Xavron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO KSAVRON (XAVRON)

Composizione:

Principio attivo: edaravone;

1 ml di soluzione contiene 1,5 mg di edaravone;

Eccipienti: sodio metabisolfito (E 223), cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido fosforico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido trasparente incolore o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri agenti che agiscono sul sistema nervoso. Edaravone.

Codice ATC N07XX14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

I radicali liberi, come i radicali idrossilici (OH), sono tra i principali fattori di alterazioni vascolari cerebrali associate all'ischemia; nell'ischemia o nell'emorragia cerebrale, al momento del ripristino della perfusione, si verifica un aumento anomalo della produzione di acido arachidonico, con conseguente incremento della produzione di radicali liberi. Tali radicali liberi causano l'ossidazione lipidica delle acidi grassi insaturi che compongono i lipidi delle membrane cellulari, danneggiandole e provocando così un'alterazione della funzione cerebrale.

Nella fase acuta dell'infarto cerebrale ischemico, il medicinale dimostra un'azione protettiva, inibendo l'insorgenza e lo sviluppo di disturbi cerebrovascolari ischemici, come l'edema cerebrale, i sintomi neurologici e la morte lenta dei neuroni.

L'eziologia dell'insorgenza e dello sviluppo della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) non è attualmente completamente definita. Tuttavia, si è ipotizzato che lo stress ossidativo indotto dai radicali liberi possa rappresentare un fattore eziologico di questa patologia. L'edaravone, grazie all'effetto inibitorio sull'ossidazione lipidica mediante la cattura dei radicali liberi, dimostra un'inibizione dello sviluppo della malattia, riducendo il danno ossidativo alle cellule cerebrali (cellule endoteliali vascolari / cellule nervose).

Inoltre, di recente è stato stabilito che lo stress ossidativo rappresenta un fattore chiave nella patogenesi della malattia da coronavirus (COVID-19).

Circa il 5% dei pazienti con malattia da coronavirus presenta gravi danni polmonari e/o disfunzione multiorgano. Secondo dati ottenuti da studi sugli animali, l'edaravone attenua la sindrome da distress respiratorio acuto indotta dal lipopolisaccaride estratto dalla membrana di Escherichia coli 0111:B4, associata a fibrosi polmonare precoce, riducendo lo stress ossidativo e la trasformazione del segnale del fattore di crescita β1 / Smad3.

Inoltre, nei pazienti gravemente malati da COVID-19 si sviluppano frequentemente manifestazioni cliniche tipiche di shock, acidosi metabolica e anomalie nei parametri della coagulazione, indicanti una disfunzione della microcircolazione.

La reazione infiammatoria sistemica, che si verifica in seguito a infezioni batteriche e virali, traumi (in particolare politraumi), interventi chirurgici di grande entità, ischemia e riperfusione di qualsiasi organo e neoplasie maligne, rappresenta inoltre un fattore principale nello sviluppo della coagulopatia associata al COVID-19, sostenendo la concezione di trombo-infiammazione. La malattia da coronavirus è associata sia a problemi di trombo-infiammazione che di autoimmunità. Attualmente, la forma grave di COVID-19 è considerata un sindrome trombo-infiammatorio sistemico, caratterizzato dallo sviluppo di trombosi micro- e macrovascolari del circolo venoso e arterioso.

È probabile che esistano meccanismi patogenetici comuni alla coagulopatia nel COVID-19 e alle malattie reumatiche infiammatorie immuni, legati a disregolazione della sintesi delle citochine pro-infiammatorie, attivazione del sistema del complemento, iperproduzione di anticorpi anti-fosfolipidi, ecc.

Efficacia clinica e sicurezza

È stato condotto uno studio clinico su Xavron per valutare l'efficacia e la sicurezza nel trattamento integrato dello stato derivante da risposta infiammatoria sistemica in malattie infettive, inclusa la malattia da coronavirus (COVID-19), in 5 centri qualificati dell'Ucraina. 150 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in un gruppo di terapia di base con aggiunta del medicinale Xavron o in un gruppo di terapia di base con aggiunta di placebo.

