Xeljanz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XELJANZ

Composizione:

Principio attivo: tofacitinib citrato;

1 compressa rivestita con film contiene tofacitinib citrato corrispondente a 5 mg di tofacitinib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosio sodico, magnesio stearato, Opadry® II White 33G28523.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, rivestite con film, con incisione «Pfizer» su un lato e «JKI 5» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori. Inibitori della chinasi associata a Janus (JAK). Codice ATC L04A F01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Tofacitinib è un potente inibitore selettivo della famiglia delle chinasi Janus (JAK). In saggi enzimatici, tofacitinib ha dimostrato di inibire in modo altamente selettivo le chinasi JAK1, JAK2, JAK3 e, in misura minore, TyK2. A differenza di queste, altre chinasi nel genoma umano non risultano influenzate da tofacitinib. Nelle cellule umane, tofacitinib sopprime prevalentemente la trasduzione del segnale mediata dai recettori eterodimerici delle citochine associati a JAK3 e/o JAK1, con una selettività funzionale nei confronti dei recettori delle citochine che trasmettono il segnale attraverso coppie di chinasi JAK2. L'inibizione di JAK1 e JAK3 da parte di tofacitinib attenua la trasduzione del segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e interferoni di tipo I e II, portando a una modulazione della risposta immunitaria e infiammatoria.

Azione farmacodinamica

Nei pazienti con artrite reumatoide, il trattamento con tofacitinib per un periodo fino a 6 mesi è stato associato a una riduzione dose-dipendente del numero di cellule natural killer circolanti CD16/56+, con una riduzione massima stimata circa 8-10 settimane dopo l'inizio della terapia. Questi cambiamenti tendevano generalmente a risolversi entro 2-6 settimane dall'interruzione del trattamento. La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento dose-dipendente del numero di cellule B. Le variazioni nel numero di linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono state minime e inconsistenti.

Dopo un trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni), il numero di cellule CD4+ e CD8+ è risultato ridotto in media del 28% e del 27% rispettivamente rispetto ai livelli basali. A differenza della riduzione osservata dopo un dosaggio a breve termine, il numero di cellule natural killer CD16/56+ è aumentato del 73% (valore mediano) rispetto ai livelli basali. Il numero di cellule B CD19+ non ha mostrato ulteriori aumenti dopo un trattamento prolungato con tofacitinib. Tutti questi parametri alterati nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornati ai livelli basali dopo una sospensione temporanea della terapia. Non ci sono evidenze di un rapporto di causa-effetto tra il numero delle sottopopolazioni linfocitarie e l'insorgenza di infezioni gravi, opportuniste o di herpes zoster (per informazioni sul monitoraggio del conteggio assoluto dei linfociti, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le variazioni nei livelli sierici totali di immunoglobuline IgG, IgM e IgA durante un dosaggio di 6 mesi di tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide (AR) sono state minime, indipendenti dalla dose e simili a quelle osservate con placebo, indicando l'assenza di una soppressione sistemica dell'immunità umorale.

Nei pazienti con AR trattati con tofacitinib si è osservata una rapida riduzione del livello di proteina C-reattiva (PCR) nel siero, che si è mantenuta per tutta la durata del trattamento. I livelli di PCR, modificati durante il trattamento con Xeljanz, non sono tornati completamente ai livelli basali entro 2 settimane dall'interruzione della terapia, indicando una durata d'azione farmacodinamica maggiore rispetto al tempo di emivita.

Farmacocinetica.

Il profilo farmacocinetico di tofacitinib è caratterizzato da un rapido assorbimento (la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 0,5-1 ora), un rapido eliminazione (emivita di circa 3 ore) e un aumento dose-proporzionale dell'esposizione sistemica. Le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore con una lieve cumulazione del farmaco dopo somministrazione due volte al giorno.

Assorbimento e distribuzione

Tofacitinib viene ben assorbito, con una biodisponibilità orale del 74%. L'assunzione di tofacitinib insieme a un pasto ricco di grassi non ha causato variazioni nell'AUC, mentre il valore di Cmax è risultato ridotto del 32%. Negli studi clinici, tofacitinib è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del farmaco è di 87 l. Circa il 40% di tofacitinib circolante è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega principalmente all'albumina e probabilmente non si lega all'α1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce uniformemente tra eritrociti e plasma.

Biotrasformazione ed eliminazione

I meccanismi di clearance di tofacitinib sono i seguenti: circa il 70% della dose assunta viene metabolizzato nel fegato e il 30% viene eliminato immodificato dai reni. Il metabolismo di tofacitinib è mediato principalmente dall'isoenzima CYP3A4, con un contributo minore dell'isoenzima CYP2C19. In uno studio sull'uomo con tofacitinib marcato radioattivamente, oltre il 65% della radioattività circolante totale era attribuibile a tofacitinib immodificato, mentre il restante 35% era attribuito a 8 metaboliti, ciascuno dei quali rappresentava meno dell'8% della radioattività totale. Tutti i metaboliti sono stati osservati negli animali e si prevede che abbiano un'efficacia inferiore di meno di 10 volte rispetto a tofacitinib immodificato nell'inibizione di JAK1/3. Non sono state riscontrate evidenze di stereoinversione nei campioni umani. L'attività farmacologica di tofacitinib è associata alla molecola originale. In vitro, tofacitinib è un substrato del gene della resistenza multipla ai farmaci-1 (MDR1), ma non del protein di resistenza al cancro della mammella (BCRP), dei trasportatori peptidici organici anionici (OATP1B1/1B3) né dei trasportatori di cationi organici (OCT1/2).

Farmacocinetica nei pazienti

L'attività enzimatica degli isoenzimi del sistema CYP nei pazienti con AR è ridotta a causa dell'infiammazione cronica. Nei pazienti con AR, la clearance orale di tofacitinib non cambia nel tempo, indicando che la terapia con tofacitinib non normalizza l'attività degli isoenzimi del sistema CYP.

Un'analisi farmacocinetica popolazionale (PK) nei pazienti con AR ha dimostrato che l'esposizione sistemica (AUC) di tofacitinib nei valori estremi del range di peso corporeo (40 kg; 140 kg) era simile (con deviazioni entro il 5%) a quella di un paziente con peso corporeo di 70 kg. Si stima che negli anziani di 80 anni i valori di AUC siano meno del 5% più elevati rispetto a quelli nei pazienti con età media di 55 anni. Nelle donne, i valori stimati di AUC sono risultati inferiori del 7% rispetto a quelli negli uomini. I dati disponibili indicano inoltre l'assenza di differenze significative nei valori di AUC di tofacitinib nei pazienti di razza caucasica, nera e mongoloide. È stata osservata una relazione approssimativamente lineare tra il peso corporeo e il volume di distribuzione, che ha portato a valori più elevati di concentrazione massima (Cmax) e valori più bassi di concentrazione residua (Cmin) nei pazienti con basso peso corporeo. Tuttavia, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione percentuale) per i valori di AUC di tofacitinib è stata stimata intorno al 27%.

I risultati dell'analisi PK popolazionale nei pazienti con artrite psoriasica attiva, colite ulcerosa o spondilite anchilosante di grado moderato o grave sono coerenti con quelli osservati nei pazienti con AR.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) e grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), i valori di AUC sono risultati rispettivamente del 37%, 43% e 123% più elevati rispetto ai pazienti con funzione renale normale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con insufficienza renale terminale (IRT), l'impatto della dialisi sulla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente modesto. Dopo una singola dose da 10 mg, il valore medio di AUC nei pazienti con IRT, calcolato sulla base delle concentrazioni misurate nel giorno senza dialisi, è risultato circa del 40% più elevato (IC 90%: 1,5-95%) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con clearance della creatinina basale (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) inferiore a 40 ml/min (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), i valori di AUC sono aumentati rispettivamente del 3% e del 65% rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l’uso») né in pazienti con test positivo per epatite B o epatite C durante lo screening.

