Xavron

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KSAVRON (XAVRON)

Composición:

Principio activo: edaravona;

1 ml de solución contiene 1,5 mg de edaravona;

Excipientes: metabisulfito de sodio (E 223), cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido fosfórico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades fisicoquímicas principales: líquido transparente incoloro o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes que actúan sobre el sistema nervioso. Edaravona.

Código ATC N07XX14.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Los radicales libres, tales como los radicales hidroxilo (OH), son algunos de los principales factores de alteraciones vasculares en el cerebro asociadas con la isquemia; durante la isquemia o la hemorragia, en el momento de la recuperación del flujo sanguíneo, se produce un aumento anómalo en la producción de ácido araquidónico, lo que incrementa la generación de radicales libres. Estos radicales libres provocan la peroxidación de ácidos grasos insaturados que forman parte de los lípidos de las membranas celulares, dañándolas y provocando alteraciones funcionales en el cerebro.

En la fase aguda del infarto isquémico cerebral, el medicamento demuestra un efecto protector al inhibir la aparición y el desarrollo de trastornos cerebrovasculares isquémicos, tales como edema cerebral, síntomas neurológicos y muerte lenta de neuronas.

La etiología del inicio y desarrollo de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) aún no se ha determinado completamente. Sin embargo, se ha sugerido que el estrés oxidativo causado por radicales libres podría ser un factor etiológico en esta patología. Edaravona, gracias a su efecto inhibidor sobre la peroxidación lipídica mediante la captación de radicales libres, demuestra una supresión en el desarrollo de la enfermedad, reduciendo el daño oxidativo en las células cerebrales (células endoteliales vasculares / células nerviosas).

Además, recientemente se ha determinado que el estrés oxidativo es un factor clave en la patogénesis de la enfermedad por coronavirus (COVID-19).

Aproximadamente el 5 % de los pacientes con enfermedad por coronavirus presentan daños pulmonares graves y/o disfunción multiorgánica. De acuerdo con datos de estudios en animales, edaravona atenúa el síndrome de distrés respiratorio agudo inducido por lipopolisacárido extraído de la membrana de Escherichia coli 0111:B4, asociado con fibrosis pulmonar temprana, mediante la reducción del estrés oxidativo y la transformación de la señal del factor de crecimiento β1 / Smad3.

Además, en pacientes graves con COVID-19 frecuentemente se desarrollan manifestaciones clínicas típicas de shock, acidosis metabólica y se observan parámetros anómalos de coagulación, lo que indica una disfunción de la microcirculación.

La respuesta inflamatoria sistémica que surge en infecciones bacterianas y virales, traumatismos (especialmente politraumatismos), intervenciones quirúrgicas extensas, isquemia y reperfusión de cualquier órgano y neoplasias malignas, también es un factor principal en el desarrollo de la coagulopatía asociada con COVID-19, lo que respalda la concepción de tromboinflamación. La enfermedad por coronavirus está relacionada tanto con tromboinflamación como con autoinmunidad. Actualmente, la forma grave de COVID-19 se considera un síndrome sistémico tromboinflamatorio que se manifiesta mediante el desarrollo de trombosis microvasculares y macrovasculares en el lecho venoso y arterial.

Probablemente existen mecanismos patogénicos comunes entre la coagulopatía en COVID-19 y las enfermedades reumáticas inmuno-inflamatorias, relacionados con la desregulación en la síntesis de citocinas proinflamatorias, activación del sistema del complemento, hiperproducción de anticuerpos antifosfolípidos, etc.

Eficacia y seguridad clínicas

Se realizó un estudio clínico con Xavron con el objetivo de determinar su eficacia y seguridad en el tratamiento combinado del estado derivado de la respuesta inflamatoria sistémica en enfermedades infecciosas, incluida la enfermedad por coronavirus (COVID-19), en cinco centros cualificados de Ucrania. Un total de 150 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 en un grupo de tratamiento básico con adición de Xavron o en un grupo de tratamiento básico con adición de placebo.

