Ксалтофай®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Ксалтофай® (Xultophy®)

Состав:

действующие вещества: инсулин деглудек, лираглутид;

1 мл раствора содержит 100 ЕД инсулина деглудека* и 3,6 мг лираглутида*.

1 предварительно заполненный шприц-ручка содержит 3 мл, что эквивалентно 300 ЕД инсулина деглудека и 10,8 мг лираглутида;

вспомогательные вещества: глицерин, фенол, ацетат цинка, кислота соляная (для коррекции pH), гидроксид натрия (для коррекции pH), вода для инъекций.

* Произведены с использованием технологии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный, изотонический раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете. Инсулины и аналоги длительного действия для инъекций.

Код АТХ A10A E56.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ксалтофай® представляет собой комбинированный лекарственный препарат, состоящий из инсулина деглудека и лираглутида, механизмы действия которых дополняют друг друга, улучшая гликемический контроль.

Инсулин деглудек — это базальный инсулин, который после подкожного введения образует растворимый мультигексамер. В результате формируется депо, из которого инсулин деглудек непрерывно и медленно всасывается в кровоток, что обеспечивает равномерный и стабильный гипогликемический эффект с низкой вариабельностью действия инсулина в течение суток.

Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором инсулина человека и обеспечивает такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин.

Гипогликемическое действие инсулина деглудека заключается в способствовании поглощению глюкозы после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток, а также в одновременном подавлении выделения глюкозы из печени.

Лираглутид является аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) с последовательностью аминокислот, на 97 % гомологичной ГПП-1 человека, который связывается с рецептором ГПП-1 (ГПП-1Р) и активирует его. Пролонгированное действие подкожно введенного лираглутида обусловлено тремя механизмами: самоорганизацией, замедляющей всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и нейтральной эндопептидазы (НЕП), что обеспечивает длительный период полувыведения препарата из плазмы.

Действие лираглутида осуществляется за счёт его специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и способствует улучшению гликемического контроля путём снижения уровней глюкозы в крови натощак и после еды. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточную секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. Таким образом, когда уровень глюкозы в крови повышен, происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. И наоборот, при гипогликемии лираглутид ослабляет секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Кроме того, механизм снижения уровня глюкозы в крови также включает незначительное замедление опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает массу жировой ткани благодаря способности уменьшать чувство голода и снижать потребление энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи, однако точный механизм его действия пока полностью не выяснен. В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к его поглощению специфическими участками головного мозга, вовлечёнными в процессы регуляции аппетита, где лираглутид посредством специфической активации ГПП-1Р усиливает сигналы насыщения и ослабляет сигналы голода, способствуя тем самым снижению массы тела.

Рецепторы ГПП-1 также представлены в специфических участках сердца, сосудов, иммунной системы и почек. В экспериментальных моделях атеросклероза у мышей лираглутид предотвращал дальнейшее развитие аортальной бляшки и снижал степень воспаления в бляшке. Кроме того, лираглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови. Лираглутид не уменьшал размер уже существующих бляшек.

Фармакодинамические эффекты

Ксалтофай® обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, являющейся результатом сочетанного действия инсулина деглудека и лираглутида, что позволяет применять Ксалтофай® один раз в сутки в любое время независимо от приёма пищи. Ксалтофай® улучшает гликемический контроль за счёт устойчивого снижения уровней глюкозы в крови как натощак, так и после всех приёмов пищи.