Interazioni

Tofacitinib non è un inibitore né un induttore degli isoenzimi del sistema CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non è un inibitore delle isoforme dell'uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Tofacitinib non è un inibitore di MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 né del protein di resistenza multipla ai farmaci a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Pazienti pediatrici

Farmacocinetica nei bambini con artrite idiopatica giovanile

I dati di un'analisi farmacocinetica popolazionale basata sui risultati dell'uso di tofacitinib in compresse rivestite con film da 5 mg due volte al giorno e di tofacitinib in soluzione orale a dose equivalente, calcolata in base al peso corporeo, due volte al giorno indicano che nei pazienti con AIJ la clearance e il volume di distribuzione di tofacitinib diminuiscono con il diminuire del peso corporeo. I dati disponibili indicano l'assenza di differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione a tofacitinib (AUC) in base all'età, razza, sesso, tipo di paziente o gravità iniziale della malattia. La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione percentuale) per i valori di AUC è stata stimata intorno al 24%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide

Il tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva, di grado moderato o grave, negli adulti che hanno mostrato una risposta inadeguata a uno o più farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARD) o che hanno mostrato intolleranza a tali farmaci. Il tofacitinib può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento con MTX non è raccomandabile (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Artrite psoriasica

Il tofacitinib in associazione con MTX è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica (APs) attiva negli adulti che hanno mostrato una risposta inadeguata o intolleranza a precedenti terapie con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARD).

Spondilite anchilosante

Il tofacitinib è indicato per il trattamento di adulti con spondilite anchilosante (SA) attiva in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia standard.

Colite ulcerosa

Il tofacitinib è indicato per il trattamento di adulti con colite ulcerosa (CU) attiva di grado moderato o grave che hanno mostrato risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia standard o ai farmaci biologici.

Artrite idiopatica giovanile (AIG)

Il tofacitinib è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile (AIG) poliarticolare attiva (poliartrite con fattore reumatoide positivo [FR+] o negativo [FR-] e oligoartrite estesa) in pazienti pediatrici con peso corporeo ≥ 40 kg che hanno mostrato una risposta inadeguata a precedenti terapie con DMARD.

Il tofacitinib può essere utilizzato in associazione con MTX o come monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il proseguimento del trattamento con MTX non è raccomandabile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione «Composizione».

Tubercolosi (TB) in forma attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica grave (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Potenziale capacità di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (FK) del tofacitinib

Poiché il tofacitinib è metabolizzato dall’isoenzima CYP3A4, è possibile l’insorgenza di interazioni con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione al tofacitinib aumenta quando somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo) o quando la somministrazione contemporanea di uno o più medicinali (ad esempio, fluconazolo) determina sia un’inibizione moderata del CYP3A4 sia un’inibizione potente del CYP2C19 (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’esposizione al tofacitinib diminuisce quando somministrato contemporaneamente a potenti induttori degli isoenzimi del sistema CYP (ad esempio, rifampicina). È poco probabile che inibitori del CYP2C19 da soli o la glicoproteina P modifichino in modo significativo la FK del tofacitinib.

La somministrazione contemporanea con chetoconazolo (potente inibitore del CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4 e potente inibitore del CYP2C19), tacrolimus (inibitore moderato del CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato del CYP3A4) ha aumentato l’AUC del tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore degli isoenzimi del sistema CYP) ha ridotto l’AUC del tofacitinib. La somministrazione contemporanea di tofacitinib con potenti induttori degli isoenzimi del sistema CYP (ad esempio, rifampicina) può portare a perdita o riduzione della risposta clinica. Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di potenti induttori del CYP3A4 con tofacitinib. La somministrazione contemporanea con chetoconazolo e fluconazolo ha determinato un aumento dei valori di Cmax del tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto i valori di Cmax del tofacitinib. La somministrazione contemporanea con MTX alla dose di 15–25 mg una volta alla settimana non ha influenzato la FK del tofacitinib nei pazienti con AR (vedere figura 1).

Figura 1. Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica del tofacitinib

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Cmax

AUC

Inibitore CYP3A

Ketoconazolo

Inibitore di CYP3A e CYP2C19

Fluconazolo

Induttore CYP

Rifampicina

Metotrexato

Tacrolimus

Ciclosporina

La dose di tofacitinib deve essere ridotta a

La dose di tofacitinib deve essere ridotta a

L'efficacia può diminuire

Non è necessario alcun aggiustamento della dose

Uso concomitante di tofacitinib

evitare con tacrolimus

Uso concomitante di tofacitinib

evitare con ciclosporina

Rapporto rispetto al gruppo di controllo

Concomitante

medicinale

FC

Rapporto e IC al 90%

Raccomandazioni

Nota: Per gruppo di controllo si intendono i pazienti che assumevano solo tofacitinib.

• a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno per i pazienti che assumevano 10 mg due volte al giorno. La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno per i pazienti che assumevano 5 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Potenziale capacità del tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali

L’assunzione concomitante di tofacitinib non ha influenzato la PK dei contraccettivi orali – levonorgestrel ed etinilestradiolo – in donne sane volontarie.

In pazienti con AR, l’assunzione concomitante di tofacitinib con MTX alla dose di 15–25 mg una volta alla settimana ha ridotto i valori di AUC e Cmax di MTX rispettivamente del 10% e del 13%. Il grado di riduzione dell’esposizione a MTX non richiede modifiche alla dose di MTX individualmente stabilita.

Pazienti pediatrici

Gli studi sulle interazioni tra farmaci sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

Il tofacitinib deve essere utilizzato nei seguenti gruppi di pazienti solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche:

• pazienti di età pari o superiore a 65 anni;
• pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari (ad esempio, fumo attuale o anamnesi di fumo prolungato);
• pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di neoplasie (ad esempio, presenza attuale o anamnesi di neoplasia).

Uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni

A causa dell’aumentato rischio di infezioni gravi, infarto miocardico, neoplasie e morte per qualsiasi causa con l’uso del tofacitinib nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, il tofacitinib deve essere utilizzato in questi pazienti solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche (vedere informazioni aggiuntive di seguito).

Uso in combinazione con altri medicinali

L’uso del tofacitinib in combinazione con farmaci biologici, come antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF), antagonisti del recettore dell’interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della costimolazione e potenti immunosoppressori, come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, non è stato studiato; pertanto, tali combinazioni devono essere evitate a causa della possibile intensificazione dell’immunosoppressione e del rischio aumentato di infezioni.

Negli studi clinici per l’indicazione di artrite reumatoide (AR), si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse con la combinazione di tofacitinib e metotrexato (MTX) rispetto alla monoterapia con tofacitinib.

L’uso del tofacitinib in combinazione con inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato studiato negli studi clinici con tofacitinib.

Tromboembolia venosa (TEV)

Nei pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati gravi eventi di TEV, inclusa l’embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, e trombosi venosa profonda (TVP). In uno studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza con pazienti affetti da artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio aggiuntivo per complicanze cardiovascolari, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche»).

In un’analisi retrospettiva esplorativa di questo studio, condotta su pazienti con noti fattori di rischio per TEV, i casi di TEV si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con tofacitinib in cui, dopo 12 mesi di terapia, il livello di D-dimero era almeno doppio rispetto al limite superiore della norma (≥ 2 × LSN), rispetto ai pazienti con livello di D-dimero < 2 × LSN; questa tendenza non è stata osservata nei pazienti trattati con inibitori del TNF. L’interpretazione è limitata dal basso numero di eventi TEV e dai limitati risultati degli esami per il D-dimero (valutati solo al basale, a 12 mesi e alla fine dello studio). Nei pazienti senza TEV durante lo studio, i livelli medi di D-dimero sono risultati significativamente ridotti a 12 mesi rispetto al basale in tutti i gruppi di trattamento. Tuttavia, livelli di D-dimero ≥ 2 × LSN a 12 mesi sono stati osservati in circa il 30% dei pazienti senza successivi eventi TEV, indicando una limitata specificità del test del D-dimero in questo studio.

Il tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno per la terapia di mantenimento non è raccomandato nei pazienti con AR che presentano noti fattori di rischio per TEV, eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) o fattori di rischio per neoplasie, tranne nei casi in cui non esistano alternative terapeutiche (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il tofacitinib deve essere utilizzato solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche nei pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari o per lo sviluppo di neoplasie (vedere anche questa sezione «Eventi avversi cardiovascolari gravi (MACE)» e «Neoplasie»).

