Xeljanz

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Xeljanz

Skład:

substancja czynna: cytrynian tofacytynibu;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg cytrynianu tofacytynibu, obliczonego jako tofacytynib;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, sodowa sól krospawdonianu celulozy, stearyna magnezu, Opadry® II White 33G28523.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki powlekane, z wygrawerowanym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne. Inhibitory kinazy związanego z Janusem (JAK). Kod ATC L04A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tofacynib jest silnym, selektywnym inhibitorem kinaz Janusa (JAK). W badaniach enzymatycznych wykazano, że tofacynib w sposób wysoce selektywny hamuje kinazy JAK1, JAK2, JAK3 oraz w mniejszym stopniu TyK2. W przeciwieństwie do nich inne kinazy w genomie człowieka nie są wpływane przez tofacynib. W komórkach ludzkich tofacynib głównie hamuje przekazywanie sygnałów przez heterodimerowe receptory cytokin, które asocjują z JAK3 i/lub JAK1, z funkcjonalną selektywnością wobec receptorów cytokin, które przekazują sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie JAK1 i JAK3 przez tofacynib osłabia przekazywanie sygnałów interleukyn (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) oraz interferonów typu I i II, co prowadzi do modyfikacji odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczenie tofacynibem przez okres do 6 miesięcy było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem liczby krążących komórek naturalnych zabójców (NK) dodatnich dla receptorów CD16/56+, przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie liczby tych komórek miało miejsce około 8–10 tygodni po rozpoczęciu terapii. Te zmiany zazwyczaj ustępowały w ciągu 2–6 tygodni po zakończeniu leczenia. Terapia tofacynibem była związana z zależnym od dawki zwiększeniem liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T oraz podgrup limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były nieznaczne i niestałe.

Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacynibem wynosi około 5 lat) liczba komórek CD4+ i CD8+ zmniejszyła się średnio o 28% i 27% odpowiednio, w porównaniu z poziomem wyjściowym. W przeciwieństwie do obserwowanego spadku po krótkotrwałym leczeniu, liczba naturalnych komórek zabójców CD16/56+ zwiększyła się o 73% (wartość mediany) w porównaniu z poziomem wyjściowym. Liczba komórek B CD19+ nie wykazała dalszego wzrostu po długotrwałym leczeniu tofacynibem. Wszystkie te zmiany w podgrupach limfocytów wracały do poziomu wyjściowego po tymczasowym przerwaniu terapii. Nie ma żadnych dowodów na związek przyczynowo-skutkowy między liczbą podgrup limfocytów a występowaniem ciężkich lub infekcji ułatwionych (oportunistycznych) czy opryszczki pospolitej (informacje dotyczące monitorowania bezwzględnej liczby limfocytów znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Zmiany ogólnych poziomów immunoglobulin IgG, IgM i IgA w surowicy krwi podczas 6-miesięcznego leczenia tofacynibem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) były niewielkie, niezależne od dawki i podobne do tych obserwowanych podczas stosowania placebo, co wskazuje na brak ogólnoustrojowego hamowania odporności humoralnej.

Po leczeniu tofacynibem u pacjentów z RA obserwowano szybkie zmniejszenie poziomu C-reaktywnego białka (CRP) w surowicy krwi, które utrzymywało się przez cały okres leczenia. Wartości poziomu CRP, które zmieniały się podczas leczenia lekiem Xeljanz, nie wróciły całkowicie do poziomu wyjściowego w ciągu 2 tygodni po zakończeniu terapii, co wskazuje na dłuższy czas trwania działania farmakodynamicznego w porównaniu z okresem półtrwania.

Farmakokinetyka.

Profil farmakokinetyczny tofacynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 0,5–1 godziny), szybkim wydaleniem (okres półtrwania wynosi ~3 godziny) i proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji systemowej. Stężenia stacjonarne osiągane są w ciągu 24–48 godzin z nieznaczną kumulacją leku po podawaniu dwa razy dziennie.

Wchłanianie i rozkład

Tofacynib jest dobrze wchłaniany, jego biodostępność po doustnym podaniu wynosi 74%. Podawanie tofacynibu razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie prowadziło do zmian wartości AUC, natomiast wartości Cmax obniżały się o 32%. W badaniach klinicznych tofacynib podawano niezależnie od posiłku.

Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu leku wynosi 87 l. Oколо 40% krążącego tofacynibu wiąże się z białkami osocza krwi. Tofacynib wiąże się głównie z albuminą i prawdopodobnie nie wiąże się z α1-kwasowym glikoproteiną. Tofacynib równomiernie rozkłada się między erytrocytami a osoczem.

Biowyrównanie i wydalanie

Mechanizmy klirensu tofacynibu są następujące: około 70% podanej dawki leku ulega metabolizmowi w wątrobie, a 30% wydala się niewiadczalnie przez nerki. Metabolizm tofacynibu jest głównie pośredniczony przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu tofacynibu znakowanego radioaktywną znacznikową u człowieka ponad 65% całkowitej krążącej radioaktywności przypadało na niezmieniony tofacynib, a pozostałe 35% przypisywano 8 metabolitom, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity obserwowano u zwierząt i przewiduje się, że będą miały mniej niż 10-krotną skuteczność w porównaniu z niezmienionym tofacynibem w zakresie hamowania JAK1/3. Nie wykazano żadnych dowodów na stereokonwersję w próbkach u człowieka. Aktywność farmakologiczna tofacynibu wiązana jest z cząsteczką wyjściową. In vitro tofacynib jest substratem genu oporności wielolekowej-1 (MDR1), ale nie białka oporności raka piersi (BCRP), polipeptydów transportujących organiczne aniony (OATP1B1/1B3) ani transporterów organicznych kationów (OCT1/2).

Farmakokinetyka u pacjentów

Aktywność enzymatyczna izoenzymów układu CYP u pacjentów z RA jest obniżona z powodu przewlekłego stanu zapalnego. U pacjentów z RA klirens tofacynibu po podaniu doustnym nie zmienia się w czasie, co wskazuje na to, że terapia tofacynibem nie normalizuje aktywności izoenzymów układu CYP.

Analiza populacyjna farmakokinetyczna (PK) u pacjentów z RA wykazała, że ekspozycja systemowa (AUC) tofacynibu przy skrajnych wartościach zakresu masy ciała (40 kg; 140 kg) była podobna (z odchyleniami w granicach 5%) do takiej u pacjenta o masie ciała 70 kg. Szacuje się, że u starszych pacjentów w wieku 80 lat wartości AUC były mniej niż o 5% wyższe w porównaniu z wartościami u pacjentów o średnim wieku 55 lat. U kobiet szacowane wartości AUC były o 7% niższe w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami u mężczyzn. Dostępne dane wskazują również, że nie ma istotnych różnic w wartościach AUC tofacynibu u pacjentów rasy europejskiej, negroidalnej i mongoloidalnej. Obserwowano przybliżoną liniową zależność między masą ciała a objętością rozkładu, co prowadziło do wyższych wartości maksymalnego stężenia (Cmax) i niższych wartości stężenia resztkowego (Cmin) u pacjentów o niskiej masie ciała. Jednak różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Wewnątrzindiwidualna zmienność (współczynnik zmienności w procentach) dla wartości AUC tofacynibu szacowana była na około 27%.

Wyniki analizy populacyjnej PK u pacjentów z aktywnym zapaleniem stawów psoriacyjnym, a także z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub z ankylozującym zapaleniem stawów kręgosłupa w stopniu umiarkowanym lub ciężkim, były zgodne z wynikami u pacjentów z RA.

Niewydolność nerek

U pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowaną (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) i ciężką (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niewydolnością nerek wartości AUC były odpowiednio o 37%, 43% i 123% wyższe niż u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacynibu był stosunkowo niewielki. Po jednorazowym podaniu dawki 10 mg średnia wartość AUC u pacjentów z ESRD, określona na podstawie stężeń zmierzonych w dniu bez dializy, była o około 40% (90% CI: 1,5–95%) wyższa w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. W badaniach klinicznych tofacynib nie był oceniany u pacjentów z wyjściowym klirenssem kreatyniny (obliczonym wg wzoru Cockcrofta-Gaulta) poniżej 40 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby wartości AUC zwiększały się odpowiednio o 3% i 65% w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. W badaniach klinicznych tofacynib nie był oceniany u pacjentów z ciężką (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”) ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby B lub C podczas badań przesiewowych.

