Ксаврон

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСАВРОН (XAVRON)

Состав:

действующее вещество: эдаравон;

1 мл раствора содержит 1,5 мг эдаравона;

вспомогательные вещества: натрия метабисульфит (Е 223), натрия хлорид, натрия гидроксид, фосфорная кислота, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Другие средства, действующие на нервную систему. Эдаравон.

Код АТХ N07XX14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Свободные радикалы, такие как гидроксильные радикалы (OH), являются одними из основных факторов сосудистых нарушений в головном мозге, связанных с ишемией; при ишемии или кровоизлиянии в момент восстановления проходимости вследствие аномального увеличения продукции арахидоновой кислоты возрастает количество образующихся свободных радикалов. Эти свободные радикалы вызывают перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав липидов клеточных мембран, повреждая их, что приводит к нарушению функции головного мозга.

На острой стадии ишемического инфаркта мозга лекарственное средство демонстрирует защитное действие, подавляя возникновение и развитие ишемических цереброваскулярных расстройств, таких как отек головного мозга, неврологические симптомы, медленная гибель нейронов.

Этиология начала и развития бокового амиотрофического склероза (БАС) на сегодняшний день окончательно не определена. Однако было высказано предположение, что оксидативный стресс, вызванный свободными радикалами, может быть этиологическим фактором данного заболевания. Эдаравон, благодаря своему подавляющему влиянию на перекисное окисление липидов путем связывания свободных радикалов, демонстрирует торможение развития заболевания, уменьшая окислительное повреждение клеток мозга (сосудистые эндотелиальные клетки / нервные клетки).

Также недавно было установлено, что оксидативный стресс является ключевым фактором в патогенезе коронавирусной болезни (COVID-19).

Около 5 % пациентов с коронавирусной болезнью имеют тяжелые повреждения легких и/или полиорганную дисфункцию. Согласно данным исследований на животных, эдаравон ослабляет индуцированный липополисахаридом, экстрагированным из мембраны Escherichia coli 0111:B4, острый респираторный дистресс-синдром, ассоциированный с ранним легочным фиброзом, за счет уменьшения оксидативного стресса и трансформации сигнала фактора роста β1 / Smad3.

Кроме того, у тяжелобольных пациентов с COVID-19 часто развиваются типичные клинические проявления шока, метаболический ацидоз и наблюдаются аномальные параметры свертывания крови, что свидетельствует о дисфункции микроциркуляции.

Системная воспалительная реакция, возникающая при бактериальных и вирусных инфекциях, травмах (особенно при политравме), массивных хирургических вмешательствах, ишемии и реперфузии любого органа и злокачественных новообразованиях, также является основным фактором развития коагулопатии, ассоциированной с COVID-19, что поддерживает концепцию тромбозапаления. Коронавирусная болезнь связана с проблемами как тромбозапаления, так и аутоиммунитета. В настоящее время тяжелая форма COVID-19 рассматривается как системный тромбозапальный синдром, проявляющийся развитием микро- и макрососудистых тромбозов венозного и артериального русла.

Вероятно, существуют общие патогенетические механизмы коагулопатии при COVID-19 и иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, связанных с дисрегуляцией синтеза провоспалительных цитокинов, активацией комплемента, гиперпродукцией антифосфолипидных антител и др.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническое исследование Ксаврона, целью которого было определение эффективности и безопасности при комплексном лечении состояния, возникающего вследствие системной воспалительной реакции при инфекционных заболеваниях, включая коронавирусную болезнь (COVID-19), было проведено в 5 соответствующих квалифицированных центрах Украины. 150 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу базовой терапии с добавлением лекарственного средства Ксаврон или в группу базовой терапии с добавлением плацебо.

Ксаврон вводили дважды в сутки путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Общая продолжительность лечения составляла не более 14 дней. В качестве основной переменной оценки эффективности был взят срок до отмены кислородной терапии при периоде наблюдения от 0 до 28 дня. Были выявлены статистически значимые различия между группой применения Ксаврона и группой плацебо в пользу группы Ксаврона при сравнении по основной переменной «время до отмены кислородной терапии в часах (р = 0,016, односторонний) и днях (р = 0,021, односторонний)». Скорректированное одностороннее р-значение с учетом индекса массы тела (ИМТ) как ковариаты составило 0,008 (одностороннее) и 0,011 (одностороннее) соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о преимущественной эффективности терапии в группе Ксаврона по сравнению с группой плацебо.

В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного серьезного побочного явления. Большинство зарегистрированных побочных явлений были легкой и средней степени тяжести как в группе плацебо, так и в группе Ксаврона. Негативного влияния на жизненно важные показатели в обеих группах выявлено не было.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику лекарственного средства изучали у пяти здоровых добровольцев-мужчин и пяти здоровых добровольцев-мужчин пожилого возраста через 30 минут после многократного внутривенного введения дозы препарата (0,5 мг/кг) дважды в сутки в течение 2 дней. Концентрация неизмененного препарата в плазме крови в обеих группах снижалась одинаково без признаков накопления.