Xavron se administró dos veces al día mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. La duración total del tratamiento no excedió los 14 días. Como variable principal de evaluación de eficacia se tomó el tiempo hasta la suspensión de la terapia con oxígeno durante un período de observación de 0 a 28 días. Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo que recibió Xavron y el grupo placebo a favor del grupo Xavron en cuanto a la variable principal «tiempo hasta la suspensión de la terapia con oxígeno en horas (p = 0,016, unilateral) y días (p = 0,021, unilateral)». El valor p ajustado unilateral, considerando como covariable el índice de masa corporal (IMC), fue de 0,008 (unilateral) y 0,011 (unilateral), respectivamente. Los resultados obtenidos indican una eficacia superior del tratamiento en el grupo Xavron en comparación con el grupo placebo.

Durante el estudio no se registró ningún evento adverso grave. La mayoría de los eventos adversos registrados fueron de grado leve o moderado tanto en el grupo placebo como en el grupo Xavron. No se observó impacto negativo sobre los parámetros vitales en ninguno de los grupos.

Farmacocinética.

La farmacocinética del medicamento se estudió en cinco hombres sanos voluntarios y cinco hombres sanos voluntarios de edad avanzada, 30 minutos después de la administración intravenosa múltiple de la dosis del fármaco (0,5 mg/kg) dos veces al día durante 2 días. La concentración del fármaco sin cambios en el plasma sanguíneo disminuyó de forma similar en ambos grupos, sin evidencia de acumulación.

El grado de unión de edaravona a las proteínas del suero sanguíneo y a la albúmina sérica es del 92 % y del 89-91 %, respectivamente (in vitro).

En el plasma sanguíneo, los principales metabolitos de la edaravona son los conjugados sulfato; también se han detectado conjugados con ácido glucurónico. En la orina, principalmente se han encontrado glucurónidos y, en menor cantidad, sulfatos.

Doce horas después de la administración, entre 0,7-0,9 % del fármaco se excreta por orina sin cambios, y entre 71,0-79,9 % como metabolitos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alivio de los síntomas neurológicos, manifestaciones de alteraciones en la actividad diaria y trastornos funcionales asociados con el accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Retardo en la progresión de los trastornos funcionales en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

Como parte del tratamiento combinado del estado derivado de la respuesta inflamatoria sistémica en la enfermedad por coronavirus (COVID-19).

Contraindicaciones.

Insuficiencia renal grave.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Cuando se administra edaravona simultáneamente con antibióticos excretados por vía renal (cefazolina sódica, cefotiam hidrocloruro, piperacilina sódica, etc.), existe la posibilidad de un aumento de la disfunción renal. En caso de administración combinada, se requiere una vigilancia cuidadosa con monitoreo de la función renal.

Xavron debe disolverse antes de la administración en 100 ml de solución fisiológica de cloruro de sodio. La mezcla con otras soluciones para administración intravenosa que contengan diferentes azúcares puede provocar una disminución de la concentración de edaravona.

El medicamento no debe mezclarse con soluciones para nutrición parenteral ni con soluciones que contengan aminoácidos, ni debe administrarse a través del mismo sistema de infusión.

Xavron no debe mezclarse con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo diazepam, fenitoína sódica, etc., debido al riesgo de formación de turbidez. Tampoco debe mezclarse con canrenoato de potasio.

Características de uso.

La administración del medicamento Xavron debe realizarse bajo estricta supervisión médica por médicos con experiencia en el uso de este fármaco.

Durante la terapia pueden presentarse empeoramiento de la insuficiencia renal aguda o alteraciones de la función renal, disfunción hepática grave y/o coagulación intravascular diseminada (CID), que podrían tener consecuencias letales.

Hay pocos casos registrados del uso de este medicamento en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) de grado superior al 4 o en pacientes cuya capacidad vital forzada (CVF) es inferior al 70 % del valor teórico normal. Por tanto, su eficacia y seguridad no han sido demostradas en estos casos. Al prescribir Xavron a estos pacientes, se debe tomar una decisión cuidadosa considerando los riesgos y beneficios.