Interakcje

Tofacynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów układu CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoform urydynodifosfato-glukuronosylotransferazy (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7). Tofacynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani białka oporności wielolekowej w stężeniach klinicznie istotnych.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Farmakokinetyka u dzieci z młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym

Dane analizy populacyjnej farmakokinetyki, oparte na wynikach stosowania tofacynibu w postaci tabletów powlekanych o dawce 5 mg dwa razy dziennie oraz tofacynibu w postaci roztworu do doustnego stosowania w dawce ekwiwalentnej, obliczonej na podstawie masy ciała, dwa razy dziennie, wskazują, że u pacjentów z JIA klirens i objętość rozkładu tofacynibu zmniejszają się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Dostępne dane wskazują na brak klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na tofacynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub wyjściowego stopnia ciężkości choroby. Wewnątrzindiwidualna zmienność (współczynnik zmienności, %) dla wartości (AUC) szacowana była na około 24%.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Tofacynib w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o umiarkowanym i ciężkim nasileniu u dorosłych pacjentów, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD), lub u których występowała nietolerancja tych leków. Tofacynib może być stosowany jako monoterapia w przypadku nietolerancji MTX lub niemożliwości kontynuowania leczenia MTX (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Zapalenie stawów psoriacyjne

Tofacynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego zapalenia stawów psoriacyjnego (ZSP) u dorosłych pacjentów, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na wcześniejszą terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) lub u których występowała nietolerancja.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Tofacynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (ZZSK), u których nie osiągnięto odpowiedniej odpowiedzi na standardową terapię.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Tofacynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na standardową terapię lub terapię lekami biologicznymi, utrata odpowiedzi na te leki lub ich nietolerancja.

Juwenilny idiopatyczny zapalenie stawów (JIZ)

Tofacynib jest wskazany w leczeniu aktywnego poliarticularnego juvenilnego idiopatycznego zapalenia stawów (poliartrety z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem testu na czynnik reumatoidalny oraz rozszerzonego oligoartrety) u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 40 kg, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na wcześniejszą terapię DMARD.

Tofacynib może być stosowany w skojarzeniu z MTX lub jako monoterapia w przypadku nietolerancji MTX lub gdy kontynuowanie leczenia MTX jest niemożliwe.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników leku wymienionych w punkcie „Skład”.

Aktywna postać gruźlicy (TB), ciężkie infekcje, takie jak sepsa, lub infekcje oportunistyczne (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciężka niewydolność wątroby (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Ciąża i laktacja (patrz punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji.

Potencjalna zdolność innych leków do wpływu na farmakokinetykę (FK) tofacynibu

Ponieważ tofacynib metabolizowany jest przez izoenzym CYP3A4, możliwe są interakcje z lekami, które hamują lub indukują CYP3A4. Ekspozycja na tofacynib wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub gdy jednoczesne stosowanie jednego lub kilku leków (np. flukenazolu) prowadzi zarówno do umiarkowanego hamowania CYP3A4, jak i silnego hamowania CYP2C19 (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Ekspozycja na tofacynib zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów izoenzymów układu CYP (np. ryfampicyną). Mało prawdopodobne jest, aby inhibitory CYP2C19 samodzielnie lub P-glikoproteina istotnie zmieniały FK tofacynibu.

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4), flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i silny inhibitor CYP2C19), takrolimusem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) i cyklosporyną (umiarkowany inhibitor CYP3A4) zwiększało wartość AUC tofacynibu, podczas gdy ryfampicyna (silny induktor izoenzymów układu CYP) obniżała wartość AUC tofacynibu. Jednoczesne stosowanie tofacynibu z silnymi induktorami izoenzymów układu CYP (np. ryfampicyną) może prowadzić do utraty lub zmniejszenia odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z tofacynibem. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukenazolem prowadziło do wzrostu wartości Cmax tofacynibu, podczas gdy takrolimus, cyklosporyna i ryfampicyna obniżały wartość Cmax tofacynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz w tygodniu nie wpływało na FK tofacynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1).

Rysunek 1. Wpływ innych leków na farmakokinetykę tofacynibu

Uwaga: Grupa kontrolna odnosi się do pacjentów otrzymujących wyłącznie tofacytynib.

• a Dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy dziennie u pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy dziennie. Dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg jeden raz dziennie u pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Potencjalna zdolność tofacytynibu do wpływu na PK innych leków

Jednoczesne stosowanie tofacytynibu nie wpływało na PK doustnych środków antykoncepcyjnych – lewonorgestrelu i etynylowy estradiolu – u zdrowych kobiet uczestniczek badań.

U pacjentów z PR jednoczesne stosowanie tofacytynibu z MTX w dawce 15–25 mg raz w tygodniu zmniejszyło AUC i Cmax MTX odpowiednio o 10 i 13%. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie wymaga zmiany indywidualnie dobranej dawki MTX.

Pacjenci w wieku pediatrycznym

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie wśród dorosłych pacjentów.

Szczególne wskazania.

Następującym poniżej grupom pacjentów tofacytybib należy stosować wyłącznie w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia:

• pacjenci w wieku 65 lat i starsi;
• pacjenci z chorobami sercowo-naczyniowymi uwarunkowanymi miażdżycą w wywiadzie lub z innymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (np. aktualne palenie tytoniu lub długotrwałe palenie w przeszłości);
• pacjenci z czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych (np. obecność nowotworu złośliwego w chwili obecnej lub w wywiadzie).

Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich infekcji, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych i śmierci z dowolnej przyczyny w przypadku stosowania tofacytybibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, tofacytybib należy stosować tym pacjentom wyłącznie w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz dodatkowe informacje poniżej).

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania tofacytybibu w połączeniu z biologicznymi lekami, takimi jak antagoniści czynnika martwicy nowotworu (TNF), antagoniści interleukiny (IL)-1R, antagoniści IL-6R, monoklonalne przeciwciała przeciwko CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL-23, antyintegriny, selektywne modulatory kostymulacji oraz silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i tarkolimus, dlatego należy unikać takich kombinacji ze względu na możliwość nasilenia się immunosupresji i zwiększone ryzyko infekcji.

W badaniach klinicznych dotyczących wskazania RA zaobserwowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych przy stosowaniu kombinacji tofacytybibu z MTX w porównaniu z monoterapią tofacytybibem.

Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania tofacytybibu w połączeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna (VTE)

U pacjentów otrzymujących tofacytybib obserwowano poważne powikłania w postaci VTE, w tym zatorowość płucną (TELA), niektóre przypadki miały charakter śmiertelny, oraz zakrzepicę żył głębokich (DVT). W randomizowanym badaniu bezpieczeństwa po rejestracji u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko wystąpienia VTE podczas stosowania tofacytybibu w porównaniu z inhibitorami TNF (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne”).

W retrospektywnym analizie poszukiwania w ramach tego badania, przeprowadzonej wśród pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka VTE, przypadki wystąpienia VTE występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymywali tofacytybib i u których po 12 miesiącach terapii poziom D-dimeru był dwukrotnie wyższy od górnej granicy normy (≥ 2 × UGN), w porównaniu z pacjentami z poziomem D-dimeru < 2 × UGN; ten trend nie był obserwowany u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF. Interpretacja jest ograniczona niską liczbą zdarzeń VTE oraz ograniczonymi wynikami analiz D-dimeru (które były oceniane tylko na poziomie wyjściowym, po 12 miesiącach i na końcu badania). U pacjentów, którzy nie mieli VTE podczas badania, średnie poziomy D-dimeru były istotnie obniżone po 12 miesiącach w porównaniu z poziomem wyjściowym we wszystkich grupach terapii. Jednak poziomy D-dimeru ≥ 2 × UGN po 12 miesiącach obserwowano u około 30% pacjentów bez dalszych zdarzeń VTE, co wskazuje na ograniczoną specyficzność testu D-dimeru w tym badaniu.