Уровень связывания эдаравона с белками сыворотки крови и сывороточным альбумином составляет 92 % и 89–91 % соответственно (in vitro).

В плазме крови основными метаболитами эдаравона являются сульфатные конъюгаты, также были выявлены конъюгаты с глюкуроновой кислотой. В моче в основном обнаруживались глюкурониды и в меньшем количестве — сульфаты.

Через 12 часов после введения 0,7–0,9 % лекарственного средства выводится с мочой в неизмененном виде, а 71,0–79,9 % — в виде метаболитов.

Клинические характеристики.

Показания.

Облегчение неврологических симптомов, проявлений нарушений деятельности в повседневной жизни и функциональных расстройств, связанных с острым ишемическим инсультом.

Замедление прогрессирования функциональных расстройств у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом.

В составе комплексного лечения состояния, возникшего вследствие системной воспалительной реакции при коронавирусной болезни (COVID-19).

Противопоказания.

Тяжелая форма почечной недостаточности.

Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении эдаравона и антибиотиков с почечным типом экскреции (цефазолин натрия, цефотиам гидрохлорид, пиперациллин натрия и др.) существует вероятность усиления дисфункции почек. При таком комбинированном применении необходим тщательный контроль с мониторингом функции почек.

Ксаврон перед введением следует растворить в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида. Смешивание с другими растворами для внутривенного введения, содержащими различные сахара, может привести к снижению концентрации эдаравона.

Лекарственное средство не следует смешивать с растворами для парентерального питания и/или растворами, содержащими аминокислоты, а также вводить через те же инфузионные системы.

Ксаврон не смешивать с противосудорожными препаратами, включая диазепам, фенилтоин натрия и др., из-за возможного образования помутнения. Также не смешивать с калия канреноатом.

Особенности применения.

Применение лекарственного средства Ксаврон следует осуществлять под тщательным контролем врачей, имеющих опыт применения данного препарата.

Во время терапии могут наблюдаться ухудшение острой почечной недостаточности или нарушение функции почек, тяжелая печеночная дисфункция и/или диссеминованное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС), которые могут иметь летальные последствия.

Случаи назначения данного лекарственного средства пациентам с тяжелой формой БАС выше 4 степени и пациентам, у которых показатель форсированной жизненной ёмкости лёгких менее 70 % от теоретически нормального, немногочисленны, поэтому его эффективность и безопасность не доказаны. При назначении Ксаврона таким пациентам следует принимать взвешенное решение с учётом рисков и пользы.

Сообщалось о случаях возникновения рецидива церебральной эмболии или кровоизлияния в мозг во время или после введения лекарственного средства.

В начале лечения препаратом следует определить уровни азота мочевины крови (АМК), креатинина, аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы, эритроцитов, провести тест функционирования почек и анализ тромбоцитов.

Во время введения эдаравона следует регулярно проводить анализы функции печени, почек и анализы крови, и в случае, если будут выявлены аномальные изменения в показателях анализов или олигурия, следует немедленно прекратить приём препарата и принять соответствующие меры. Кроме того, следует продолжать тщательное наблюдение за состоянием пациента и после окончания инъекций.

У пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) по мере прогрессирования заболевания существует вероятность выявления снижения показателей креатинина в сыворотке крови вследствие мышечной атрофии, поэтому вместо того, чтобы сравнивать однократный показатель содержания креатинина в сыворотке крови с контрольным значением, следует контролировать изменение показателей содержания креатинина в сыворотке крови, чтобы убедиться в наличии или отсутствии тенденции к ухудшению.

Кроме того, поскольку значение АМК варьируется в зависимости от количества воды в организме, вместо того, чтобы сравнивать однократный показатель АМК с контрольным значением, следует контролировать изменение АМК, чтобы убедиться в наличии или отсутствии тенденции к ухудшению.

У пациентов с мышечной атрофией перед началом и во время инъекций, в дополнение к измерению креатинина в сыворотке крови и АМК, следует проводить оценку функционирования почек по анализам, которые не зависят от изменения мышечной массы, таким как определение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации цистатина C в сыворотке крови, расчёт клиренса креатинина в моче.

В случае, если во время инъекции возникла почечная дисфункция, следует немедленно прекратить введение лекарственного средства и принять соответствующие меры во взаимодействии с врачами, имеющими достаточные знания и опыт в лечении почечной дисфункции.