Il tofacitinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per TEV diversi dai MACE o dai fattori di rischio per neoplasie. I fattori di rischio per TEV diversi dai MACE o dai fattori di rischio per neoplasie comprendono eventi pregressi di TEV; i gruppi a rischio includono pazienti sottoposti a interventi chirurgici seri, immobilizzati; pazienti che assumono contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva; pazienti con disturbi ereditari della coagulazione. Durante la terapia con tofacitinib, i pazienti devono essere periodicamente rivalutati per valutare il rischio di TEV.

Nei pazienti con AR e noti fattori di rischio per TEV, si raccomanda di eseguire un test per il D-dimero circa 12 mesi dopo l’inizio della terapia. Se il risultato del test per il D-dimero è ≥ 2 × LSN, si deve verificare che il beneficio clinico della terapia superi i rischi prima di decidere di continuare il trattamento con tofacitinib.

I pazienti con segni e sintomi di TEV devono essere immediatamente sottoposti a indagini e, in caso di sospetto di TEV, il tofacitinib deve essere interrotto indipendentemente dalla dose o dall’indicazione per cui viene utilizzato.

Trombosi della vena della retina

Sono stati riportati casi di trombosi della vena della retina (TVR) in pazienti trattati con tofacitinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi che potrebbero indicare una TVR.

Infezioni gravi

Sono stati riportati casi di infezioni gravi e talvolta letali, causate da microrganismi batterici, micobatterici, fungini invasivi, virali o da altri patogeni opportunistici, in pazienti sottoposti a terapia con tofacitinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di infezioni opportuniste è maggiore nelle regioni geografiche asiatiche (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con artrite reumatoide in trattamento con corticosteroidi possono essere più suscettibili alle infezioni.

La terapia con tofacitinib non deve essere iniziata in pazienti con infezioni attive, comprese infezioni localizzate.

Prima dell’inizio della terapia, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio nei pazienti:

• con infezioni ricorrenti;
• con anamnesi di infezioni gravi o opportuniste;
• che hanno vissuto o viaggiato in aree endemiche per micosi;
• con malattie concomitanti che possono predisporre all’insorgenza di infezioni.

Durante e dopo la terapia con tofacitinib, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la precoce comparsa di segni e sintomi di infezione. Se si sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o una sepsi, il trattamento con questo farmaco deve essere temporaneamente interrotto. Ai pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con tofacitinib deve essere immediatamente eseguito un completo esame diagnostico appropriato per pazienti con immunodepressione, deve essere iniziata una terapia antimicrobica adeguata e deve essere effettuato un attento monitoraggio.

Poiché la frequenza delle infezioni è aumentata nella popolazione anziana e nei pazienti con diabete, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani e nei pazienti con diabete (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’opportunità di utilizzare tofacitinib nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni deve essere considerata solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche.

Il rischio di infezione può aumentare con l’aumentare del grado di linfopenia; pertanto, durante la valutazione del rischio individuale di infezione, si devono considerare i dati sul conteggio dei linfociti. I criteri per l’interruzione della terapia e il monitoraggio della linfopenia sono riportati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Tubercolosi

Prima dell’inizio della terapia, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio nei pazienti:

• che sono stati esposti a un caso di tubercolosi;
• che hanno vissuto o viaggiato in aree endemiche per tubercolosi.

Prima dell’inizio e durante il trattamento con tofacitinib (a intervalli indicati nelle raccomandazioni appropriate), ai pazienti devono essere eseguiti esami per rilevare infezioni latenti o attive.

I pazienti con tubercolosi latente e risultato positivo al test devono completare un ciclo di terapia antimicotubercolare standard prima di iniziare il tofacitinib.

La necessità di terapia antitubercolare prima del trattamento con tofacitinib deve essere considerata anche nei pazienti con risultato negativo al test per tubercolosi ma con anamnesi di tubercolosi latente o attiva e senza conferma di un adeguato trattamento, o nei pazienti con risultato negativo al test ma con fattori di rischio per infezione da tubercolosi. Si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi per aiutare a decidere se iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. Si devono attentamente monitorare i segni e i sintomi di sviluppo di tubercolosi, specialmente nei pazienti con risultato negativo al test per infezione da tubercolosi latente prima dell’inizio della terapia.

Reattivazione di infezioni virali

Sono stati osservati casi di reattivazione di infezioni virali, inclusa la reattivazione del virus dell’herpes (ad esempio, herpes zoster), in pazienti trattati con tofacitinib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’incidenza di herpes zoster aumenta nei seguenti sottogruppi di pazienti in trattamento con tofacitinib:

• pazienti del Giappone o della Corea;
• pazienti con conteggio assoluto di leucociti inferiore a 1000 cellule/mm³ (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»);
• pazienti con artrite reumatoide cronica che hanno precedentemente ricevuto due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia biologici (DMARD);
• pazienti trattati con questo farmaco alla dose di 10 mg due volte al giorno.

L’effetto del tofacitinib sulla reattivazione dell’epatite virale cronica è sconosciuto. I pazienti con risultato positivo allo screening per epatite B o C non sono stati inclusi negli studi clinici. Prima e durante il trattamento con tofacitinib, si devono eseguire screening per epatite virale in conformità con le raccomandazioni cliniche.

Eventi avversi cardiovascolari gravi (incluso infarto miocardico)

Nei pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati eventi avversi cardiovascolari gravi (eventi cardiovascolari avversi maggiori, MACE).

In uno studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza con pazienti affetti da artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio aggiuntivo per complicanze cardiovascolari, si è osservato un aumento della frequenza di infarto miocardico con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il tofacitinib deve essere utilizzato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti che fumano o hanno fumato in passato per un lungo periodo e nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio per complicanze cardiovascolari solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Il tofacitinib può influenzare la capacità dell’organismo di prevenire lo sviluppo di neoplasie.

In uno studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza con pazienti affetti da artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio aggiuntivo per complicanze cardiovascolari, si è osservato un aumento della frequenza di neoplasie, in particolare carcinoma a cellule basali (CCB), carcinoma del polmone e linfoma, con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

CCB, carcinoma del polmone e linfoma sono stati osservati anche in altri studi clinici e nel periodo post-marketing in pazienti trattati con tofacitinib.

Altre neoplasie sono state osservate in pazienti trattati con tofacitinib in studi clinici e nel periodo post-marketing, tra cui, tra gli altri, carcinoma della mammella, melanoma, carcinoma della prostata e carcinoma del pancreas.

Il tofacitinib deve essere utilizzato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti che fumano o hanno fumato in passato per un lungo periodo e nei pazienti con altri fattori di rischio per neoplasie (ad esempio, neoplasie attuali o in anamnesi, escluso il carcinoma non melanoma della pelle trattato con successo) solo in assenza di adeguate alternative terapeutiche. A tutti i pazienti, specialmente a quelli con rischio aumentato di cancro della pelle, si raccomanda di sottoporsi periodicamente a controlli della pelle (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Malattia interstiziale polmonare

Si raccomanda di utilizzare questo medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie polmonari croniche, poiché possono essere più suscettibili alle infezioni. Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (alcuni con esito fatale) in pazienti trattati con tofacitinib negli studi clinici per AR e nel periodo post-marketing, sebbene il ruolo dell’inibizione delle chinasi Janus (JAK) in questi casi sia sconosciuto. È noto che i pazienti di origine asiatica con AR hanno un rischio maggiore di sviluppare malattia interstiziale polmonare; pertanto, questo farmaco deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Perforazione gastrointestinale

Negli studi clinici sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’inibizione delle JAK in questi casi sia sconosciuto. Il tofacitinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con anamnesi di diverticolite; pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi e/o farmaci antiinfiammatori non steroidei). I pazienti che sviluppano nuovi segni e sintomi gastrointestinali devono essere immediatamente sottoposti a indagini per la precoce identificazione di una perforazione gastrointestinale.

Fratture

Nei pazienti trattati con tofacitinib sono state osservate fratture. Il tofacitinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio per fratture, come anziani, donne e pazienti che assumono corticosteroidi, indipendentemente dall’indicazione e dalla dose del farmaco.

Enzimi epatici

La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento della frequenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare con cautela l’inizio della terapia con tofacitinib in pazienti con livelli elevati di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci potenzialmente epatotossici, come il metotrexato. Dopo l’inizio della terapia, si raccomanda il monitoraggio routinario dei parametri biochimici della funzionalità epatica e una rapida indagine sulle cause di qualsiasi aumento osservato degli enzimi epatici per identificare possibili casi di epatotossicità da farmaci. In caso di sospetta epatotossicità da farmaci, l’uso di tofacitinib deve essere interrotto fino a quando tale diagnosi non viene esclusa.