Tofacytybib w dawce 10 mg dwa razy dziennie w terapii podtrzymującej nie zaleca się stosować pacjentom z chorobą autoimmunologiczną, u których występują znane czynniki ryzyka VTE, poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) oraz czynniki ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Tofacytybib należy stosować wyłącznie w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia pacjentom z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych lub czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych (patrz również ten rozdział „Poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” oraz „Nowotwory złośliwe”).

Tofacytybib należy stosować z ostrożnością pacjentom z czynnikami ryzyka VTE innymi niż MACE lub czynniki ryzyka nowotworów złośliwych. Czynniki ryzyka VTE inne niż MACE lub czynniki ryzyka nowotworów złośliwych obejmują wcześniejsze zdarzenia VTE; do grup ryzyka należą pacjenci, którzy przeszli poważną operację, pacjenci z immobilizacją; pacjenci stosujący hormonalne środki antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą; pacjenci z genetycznymi zaburzeniami krzepnięcia krwi. Podczas terapii tofacytybibem należy okresowo przeprowadzać ponowne badania pacjentów w celu oceny ryzyka VTE.

Pacjentom z RA i znanymi czynnikami ryzyka VTE należy wykonać analizę w celu określenia poziomu D-dimeru około 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii. Jeśli wynik testu D-dimeru wynosi ≥ 2 × UGN, należy upewnić się, że korzyści kliniczne takiej terapii przewyższają jej ryzyka, zanim podejmie się decyzję o kontynuacji terapii tofacytybibem.

Pacjentom z objawami i objawami sugerującymi VTE należy natychmiast przeprowadzić badanie i w przypadku podejrzenia VTE niezwłocznie przerwać stosowanie tofacytybibu niezależnie od dawki lub wskazania, dla którego był stosowany.

Zakrzepica żył siatkówki

Zgłaszano przypadki zakrzepicy żył siatkówki (RVO) u pacjentów otrzymujących tofacytybib (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów, które mogą wskazywać na RVO.

Ciężkie infekcje

Zgłaszano ciężkie i czasem śmiertelne infekcje wywołane przez mikroorganizmy bakteryjne, mikobakterialne, inwazyjne grzyby, wirusy lub inne warunkowo patogenne (oportunistyczne) mikroorganizmy u pacjentów otrzymujących terapię tofacytybibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko infekcji oportunistycznych jest wyższe w azjatyckim regionie geograficznym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymują kortykosteroidy, mogą być bardziej narażeni na infekcje.

Nie należy rozpoczynać terapii tofacytybibem u pacjentów z aktywnymi infekcjami, w tym lokalizowanymi.

Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści z zastosowania leku u pacjentów:

• z nawracającymi infekcjami;
• z wywiadem ciężkich lub oportunistycznych infekcji;
• którzy mieszkali lub podróżowali do regionów endemicznych dla mikoz;
• z chorobami współistniejącymi, które mogą uczynić pacjentów bardziej narażonymi na infekcje.

Podczas i po terapii tofacytybibem należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów i objawów infekcji. Jeśli u pacjenta rozwija się ciężka infekcja, infekcja oportunistyczna lub sepsa, terapię tym lekiem należy tymczasowo wstrzymać. Pacjentowi, u którego podczas terapii tofacytybibem rozwija się nowa infekcja, należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie diagnostyczne odpowiednie dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, rozpocząć odpowiednią terapię przeciwmikrobową i dokładnie monitorować stan pacjenta.

Ponieważ u osób starszych i w populacji chorych na cukrzycę ogólnie częściej występują infekcje, należy ostrożnie stosować lek podczas leczenia osób starszych i pacjentów z cukrzycą (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Możliwość stosowania tofacytybibu pacjentom w wieku 65 lat i starszych należy rozważać wyłącznie w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod terapii.

Ryzyko infekcji może wzrastać wraz ze stopniem limfopenii, dlatego podczas oceny indywidualnego ryzyka infekcji u pacjenta należy uwzględnić dane dotyczące liczby limfocytów. Kryteria przerwania terapii i monitorowania limfopenii podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Gruźlica

Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści z zastosowania leku u pacjentów:

• którzy mieli kontakt z chorym na gruźlicę;
• którzy mieszkali lub podróżowali do regionów endemicznych dla gruźlicy.

Przed rozpoczęciem stosowania tofacytybibu oraz podczas jego stosowania (w odstępach określonych w odpowiednich zaleceniach) pacjentom należy wykonać badania i analizy w celu wykrycia zakażenia utajonego lub aktywnego.

Pacjenci z utajoną gruźlicą, u których uzyskano pozytywny wynik testu, powinni przed rozpoczęciem stosowania tofacytybibu przejść standardowy kurs leczenia przeciwmikobakterycznego.

Wskazanie do leczenia przeciwwirusowego przed zastosowaniem tofacytybibu należy również rozważyć u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na gruźlicę, ale z wywiadem utajonej lub aktywnej gruźlicy i brakiem potwierdzenia, że pacjent przebył odpowiedni kurs leczenia, lub u pacjentów, u których wynik testu jest negatywny, ale występują czynniki ryzyka zakażenia gruźlicą. Zaleca się skonsultować się z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy, aby pomóc w podjęciu decyzji o wskazaniach do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego dla każdego konkretnego pacjenta. Należy dokładnie monitorować objawy i objawy rozwoju gruźlicy, szczególnie u pacjentów, u których przed rozpoczęciem terapii uzyskano negatywny wynik testu na utajoną infekcję gruźlicą.

Reaktywacja infekcji wirusowych

U pacjentów otrzymujących tofacytybib obserwowano przypadki reaktywacji infekcji wirusowych i przypadki reaktywacji wirusa opryszczki (np. opryszczki płaskiej) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów otrzymujących terapię tofacytybibem zwiększone ryzyko wystąpienia opryszczki płaskiej obserwowano w następujących podgrupach:

• pacjenci z Japonii lub Korei;
• pacjenci z całkowitą liczbą leukocytów mniejszą niż 1000 komórek/mm3 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• pacjenci z długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej otrzymali dwa lub więcej biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD);
• pacjenci, którzy otrzymywali ten lek w dawce 10 mg dwa razy dziennie.

Wpływ tofacytybibu na reaktywację przewlekłego zapalenia wątroby wirusowego jest nieznany. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu przesiewowego na wirusowe zapalenie wątroby B lub C nie byli dopuszczani do udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem i podczas terapii tofacytybibem należy wykonywać badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego)

U pacjentów otrzymujących tofacytybib obserwowano poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (major adverse cardiovascular events, MACE).

W randomizowanym badaniu bezpieczeństwa po rejestracji u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego podczas stosowania tofacytybibu w porównaniu z inhibitorami TNF (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Tofacytybib należy stosować wyłącznie w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia pacjentom w wieku 65 lat i starszym, pacjentom, którzy palą lub palili przez długi czas w przeszłości, oraz pacjentom z chorobami sercowo-naczyniowymi uwarunkowanymi miażdżycą w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Nowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne

Tofacytybib może wpływać na zdolność organizmu do zapobiegania rozwojowi nowotworów złośliwych.

W randomizowanym badaniu bezpieczeństwa po rejestracji u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku powyżej 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych, szczególnie niemelanomowego raka skóry (NMRK), raka płuc i chłoniaków, podczas stosowania tofacytybibu w porównaniu z inhibitorami TNF (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

NMRK, rak płuc i chłoniaki u pacjentów otrzymujących tofacytybib obserwowano również w innych badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji.

U pacjentów otrzymujących tofacytybib obserwowano inne nowotwory złośliwe w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji, w tym, między innymi, raka piersi, czerniaka, raka prostaty i raka trzustki.

Tofacytybib należy stosować wyłącznie w przypadku braku odpowiednich alternatywnych metod leczenia pacjentom w wieku 65 lat i starszym, pacjentom, którzy palą lub palili przez długi czas w przeszłości, oraz pacjentom z innymi czynnikami ryzyka nowotworów złośliwych (np. z obecnymi nowotworami złośliwymi lub nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem skutecznie wyleczonych niemelanomowych nowotworów skóry). Wszystkim pacjentom, szczególnie tym z zwiększonym ryzykiem rozwoju raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaleca się również ostrożne stosowanie tego leku pacjentom z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być bardziej narażeni na infekcje. Zgłaszano przypadki choroby śródmiąższowej płuc (niektóre z nich miały śmiertelny skutek) u pacjentów otrzymujących tofacytybib w badaniach klinicznych dotyczących wskazania RA i w okresie po rejestracji, choć rola hamowania kinaz Janusa (JAK) w tych przypadkach jest nieznana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RA mają wyższe ryzyko rozwoju choroby śródmiąższowej płuc, dlatego należy ostrożnie stosować ten lek tym pacjentom.