Снижение уровня глюкозы после приёма пищи было подтверждено в ходе дополнительного исследования во время 4-часового стандартизованного теста у пациентов с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии метформином или его комбинации с пиоглитазоном. Ксалтофай® способствовал более значительному снижению уровня глюкозы в плазме крови после приёма пищи (средний уровень за 4 часа), чем инсулин деглудек. Результаты применения препарата Ксалтофай® и лираглутида были одинаковыми.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксалтофай® оценивались в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы с параллельными группами с участием различных популяций пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от предыдущей противодиабетической терапии. Терапия препаратами сравнения включала применение базального инсулина, агонистов рецепторов ГПП-1, плацебо и базально-болюсного режима. Испытания продолжались 26 недель с рандомизацией от 199 до 833 пациентов для приёма лекарственного средства Ксалтофай®. Одно исследование было продолжено до 52 недель. Во всех исследованиях начальная доза лекарственного средства определялась в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, и дважды в неделю проводилось титрование дозы препарата Ксалтофай® (см. таблицу 1). Такой же алгоритм титрования дозы использовался и при применении препаратов сравнения — базальных инсулинов. В ходе 5 исследований Ксалтофай® продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение гликемического контроля по сравнению с препаратами сравнения по уровню гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c), тогда как в одном исследовании было продемонстрировано одинаковое снижение HbA1c в обеих группах лечения.

Таблица 1

Титрование дозы лекарственного средства Ксалтофай®

* Уровни глюкозы, измеренные пациентом самостоятельно. В ходе исследования применения лекарственного средства Ксалтофай®, добавляемого к препаратам сульфонилмочевины, целевой уровень составлял 4,0–6,0 ммоль/л.

Гликемический контроль

Добавление к пероральным гипогликемическим лекарственным средствам

Добавление лекарственного средства Ксалтофай® к метформину или к комбинации метформина и пиоглитазона в ходе рандомизированного контролируемого исследования открытого типа продолжительностью 26 недель позволило 60,4 % пациентов, принимавших Ксалтофай®, достичь целевого уровня HbA1c < 7 % без подтвержденных эпизодов гипогликемии через 26 недель лечения. Эта доля пациентов была существенно выше, чем при применении инсулина деглудек (40,9 %; отношение шансов (ОШ): 2,28; p < 0,0001), и сопоставимой с таковой при применении лираглутида (57,7 %; ОШ: 1,13; p = 0,3184).

Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 1 и в таблице 2.

Частота случаев подтвержденной гипогликемии была ниже при применении лекарственного средства Ксалтофай®, чем при применении инсулина деглудек, независимо от степени гликемического контроля (см. рисунок 1).

Частота случаев тяжелой гипогликемии (определяемой как эпизод, при котором требуется помощь другого человека) на один пациенто-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,01 (2 из 825 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай®, 0,01 (2 из 412 пациентов) при применении инсулина деглудек и 0,00 (ни одного из 412 пациентов) при применении лираглутида. Частота случаев ночной гипогликемии была сопоставимой при применении лекарственного средства Ксалтофай® и инсулина деглудек.

В целом пациенты, принимавшие Ксалтофай®, имели меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем те, кто получал лираглутид. Это может быть следствием более медленного (по сравнению с монотерапией лираглутидом) увеличения дозы лираглутида как компонента лекарственного средства Ксалтофай® в период начала лечения.

Уровень эффективности и безопасности применения лекарственного средства Ксалтофай® оставался стабильным в течение периода до 52 недель лечения. Снижение показателя HbA1c от исходного уровня до 52-й недели лечения составило 1,84 % при применении лекарственного средства Ксалтофай®, рассчитанная разница — -0,65 % по сравнению с результатами применения лираглутида (p < 0,0001) и -0,46 % по сравнению с результатами применения инсулина деглудек (p < 0,0001). Масса тела снизилась на 0,4 кг, рассчитанная разница между результатами лечения лекарственным средством Ксалтофай® и инсулином деглудек составила -2,80 кг (p < 0,0001), а частота подтвержденных случаев гипогликемии оставалась на уровне 1,8 события на один пациенто-год экспозиции, что свидетельствует о значительном снижении общего риска подтвержденной гипогликемии по сравнению с применением инсулина деглудек.

IDegLira – Ксалтофай®; IDeg – инсулин деглудек; Lira – лираглутид; obs. rate – зарегистрированная частота; PYE – пациент-год экспозиции.