Ipersensibilità

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità associate all’uso di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. In caso di qualsiasi reazione allergica grave o anafilattica, l’uso di tofacitinib deve essere immediatamente interrotto.

Parametri di laboratorio

Linfociti

La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento della frequenza di linfopenia rispetto al placebo. Un conteggio di linfociti inferiore a 750 cellule/mm³ è stato associato a una maggiore frequenza di infezioni gravi. Si raccomanda di non iniziare né continuare la terapia con tofacitinib in pazienti con un conteggio assoluto di linfociti confermato inferiore a 750 cellule/mm³. Il conteggio dei linfociti deve essere monitorato al basale e ogni 3 mesi successivamente. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose in base al conteggio dei linfociti, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Neutrofili

La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento della frequenza di neutropenia (conteggio di neutrofili inferiore a 2000 cellule/mm³) rispetto al placebo. Non si raccomanda di iniziare la terapia con tofacitinib in adulti con conteggio assoluto di neutrofili (CAN) inferiore a 1000 cellule/mm³ e in pazienti pediatrici con CAN inferiore a 1200 cellule/mm³. Il CAN deve essere monitorato al basale, dopo 4-8 settimane di terapia e ogni 3 mesi successivamente. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose in base al livello di CAN, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Emoglobina

La terapia con tofacitinib è stata associata a una riduzione dei livelli di emoglobina. Non si raccomanda di iniziare la terapia con tofacitinib in adulti con livelli di emoglobina inferiori a 9 g/dl e in pazienti pediatrici con livelli di emoglobina inferiori a 10 g/dl. Il livello di emoglobina deve essere monitorato al basale, dopo 4-8 settimane di terapia e ogni 3 mesi successivamente. Per le raccomandazioni sulla modifica della dose in base al livello di emoglobina, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Monitoraggio dei livelli lipidici

La terapia con tofacitinib è stata associata a un aumento dei livelli lipidici, come colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL). L’effetto massimo si osserva generalmente entro 6 settimane dall’inizio della terapia. Il profilo lipidico deve essere valutato 8 settimane dopo l’inizio della terapia con tofacitinib. Il trattamento dell’iperlipidemia deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni cliniche. Gli aumenti dei livelli di colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli precedenti all’inizio del trattamento con Xeljanz mediante l’uso di statine.

Ipopglicemia nei pazienti in trattamento per diabete

Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo l’inizio della terapia con tofacitinib in pazienti in trattamento con farmaci per il diabete. In caso di ipoglicemia, può essere necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico.

Vaccinazione

Prima dell’inizio della terapia con tofacitinib, a tutti i pazienti, specialmente a quelli con artrite idiopatica giovanile poliarticolare, si raccomanda di completare tutte le vaccinazioni in conformità con le raccomandazioni vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. Nella decisione di somministrare vaccini vivi prima dell’inizio della terapia con tofacitinib, si deve considerare l’eventuale immunosoppressione pregressa del paziente.

Si deve considerare l’opportunità della vaccinazione profilattica contro l’herpes zoster in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con artrite reumatoide cronica che hanno precedentemente ricevuto due o più DMARD biologici. Se si decide di somministrare un vaccino vivo contro l’herpes zoster, questo deve essere somministrato solo a pazienti con anamnesi nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella (VZV). Se l’anamnesi di varicella è considerata dubbia o non affidabile, si raccomanda di eseguire un test per gli anticorpi anti-VZV.

La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane, ma preferibilmente 4 settimane, prima dell’inizio della terapia con tofacitinib o in conformità con le raccomandazioni vigenti sulla vaccinazione e sulla compatibilità dei vaccini con farmaci immunomodulanti. Attualmente non ci sono dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti in trattamento con tofacitinib.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Per informare sui rischi associati all’uso di tofacitinib e fornire raccomandazioni per ridurre tali rischi mediante un adeguato monitoraggio e gestione, sono stati sviluppati appositi materiali informativi per il medico e il paziente.

All’indirizzo https://www.pfizer.ua/2216 è disponibile un’informazione in formato di promemoria per il paziente, che si raccomanda di compilare e mostrare al medico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib provoca effetti teratogeni in ratti e conigli e influenza il parto e lo sviluppo peri/postnatale della prole.

Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante la gravidanza è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Donne in età fertile / contraccezione per le donne

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante la terapia con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Allattamento

Non è noto se tofacitinib sia escreto nel latte materno nell’uomo. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Tofacitinib è stato escreto nel latte di ratti durante l’allattamento. Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzione riproduttiva

Non sono stati condotti studi formali sull’effetto potenziale di questo medicinale sulla fertilità nell’uomo. Nei ratti, tofacitinib ha causato alterazioni della fertilità nelle femmine, ma non nei maschi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Tofacitinib non ha effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per le quali il tofacitinib è indicato.

Dosaggio

Artrite reumatoide e artrite psoriasica

La dose raccomandata è di una compressa rivestita con film da 5 mg due volte al giorno; questa dose non deve essere superata.

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio quando il farmaco viene utilizzato in combinazione con MTX.

Spondilite anchilosante

La dose raccomandata di tofacitinib è di 5 mg due volte al giorno.

Colite ulcerosa

Terapia di induzione

Per indurre la risposta, la dose raccomandata è di 10 mg per via orale due volte al giorno per 8 settimane.

Nei pazienti che non mostrano una risposta terapeutica adeguata entro la settimana 8, la dose di induzione di 10 mg due volte al giorno può essere prolungata per altre 8 settimane (per un totale di 16 settimane), dopodiché si passa alla dose di 5 mg due volte al giorno come terapia di mantenimento. La terapia di induzione con tofacitinib deve essere interrotta in qualsiasi paziente che non mostri segni di effetto terapeutico positivo entro la settimana 16.

Terapia di mantenimento

La dose raccomandata di tofacitinib per la terapia di mantenimento è di 5 mg per via orale due volte al giorno.

L’uso di tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno per la terapia di mantenimento non è raccomandato nei pazienti con colite ulcerosa che presentano fattori di rischio noti di tromboembolia venosa (TEV), eventi cardiovascolari maggiori (MACE) o fattori di rischio di neoplasie maligne, salvo nei casi in cui non esistano alternative terapeutiche (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con colite ulcerosa che non presentano un aumento del rischio di TEV, MACE o neoplasie maligne (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), può essere presa in considerazione l’eventuale utilizzo di tofacitinib alla dose di 10 mg per via orale due volte al giorno se il paziente ha mostrato una riduzione della risposta al tofacitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno e non ha risposto ad altri farmaci alternativi per il trattamento della colite ulcerosa, come gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (inibitori del TNF). Il tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno come terapia di mantenimento deve essere utilizzato per il periodo più breve possibile. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa necessaria per mantenere la risposta.

Nei pazienti che rispondono alla terapia con tofacitinib, la dose di corticosteroidi può essere ridotta e/o la terapia con corticosteroidi può essere interrotta in conformità con le pratiche terapeutiche standard.

Riavvio della terapia nella colite ulcerosa

Se la terapia è stata interrotta, si può prendere in considerazione la possibilità di riprendere il trattamento con tofacitinib. In caso di perdita di risposta, si può valutare l’opportunità di un nuovo ciclo di terapia di induzione con tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno. Nei trial clinici, il periodo di interruzione della terapia è stato fino a 1 anno. L’efficacia può essere ripristinata dopo 8 settimane di terapia alla dose di 10 mg due volte al giorno.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare (bambini con peso corporeo ≥ 40 kg)

Il tofacitinib può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con MTX.

La dose raccomandata di tofacitinib nella formulazione di compresse rivestite con film per pazienti pediatrici con peso corporeo ≥ 40 kg è di 5 mg due volte al giorno.

Ai pazienti pediatrici con peso corporeo < 40 kg devono essere somministrate altre formulazioni di tofacitinib (soluzione orale).

Sospensione temporanea e interruzione definitiva del trattamento negli adulti e nei bambini

Se un paziente sviluppa un’infezione grave, la terapia con tofacitinib deve essere temporaneamente sospesa fino al controllo dell’infezione.