Perforacja ścian przewodu pokarmowego

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki perforacji ścian przewodu pokarmowego, choć rola hamowania JAK w tych przypadkach jest nieznana. Tofacytybib należy stosować z ostrożnością pacjentom, u których może występować zwiększone ryzyko perforacji ścian przewodu pokarmowego (np. pacjentom z wywiadem choroby Diverticulum; pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują kortykosteroidy i/lub niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentom, u których pojawiają się nowe objawy i objawy ze strony przewodu pokarmowego, należy natychmiast przeprowadzić badanie w celu wczesnego wykrycia perforacji ścian przewodu pokarmowego.

Złamania

U pacjentów otrzymujących tofacytybib obserwowano złamania. Tofacytybib należy stosować z ostrożnością pacjentom z znanymi czynnikami ryzyka złamań, takim jak osoby starsze, kobiety i pacjenci stosujący kortykosteroidy, niezależnie od wskazania do stosowania i dawki leku.

Fermenty wątrobowe

Terapia tofacytybibem była skojarzona ze zwiększeniem częstości przypadków podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy ostrożnie rozważać rozpoczęcie terapii tofacytybibem u pacjentów z podwyższonymi poziomami alaninotransferazy (ALT) lub asparaginianotransferazy (AST), szczególnie na tle jednoczesnego stosowania potencjalnie hepatotoksycznych leków, takich jak metotreksat. Po rozpoczęciu terapii zaleca się rutynowy monitoring biochemicznych wskaźników funkcji wątroby i jak najszybsze ustalenie przyczyn wszelkiego obserwowanego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych w celu wykrycia możliwych przypadków uszkodzenia wątroby lekowego. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby lekowego, stosowanie tofacytybibu należy przerwać, dopóki nie zostanie wykluczony ten diagnoza.

Nadwrażliwość

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tofacytybibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały poważne reakcje. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek poważnej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej należy natychmiast przerwać stosowanie tofacytybibu.

Parametry laboratoryjne

Limfocyty

Terapia tofacytybibem była skojarzona ze zwiększeniem częstości występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm3 była skojarzona ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji. Zaleca się nie rozpoczynać ani kontynuować terapii tofacytybibem u pacjentów, u których potwierdzona całkowita liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm3. Liczbę limfocytów należy kontrolować na poziomie wyjściowym i co 3 miesiące po tym. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w zależności od liczby limfocytów patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Neutrofile

Terapia tofacytybibem była skojarzona ze zwiększeniem częstości występowania neutropenii (liczba neutrofili mniejsza niż 2000 komórek/mm3) w porównaniu z placebo. Nie zaleca się rozpoczynania terapii tofacytybibem u dorosłych pacjentów z całkowitą liczbą neutrofili (CLN) mniejszą niż 1000 komórek/mm3 oraz u dzieci z CLN mniejszą niż 1200 komórek/mm3. CLN należy kontrolować na poziomie wyjściowym, po 4–8 tygodniach terapii i co 3 miesiące po tym. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w zależności od poziomu CLN (patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Hemoglobina

Terapia tofacytybibem była skojarzona ze zmniejszeniem poziomu hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania terapii tofacytybibem u dorosłych pacjentów z poziomem hemoglobiny mniejszym niż 9 g/dl i u dzieci z poziomem hemoglobiny mniejszym niż 10 g/dl. Poziom hemoglobiny należy kontrolować na poziomie wyjściowym, po 4–8 tygodniach terapii i co 3 miesiące po tym. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki w zależności od poziomu hemoglobiny patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Monitorowanie poziomu lipidów

Terapia tofacytybibem była skojarzona ze zwiększeniem poziomu lipidów, takich jak całkowity cholesterol, cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL). Maksymalny efekt zazwyczaj obserwowano w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu terapii. Oceny profilu lipidowego należy dokonać po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii tofacytybibem. Leczenie hiperlipidemii należy prowadzić zgodnie z zaleceniami klinicznymi. Podwyższone poziomy całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL skojarzone z tofacytybibem można zmniejszyć do poziomu, który był przed rozpoczęciem terapii lekiem Xeljanz, za pomocą stosowania statyn.

Hipoglikemia u pacjentów otrzymujących leczenie cukrzycy

Zgłaszano przypadki hipoglikemii po rozpoczęciu terapii tofacytybibem u pacjentów otrzymujących leki do leczenia cukrzycy. W przypadku rozwoju hipoglikemii może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego.

Szczepienia

Przed rozpoczęciem terapii tofacytybibem wszystkim pacjentom, szczególnie pacjentom z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów idiopatycznym, zaleca się wykonanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi immunizacji. Zaleca się nie stosować szczepionek żywych jednocześnie z tofacytybibem. Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu szczepionek żywych przed rozpoczęciem terapii tofacytybibem należy wziąć pod uwagę wcześniejszą immunosupresję u pacjenta.

Wskazanie do szczepień profilaktycznych przeciwko opryszczce płaskiej należy rozważać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej otrzymali dwa lub więcej biologicznych DMARD. Jeśli podjęto decyzję o zastosowaniu żywej szczepionki przeciwko opryszczce płaskiej, należy ją podać wyłącznie pacjentom z znaną obecnością ospa wietrzna w wywiadzie lub pacjentom, którzy są seropozytywni wobec wirusa ospa wietrzna (VZV). Jeśli wywiad ospy wietrznej jest uznawany za wątpliwy lub niepewny, zaleca się wykonanie testu na przeciwciała przeciwko VZV.

Szczepienia żywymi szczepionkami należy wykonywać co najmniej 2 tygodnie, ale wskazane jest 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii tofacytybibem lub zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi szczepień i zgodności szczepionek z lekami immunomodulującymi. Obecnie nie ma danych dotyczących wtórnej transmisji infekcji przez żywe szczepionki pacjentom otrzymującym tofacytybib.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowita niedostateczność laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

W celu poinformowania o ryzykach związanych ze stosowaniem tofacytybibu oraz udzielenia zaleceń dotyczących zmniejszenia tych ryzyk poprzez odpowiedni monitoring i zarządzanie, opracowano odpowiednie materiały szkoleniowe dla lekarza i pacjenta.

Na stronie https://www.pfizer.ua/2216 znajduje się informacyjna Karta Pacjenta, którą zaleca się wypełnić i pokazywać lekarzowi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie przeprowadzono standardowych i odpowiednio kontrolowanych badań stosowania tofacytybibu u ciężarnych kobiet. Wykazano, że tofacytybib powoduje efekty teratogenne u szczurów i królików oraz wpływa na poród oraz rozwój okołoporodowy i poporodowy potomstwa.

Jako środek ostrożności stosowanie tofacytybibu w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja dla kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcji podczas terapii tofacytybibem i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tofacytybib wydzielany jest z mlekiem matki u człowieka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Tofacytybib wydzielany był z mlekiem u szczurów w okresie laktacji. Jako środek ostrożności, stosowanie tofacytybibu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja rozrodcza

Nie przeprowadzono formalnych badań potencjalnego wpływu tego leku na płodność u człowieka. U szczurów tofacytybib powodował zaburzenia płodności u samic, ale nie u samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Tofacytybib nie wpływa lub prawie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod kontrolą pracownika medycznego mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, dla których przepisuje się tofacytynib.

Dawki

Reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie stawów w przebiegu łuszczycy

Zalecana dawka to jedna tabletki powlekane 5 mg dwa razy dziennie; tej dawki nie wolno przekraczać.

W przypadku stosowania w połączeniu z MTX nie jest wymagana korekta dawki.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zalecana dawka tofacytynibu wynosi 5 mg dwa razy dziennie.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Terapia indukcyjna

W celu wywołania odpowiedzi terapeutycznej zalecana dawka tofacytynibu wynosi 10 mg doustnie dwa razy dziennie przez 8 tygodni.