Если во время инъекции возникли осложнения, такие как инфекция, и необходимо дополнительно принимать антибиотики, следует тщательно рассмотреть вопрос о необходимости продолжения инъекции препарата, и в случае продолжения следует особенно тщательно контролировать лабораторные показатели. Кроме того, даже после окончания введения лекарственного средства следует провести детальную проверку и тщательно вести наблюдение (подробнее см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку во время лечения препаратом может возникнуть лихорадка, кашель, затруднённое дыхание и острая дисфункция лёгких, сопровождающаяся аномалиями рентгенографии грудной клетки, следует тщательно следить за состоянием пациента, и если появились подобные симптомы, следует прекратить приём препарата и принять соответствующие меры, такие как введение кортикостероидов надпочечников.

Пациенты пожилого возраста требуют особенно тщательного наблюдения, поскольку среди пациентов этой категории наблюдалось много летальных случаев.

Ксаврон следует с осторожностью применять следующим категориям пациентов:

• с нарушением функции почек и/или обезвоживанием (из-за высокого риска развития острой почечной недостаточности);
• с инфекцией (почечная недостаточность может усилиться из-за ухудшения общего состояния пациента);
• с нарушением функций печени (возможно ухудшение печеночной недостаточности);
• с заболеваниями сердца (возможно ухудшение заболевания, а также развитие почечной недостаточности);
• с тяжёлыми нарушениями сознания (пациенты не реагируют на внешнюю стимуляцию);
• пациенты пожилого возраста (сообщалось о летальных случаях у этой категории пациентов).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения лекарственного средства в период беременности не установлена. Назначение препарата беременным нежелательно.

Женщинам в период применения лекарственного средства следует воздержаться от кормления грудью, поскольку препарат проникает в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для применения в условиях стационара, поэтому такие данные отсутствуют.

Способ применения и дозы.

Неврологические симптомы, связанные с острым ишемическим инсультом, проявления нарушений повседневной деятельности, облегчение различных дисфункций: 30 мг эдаравона (1 ампула) дважды в сутки, утром и вечером, путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Перед введением содержимое ампулы следует растворить в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Терапию следует начинать в течение 24 часов после появления симптомов; продолжительность лечения — не менее 14 дней.

Ингибирующее действие на прогрессирование дисфункции при боковом амиотрофическом склерозе (БАС): назначать 60 мг эдаравона (2 ампулы) путем внутривенной инфузии в течение 60 минут 1 раз в сутки. Перед введением содержимое ампулы следует растворить в достаточном объеме 0,9 % раствора натрия хлорида. Как правило, период введения лекарственного средства и период покоя в сумме составляют 28 дней и считаются одним курсом; такие курсы повторяются. Первый курс состоит из 14 дней приема препарата, после чего следует 14-дневный перерыв и покой; второй и последующие курсы состоят из 10 дней введения лекарственного средства в течение 14 дней, после чего начинается период покоя продолжительностью 14 дней.

У пациентов с острым ишемическим инсультом продолжительность терапии может быть сокращена в зависимости от клинического состояния пациента.

Применение в составе комплексного лечения состояния, возникшего вследствие системной воспалительной реакции при коронавирусной болезни (COVID-19): 30 мг эдаравона (1 ампула) дважды в сутки, утром и вечером, путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Перед введением содержимое ампулы следует растворить в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Общая продолжительность лечения составляет не более 14 дней.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку у пациентов пожилого возраста в целом снижены физиологические функции, при появлении побочных эффектов следует прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие меры. Опубликовано много данных о том, что у пациентов пожилого возраста часто возникают летальные исходы, поэтому наблюдение должно быть особенно тщательным.

Дети.

Безопасность применения лекарственного средства у детей не установлена.

Недостаточно опыта применения при остром ишемическом инсульте у детей. Отсутствует опыт клинического применения у детей при БАС и в составе комплексного лечения состояния, возникшего вследствие системной воспалительной реакции при коронавирусной болезни (COVID-19).

Передозировка.

Случаи передозировки не описаны.

Побочные реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны кожи: сыпь, покраснение, отек, ощущение зуда, эритема.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, желтуха.

Со стороны нервной системы: бессонница, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.

Со стороны крови: агранулоцитоз, ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание), снижение количества эритроцитов, лейкоцитоз, лейкопения, снижение уровня гематокрита, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: синдром острого повреждения лёгких, сопровождающийся лихорадкой, кашлем, одышкой, рентгенологическими изменениями грудной клетки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Со стороны иммунной системы: шок, анафилаксия (крапивница, снижение артериального давления, затруднение дыхания и т.д.).

Изменение лабораторных показателей: повышение уровней АЛТ, АСТ, ЛДГ,
ɣ-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, мочевой кислоты в сыворотке крови, глюкозурия, гематурия, протеинурия.

Изменения в месте введения: покраснение в месте инъекции, припухлость в месте инъекции.

Общие нарушения: гипертермия.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Стеклянные ампулы по 20 мл.

По 2 ампулы в контурной ячеечной упаковке, по 1 контурной ячеечной упаковке в картонной пачке.

По 5 ампул в контурной ячеечной упаковке, по 2 контурные ячеечные упаковки в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Юрия-Фарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел.: (044) 281-01-01.