Potrebbe essere necessaria la sospensione del dosaggio per trattare anomalie laboratoristiche dipendenti dalla dose, come linfopenia, neutropenia e anemia. Come indicato nelle tabelle 1, 2 e 3 riportate di seguito, le raccomandazioni per la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento dipendono dal grado di gravità delle anomalie riscontrate negli esami ematochimici (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Si raccomanda di non iniziare il trattamento con il farmaco in pazienti con un conteggio assoluto di linfociti (CAL) inferiore a 750 cellule/mm³.

Tabella 1. Basso conteggio assoluto di linfociti

Conteggio assoluto di linfociti basso (ALC) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»)
Valore di laboratorio (cellule/mm3)	Raccomandazioni
ALC maggiore o uguale a 750	La dose deve essere mantenuta al livello attuale.
ALC 500–750	In caso di riduzione persistente del valore nell'intervallo indicato (due volte consecutive durante i test di routine), si deve ridurre la dose o sospendere la terapia. Nei pazienti che assumono tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 5 mg di tofacitinib due volte al giorno. Nei pazienti che assumono tofacitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere sospeso. Quando l'ALC supera il valore di 750 cellule, il trattamento può essere ripreso in base al quadro clinico.
ALC inferiore a 500	Se questo valore di laboratorio viene confermato da un test ripetuto entro 7 giorni dal prelievo precedente, il trattamento con Xeljanz deve essere interrotto.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento in pazienti adulti con un conte assoluto di neutrofili (ANC) inferiore a 1000 cellule/mm³. Si raccomanda di non iniziare il trattamento in bambini con un ANC inferiore a 1200 cellule/mm³.

Tabella 2. Basso conte assoluto di neutrofili

Recuento assoluto basso di neutrofili (ANC) (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»)
Valore di laboratorio (cellule/mm3)	Raccomandazioni
ANC superiore a 1000	La dose deve essere mantenuta al livello attuale.
ANC da 500 a 1000	In caso di riduzione persistente del valore nell’intervallo indicato (due volte consecutivamente durante i controlli di routine), si deve ridurre la dose o sospendere il trattamento. Nei pazienti che assumono tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno, la dose deve essere ridotta a 5 mg di tofacitinib due volte al giorno. Nei pazienti che assumono tofacitinib alla dose di 5 mg due volte al giorno, il trattamento deve essere sospeso. Quando l’ANC supera il valore di 1000 cellule, il trattamento deve essere ripreso tenendo conto del quadro clinico.
ANC inferiore a 500	Se questo valore di laboratorio viene confermato da un test ripetuto effettuato entro 7 giorni dall’analisi precedente, il trattamento con Xeljanz deve essere interrotto.

Si raccomanda di non iniziare la terapia nei pazienti adulti con livelli di emoglobina inferiori a 9 g/dl. Si raccomanda di non iniziare la terapia nei bambini con livelli di emoglobina inferiori a 10 g/dl.

Tabella 3. Basso livello di emoglobina

Valori bassi di emoglobina (vedere paragrafo «Informazioni particolari sull’uso»)
Valore di laboratorio (g/dl)	Raccomandazioni
Il livello diminuisce di non più di 2 g/dl e rimane pari o superiore a 9,0 g/dl	La dose deve essere mantenuta al livello attuale.
Il livello diminuisce di oltre 2 g/dl oppure scende al di sotto di 8,0 g/dl (confermato da un test di ripetizione)	La somministrazione deve essere sospesa fino a quando il livello di emoglobina non si normalizza.

Interazioni

La dose giornaliera totale di tofacitinib deve essere dimezzata nei pazienti che ricevono inibitori potenti del CYP3A4 (citocromo P450 isoforma 3A4) (ad esempio, chetoconazolo), nonché nei pazienti che ricevono contemporaneamente uno o più medicinali che determinano sia un inibizione moderata del CYP3A4 sia un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»), ossia:

• La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno nei pazienti che assumono una dose di 5 mg due volte al giorno (vale sia per adulti che per bambini).
• La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno nei pazienti che assumono una dose di 10 mg due volte al giorno (adulti).

Solo per i bambini: i dati disponibili indicano che il miglioramento clinico si verifica entro 18 settimane dall'inizio della terapia con tofacitinib. Nei pazienti in cui non si osserva un miglioramento clinico entro questo periodo, si dovrà valutare attentamente la necessità di proseguire il trattamento, considerando attentamente tutti i benefici e i rischi.

Sospensione della terapia nell'artrosi anchilosante

I dati disponibili indicano che il miglioramento clinico nell'AS si verifica entro 16 settimane dall'inizio della terapia con tofacitinib. Nei pazienti in cui non si osserva un miglioramento clinico entro questo periodo, si dovrà valutare attentamente la necessità di proseguire il trattamento, considerando attentamente tutti i benefici e i rischi.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessaria alcuna correzione posologica. I dati sull'uso del medicinale nei pazienti di età superiore a 75 anni sono attualmente limitati. Per le raccomandazioni sull'uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Insufficienza epatica

Tabella 4. Adeguatezza della dose nell'insufficienza epatica

Grado di insufficienza epatica	Classificazione	Adattamento della dose delle compresse con diverse concentrazioni in caso di insufficienza epatica
Leggero	Classe A secondo la scala di Child-Pugh	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Moderato	Classe B secondo la scala di Child-Pugh	La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno se la dose raccomandata con funzione epatica normale è di 5 mg due volte al giorno. La dose deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno se la dose raccomandata con funzione epatica normale è di 10 mg due volte al giorno.
Grave	Classe C secondo la scala di Child-Pugh	Il tofacitinib è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale

Tabella 5. Aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale

Grado di insufficienza renale	Clearance della creatinina	Adattamento del dosaggio delle compresse con diverse concentrazioni in caso di insufficienza renale
Leggero	50–80 ml/min	Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Moderato	30–49 ml/min	Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Grave (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi)	< 30 ml/min	La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno se la dose raccomandata con funzione renale normale è di 5 mg due volte al giorno. La dose deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno se la dose raccomandata con funzione renale normale è di 10 mg due volte al giorno. I pazienti con insufficienza renale grave devono ricevere una dose ridotta anche dopo il completamento dell'emodialisi (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia dell'uso di tofacitinib nei bambini di età inferiore a 2 anni con artrite giovanile poliarticolare. I dati non sono disponibili.

Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia dell'uso di tofacitinib nei bambini di età inferiore a 18 anni per altre indicazioni (ad esempio, nel caso di colite ulcerosa). I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Tofacitinib deve essere assunto per via orale durante i pasti o indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti con difficoltà di deglutizione, le compresse di tofacitinib possono essere frantumate e assunte con acqua.

Bambini.

L'uso del medicinale Xeljanz in compresse da 5 mg per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva (poliartrite con fattore reumatoide positivo [RF+] o negativo [RF-] e oligoartrite estesa) è possibile solo nei pazienti pediatrici con peso corporeo ≥ 40 kg.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti pediatrici per altre indicazioni diverse dall'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva (poliartrite con fattore reumatoide positivo [RF+] o negativo [RF-] e oligoartrite estesa) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di tofacitinib. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto.

I dati di farmacocinetica ottenuti dopo somministrazione singola di dosi fino a 100 mg inclusi in volontari sani indicano che si può prevedere che oltre il 95% della dose somministrata venga eliminato entro 24 ore.

Effetti indesiderati.

Profilo riassuntivo di sicurezza

Artrite reumatoide

Le reazioni avverse più comuni e gravi sono state infezioni gravi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nello studio sulla sicurezza a lungo termine, nell’intera popolazione di pazienti per i quali il medicinale è indicato, le infezioni gravi più comuni riportate durante il trattamento con tofacitinib sono state polmonite (1,7%), herpes zoster (0,6%), infezioni delle vie urinarie (0,4%), flemmone (0,4%), diverticolite (0,3%) e appendicite (0,2%). Tra le infezioni opportunistiche registrate durante il trattamento con tofacitinib si sono avuti tubercolosi e altre infezioni micobatteriche, criptococcosi, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomico, infezioni da citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno presentato forme disseminate anziché localizzate della malattia. Possono anche verificarsi altre infezioni gravi non riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi).