Рис. 1. Средние уровни HbA1c (%) по неделям лечения (слева) и частота подтвержденных случаев гипогликемии на один пациент-год экспозиции в зависимости от средних уровней HbA1c (%) (справа) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии метформином или его комбинации с пиоглитазоном.

Применение лекарственного средства Ксалтофай® совместно с сульфонилмочевиной или с комбинацией сульфонилмочевины с метформином изучалось в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования продолжительностью 26 недель.

Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 2 и в таблице 2.

IDegLira – Ксалтофай®, Placebo – плацебо

Рис. 2. Средние уровни HbA1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным контролем при применении монотерапии сульфонилмочевиной или её комбинации с метформином.

Частота случаев тяжелой гипогликемии на один пациент-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,02 (2 из 288 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай® и 0,00 (ни одного из 146 пациентов) при применении плацебо.

Таблица 2

Результаты через 26 недель. Добавление к пероральным гипогликемическим лекарственным средствам

Зарегистрированные показатели до начала, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперёд. 95 % доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]).

* Подтверждённая гипогликемия определяется как тяжёлая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого лица) и/или лёгкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).

A Конечные точки с подтверждённым преимуществом лекарственного средства Ксалтофай® по сравнению с препаратом сравнения.

B p < 0,0001.

C p < 0,05.

ГПН – уровень глюкозы в плазме крови натощак.

Переход от терапии агонистами рецепторов ГПП-1

В ходе рандомизированного исследования открытого типа продолжительностью 26 недель изучался переход с терапии агонистами рецепторов ГПП-1 на лечение лекарственным средством Ксалтофай® по сравнению с применением неизменной терапии агонистами рецепторов ГПП-1 (дозировка согласно инструкции по медицинскому применению) с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении агониста рецепторов ГПП-1 и метформина (74,2 %) или его комбинации с пиоглитазоном (2,5 %), с сульфонилмочевиной (21,2 %) или с обоими препаратами (2,1 %).

Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 3 и в таблице 3.

IDegLira – Xultophy®; Unchanged GLP-1 RA – агонист рецепторов ГПП-1, терапия без изменения.

Рис. 3. Средний уровень HbA1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении агонистов рецепторов ГПП-1.

Частота случаев тяжелой формы гипогликемии на одного пациента-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,01 (1 из 291 пациента) при применении лекарственного средства Xultophy® и 0,00 (ни одного из 199 пациентов) при применении агонистов рецепторов ГПП-1.

Таблица 3

Результаты через 26 недель. Переход с терапии агонистами рецепторов ГПП-1

Зарегистрированные показатели до начала, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперёд. 95 % доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]).

* Подтверждённая гипогликемия определяется как тяжёлая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого лица) и/или лёгкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).

A Конечные точки с подтверждённым преимуществом лекарственного средства Ксалтофай® по сравнению с препаратом сравнения; B p < 0,001.

Переход с терапии базальным инсулином

В ходе исследования продолжительностью 26 недель изучался переход с терапии инсулином гларгин (100 ЕД/мл) на лечение лекарственным средством Ксалтофай® в сравнении с интенсификацией применения инсулина гларгина у пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении инсулина гларгина (20–50 единиц) и метформина. Применяемая в ходе этого исследования максимальная допустимая доза лекарственного средства Ксалтофай® составляла 50 шагов дозы, тогда как максимальная доза инсулина гларгина не устанавливалась. У 54,3 % пациентов, принимавших Ксалтофай®, был достигнут целевой уровень HbA1c < 7 % без подтверждённых эпизодов гипогликемии по сравнению с 29,4 % пациентов, принимавших инсулин гларгин (отношение шансов: 3,24; p < 0,001).

Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 4 и в таблице 4.

IDegLira – Ксалтофай®; IGlar – инсулин гларгин.

Рис. 4. Средние уровни HbA1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении инсулина гларгина.