Pacjentom, u których do 8 tygodnia nie zaobserwuje się odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej, dawkę indukcyjną 10 mg dwa razy dziennie można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (łącznie 16 tygodni), po czym stosuje się dawkę 5 mg dwa razy dziennie jako terapię utrzymującą. U każdego pacjenta, u którego do 16 tygodnia nie pojawiły się oznaki pozytywnego efektu terapeutycznego, należy przerwać terapię indukcyjną tofacytynibem.

Terapia utrzymująca

Zalecana dawka tofacytynibu jako terapii utrzymującej wynosi 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy dziennie jako terapii utrzymującej u pacjentów z WZC, u których występują znane czynniki ryzyka wystąpienia żylakowej tromboembolii (VTE), poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) oraz czynniki ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z WZC, u których nie występuje zwiększony ryzyko wystąpienia VTE, MACE i nowotworów złośliwych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), można rozważyć możliwość stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy dziennie, jeśli u pacjenta stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy dziennie i nie było odpowiedzi na alternatywne leki stosowane w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, takie jak inhibitory czynnika martwicy nowotworów (inhibitory TNF). Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy dziennie jako terapię utrzymującą należy stosować przez najkrótszy możliwy okres. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę niezbędną do utrzymania odpowiedzi.

Pacjentom, którzy odpowiadają na leczenie tofacytynibem, można zmniejszyć dawkę steroidów lub odpowiednio do standardów leczenia całkowicie odstawić kortykosteroidy.

Wznowienie leczenia w WZC

Jeśli leczenie zostało przerwane, można rozważyć możliwość wznowienia terapii tofacytynibem. W przypadku utraty odpowiedzi można rozważyć celowość ponownego cyklu terapii indukcyjnej tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy dziennie. Okres, przez który wstrzymano leczenie w badaniach klinicznych, trwał do 1 roku. Skuteczność może zostać odzyskana po 8 tygodniach leczenia w dawce 10 mg dwa razy dziennie.

Poliarticularny JZI (dzieci o masie ciała ≥ 40 kg)

Tofacytynib można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z MTX.

Zalecana dawka tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych u dzieci o masie ciała ≥ 40 kg wynosi 5 mg dwa razy dziennie.

Dzieciom o masie ciała < 40 kg należy stosować inne postaci lekarskie tofacytynibu (roztwór do doustnego stosowania).

Chwilowe wstrzymanie i całkowite zaprzestanie stosowania leku u dorosłych i dzieci

W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia leczenie tofacytynibem należy chwilowo wstrzymać, aż do uzyskania kontroli nad zakażeniem.

Może być konieczne wstrzymanie dawkowania w celu leczenia zależnych od dawki odchyleń wyników badań laboratoryjnych, w szczególności limfopenii, neutropenii i anemii. Jak pokazano w tabelach 1, 2 i 3 poniżej, zalecenia dotyczące chwilowego wstrzymania stosowania leku lub całkowitego zaprzestania terapii zależą od stopnia nasilenia odchyleń wyników badań laboratoryjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Nie zaleca się rozpoczynania dawkowania leku u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) jest mniejsza niż 750 komórek/mm³.

Tabela 1. Niska bezwzględna liczba limfocytów

Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm3. Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u dzieci, u których ANC jest mniejsza niż 1200 komórek/mm3.

Tabela 2. Niska bezwzględna liczba neutrofili

Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest poniżej 9 g/dl. Zaleca się nie rozpoczynać leczenia u dzieci, u których stężenie hemoglobiny jest poniżej 10 g/dl.

Tabela 3. Niski poziom hemoglobiny

Interakcje

Dawkę całodobową tofacytylibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (CYP) (np. ketokonazol), a także u pacjentów otrzymujących jednocześnie jeden lub więcej leków powodujących umiarkowane inhibicję CYP3A4 i silną inhibicję CYP2C19 (np. flukenazol) (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji»), a mianowicie:

• Dawkę tofacytylibu należy zmniejszyć do 5 mg jeden raz dziennie u pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy dziennie (dotyczy zarówno dorosłych, jak i dzieci).
• Dawkę tofacytylibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy dziennie u pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy dziennie (dorośli pacjenci).

Dotyczy wyłącznie dzieci: istniejące dane wskazują, że poprawa kliniczna występuje w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia terapii tofacytylibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie obserwuje się poprawy klinicznej, należy rozważyć celowość kontynuacji terapii, po dokładnym rozważeniu wszystkich korzyści i ryzyka.

Przerwanie terapii w przypadku zapalenia stawów kręgosłupa

Istniejące dane wskazują, że poprawa kliniczna w ZSK występuje w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia terapii tofacytylibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie obserwuje się poprawy klinicznej, należy rozważyć celowość kontynuacji terapii, po dokładnym rozważeniu wszystkich korzyści i ryzyka.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 75. roku życia są obecnie ograniczone. Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych znajdują się w punkcie «Szczególne środki ostrożności».

Niewydolność wątroby

Tabela 4. Korekta dawki w przypadku niewydolności wątroby

Niewydolność nerek

Tabela 5. Korekta dawki w niewydolności nerek

Pacjenci w wieku pediatrycznym

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tofacytybibu u dzieci poniżej 2. roku życia z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów wielostawowym. Brak danych.

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tofacytybibu u dzieci poniżej 18. roku życia w przypadku innych wskazań (np. wrzodziejącego zapalenia jelita grubego). Brak danych.

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Tofacytybib stosuje się doustnie podczas jedzenia lub niezależnie od posiłku.

Dla pacjentów z trudnościami w połykaniu, tabletki tofacynib mogą być rozdrobnione i podane do połknięcia z wodą.

Dzieci.

Stosowanie leku Xeljanz w postaci tabletek w dawce 5 mg w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wielostawowego (poliartropatii z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF–] wynikiem testu na czynnik reumatoidalny oraz rozszerzonego oligoartropatii) jest możliwe wyłącznie u pacjentów w wieku pediatrycznym o masie ciała ≥ 40 kg.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów w wieku pediatrycznym w innych wskazaniach niż aktywne młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów wielostawowe (poliartropatia z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF–] wynikiem testu na czynnik reumatoidalny oraz rozszerzona oligoartropatia).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie u pacjenta objawów i objawów niepożądanych. Nie istnieje specyficzny antydot na wypadek przedawkowania tofacynibu. Wskazane jest leczenie objawowe i wspierające.

Dane farmakokinetyczne dotyczące jednorazowego podania dawek do 100 mg włącznie u zdrowych ochotników wskazują, że należy oczekiwać, iż ponad 95 % podanej dawki zostanie wydalone w ciągu 24 godzin.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Reumatoidalne zapalenie stawów

Najczęstszymi poważnymi efektami ubocznymi były poważne infekcje (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu długoterminowej bezpieczeństwa u całej populacji pacjentów, którym wskazany jest ten lek, najczęściej zgłaszanymi poważnymi infekcjami podczas stosowania tofacynibu były zapalenie płuc (1,7%), opryszczka półgęsia (0,6%), infekcje dróg moczowych (0,4%), flegmona (0,4%), zapalenie wyrostka robaczkowego (0,3%) i zapalenie odcinka jelita (0,2%). Spośród infekcji oportunistycznych zarejestrowanych podczas stosowania tofacynibu, wystąpiły gruźlica i inne infekcje mikobakteriami, kryptokokoza, histoplazmoza, kandydoza przełyku, wielodermatoma opryszczka półgęsia, infekcje cytomegalowirusowe, infekcje wirusem BK i listerioza. Niektórzy pacjenci mieli postacie rozsiane, a nie lokalizowane choroby. Mogą również wystąpić inne poważne infekcje, o których nie zgłaszano w badaniach klinicznych (np. koksydioidoza).

Najczęstsze efekty uboczne zgłaszane w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii w podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo lub metotreksatem to ból głowy (3,9%), infekcje górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowa infekcja górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%).

Odsetek pacjentów, u których leczenie zostało przerwane z powodu efektów ubocznych w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii w podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo lub metotreksatem, wyniósł 3,8% wśród pacjentów otrzymujących tofacynib. Najczęstsze infekcje prowadzące do przerwania leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych to opryszczka półgęsia (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).