Xavron è stato somministrato due volte al giorno mediante infusione endovenosa per 30 minuti. La durata totale del trattamento non ha superato i 14 giorni. La variabile primaria di valutazione dell'efficacia è stata il tempo necessario per l'interruzione della terapia ossigenica, con un periodo di osservazione da 0 a 28 giorni. Sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra il gruppo trattato con Xavron e il gruppo placebo a favore del gruppo Xavron riguardo alla variabile primaria "tempo di interruzione della terapia ossigenica in ore (p = 0,016, unilaterale) e giorni (p = 0,021, unilaterale)". Il valore p unilaterale aggiustato, tenendo conto dell'indice di massa corporea (IMC) come covariata, è risultato rispettivamente 0,008 (unilaterale) e 0,011 (unilaterale). I risultati ottenuti indicano un'efficacia superiore della terapia nel gruppo Xavron rispetto al gruppo placebo.

Durante lo studio non è stato registrato alcun evento avverso grave. La maggior parte degli eventi avversi registrati era di lieve o moderata gravità, sia nel gruppo placebo che nel gruppo Xavron. Non è stato osservato alcun effetto negativo sui parametri vitali in entrambi i gruppi.

Farmacocinetica

La farmacocinetica del medicinale è stata studiata su cinque uomini sani volontari e su cinque uomini sani volontari di età avanzata, 30 minuti dopo la somministrazione endovenosa ripetuta della dose del farmaco (0,5 mg/kg) due volte al giorno per 2 giorni. La concentrazione plasmatica del farmaco inalterato in entrambi i gruppi è diminuita in modo analogo, senza segni di accumulo.

Il livello di legame dell'edaravone con le proteine del siero e con l'albumina sierica è rispettivamente del 92 % e dell'89–91 % (in vitro).

Nel plasma sanguigno, i principali metaboliti dell'edaravone sono i coniugati solfato; sono stati inoltre identificati coniugati con acido glucuronico. Nelle urine sono stati principalmente riscontrati glucuronidi e, in minor quantità, solfati.

Dopo 12 ore dall'amministrazione, lo 0,7–0,9 % del farmaco viene escreto nelle urine in forma immodificata e il 71,0–79,9 % come metaboliti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Riduzione dei sintomi neurologici, delle manifestazioni di alterazioni dell'attività quotidiana e dei disturbi funzionali associati all'ictus ischemico acuto.

Rallentamento della progressione dei disturbi funzionali nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica.

Nel trattamento combinato di condizioni derivanti da risposta infiammatoria sistemica nel corso della malattia da coronavirus (COVID-19).

Controindicazioni.

Forma grave di insufficienza renale.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Quando l'edaravone viene somministrato contemporaneamente ad antibiotici eliminati per via renale (cefazolina sodica, cefotiam cloridrato, piperacillina sodica, ecc.), vi è la possibilità di un peggioramento della disfunzione renale. In caso di tale associazione, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Xavron prima dell'infusione deve essere disciolto in 100 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio. La miscelazione con altre soluzioni per somministrazione endovenosa contenenti diversi zuccheri può portare a una riduzione della concentrazione di edaravone.

Il medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per nutrizione parenterale e/o con soluzioni contenenti aminoacidi, né deve essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione.

Xavron non deve essere miscelato con farmaci anticonvulsivanti, inclusi diazepam, fenitoina sodica, ecc., a causa della possibile formazione di precipitati. Inoltre, non deve essere miscelato con canrenoato di potassio.

Caratteristiche di utilizzo.

L'uso del medicinale Xavron deve essere effettuato sotto stretto controllo medico da parte di medici esperti nell'utilizzo di questo farmaco.

Durante la terapia possono verificarsi un peggioramento dell'insufficienza renale acuta o alterazioni della funzionalità renale, una grave disfunzione epatica e/o una coagulazione intravascolare disseminata (CID), che possono avere conseguenze letali.

I casi di somministrazione di questo medicinale a pazienti con forma grave di SLA di grado superiore al grado 4 e a pazienti con capacità vitale forzata inferiore al 70% del valore teorico normale sono pochi; pertanto, l'efficacia e la sicurezza non sono state dimostrate. Nella prescrizione di Xavron a tali pazienti, si dovrà prendere una decisione ponderata considerando rischi e benefici.