Частота случаев тяжелой гипогликемии на один пациент-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,00 (ни одного из 278 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай® и 0,01 (1 из 279 пациентов) при применении инсулина гларгина. Частота случаев ночной гипогликемии была значительно ниже при применении лекарственного средства Ксалтофай® по сравнению с применением инсулина гларгина (рассчитанное отношение в зависимости от лечения: 0,17; p < 0,001).

В ходе второго исследования, представлявшего собой рандомизированное двойное слепое исследование продолжительностью 26 недель с участием пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении базального инсулина (20–40 единиц) и монотерапии метформином или его комбинации с сульфонилмочевиной/глинидами, изучался переход с базального инсулина на лекарственное средство Ксалтофай® или инсулин деглудек. Применение базального инсулина и сульфонилмочевины/глинидов было прекращено во время рандомизации. Максимальная допустимая доза составляла 50 шагов дозы лекарственного средства Ксалтофай® и 50 единиц для инсулина деглудека. У 48,7 % пациентов, получавших Ксалтофай®, был достигнут целевой уровень HbA1c < 7 % без подтверждённых эпизодов гипогликемии. Эта доля была значительно выше, чем при применении инсулина деглудека (15,6 %; отношение шансов: 5,57; p < 0,0001).

Ключевые результаты исследования приведены на рисунке 5 и в таблице 4.

IDegLira – Ксалтофай®; IDeg – инсулин деглудек.

Рис. 5. Средние уровни HbA1c (в %) по неделям лечения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении базального инсулина.

Частота случаев тяжелой гипогликемии на один пациент-год экспозиции (доля пациентов в процентах) составляла 0,01 (1 из 199 пациентов) при применении лекарственного средства Ксалтофай® и 0,00 (ни одного из 199 пациентов) при применении инсулина деглудека. Частота случаев ночной гипогликемии была сопоставимой при лечении лекарственным средством Ксалтофай® и инсулином деглудеком.

Таблица 4

Результаты через 26 недель. Переход с терапии базальным инсулином

Зарегистрированные показатели до начала, в конце лечения и их изменение. Последние зарегистрированные показатели перенесены вперёд. 95 % доверительный интервал указан в квадратных скобках ([ ]).

* Подтверждённая гипогликемия определяется как тяжёлая форма гипогликемии (эпизод, при котором требуется помощь со стороны другого лица) и/или лёгкая гипогликемия (уровень глюкозы в плазме крови < 3,1 ммоль/л, независимо от симптомов).

A Конечные точки с подтверждённым преимуществом лекарственного средства Ксалтофай® по сравнению с препаратом сравнения.

B p < 0,0001; C p < 0,05.

D средняя доза инсулина гларгин, применённая до начала исследования, составляла 32 единицы.

Результаты исследования продолжительностью 26 недель, в ходе которого изучалось применение лекарственного средства Ксалтофай® по сравнению с базально-болюсным режимом инсулинотерапии, включавшим базальный инсулин (инсулин гларгин 100 ЕД/мл) в комбинации с болюсным инсулином (инсулин аспарт), с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении инсулина гларгин и метформина, продемонстрировали схожее снижение уровня HbA1c в обеих группах лечения (средний показатель в обеих группах составил от 8,2 % до 6,7 %). В обеих группах у 66–67 % пациентов был достигнут уровень HbA1c < 7 %. По сравнению с показателями до начала лечения наблюдалось уменьшение массы тела в среднем на 0,9 кг при применении лекарственного средства Ксалтофай® и увеличение на 2,6 кг при базально-болюсном режиме инсулинотерапии, при этом рассчитанная разница в зависимости от лечения составила ₋3,57 кг (95 % доверительный интервал: ₋4,19; ₋2,95). Процент пациентов, у которых наблюдалась тяжёлая гипогликемия или подтверждённая симптомная гипогликемия, составил 19,8 % в группе лекарственного средства Ксалтофай® и 52,6 % — в группе базально-болюсного режима инсулинотерапии, а рассчитанное отношение показателей частоты составило 0,11 (95 % ДИ: 0,08−0,17). Суммарная суточная доза инсулина в конце исследования составляла 40 единиц у пациентов, которые применяли Ксалтофай®, и 84 единицы (52 единицы базального инсулина и 32 единицы болюсного инсулина) у пациентов, которые получали базально-болюсный режим инсулинотерапии.

