graves (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En estudios clínicos con la indicación de CU, los cambios en el RAL observados durante el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los observados en estudios clínicos con la indicación de AR.

Neutrófilos

En estudios clínicos controlados con la indicación de AR, una disminución confirmada del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) por debajo de 1000 células/mm³ se observó en el 0,08 % de los pacientes de la población combinada que recibieron dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día. No se observó disminución confirmada del RAN por debajo de 500 células/mm³ en ningún grupo de tratamiento. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves.

En la población de evaluación de seguridad a largo plazo en pacientes con AR, el tipo y frecuencia de disminución confirmada del RAN permanecieron en el mismo nivel observado en estudios clínicos controlados (véase la sección «Instrucciones de uso»).

En estudios clínicos con la indicación de CU, los cambios en el RAN observados durante el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los observados en estudios clínicos con la indicación de AR.

Trombocitos

En estudios clínicos controlados de fase 3 (con indicaciones de AR, Ap, EA, CU) solo se permitió la participación de pacientes con recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm³; por lo tanto, actualmente no hay información sobre el uso de tofacitinib en pacientes con recuento de plaquetas < 100 000 células/mm³ antes del inicio del tratamiento con tofacitinib.

Enzimas hepáticas

Casos confirmados de aumento de enzimas hepáticas tres veces por encima del límite superior normal (3 × LSN) en pacientes con AR fueron raros. En pacientes con aumento de enzimas hepáticas, cambios en el régimen de tratamiento (por ejemplo, reducción de la dosis del DMARD concomitante, suspensión del tratamiento con tofacitinib o reducción de la dosis de tofacitinib) ayudaron a reducir o normalizar los niveles de enzimas hepáticas.

En la parte controlada del estudio de fase 3 de monoterapia en AR (0–3 meses) (estudio I), el aumento del nivel de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 1,65 %, 0,41 % y 0 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, el aumento del nivel de AST por encima de 3 × LSN se observó en el 1,65 %, 0,41 % y 0 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de fase 3 de monoterapia en AR (0–24 meses) (estudio VI), el aumento del nivel de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 7,1 %, 3,0 % y 3,0 % de los pacientes que recibieron MTX, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, el aumento del nivel de AST por encima de 3 × LSN se observó en el 3,3 %, 1,6 % y 1,5 % de los pacientes que recibieron MTX, tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la parte controlada de estudios de fase 3 en pacientes con AR que recibieron terapia concomitante DMARD (0–3 meses) (estudios II–V), el aumento del nivel de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 0,9 %, 1,24 % y 1,14 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, el aumento del nivel de AST por encima de 3 × LSN se observó en el 0,72 %, 0,5 % y 0,31 % de los pacientes que recibieron placebo, tofacitinib 5 mg y tofacitinib 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En estudios prolongados a largo plazo en pacientes con AR en monoterapia, el aumento del nivel de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 1,1 % y 1,4 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. El aumento del nivel de AST por encima de 3 × LSN se observó en < 1,0 % de los pacientes en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

En estudios prolongados a largo plazo en pacientes con AR que recibieron terapia concomitante DMARD, el aumento del nivel de ALT por encima de 3 × LSN se observó en el 1,8 % y 1,6 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. El aumento del nivel de AST por encima de 3 × LSN se observó en < 1,0 % de los pacientes en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

En un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de complicaciones cardiovasculares, el aumento de la actividad de ALT a 3 × LSN o superior se observó en el 6,01 %, 6,54 % y 3,77 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF, respectivamente. El aumento de la actividad de AST a 3 × LSN o superior se observó en el 3,21 %, 4,57 % y 2,38 % de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF, respectivamente.

En estudios clínicos con la indicación de CU, los cambios en los niveles de enzimas hepáticas observados durante el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los observados en estudios clínicos con la indicación de AR.

Lípidos

En estudios clínicos doble ciego controlados de AR, el primer monitoreo del aumento de niveles de lípidos (colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos) se realizó a los 1 mes tras el inicio del tratamiento con tofacitinib. El aumento se observó en este punto temporal y permaneció estable posteriormente.

Los cambios en el perfil lipídico desde el valor basal hasta el final del estudio (6–24 meses) en estudios clínicos controlados en pacientes con AR se resumen a continuación.

• El nivel medio de colesterol de lipoproteínas de baja densidad aumentó un 15 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 20 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día durante 12 meses de tratamiento, y tras 24 meses de tratamiento aumentó un 16 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 19 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día.
• El nivel medio de colesterol de lipoproteínas de alta densidad aumentó un 17 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 18 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día durante 12 meses de tratamiento, y tras 24 meses de tratamiento aumentó un 19 % en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 20 % en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día.

Tras la interrupción del tratamiento con tofacitinib, los niveles de lípidos regresaron a los niveles basales.

La relación media colesterol de lipoproteínas de baja densidad / colesterol de lipoproteínas de alta densidad y la relación apolipoproteína B (ApoB) / apolipoproteína A1 (ApoA1) prácticamente no cambiaron en pacientes que recibieron tofacitinib.

En un estudio clínico controlado con la indicación de AR, los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad y ApoB disminuyeron a niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas.