Sono stati segnalati casi di recidiva di embolia cerebrale o emorragia cerebrale durante o dopo la somministrazione del medicinale.

All'inizio del trattamento con il farmaco si devono determinare i livelli di azotemia (BUN), creatinina, aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), lattato deidrogenasi (LDH), creatinchinasi, eritrociti, nonché eseguire un test di funzionalità renale e un'analisi delle piastrine.

Durante la somministrazione di edaravone, si devono effettuare regolarmente esami per valutare la funzionalità epatica e renale e analisi del sangue; in caso di riscontro di alterazioni anomale nei parametri ematici o di oliguria, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e devono essere adottate le misure opportune. Inoltre, si deve continuare un attento monitoraggio dello stato del paziente anche dopo il termine delle iniezioni.

Nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA), con il progredire della malattia, è possibile osservare una riduzione dei livelli di creatinina nel siero dovuta all'atrofia muscolare. Pertanto, invece di confrontare un singolo valore di creatinina sierica con un valore di riferimento, si deve monitorare l'andamento dei livelli di creatinina nel siero per verificare la presenza o l'assenza di una tendenza al peggioramento.

Inoltre, poiché il valore di azotemia (BUN) varia in base alla quantità di acqua nell'organismo, invece di confrontare un singolo valore di BUN con un valore di riferimento, si deve monitorare l'andamento del BUN per verificare la presenza o l'assenza di una tendenza al peggioramento.

Nei pazienti con atrofia muscolare, oltre alla misurazione della creatinina sierica e del BUN, all'inizio e durante le iniezioni si deve valutare la funzionalità renale mediante esami non influenzati dalle variazioni della massa muscolare, come il calcolo della velocità stimata di filtrazione glomerulare mediante la cistatina C nel siero o il calcolo della clearance della creatinina nelle urine.

In caso di insorgenza di disfunzione renale durante l'iniezione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e devono essere adottate le misure opportune in collaborazione con medici esperti nel trattamento della disfunzione renale.

Se durante l'iniezione si verificano complicanze come infezioni e si rende necessaria l'assunzione aggiuntiva di antibiotici, si dovrà attentamente valutare la necessità di proseguire l'iniezione del farmaco; in caso di prosecuzione, si dovranno monitorare particolarmente attentamente i parametri di laboratorio. Inoltre, anche dopo la conclusione della somministrazione del medicinale si dovrà effettuare un controllo accurato e un monitoraggio attento (per maggiori dettagli, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Poiché durante il trattamento con il farmaco possono insorgere febbre, tosse, difficoltà respiratorie e disfunzione acuta del polmone accompagnata da anomalie radiografiche del torace, si dovrà monitorare attentamente lo stato del paziente; in caso di comparsa di tali sintomi, si dovrà interrompere la somministrazione del farmaco e adottare le misure opportune, come la somministrazione di corticosteroidi surrenalici.

I pazienti anziani richiedono una sorveglianza particolarmente attenta poiché in questa categoria sono stati segnalati numerosi casi letali.

Xavron deve essere usato con cautela nelle seguenti categorie di pazienti:

• con alterazione della funzionalità renale e/o disidratazione (a causa dell'elevato rischio di sviluppare insufficienza renale acuta);
• con infezione (l'insufficienza renale può aggravarsi a causa del peggioramento delle condizioni generali del paziente);
• con alterazioni della funzionalità epatica (possibile aggravamento dell'insufficienza epatica);
• con malattie cardiache (possibile aggravamento della malattia e/o sviluppo di insufficienza renale);
• con gravi alterazioni della coscienza (pazienti che non rispondono alla stimolazione esterna);
• pazienti anziani (sono stati segnalati casi letali in questa categoria di pazienti).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso del medicinale durante la gravid游戏副本

Modalità e dosi di somministrazione.