Сердечно-сосудистая безопасность

Исследования по сердечно-сосудистым последствиям применения лекарственного средства Ксалтофай® не проводились.

Лиралюттид

Исследование «Результаты оценки сердечно-сосудистых последствий влияния и действия лираглутида при диабете» было многоцентровым плацебо-контролируемым двойным слепым клиническим исследованием. 9340 пациентов были рандомизированы в группы применения лираглутида (4668 пациентов) или плацебо (4672 пациента), в обеих группах препараты добавлялись к стандартной терапии, которая влияла на уровень HbA1c и факторы сердечно-сосудистых (СС) рисков. Информация о первичных результатах или состоянии здоровья в конце исследования была получена по 99,7 % и 99,6 % участников исследования, рандомизированных в группы применения лираглутида или плацебо соответственно. Продолжительность периода наблюдения составляла не менее 3,5 года и не более 5 лет. Когорта исследования включала пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 4329) и ≥ 75 лет (n = 836), а также пациентов с лёгким (n = 3907), умеренным (n = 1934) или тяжёлым (n = 224) нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составлял 64 года, а средний ИМТ (индекс массы тела) — 32,5 кг/м². Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла 12,8 года.

Первичной конечной точкой исследования было время после рандомизации до появления первого серьёзного побочного сердечно-сосудистого явления (СПССЯ), а именно: смерти от СС патологии, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Применение лираглутида показало лучшие результаты в предотвращении СПССЯ по сравнению с плацебо (см. рисунок 6).

Рис. 6. Диаграмма данных анализа отдельных типов сердечно-сосудистых явлений. Популяция пациентов с полным пакетом данных для анализа.

При применении лираглутида по сравнению с плацебо при их добавлении к стандартной терапии наблюдалось снижение уровня HbA1c с начала исследования до 36-го месяца лечения [₋1,16 % по сравнению с ₋0,77 %; рассчитанная разница между группами лечения ₋0,40 % (₋0,45; ₋0,34)].

Инсулин деглюдек

Исследование «DEVOTE» было рандомизированным двойным слепым сосредоточенным на определённых явлениях клиническим исследованием продолжительностью 2 года, целью которого было сравнение сердечно-сосудистой безопасности применения инсулина деглюдек и инсулина гларгин (100 ЕД/мл) у 7637 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким риском сердечно-сосудистых явлений.

Первичной конечной точкой исследования было время после рандомизации до первого появления любого из трёх серьёзных побочных сердечно-сосудистых явлений (СПССЯ), определявшихся как смерть от сердечно-сосудистой патологии, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт. Это исследование планировалось как исследование для подтверждения не большего риска развития СПССЯ при применении инсулина деглюдек по сравнению с инсулином гларгин с учётом заранее заданного порога отношения рисков (ОР) на уровне 1,3. Подтверждена сердечно-сосудистая безопасность инсулина деглюдек по сравнению с инсулином гларгин [ОР: 0,91 (0,78; 1,06)] (см. рисунок 7).

В обеих группах лечения уровень HbA1c до начала исследования составлял 8,4 %, а через 2 года — 7,5 % при применении как инсулина деглюдек, так и инсулина гларгин.

N – количество пациентов с первым событием, подтверждённым EAC, которое возникло во время исследования.

% – процент пациентов с первым событием, подтверждённым EAC, от общей численности рандомизированных пациентов.

EAC – комитет по экспертной оценке.

С-с – сердечно-сосудистый.

ИМ – инфаркт миокарда.