Se han notificado casos de recurrencia de embolia cerebral o hemorragia cerebral durante o después de la administración del medicamento.

Al iniciar el tratamiento con este fármaco, se deben determinar los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), lactato deshidrogenasa (LDH), creatina quinasa, eritrocitos, así como realizar pruebas de función renal y análisis de plaquetas.

Durante la administración de edaravona, se deben realizar periódicamente análisis de función hepática, función renal y análisis de sangre. Si se detectan alteraciones anormales en los resultados o si aparece oliguria, se debe interrumpir inmediatamente la administración del fármaco y tomar las medidas adecuadas. Además, se debe continuar con una observación cuidadosa del estado del paciente incluso después de finalizar las inyecciones.

En pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), a medida que la enfermedad progresa, existe la posibilidad de observar una disminución de los niveles séricos de creatinina debido a la atrofia muscular. Por lo tanto, en lugar de comparar un solo valor de creatinina sérica con el valor de referencia, se debe monitorear la evolución de los niveles de creatinina sérica para determinar si existe o no una tendencia al empeoramiento.

Además, dado que los valores de BUN varían según la hidratación del organismo, en lugar de comparar un solo valor de BUN con el valor de referencia, se debe monitorear la evolución del BUN para determinar si existe o no una tendencia al empeoramiento.

En pacientes con atrofia muscular, además de medir la creatinina sérica y el BUN antes y durante las inyecciones, se debe evaluar la función renal mediante pruebas que no dependan de los cambios en la masa muscular, como la determinación de la velocidad de filtración glomerular estimada mediante cistatina C en suero o el cálculo de la depuración de creatinina en orina.

Si durante la inyección se produce disfunción renal, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y tomar las medidas adecuadas en colaboración con médicos con suficiente conocimiento y experiencia en el tratamiento de la disfunción renal.

Si durante la inyección ocurren complicaciones como infecciones y es necesario administrar antibióticos adicionales, se debe evaluar cuidadosamente la necesidad de continuar con la inyección. En caso de continuar, se deben controlar especialmente los parámetros de laboratorio. Además, incluso después de finalizar la administración del medicamento, se debe realizar una evaluación detallada y una observación cuidadosa (véase más información en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dado que durante el tratamiento con este fármaco puede presentarse fiebre, tos, dificultad respiratoria y disfunción aguda pulmonar acompañada de anomalías en la radiografía de tórax, se debe observar cuidadosamente al paciente. Si aparecen estos síntomas, se debe suspender el fármaco y tomar las medidas adecuadas, como la administración de corticosteroides suprarrenales.

Los pacientes de edad avanzada requieren una supervisión especialmente cuidadosa, ya que en esta población se han notificado muchos casos letales.

Xavron debe administrarse con precaución en las siguientes categorías de pacientes:

• con alteración de la función renal y/o deshidratación (por el alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda);
• con infección (la insuficiencia renal puede empeorar debido al deterioro del estado general del paciente);
• con alteraciones de la función hepática (puede empeorar la insuficiencia hepática);
• con enfermedades cardíacas (puede empeorar la enfermedad y/o desarrollarse insuficiencia renal);
• con alteraciones graves de la conciencia (pacientes que no responden a estímulos externos);
• pacientes de edad avanzada (se han notificado casos letales en esta población).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se ha establecido la seguridad del uso de este medicamento durante el embarazo. No se recomienda su administración a mujeres embarazadas.

Las mujeres deben abstenerse de amamantar durante el tratamiento con este medicamento, ya que el fármaco se excreta en la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

El medicamento está indicado para su uso en condiciones hospitalarias, por lo que no existen datos al respecto.

Vía de administración y dosis.

Síntomas neurológicos asociados con accidente cerebrovascular isquémico agudo, manifestaciones de alteraciones en la actividad diaria, alivio de diversas disfunciones: 30 mg de edaravona (1 ampolla) dos veces al día, por la mañana y por la noche, mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. Antes de la administración, el contenido de la ampolla debe disolverse en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 %. El tratamiento debe iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la aparición de los síntomas; la duración del tratamiento no debe ser inferior a 14 días.