Sintomi neurologici associati a ictus ischemico acuto, manifestazioni di disturbi dell'attività quotidiana, attenuazione di varie disfunzioni: 30 mg di edaravone (1 fiala) due volte al giorno, al mattino e alla sera, per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. Prima della somministrazione, il contenuto della fiala deve essere sciolto in 100 ml di cloruro di sodio 0,9%. Il trattamento deve essere iniziato entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi; la durata della terapia non deve essere inferiore a 14 giorni.

Effetto inibitore sul progresso della disfunzione nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA): somministrare 60 mg di edaravone (2 fiale) per infusione endovenosa nell’arco di 60 minuti, una volta al giorno. Prima della somministrazione, il contenuto delle fiale deve essere sciolto in un’adeguata quantità di cloruro di sodio 0,9%. Di norma, il periodo di somministrazione e il periodo di riposo insieme costituiscono 28 giorni e vengono considerati un ciclo; tali cicli vengono ripetuti. Il primo ciclo consiste in 14 giorni di trattamento seguiti da un intervallo di 14 giorni di riposo; il secondo ciclo e quelli successivi prevedono 10 giorni di somministrazione del farmaco entro un periodo di 14 giorni, seguiti da un periodo di riposo di 14 giorni.

Nei pazienti con ictus ischemico acuto, la durata della terapia può essere abbreviata in base alle condizioni cliniche del paziente.

Uso nel trattamento combinato dello stato derivante da risposta infiammatoria sistemica nella malattia da coronavirus (COVID-19): 30 mg di edaravone (1 fiala) due volte al giorno, al mattino e alla sera, per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti. Prima della somministrazione, il contenuto della fiala deve essere sciolto in 100 ml di cloruro di sodio 0,9%. La durata totale del trattamento non deve superare i 14 giorni.

Pazienti anziani.

Poiché nei pazienti anziani le funzioni fisiologiche sono generalmente ridotte, in caso di comparsa di effetti indesiderati il farmaco deve essere sospeso e devono essere adottate le misure opportune. Sono stati pubblicati numerosi dati che indicano un'elevata frequenza di esiti letali nei pazienti anziani; pertanto, il monitoraggio deve essere particolarmente accurato.

Pediatria.

La sicurezza d’uso del farmaco nei bambini non è stata stabilita.

L’esperienza d’uso nell’ictus ischemico acuto nei bambini è insufficiente. Non esiste esperienza clinica nell’uso del farmaco nei bambini con SLA né nel trattamento combinato dello stato derivante da risposta infiammatoria sistemica nella malattia da coronavirus (COVID-19).

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Apparato urinario: insufficienza renale acuta, sindrome nefrotica.

Pelle: eruzione cutanea, arrossamento, gonfiore, sensazione di prurito, eritema.

Sistema epatobiliare: alterazioni della funzione epatica, insufficienza epatica, epatite fulminante, ittero.

Sistema nervoso: insonnia, cefalea.

Sistema cardiovascolare: aumento della pressione arteriosa.

Sangue: agranulocitosi, sindrome da DIC (coagulazione intravascolare disseminata), riduzione del numero di eritrociti, leucocitosi, leucopenia, riduzione dell'ematocrito, riduzione dell'emoglobina, trombocitosi, trombocitopenia.

Apparato respiratorio: sindrome da danno polmonare acuto, accompagnata da piressia, tosse, dispnea e anomalie radiografiche del torace.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito.

Apparato muscoloscheletrico: rabdomiolisi.

Sistema immunitario: shock, anafilassi (orticaria, riduzione della pressione arteriosa, difficoltà respiratorie, ecc.).

Alterazioni dei parametri di laboratorio: aumento dei livelli di ALT, AST, LDH,
ɣ-glutammiltransferasi, fosfatasi alcalina, bilirubina, creatinina, acido urico nel siero sanguigno; glucosuria, ematuria, proteinuria.

Reazioni nel sito di somministrazione: arrossamento nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione.

Disturbi generali: ipertermia.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezionamento.

Fiale di vetro da 20 ml.

2 fiale in una confezione alveolata, 1 confezione alveolata in un astuccio di cartone.

5 fiale in una confezione alveolata, 2 confezioni alveolari in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 18030, Regione di Čerkasy, città di Čerkasy, via Kobzars’ka, 108. Tel.: (044) 281-01-01.