En poblaciones de evaluación de seguridad a largo plazo en pacientes con AR, el aumento de niveles de lípidos permaneció en el mismo nivel observado en estudios clínicos controlados.

A continuación se resumen los cambios en el perfil lipídico desde el valor basal hasta el final de 24 meses observados en un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

• El nivel medio de colesterol de lipoproteínas de baja densidad aumentó un 13,80 %, 17,04 % y 5,50 % en los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF, respectivamente, al mes 12. Al mes 24, el aumento fue del 12,71 %, 18,14 % y 3,64 %, respectivamente.
• El nivel medio de colesterol de lipoproteínas de alta densidad aumentó un 11,71 %, 13,63 % y 2,82 % en los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF, respectivamente, al mes 12. Al mes 24, el aumento fue del 11,58 %, 13,54 % y 1,42 %, respectivamente.

En estudios clínicos con la indicación de CU, los cambios en niveles de lípidos observados durante el tratamiento con tofacitinib fueron similares a los observados en estudios clínicos con la indicación de AR.

Infarto de miocardio

Artritis reumatoide

En un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, la frecuencia de aparición (IC del 95 %) de infarto de miocardio no fatal en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF fue de 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) y 0,16 (0,07; 0,31) pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año, respectivamente. Se notificaron varios casos de infarto de miocardio con consecuencias fatales, con una frecuencia similar entre pacientes que recibieron tofacitinib y pacientes que recibieron inhibidores del TNF (véase la sección «Instrucciones de uso»). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1500 pacientes durante 3 años.

Neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma

Artritis reumatoide

En un gran estudio aleatorizado poscomercialización de seguridad (N = 4362) con pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, la frecuencia de aparición (IC del 95 %) de cáncer de pulmón en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o inhibidores del TNF fue de 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) y 0,13 (0,05; 0,26) pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año, respectivamente (véase la sección «Instrucciones de uso»). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1500 pacientes durante 3 años.

La frecuencia de aparición (IC del 95 %) de linfoma con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fue de 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) y 0,02 (0,00; 0,10) pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año, respectivamente (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Las reacciones adversas en pacientes con AIJ registradas durante un estudio clínico con tofacitinib fueron coherentes en tipo y frecuencia con las reacciones adversas observadas en adultos con AR, excepto algunas infecciones (gripe, faringitis, sinusitis, infección viral) y trastornos gastrointestinales o generales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, fiebre, cefalea, tos) que fueron más frecuentes en niños con AIJ. MTX fue el DMARD sintético convencional concomitante más frecuentemente utilizado (en el día 1 del estudio, 156 de 157 pacientes que recibieron DMARD sintéticos convencionales tomaban MTX). Actualmente hay datos insuficientes sobre el perfil de seguridad de tofacitinib cuando se utiliza simultáneamente con otros DMARD sintéticos convencionales.

Infecciones

En la parte doble ciego del estudio de registro de fase 3 (estudio JIA-I), las infecciones fueron la reacción adversa notificada con mayor frecuencia (44,3 %). Las infecciones fueron principalmente de gravedad leve o moderada.

Durante el período de notificación (hasta 28 días tras la última dosis del medicamento investigado) en la población combinada de evaluación de seguridad, se notificaron 7 pacientes con infecciones graves durante el tratamiento con tofacitinib, con una tasa de frecuencia de 1,92 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año. Las infecciones graves incluyeron neumonía, empiema epidural (con sinusitis y absceso subperióstico), quiste pilonidal, apendicitis, pielonefritis por E. coli, absceso en extremidad y infecciones del tracto urinario.

En la población combinada de evaluación de seguridad, 3 pacientes tuvieron infecciones no graves de herpes zóster dentro del período de notificación, con una frecuencia de 0,82 pacientes con eventos correspondientes por 100 pacientes-año. Un paciente adicional tuvo una infección grave de herpes zóster fuera del período de notificación.

Trastornos hepáticos

En el estudio de registro con la indicación de AIJ, solo se permitió la participación de pacientes con niveles de AST y ALT por debajo de 1,5 veces el límite superior normal. En la población combinada de evaluación de seguridad, hubo 2 pacientes con aumento de ALT ≥ 3 × LSN en 2 visitas consecutivas. Ninguno de estos eventos cumplió los criterios de la regla de Hy's. Ambos pacientes recibieron terapia concomitante con MTX, y cada evento desapareció tras la interrupción de MTX y la suspensión definitiva del tratamiento con tofacitinib.

Análisis de laboratorio

Los cambios en los resultados de análisis de laboratorio en pacientes con AIJ registrados en el programa de estudios clínicos fueron coherentes con los cambios observados en adultos con AR. En el estudio de registro con la indicación de AIJ, solo se permitió la participación de pacientes con recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm³; por lo tanto, actualmente no hay información disponible sobre el tratamiento de pacientes con AIJ con recuento de plaquetas < 100 000 células/mm³ antes del inicio del tratamiento con tofacitinib.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura inferior a 30 °C.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, 5 mg, n.º 14: caja de cartón que contiene 1 blíster; 14 tabletas por blíster;

tabletas recubiertas con película, 5 mg, n.º 56: caja de cartón que contiene 4 blísteres; 14 tabletas por blíster.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Ubicación del fabricante y dirección de su lugar de actividad.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Alemania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.