Efecto inhibitorio sobre la progresión de la disfunción en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA): administrar 60 mg de edaravona (2 ampollas) mediante infusión intravenosa durante 60 minutos, 1 vez al día. Antes de la administración, el contenido de las ampollas debe disolverse en un volumen adecuado de cloruro de sodio al 0,9 %. Por lo general, el período de administración del medicamento y el período de descanso juntos constituyen 28 días y se consideran un ciclo; estos ciclos se repiten. El primer ciclo consta de 14 días de tratamiento con el medicamento, seguidos de un período de descanso de 14 días. El segundo ciclo y los siguientes constan de 10 días de administración del medicamento dentro de un período de 14 días, seguidos de un período de descanso de 14 días.

En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, la duración del tratamiento puede acortarse según el estado clínico del paciente.

Uso como parte del tratamiento combinado del estado derivado de la respuesta inflamatoria sistémica en la enfermedad por coronavirus (COVID-19): 30 mg de edaravona (1 ampolla) dos veces al día, por la mañana y por la noche, mediante infusión intravenosa durante 30 minutos. Antes de la administración, el contenido de la ampolla debe disolverse en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 %. La duración total del tratamiento no debe exceder los 14 días.

Pacientes de edad avanzada.

Dado que, en general, los pacientes de edad avanzada presentan funciones fisiológicas reducidas, en caso de aparición de efectos adversos se debe suspender la administración del medicamento y tomar las medidas adecuadas. Existen numerosos datos publicados que indican que en pacientes de edad avanzada ocurren con frecuencia consecuencias letales; por ello, la vigilancia debe ser especialmente rigurosa.

Niños.

No se ha establecido la seguridad del uso de este medicamento en niños.

Existe escasa experiencia en su uso en niños con accidente cerebrovascular isquémico agudo. No hay experiencia clínica en la administración de este medicamento a niños con ELA ni como parte del tratamiento combinado del estado derivado de la respuesta inflamatoria sistémica en la enfermedad por coronavirus (COVID-19).

Sobredosificación.

No se han descrito casos de sobredosificación.

Reacciones adversas.

Del sistema urinario: insuficiencia renal aguda, síndrome nefrótico.

De la piel: erupción cutánea, enrojecimiento, hinchazón, sensación de picazón, eritema.

Del sistema hepatobiliar: alteraciones de la función hepática, insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, ictericia.

Del sistema nervioso: insomnio, dolor de cabeza.

Del sistema cardiovascular: aumento de la presión arterial.

De la sangre: agranulocitosis, síndrome de CIVD (coagulación intravascular diseminada), disminución del número de eritrocitos, leucocitosis, leucopenia, reducción del nivel de hematocrito, disminución del nivel de hemoglobina, trombocitosis, trombocitopenia.

Del sistema respiratorio: síndrome de lesión pulmonar aguda, acompañado de fiebre, tos, disnea y anomalías en la radiografía de tórax.

Del sistema gastrointestinal: náuseas, vómitos.

Del sistema músculo-esquelético: rabdomiólisis.

Del sistema inmunitario: shock, anafilaxia (urticaria, disminución de la presión arterial, dificultad respiratoria, etc.).

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: aumento de los niveles de ALT, AST, LDH,
ɣ-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina, ácido úrico en suero sanguíneo, glucosuria, hematuria, proteinuria.

Alteraciones en el lugar de administración: enrojecimiento en el sitio de inyección, hinchazón en el sitio de inyección.

Alteraciones generales: hipertermia.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con aquellos indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase.

Ampollas de vidrio de 20 ml.

2 ampolletas en envase blíster, 1 envase blíster por caja de cartón.

5 ampolletas en envase blíster, 2 envases blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «Yuria-Pharm».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 18030, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel.: (044) 281-01-01.