Zapalenie stawów psoriacyjne

Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ZSP, którzy otrzymywali tofacynib, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tofacynib.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ZZSK, którzy otrzymywali tofacynib, był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tofacynib.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne u pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniach terapii indukcyjnej to ból głowy, zapalenie gardła i nosa, nudności i ból stawów.

W badaniach terapii indukcyjnej i utrzymującej w grupach leczonych tofacynibem i placebo najczęściej zgłaszane poważne efekty uboczne należały do kategorii zaburzeń układu pokarmowego i infekcji, a najczęściej występującym poważnym efektem ubocznym było nasilenie przebiegu CL.

Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z CL, którzy otrzymywali tofacynib, był zgodny z profilem bezpieczeństwa tofacynibu stosowanego wskazaniami RZS.

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne wymienione poniżej zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RZS, ZSP, ZZSK i CL. Reakcje sklasyfikowano według układów i narządów oraz ogólnie przyjętych kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

Zakażenia i pasożyty: często: zapalenie płuc, grypa, opryszczka półgęsia, infekcje dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła i nosa, zapalenie gardła; rzadko: gruźlica, zapalenie odcinka jelita, zapalenie nerek i miedniczek, flegmona, opryszczka zwykła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, wirusowa infekcja; rzadko: sepsa, urosepsa, gruźlica rozsiana, bakteriemia, zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc pneumokokowe, zapalenie płuc bakteryjne, infekcja cytomegalowirusowa, zapalenie stawów bakteryjne; bardzo rzadko: gruźlica układu nerwowego, zapalenie opon mózgowych kryptokokowe, faszcyt necrotyzujący, zapalenie mózgu, bakteriemia stafilokokowa, infekcja spowodowana kompleksem Mycobacterium avium, nietypowa infekcja mikobakteriami.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym torbie i polipy): rzadko: rak płuc, rak skóry nieczerniakowy; rzadko: chłoniak.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często: limfopenia, anemia; rzadko: leukopenia, neutropenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana: nadwrażliwość*, obrzęk naczynioruchowy*, pokrzywka*.

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii: rzadko: dyslipidemia, hiperlipidemia, odwodnienie.

Zaburzenia psychiczne: rzadko: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: parestezja.

Zaburzenia serca: rzadko: zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: często: nadciśnienie tętnicze; rzadko: zatorowość żylna**.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często: kaszel; rzadko: duszność, obrzęk zatok przynosowych.

Zaburzenia układu pokarmowego: często: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zapalenie żołądka, wzdęcia.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko: stłuszczenie wątroby, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu transaminaz, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy; rzadko: odchylenie od normy wyników próby funkcji wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: często: wysypka, trądzik; rzadko: zaczerwienienie, świąd.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów; rzadko: obrzęk stawów, zapalenie ścięgien; rzadko: ból mięśniowo-szkieletowy.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często: obrzęk obwodowy; rzadko: gorączka, zwiększone zmęczenie.

Badania: często: podwyższony poziom kinazy kreatynowej we krwi; rzadko: podwyższony poziom kreatyniny we krwi, podwyższenie poziomu cholesterolu we krwi, podwyższenie poziomu cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, przyrost masy ciała.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur: rzadko: rozciąganie więzadeł, rozciąganie mięśni.

* Dane uzyskane ze spontanicznych zgłoszeń.

** Termin „zatorowość żylna” obejmuje zatorowość tętnicy płucnej (ZTP), zakrzepicę żył głębokich (ZTŻ) i zakrzepicę żył siatkówki.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Zatorowość żylna

Reumatoidalne zapalenie stawów

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, którzy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, zatorowość żylna (ZTŻ) występowała częściej i w sposób zależny od dawki u pacjentów leczonych tofacynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. Większość tych zdarzeń była poważna, a niektóre miały skutki śmiertelne. Częstość występowania (z 95% CI) zatorowości tętnicy płucnej (ZTP) w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę, tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) przypadków na 100 pacjentów-roku. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZTP wynosił odpowiednio 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę i tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę. Większość (97%) pacjentów, u których podczas leczenia tofacynibem zaobserwowano ZTP, miała czynniki ryzyka ZTŻ.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zgodnie z połączonymi danymi z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, nie zaobserwowano przypadków ZTŻ u 420 pacjentów (233 pacjentów-lat obserwacji), którzy otrzymywali tofacynib przez okres do 48 tygodni.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

W trwającym badaniu przedłużonym wskazanym dla CL zaobserwowano przypadki ZTP i ZTŻ u pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i mających jeden lub więcej współistniejących czynników ryzyka ZTŻ.

Infekcje ogólnie

Reumatoidalne zapalenie stawów

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3 częstość występowania infekcji w okresie 0–3 miesięcy po rozpoczęciu terapii w grupach monoterapii tofacynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (łącznie 616 pacjentów) i 10 mg dwa razy na dobę (łącznie 642 pacjentów) wynosiła odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów) w porównaniu z 18,9% (23 pacjentów) w grupie placebo (łącznie 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3 z zastosowaniem terapii towarzyszącej DMARD częstość występowania infekcji w okresie 0–3 miesięcy po rozpoczęciu terapii w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę (łącznie 973 pacjentów) i 10 mg dwa razy na dobę (łącznie 969 pacjentów) plus DMARD wynosiła odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów) w porównaniu z 18,4% (103 pacjentów) w grupie placebo plus DMARD (łącznie 559 pacjentów).

Najczęstsze infekcje to infekcje górnych dróg oddechowych i zapalenie gardła i nosa (3,7 i 3,2% odpowiednio).

Ogólna częstość występowania infekcji w populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa, do której włączono pacjentów otrzymujących tofacynib we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach (łącznie 4867 pacjentów), wyniosła 46,1 pacjentów z odpowiednimi efektami ubocznymi na 100 pacjentów-roku (43,8 i 47,2 pacjentów z odpowiednimi efektami ubocznymi dla schematów dawkowania 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio). U pacjentów (łącznie 1750), którzy otrzymywali lek jako monoterapię, wskaźniki częstości występowania infekcji wyniosły odpowiednio 48,9 i 41,9 pacjentów z odpowiednimi reakcjami na 100 pacjentów-roku dla schematów dawkowania 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Dla pacjentów (łącznie 3117), którzy otrzymywali terapię towarzyszącą DMARD, wskaźniki częstości występowania infekcji wyniosły odpowiednio 41,0 i 50,3 pacjentów z odpowiednimi reakcjami na 100 pacjentów-roku dla schematów dawkowania 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zgodnie z połączonymi danymi z badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, w okresie kontrolowanym placebo trwającym do 16 tygodni częstość występowania infekcji w grupie otrzymującej tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, a w grupie placebo (187 pacjentów) wyniosła 23,0%. Zgodnie z połączonymi danymi z badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, u 316 pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez 48 tygodni częstość występowania infekcji wyniosła 35,1%.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

W randomizowanych 8-tygodniowych badaniach fazy 2 i fazy 3 terapii indukcyjnej odsetek pacjentów, u których wystąpiły infekcje, wyniósł 21,1% (198 pacjentów) w grupie otrzymującej tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 15,2% (43 pacjentów) w grupie placebo. W randomizowanym 52-tygodniowym badaniu fazy 3 terapii utrzymującej odsetek pacjentów, u których wystąpiły infekcje, wyniósł 35,9% (71 pacjentów) w grupie otrzymującej tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i 39,8% (78 pacjentów) w grupie otrzymującej tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z 24,2% (48 pacjentów) w grupie placebo.

W całym okresie terapii tofacynibem najczęściej zgłaszano zapalenie gardła i nosa, które zarejestrowano u 18,2% pacjentów (211 pacjentów).

W całym czasie terapii tofacynibem w tym badaniu ogólna częstość występowania infekcji wyniosła 60,3 przypadków na 100 pacjentów-roku (u 49,4% pacjentów; łącznie u 572 pacjentów).

Poważne infekcje

Reumatoidalne zapalenie stawów

W 6- i 24-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania poważnych infekcji w grupie monoterapii tofacynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę wyniosła 1,7 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku. W grupie monoterapii tofacynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę częstość występowania odpowiednich zdarzeń wyniosła 1,6 pacjentów na 100 pacjentów-roku; w grupie placebo częstość ta wyniosła 0 zdarzeń na 100 pacjentów-roku, a w grupie MTX – 1,9 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku.