Le reazioni avverse più comuni riportate nei primi 3 mesi di terapia negli studi in doppio cieco controllati con placebo o metotrexato sono state cefalea (3,9%), infezioni delle vie respiratorie superiori (3,8%), infezione virale delle vie respiratorie superiori (3,3%), diarrea (2,9%), nausea (2,7%) e ipertensione arteriosa (2,2%).

La percentuale di pazienti nei quali la terapia è stata interrotta a causa di reazioni avverse nei primi 3 mesi di terapia negli studi in doppio cieco controllati con placebo o metotrexato è stata del 3,8% nei pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno portato all’interruzione della terapia nei primi 3 mesi negli studi clinici controllati sono state herpes zoster (0,19%) e polmonite (0,15%).

Artrite psoriasica

In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite psoriasica attiva trattati con tofacitinib è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib.

Spondilite anchilosante

In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con spondilite anchilosante attiva trattati con tofacitinib è stato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite reumatoide trattati con tofacitinib.

Colite ulcerosa

Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti che assumevano tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno negli studi di induzione sono state cefalea, nasofaringite, nausea e artralgia.

Negli studi di induzione e di mantenimento, le categorie più comuni di reazioni avverse gravi nei gruppi trattati con tofacitinib e con placebo sono state disturbi gastrointestinali e infezioni, e la reazione avversa grave più comune è stato il peggioramento della colite ulcerosa.

In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con colite ulcerosa trattati con tofacitinib è stato coerente con il profilo di sicurezza di tofacitinib quando utilizzato per l’indicazione di artrite reumatoide.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate negli studi clinici nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e colite ulcerosa. Le reazioni sono classificate per sistemi e organi e secondo categorie di frequenza generalmente accettate: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: comune: polmonite, influenza, herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, sinusite, bronchite, nasofaringite, faringite; non comune: tubercolosi, diverticolite, pielonefrite, flemmone, herpes simplex, gastroenterite virale, infezione virale; raro: setticemia, urosepsi, tubercolosi disseminata, batteriemia, polmonite causata da Pneumocystis jirovecii, polmonite pneumococcica, polmonite batterica, infezione da citomegalovirus, artrite batterica; molto raro: tubercolosi del sistema nervoso centrale, meningite criptococcica, fascite necrotizzante, encefalite, batteriemia da stafilococco, infezione causata dal complesso Mycobacterium avium, infezione micobatterica atipica.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi): non comune: cancro del polmone, cancro della pelle non melanoma; raro: linfoma.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: comune: linfopenia, anemia; non comune: leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota: ipersensibilità*, angioedema*, orticaria*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: dislipidemia, iperlipidemia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici: non comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: parestesia.

Disturbi cardiaci: non comune: infarto del miocardio.

Disturbi vascolari: comune: ipertensione arteriosa; non comune: tromboembolia venosa**.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune: tosse; non comune: dispnea, edema dei seni paranasali.

Disturbi gastrointestinali: comune: dolore addominale, vomito, diarrea, nausea, gastrite, dispepsia.

Disturbi epatobiliari: non comune: steatosi epatica, aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento dei livelli delle transaminasi, aumento del livello della gamma-glutamiltransferasi; raro: alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: eruzione cutanea, acne; non comune: eritema, prurito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: artralgia; non comune: edema articolare, tendinite; raro: dolore muscoloscheletrico.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune: edema periferico; non comune: febbre, affaticamento.

Esami diagnostici: comune: aumento del livello ematico della creatinfosfochinasi; non comune: aumento del livello ematico della creatinina, aumento del livello ematico del colesterolo, aumento del livello ematico del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità, aumento della massa corporea.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: non comune: distorsione legamentosa, stiramento muscolare.

* Dati ottenuti da segnalazioni spontanee.

** Il termine «tromboembolia venosa» comprende embolia polmonare (TEP), trombosi venosa profonda (TVP) e trombosi della vena della retina.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Tromboembolia venosa

Artrite reumatoide

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, la tromboembolia venosa (TEV) si è verificata con una frequenza aumentata e in modo dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi è stata grave e alcuni sono stati letali. L’incidenza (con intervallo di confidenza al 95%) di embolia polmonare (TEP) nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) e 0,06 (0,01–0,17) eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, il rapporto di rischio (HR) per TEP è stato di 2,93 (0,79–10,83) e 8,26 (2,49–27,43) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispettivamente. La maggior parte (97%) dei pazienti nei quali si è verificata TEP durante il trattamento con tofacitinib aveva fattori di rischio per TEV.

Spondilite anchilosante

Secondo i dati combinati degli studi clinici randomizzati controllati di fase 2 e di fase 3, non sono stati osservati casi di TEV in 420 pazienti (233 pazienti-anno di osservazione) trattati con tofacitinib per un periodo fino a 48 settimane.

Colite ulcerosa

Negli studi prolungati in corso per l’indicazione di colite ulcerosa sono stati osservati casi di TEP e TVP in pazienti trattati con tofacitinib alla dose di 10 mg due volte al giorno che presentavano uno o più fattori di rischio concomitanti per TEV.

Infezioni in generale

Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati di fase 3, l’incidenza di infezioni nel periodo 0–3 mesi dall’inizio del trattamento è stata del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti) rispettivamente nei gruppi di monoterapia con tofacitinib 5 mg due volte al giorno (616 pazienti in totale) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti in totale), rispetto al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti in totale). Negli studi clinici controllati di fase 3 con terapia concomitante DMARD, l’incidenza di infezioni nel periodo 0–3 mesi dall’inizio del trattamento è stata del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti) rispettivamente nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno (973 pazienti in totale) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti in totale) più DMARD, rispetto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti in totale).

Le infezioni più comuni sono state infezioni delle vie respiratorie superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2% rispettivamente).

L’incidenza complessiva di infezioni nella popolazione valutata per la sicurezza a lungo termine, comprendente pazienti trattati con tofacitinib per tutte le indicazioni approvate (4867 pazienti in totale), è stata di 46,1 pazienti con reazioni correlate per 100 pazienti-anno (43,8 e 47,2 pazienti con reazioni correlate per le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispettivamente). Nei pazienti (1750 in totale) che assumevano il medicinale come monoterapia, i tassi di incidenza di infezioni sono stati di 48,9 e 41,9 pazienti con reazioni correlate per 100 pazienti-anno per le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispettivamente. Nei pazienti (3117 in totale) che assumevano terapia concomitante DMARD, i tassi di incidenza di infezioni sono stati di 41,0 e 50,3 pazienti con reazioni correlate per 100 pazienti-anno per le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno rispettivamente.

Spondilite anchilosante

Secondo i dati combinati degli studi clinici di fase 2 e di fase 3, durante il periodo controllato con placebo della durata massima di 16 settimane, l’incidenza di infezioni è stata del 27,6% nel gruppo che assumeva tofacitinib 5 mg due volte al giorno (185 pazienti) e del 23,0% nel gruppo placebo (187 pazienti). Secondo i dati combinati degli studi clinici di fase 2 e di fase 3, nei 316 pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg due volte al giorno per 48 settimane, l’incidenza di infezioni è stata del 35,1%.

Colite ulcerosa

Negli studi randomizzati di fase 2 e di fase 3 di induzione di 8 settimane, la percentuale di pazienti nei quali si sono verificate infezioni è stata del 21,1% (198 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al 15,2% (43 pazienti) nel gruppo placebo. Nello studio randomizzato di fase 3 di mantenimento di 52 settimane, la percentuale di pazienti nei quali si sono verificate infezioni è stata del 35,9% (71 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 39,8% (78 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno, rispetto al 24,2% (48 pazienti) nel gruppo placebo.

Nell’intero periodo di trattamento con tofacitinib, la reazione più comunemente riportata è stata nasofaringite, osservata nel 18,2% dei pazienti (211 pazienti).

Nell’intero periodo di trattamento con tofacitinib in questo studio, l’incidenza complessiva di infezioni è stata di 60,3 eventi per 100 pazienti-anno (nel 49,4% dei pazienti; 572 pazienti in totale).

Infezioni gravi

Artrite reumatoide

Negli studi clinici controllati di 6 e 24 mesi, l’incidenza di infezioni gravi nel gruppo di monoterapia con tofacitinib 5 mg due volte al giorno è stata di 1,7 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno. Nel gruppo di monoterapia con tofacitinib 10 mg due volte al giorno, l’incidenza di eventi correlati è stata di 1,6 pazienti per 100 pazienti-anno; nel gruppo placebo, l’incidenza è stata di 0 eventi per 100 pazienti-anno, e nel gruppo MTX è stata di 1,9 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno.

Negli studi di durata 6, 12 o 24 mesi, l’incidenza di infezioni gravi nei gruppi che assumevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno più DMARD è stata rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno, rispetto a 1,7 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD.

Nella popolazione valutata per la sicurezza a lungo termine, comprendente pazienti trattati con tofacitinib per tutte le indicazioni approvate, l’incidenza complessiva di infezioni gravi è stata di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno rispettivamente per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Tra le infezioni gravi più comuni si sono avute polmonite, herpes zoster, infezioni delle vie urinarie, flemmone, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, si è osservato un aumento dose-dipendente di infezioni gravi con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’incidenza (con intervallo di confidenza al 95%) di infezioni gravi nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) e 2,44 (2,02; 2,92) eventi per 100 pazienti-anno. Il rapporto di rischio di infezioni gravi con tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto agli inibitori del TNF è stato rispettivamente di 1,17 (0,92; 1,50) e 1,48 (1,17; 1,87).

Spondilite anchilosante

Secondo i dati combinati degli studi clinici di fase 2 e di fase 3, su 316 pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg due volte al giorno per un periodo fino a 48 settimane, è stato registrato un caso di infezione grave (meningite asettica), con un tasso di incidenza di 0,43 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno.

Colite ulcerosa

L’incidenza e i tipi di infezioni gravi registrate negli studi clinici per l’indicazione di colite ulcerosa sono stati in generale simili a quelli riportati negli studi clinici per l’indicazione di artrite reumatoide nei gruppi di monoterapia con tofacitinib.

Infezioni gravi nei pazienti di età avanzata

Tra i 4271 pazienti arruolati negli studi I–VI, un totale di 608 pazienti con artrite reumatoide avevano 65 anni o più, tra cui 85 pazienti avevano 75 anni o più. L’incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni che assumevano tofacitinib è stata più alta rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni (4,8 contro 2,4 per 100 pazienti-anno rispettivamente).

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, si è osservato un aumento di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto agli inibitori del TNF o a tofacitinib 5 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’incidenza (con intervallo di confidenza al 95%) di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) e 3,73 (2,81; 4,85) eventi per 100 pazienti-anno.

Il rapporto di rischio di infezioni gravi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto agli inibitori del TNF è stato rispettivamente di 1,08 (0,74; 1,58) e 1,55 (1,10; 2,19).

Infezioni gravi osservate negli studi post-marketing non interventionali sulla sicurezza

I dati di uno studio post-marketing non interventale sulla sicurezza, che ha valutato tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide da un registro (US Corrona), indicano che un’incidenza quantitativamente più alta di infezioni gravi è stata osservata con la formulazione da 11 mg a rilascio prolungato una volta al giorno rispetto alla formulazione da 5 mg rivestita con film due volte al giorno. L’incidenza approssimata (intervallo di confidenza al 95%) (cioè senza aggiustamento per età o sesso) dopo 12 mesi dall’inizio del trattamento è stata di 3,45 (1,93; 5,69) e 2,78 (1,74; 4,21), e dopo 36 mesi è stata di 4,71 (3,08; 6,91) e 2,79 (2,01; 3,77) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno nei gruppi che assumevano tofacitinib 11 mg a rilascio prolungato una volta al giorno e tofacitinib 5 mg rivestito con film due volte al giorno rispettivamente. Il rapporto di rischio non aggiustato è stato di 1,30 (intervallo di confidenza al 95%: 0,67; 2,50) dopo 12 mesi e 1,93 (intervallo di confidenza al 95%: 1,15; 3,24) dopo 36 mesi per tofacitinib 11 mg a rilascio prolungato una volta al giorno rispetto a tofacitinib 5 mg rivestito con film due volte al giorno. Queste affermazioni si basano su dati di un numero ridotto di pazienti con eventi osservati con intervalli di confidenza relativamente ampi e un periodo di osservazione limitato.

Reattivazione di infezione virale

Pazienti di origine giapponese o coreana che assumono tofacitinib, pazienti con artrite reumatoide di lunga durata che hanno precedentemente assunto due o più DMARD biologici, pazienti con conteggio assoluto di linfociti (CAL) inferiore a 1000 cellule/mm³ o pazienti che assumono tofacitinib 10 mg due volte al giorno possono avere un rischio aumentato di sviluppare herpes zoster (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, si è osservato un aumento del numero di casi di herpes zoster nel gruppo tofacitinib rispetto al gruppo inibitori del TNF. L’incidenza (intervallo di confidenza al 95%) di herpes zoster nei gruppi tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) e 1,18 (0,90; 1,52) eventi per 100 pazienti-anno.

Analisi di laboratorio

Linfori

Negli studi clinici controllati per l’indicazione di artrite reumatoide, una riduzione confermata del CAL inferiore a 500 cellule/mm³ è stata osservata nello 0,3% dei pazienti, e un CAL compreso tra 500 e 750 cellule/mm³ nello 1,9% della popolazione combinata di pazienti che assumevano le dosi di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

Nella popolazione valutata per la sicurezza a lungo termine in pazienti con artrite reumatoide, una riduzione confermata del CAL inferiore a 500 cellule/mm³ è stata osservata nell’1,3% dei pazienti, e un CAL compreso tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’8,4% della popolazione combinata di pazienti che assumevano le dosi di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

Un CAL confermato inferiore a 750 cellule/mm³ è stato associato a un’incidenza aumentata di infezioni gravi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici per l’indicazione di colite ulcerosa, i cambiamenti nel CAL osservati durante il trattamento con tofacitinib sono stati simili ai cambiamenti osservati negli studi clinici per l’indicazione di artrite reumatoide.

Neutrofili

Negli studi clinici controllati per l’indicazione di artrite reumatoide, una riduzione confermata del conteggio assoluto di neutrofili (CAN) a valori inferiori a 1000 cellule/mm³ è stata osservata nello 0,08% della popolazione combinata di pazienti che assumevano le dosi di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non è stata osservata alcuna riduzione confermata del CAN a valori inferiori a 500 cellule/mm³ in nessun gruppo di trattamento. Non è stato osservato un chiaro legame tra neutropenia e insorgenza di infezioni gravi.

Nella popolazione valutata per la sicurezza a lungo termine in pazienti con artrite reumatoide, la natura e l’incidenza di riduzione confermata del CAN sono rimaste allo stesso livello osservato negli studi clinici controllati (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici per l’indicazione di colite ulcerosa, i cambiamenti nel CAN osservati durante il trattamento con tofacitinib sono stati simili ai cambiamenti osservati negli studi clinici per l’indicazione di artrite reumatoide.

Trombociti

Negli studi clinici controllati di fase 3 (per le indicazioni di artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, colite ulcerosa) sono stati arruolati solo pazienti con conteggio di piastrine ≥ 100.000 cellule/mm³; pertanto, attualmente non è disponibile informazione sull’uso di tofacitinib in pazienti con conteggio di piastrine < 100.000 cellule/mm³ prima dell’inizio del trattamento con tofacitinib.

Enzimi epatici

Casi confermati di aumento degli enzimi epatici a tre volte il valore superiore del limite normale (3 × LSN) nei pazienti con artrite reumatoide sono stati rari. Nei pazienti nei quali si è osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici, la modifica della terapia (ad esempio, riduzione della dose del DMARD concomitante, sospensione del trattamento con tofacitinib o riduzione della dose di tofacitinib) ha aiutato a ridurre o normalizzare i livelli degli enzimi epatici.