W badaniach trwających 6, 12 lub 24 miesiące częstość występowania poważnych infekcji w grupach otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę plus DMARD wyniosła odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku w porównaniu z 1,7 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku w grupie placebo plus DMARD.

W populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa, do której włączono pacjentów otrzymujących tofacynib we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach, ogólna częstość występowania poważnych infekcji wyniosła odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku dla grup tofacynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Do najczęstszych poważnych infekcji należały zapalenie płuc, opryszczka półgęsia, infekcje dróg moczowych, flegmona, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie odcinka jelita. Zgłaszano przypadki wystąpienia infekcji oportunistycznych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie liczby poważnych infekcji przy stosowaniu tofacynibu w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem przy stosowaniu inhibitorów TNF (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Częstość występowania (z 95% CI) poważnych infekcji w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę, tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) przypadków na 100 pacjentów-roku. Stosunek ryzyka poważnych infekcji przy stosowaniu tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę i tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z iTNF wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87).

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zgodnie z połączonymi danymi z badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, na 316 pacjentów, którzy otrzymywali tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni, zarejestrowano jeden przypadek poważnej infekcji (zapalenie opon mózgowych bezprątkowe), co oznacza wskaźnik częstości wynoszący 0,43 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Częstość występowania i rodzaje poważnych infekcji zarejestrowane w badaniach klinicznych wskazanych dla CL były ogólnie podobne do tych zgłaszanych w badaniach klinicznych wskazanych dla RZS w grupach monoterapii tofacynibem.

Poważne infekcje u pacjentów starszych

Spośród 4271 pacjentów uczestniczących w badaniach I–VI, łącznie 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i starszych otrzymujących tofacynib była wyższa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 na 100 pacjentów-roku w porównaniu z 2,4 na 100 pacjentów-roku odpowiednio).

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie liczby poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i starszych przy stosowaniu tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z odpowiednim wskaźnikiem przy stosowaniu inhibitorów TNF lub tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Częstość występowania (z 95% CI) poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę, tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę i iTNF wyniosła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) przypadków na 100 pacjentów-roku.

Stosunek ryzyka poważnych infekcji u pacjentów w wieku 65 lat i starszych przy stosowaniu tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę i tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z inhibitorami TNF wyniósł odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19).

Poważne infekcje obserwowane w badaniach po rejestracji nieinterwencyjnych

Dane z po rejestracji nieinterwencyjnego badania bezpieczeństwa, w którym oceniano tofacynib u pacjentów z RZS z rejestru (US Corrona), wskazują, że ilościowo wyższa częstość występowania poważnych infekcji była obserwowana dla schematu 11 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, raz na dobę, niż 5 mg, tabletki powlekane, dwa razy na dobę. Przybliżona częstość (95% CI) (tj. bez korekty wieku lub płci) dla każdej formy leku po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii wyniosła 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach – 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjentów z zdarzeniami na 100 pacjentów-roku w grupach otrzymujących tofacynib 11 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, raz na dobę i tofacynib 5 mg, tabletki powlekane, dwa razy na dobę odpowiednio. Nieskorygowany współczynnik ryzyka wyniósł 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach dla tofacynibu 11 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, raz na dobę w porównaniu z tofacynibem 5 mg, tabletki powlekane, dwa razy na dobę. Te stwierdzenia oparte są na danych dla niewielkiej liczby pacjentów z zdarzeniami, które odnotowano z względnie dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji.

Reaktywacja wirusowej infekcji

Pacjenci pochodzenia japońskiego lub koreańskiego, którzy otrzymują tofacynib, lub pacjenci z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymali dwa lub więcej biologicznych DMARD, lub pacjenci z całkowitą liczbą limfocytów (CLL) poniżej 1000 komórek/mm3, lub pacjenci otrzymujący tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju opryszczki półgęsia (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków opryszczki półgęsia w grupie stosowania tofacynibu w porównaniu z grupą stosowania iTNF. Częstość występowania (95% CI) opryszczki półgęsia w grupie tofacynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wyniosła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) przypadków na 100 pacjentów-roku.

Badania laboratoryjne

Limfocyty

W kontrolowanych badaniach klinicznych z badaniem wskazania RZS potwierdzone obniżenie CLL poniżej 500 komórek/mm3 obserwowano u 0,3% pacjentów, a CLL w zakresie od 500 do 750 komórek/mm3 – u 1,9% pacjentów z połączonej populacji pacjentów otrzymujących dawki 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę.

W populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa u pacjentów z RZS potwierdzone obniżenie CLL do poziomu poniżej 500 komórek/mm3 obserwowano u 1,3% pacjentów, a CLL w zakresie od 500 do 750 komórek/mm3 – u 8,4% pacjentów z połączonej populacji pacjentów otrzymujących dawki 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę.

Potwierdzone CLL poniżej 750 komórek/mm3 było skojarzone z zwiększoną częstością występowania poważnych infekcji (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych wskazanych dla CL zmiany w CLL obserwowane podczas leczenia tofacynibem były podobne do zmian odnotowanych w badaniach klinicznych wskazanych dla RZS.

Neutrofile

W kontrolowanych badaniach klinicznych z badaniem wskazania RZS potwierdzone obniżenie całkowitej liczby neutrofili (CLN) do wartości poniżej 1000 komórek/mm3 obserwowano u 0,08% pacjentów z połączonej populacji pacjentów otrzymujących dawki 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzonego obniżenia CLN do poziomu poniżej 500 komórek/mm3 nie odnotowano w żadnej grupie terapii. Nie stwierdzono wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem poważnych infekcji.

W populacji oceny długoterminowego bezpieczeństwa u pacjentów z RZS charakter i częstość występowania potwierdzonego obniżenia CLN pozostawały na tym samym poziomie, który obserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych wskazanych dla CL zmiany w CLN obserwowane podczas leczenia tofacynibem były podobne do zmian odnotowanych w badaniach klinicznych wskazanych dla RZS.

Trombocyty

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3 (wskazania RZS, ZSP, ZZSK, CL) do udziału dopuszczano jedynie pacjentów z liczbą płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3, dlatego obecnie nie ma informacji o stosowaniu tofacynibu u pacjentów z liczbą płytek krwi < 100 000 komórek/mm3 przed rozpoczęciem terapii tofacynibem.

Enzymy wątrobowe

Potwierdzone przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych do trzech razy powyżej górnej granicy normy (3 × GGN) u pacjentów z RZS wystąpiły rzadko. U pacjentów, u których obserwowano podwyższenie poziomów enzymów wątrobowych, zmiana schematu terapii (np. zmniejszenie dawki towarzyszącego DMARD, zawieszenie stosowania tofacynibu lub zmniejszenie dawki tofacynibu) pomogła zmniejszyć lub znormalizować poziomy enzymów wątrobowych.

W kontrolowanej części badania fazy 3 z badaniem monoterapii przy RZS (0–3 miesiące) (badanie I) podwyższenie poziomu ALAT do wartości powyżej 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacynib 5 mg i tofacynib 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio. W tym badaniu podwyższenie poziomu ASAT do wartości powyżej 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacynib 5 mg i tofacynib 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio.

W badaniu fazy 3 z badaniem monoterapii przy RZS (0–24 miesiące) (badanie VI) podwyższenie poziomu ALAT do wartości powyżej 3 × GGN odnotowano u 7,1%, 3,0% i 3,0% pacjentów otrzymujących MTX, tofacynib 5 mg i tofacynib 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio. W tym badaniu podwyższenie poziomu ASAT do wartości powyżej 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacynib 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio.

W kontrolowanej części badań fazy 3 u pacjentów z RZS otrzymujących terapię towarzyszącą DMARD (0–3 miesiące) (badania II–V) podwyższenie poziomu ALAT do wartości powyżej 3 × GGN odnotowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów przyjmujących placebo, tofacynib 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio. W tych badaniach podwyższenie poziomu ASAT do wartości powyżej 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacynib 5 mg i tofacynib 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio.

W długoterminowych badaniach przedłużonych u pacjentów z RZS przy monoterapii podwyższenie poziomu ALAT do wartości powyżej 3 × GGN odnotowano u 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacynib 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio. Podwyższenie poziomu ASAT do wartości powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w grupach tofacynibu 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę.

W długoterminowych badaniach przedłużonych u pacjentów z RZS otrzymujących terapię towarzyszącą DMARD podwyższenie poziomu ALAT do wartości powyżej 3 × GGN obserwowano u 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio. Podwyższenie poziomu ASAT do wartości powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w grupach tofacynibu 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę.

W dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych podwyższenie aktywności ALAT do wartości 3 × GGN lub wyższych obserwowano u 6,01%, 6,54% i 3,77% pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub inhibitory TNF odpowiednio. Podwyższenie aktywności ASAT do wartości 3 × GGN lub wyższych obserwowano u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub inhibitory TNF odpowiednio.

W badaniach klinicznych wskazanych dla CL zmiany poziomów enzymów wątrobowych obserwowane podczas leczenia tofacynibem były podobne do zmian odnotowanych w badaniach klinicznych wskazanych dla RZS.

Lipidy

W kontrolowanych podwójnie ślepych badaniach klinicznych RZS pierwszy monitoring podwyższenia poziomów lipidów (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LPNŻ, cholesterolu LPWŻ, trójglicerydów) przeprowadzano miesiąc po rozpoczęciu terapii tofacynibem. Podwyższenie poziomów obserwowano w tym punkcie czasowym i pozostawało stabilne po tym czasie.

Zmiany profilu lipidowego od poziomu wyjściowego do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z RZS podsumowano poniżej.

• Średni poziom cholesterolu LPNŻ zwiększył się o 15% w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę i o 20% w grupie tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę w ciągu 12 miesięcy terapii, a po 24 miesiącach terapii ten poziom zwiększył się o 16% w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę i o 19% w grupie tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę.
• Średni poziom cholesterolu LPWŻ zwiększył się o 17% w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę i o 18% w grupie tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę w ciągu 12 miesięcy terapii, a po 24 miesiącach terapii ten poziom zwiększył się o 19% w grupie tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę i o 20% w grupie tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę.

Po przerwaniu terapii tofacynibem poziomy lipidów wróciły do poziomu wyjściowego.

Średnie stosunki cholesterolu LPNŻ / cholesterolu LPWŻ i stosunki apolipoproteiny B (ApoB) / apolipoproteiny A1 (ApoA1) praktycznie się nie zmieniały u pacjentów otrzymujących tofacynib.

W kontrolowanym badaniu klinicznym z badaniem wskazania RZS podwyższone poziomy cholesterolu LPNŻ i ApoB zmniejszyły się do poziomów istniejących przed rozpoczęciem leczenia w odpowiedzi na terapię statynami.

W populacjach oceny długoterminowego bezpieczeństwa u pacjentów z RZS podwyższenie poziomów lipidów pozostawało na tym samym poziomie, który obserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Poniżej podsumowano zmiany profilu lipidowego od poziomu wyjściowego do zakończenia 24 miesięcy, które obserwowano w dużym (N = 4362) randomizowanym badaniu po rejestracji bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

• Średni poziom cholesterolu LPNŻ w 12 miesiącu zwiększył się o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub iTNF odpowiednio. W 24 miesiącu zwiększenie wyniosło odpowiednio 12,71%, 18,14% i 3,64%.
• Średni poziom cholesterolu LPWŻ w 12 miesiącu zwiększył się o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub iTNF odpowiednio. W 24 miesiącu zwiększenie wyniosło odpowiednio 11,58%, 13,54% i 1,42%.

W badaniach klinicznych wskazanych dla CL zmiany poziomów lipidów obserwowane podczas leczenia tofacynibem były podobne do zmian odnotowanych w badaniach klinicznych wskazanych dla RZS.

Zawał mięśnia sercowego

Reumatoidalne zapalenie stawów

W dużym (N = 4362) po rejestracji randomizowanym badaniu bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych częstość występowania (95% CI) nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacynib 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF wyniosła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku. Zgłoszono kilka przypadków zawału mięśnia sercowego ze skutkami śmiertelnymi, przy czym częstość ich występowania była podobna u pacjentów otrzymujących tofacynib i u pacjentów otrzymujących inhibitory TNF (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Badanie wymagało obserwacji co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.

Nowotwory złośliwe, z wyjątkiem NMRŚ

Reumatoidalne zapalenie stawów

W dużym (N = 4362) po rejestracji randomizowanym badaniu bezpieczeństwa z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych częstość występowania (95% CI) raka płuc u pacjentów otrzymujących tofacynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacynib 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF wyniosła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Badanie wymagało obserwacji co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.

Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacynibu 5 mg dwa razy na dobę, tofacynibu 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wyniosła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku dziecięcym

Idiopatyczny zapalenie stawów młodzieńcze wielostawowe

Efekty uboczne u pacjentów z IZM, zarejestrowane w trakcie badania klinicznego tofacynibu, zgadzały się pod względem typu i częstości występowania z efektami ubocznymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych infekcji (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, infekcja wirusowa) i zaburzeń układu pokarmowego lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci z IZM. MTX był najczęściej stosowanym towarzyszącym tradycyjnym syntetycznym DMARD (w dniu 1 badania, 156 z 157 pacjentów otrzymujących tradycyjne syntetyczne DMARD przyjmowało MTX). Obecnie brakuje wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa tofacynibu w przypadku jego stosowania jednocześnie z innymi tradycyjnymi syntetycznymi DMARD.

Infekcje

W podwójnie ślepej części rejestracyjnego badania fazy 3 (badanie JIA-I) infekcje były najczęściej zgłaszanym efektem ubocznym (44,3%). Infekcje były zazwyczaj lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości.

W okresie raportowania (maksymalnie do 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku) w połączonej populacji oceny bezpieczeństwa zgłoszono 7 pacjentów, u których wystąpiły poważne infekcje podczas terapii tofacynibem, co oznacza wskaźnik częstości wynoszący 1,92 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku. Do poważnych infekcji należały: zapalenie płuc, empiema nadokostna (z zapaleniem zatok i abscesem podokostnym), torbiel krocza, zapalenie wyrostka robaczkowego; zapalenie nerek i miedniczek spowodowane Escherichia coli; absces kończyny i infekcje dróg moczowych.

W połączonej populacji oceny bezpieczeństwa 3 pacjentów miało niepoważne infekcje opryszczki półgęsia w oknie raportowania, co oznacza częstość występowania tych zdarzeń wynoszącą 0,82 pacjentów z odpowiednimi zdarzeniami na 100 pacjentów-roku. U jednego dodatkowego pacjenta wystąpiła poważna infekcja opryszczki półgęsia poza oknem raportowania.

Zaburzenia wątroby

W rejestracyjnym badaniu z badaniem wskazania IZM do udziału dopuszczano jedynie pacjentów, u których poziomy AST i ALT przekraczały górną granicę normy mniej niż 1,5 razy. W połączonej populacji oceny bezpieczeństwa było 2 pacjentów, u których obserwowano podwyższenie poziomu ALAT ≥ 3 × GGN podczas 2 kolejnych wizyt. Żadne z tych zdarzeń nie spełniło kryteriów prawa Haya. Obydwaj pacjenci otrzymywali terapię towarzyszącą MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i ostatecznym przerwaniu terapii tofacynibem.

Badania laboratoryjne

Zmiany wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z IZM, zarejestrowane w programie badań klinicznych, zgadzały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. W rejestracyjnym badaniu z badaniem wskazania IZM do udziału dopuszczano jedynie pacjentów z liczbą płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm3, dlatego obecnie nie ma dostępnej informacji dotyczącej leczenia pacjentów z IZM, u których przed rozpoczęciem terapii tofacynibem liczba płytek krwi wynosi < 100 000 komórek/mm3.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 5 mg, nr 14: pudełko kartonowe zawierające 1 bliszter; po 14 tabletek w bliszterze;

tabletki powlekane, 5 mg, nr 56: pudełko kartonowe zawierające 4 blisztery; po 14 tabletek w bliszterze.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Miejsce produkcji i jego adres.

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Niemcy / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.