Nella parte controllata dello studio di fase 3 sulla monoterapia in artrite reumatoide (0–3 mesi) (studio I), l’aumento dei livelli di ALT a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti che assumevano placebo, tofacitinib 5 mg e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. In questo studio, l’aumento dei livelli di AST a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti che assumevano placebo, tofacitinib 5 mg e tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Nello studio di fase 3 sulla monoterapia in artrite reumatoide (0–24 mesi) (studio VI), l’aumento dei livelli di ALT a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti che assumevano MTX, tofacitinib 5 mg e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. In questo studio, l’aumento dei livelli di AST a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti che assumevano MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Nella parte controllata degli studi di fase 3 in pazienti con artrite reumatoide che assumevano terapia concomitante DMARD (0–3 mesi) (studi II–V), l’aumento dei livelli di ALT a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti che assumevano placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, l’aumento dei livelli di AST a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti che assumevano placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi prolungati a lungo termine in pazienti con artrite reumatoide in monoterapia, l’aumento dei livelli di ALT a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell’1,1% e 1,4% dei pazienti che assumevano tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. L’aumento dei livelli di AST a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato in < 1,0% dei pazienti nei gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi prolungati a lungo termine in pazienti con artrite reumatoide che assumevano terapia concomitante DMARD, l’aumento dei livelli di ALT a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nell’1,8% e 1,6% dei pazienti che assumevano tofacitinib alle dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno. L’aumento dei livelli di AST a valori superiori a 3 × LSN è stato osservato in < 1,0% dei pazienti nei gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, l’aumento dell’attività di ALT a valori pari o superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 6,01%, 6,54% e 3,77% dei pazienti che assumevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF. L’aumento dell’attività di AST a valori pari o superiori a 3 × LSN è stato osservato rispettivamente nel 3,21%, 4,57% e 2,38% dei pazienti che assumevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF.

Negli studi clinici per l’indicazione di colite ulcerosa, i cambiamenti nei livelli degli enzimi epatici osservati durante il trattamento con tofacitinib sono stati simili ai cambiamenti osservati negli studi clinici per l’indicazione di artrite reumatoide.

Lipidi

Negli studi clinici controllati in doppio cieco per l’artrite reumatoide, il primo monitoraggio dell’aumento dei livelli lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) è stato effettuato un mese dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib. L’aumento è stato osservato in questo momento e si è mantenuto stabile successivamente.

I cambiamenti nel profilo lipidico dal valore basale alla fine dello studio (6–24 mesi) negli studi clinici controllati in pazienti con artrite reumatoide sono riassunti di seguito.

• Il livello medio di colesterolo LDL è aumentato del 15% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno durante i primi 12 mesi di terapia, e dopo 24 mesi di terapia è aumentato del 16% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno.
• Il livello medio di colesterolo HDL è aumentato del 17% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno durante i primi 12 mesi di terapia, e dopo 24 mesi di terapia è aumentato del 19% nel gruppo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel gruppo tofacitinib 10 mg due volte al giorno.

Dopo l’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli lipidici sono tornati ai livelli basali.

Il rapporto medio colesterolo LDL/colesterolo HDL e il rapporto apolipoproteina B (ApoB)/apolipoproteina A1 (ApoA1) sono rimasti praticamente invariati nei pazienti che assumevano tofacitinib.

In uno studio clinico controllato per l’indicazione di artrite reumatoide, i livelli aumentati di colesterolo LDL e ApoB si sono ridotti ai livelli presenti prima dell’inizio del trattamento in risposta alla terapia con statine.

Nelle popolazioni valutate per la sicurezza a lungo termine in pazienti con artrite reumatoide, l’aumento dei livelli lipidici è rimasto allo stesso livello osservato negli studi clinici controllati.

Di seguito sono riassunti i cambiamenti nel profilo lipidico dal valore basale alla fine dei 24 mesi osservati in un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare.

• Il livello medio di colesterolo LDL al 12° mese è aumentato del 13,80%, 17,04% e 5,50% rispettivamente nei pazienti che assumevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF. Al 24° mese l’aumento è stato rispettivamente del 12,71%, 18,14% e 3,64%.
• Il livello medio di colesterolo HDL al 12° mese è aumentato del 11,71%, 13,63% e 2,82% rispettivamente nei pazienti che assumevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF. Al 24° mese l’aumento è stato rispettivamente dell’11,58%, 13,54% e 1,42%.

Negli studi clinici per l’indicazione di colite ulcerosa, i cambiamenti nei livelli lipidici osservati durante il trattamento con tofacitinib sono stati simili ai cambiamenti osservati negli studi clinici per l’indicazione di artrite reumatoide.

Infarto del miocardio

Artrite reumatoide

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, l’incidenza (intervallo di confidenza al 95%) di infarto del miocardio non fatale nei pazienti che assumevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) e 0,16 (0,07; 0,31) pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno. Sono stati riportati diversi casi di infarto del miocardio con esito fatale, con un’incidenza simile nei pazienti che assumevano tofacitinib e in quelli che assumevano inibitori del TNF (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Lo studio richiedeva un’osservazione di almeno 1500 pazienti per 3 anni.

Neoplasie maligne, esclusi i tumori della pelle non melanoma

Artrite reumatoide

In un ampio studio randomizzato post-marketing sulla sicurezza (N = 4362) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, l’incidenza (intervallo di confidenza al 95%) di cancro del polmone nei pazienti che assumevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno o inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) e 0,13 (0,05; 0,26) pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Lo studio richiedeva un’osservazione di almeno 1500 pazienti per 3 anni.

L’incidenza (intervallo di confidenza al 95%) di linfoma con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF è stata rispettivamente di 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) e 0,02 (0,00; 0,10) pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti pediatrici

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Le reazioni avverse nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (AIG) osservate durante lo studio clinico con tofacitinib erano coerenti per tipo e frequenza con quelle osservate negli adulti con artrite reumatoide, ad eccezione di alcune infezioni (influenza, faringite, sinusite, infezione virale) e disturbi gastrointestinali o generali (dolore addominale, nausea, vomito, piressia, cefalea, tosse) che si sono verificati più frequentemente nei bambini con AIG. MTX è stato il DMARD sintetico convenzionale concomitante più comunemente utilizzato (al giorno 1 dello studio, 156 su 157 pazienti che assumevano DMARD sintetici convenzionali assumevano MTX). Attualmente non ci sono dati sufficienti sul profilo di sicurezza di tofacitinib quando utilizzato contemporaneamente ad altri DMARD sintetici convenzionali.

Infezioni

Nella parte in doppio cieco dello studio di registrazione di fase 3 (studio JIA-I), le infezioni sono state la reazione avversa più comunemente riportata (44,3%). Le infezioni erano generalmente di gravità lieve o moderata.

Durante il periodo di segnalazione (massimo 28 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del medicinale in studio) nella popolazione combinata valutata per la sicurezza, sono stati riportati 7 pazienti nei quali si sono verificate infezioni gravi durante il trattamento con tofacitinib, con un tasso di incidenza di 1,92 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno. Le infezioni gravi includevano: polmonite, empiema epidurale (con sinusite e ascesso subperiosteo), cisti pilonidale, appendicite, pielonefrite causata da Escherichia coli, ascesso agli arti e infezioni delle vie urinarie.

Nella popolazione combinata valutata per la sicurezza, 3 pazienti hanno avuto infezioni non gravi da herpes zoster entro la finestra di segnalazione, con un’incidenza di 0,82 pazienti con eventi correlati per 100 pazienti-anno. Un ulteriore paziente ha avuto un’infezione grave da herpes zoster al di fuori della finestra di segnalazione.

Disturbi epatici

Nello studio di registrazione per l’indicazione di AIG sono stati arruolati solo pazienti con livelli di AST e ALT inferiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Nella popolazione combinata valutata per la sicurezza, 2 pazienti hanno avuto un aumento confermato dei livelli di ALT ≥ 3 × LSN in 2 visite consecutive. Nessuno di questi eventi soddisfaceva i criteri di Hy’s Law. Entrambi i pazienti assumevano terapia concomitante con MTX, e ciascun evento si è risolto dopo la sospensione di MTX e l’interruzione definitiva del trattamento con tofacitinib.

Analisi di laboratorio

I cambiamenti nei risultati degli esami di laboratorio nei pazienti con AIG osservati nel programma di studi clinici erano coerenti con i cambiamenti osservati negli adulti con artrite reumatoide. Nello studio di registrazione per l’indicazione di AIG sono stati arruolati solo pazienti con conteggio di piastrine ≥ 100.000 cellule/mm³; pertanto, attualmente non è disponibile informazione sul trattamento di pazienti con AIG con conteggio di piastrine < 100.000 cellule/mm³ prima dell’inizio del trattamento con tofacitinib.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film da 5 mg, n. 14: scatola di cartone contenente 1 blister; 14 compresse per blister;

compresse rivestite con film da 5 mg, n. 56: scatola di cartone contenente 4 blister; 14 compresse per blister.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germania.