ДИ – 95 % доверительный интервал.

Рис. 7. Диаграмма данных анализа комплексной конечной точки СПССЯ, состоящей из трёх компонентов и отдельных сердечно-сосудистых конечных точек в исследовании «DEVOTE».

Секреция инсулина / функция бета-клеток

По сравнению с инсулином деглюдек Ксалтофай® улучшает функцию бета-клеток, о чём свидетельствуют результаты измерения, полученные по модели гомеостаза для оценки функции бета-клеток. Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглюдек была продемонстрирована через 52 недели лечения у 260 пациентов с диабетом 2-го типа в ходе исследования со стандартизированным приёмом пищи. Данные за период после 52 недель лечения отсутствуют.

Артериальное давление

У пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при монотерапии метформином или его применении в комбинации с пиоглитазоном Ксалтофай® способствовал снижению среднего систолического артериального давления на 1,8 мм рт. ст. по сравнению со снижением на 0,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглюдек и на 2,7 мм рт. ст. — лираглутиду. У пациентов с неудовлетворительным контролем при монотерапии сульфонилмочевиной или её применении в комбинации с метформином такое снижение составило 3,5 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай® и 3,2 мм рт. ст. при приёме плацебо. Различие не было статистически значимым. В ходе трёх исследований с участием пациентов с неудовлетворительным гликемическим контролем при применении базального инсулина систолическое артериальное давление снижалось на 5,4 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай® и на 1,7 мм рт. ст. при применении инсулина деглюдек, статистически значимая рассчитанная разница результатов между группами лечения составила ₋3,71 мм рт. ст. (p = 0,0028); артериальное давление снижалось на 3,7 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай® по сравнению с 0,2 мм рт. ст. при применении инсулина гларгин, статистически значимая рассчитанная разница результатов между группами лечения составила ₋3,57 мм рт. ст. (p < 0,001), и на 4,5 мм рт. ст. при применении лекарственного средства Ксалтофай® по сравнению с 1,16 мм рт. ст. при применении инсулина гларгин 100 ЕД/мл вместе с инсулином аспарт, статистически значимая рассчитанная разница результатов между группами лечения составила ₋3,70 мм рт. ст. (p = 0,0003).

Фармакокинетика

В целом фармакокинетика инсулина деглюдек и лираглутида при применении лекарственного средства Ксалтофай® клинически значимо не отличалась от таковой при их применении как отдельных инъекций.

Ниже приведена информация о фармакокинетических свойствах лекарственного средства Ксалтофай®, если не указано, что представленные данные получены при применении отдельно инсулина деглюдек или отдельно лираглутида.

Всасывание

Общая экспозиция инсулина деглюдек была одинаковой после введения лекарственного средства Ксалтофай® и введения инсулина деглюдек отдельно, тогда как его Cmax была выше на 12 %. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения лекарственного средства Ксалтофай® и введения лираглутида отдельно, тогда как его Cmax была ниже на 23 %. Такое различие считается клинически незначимым, поскольку начальная доза лекарственного средства Ксалтофай® и её коррекция определяются индивидуально в соответствии с целевым уровнем глюкозы в крови конкретного пациента.

По результатам популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция инсулина деглюдек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе лекарственного средства Ксалтофай® во всём диапазоне доз.

Фармакокинетический профиль лекарственного средства Ксалтофай® позволяет вводить его один раз в сутки, а равновесная концентрация инсулина деглюдек и лираглутида достигается через 2–3 дня ежедневного их введения.

Распределение

Инсулин деглюдек и лираглутид активно связываются с белками плазмы (> 99 % и > 98 % соответственно).

Метаболизм

Инсулин деглюдек

Распад инсулина деглюдек происходит подобно деградации инсулина человека; все метаболиты, образующиеся при этом, являются неактивными.

Лираглутид

В течение 24 часов после введения однократной дозы [3H]-меченого лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом препарата в плазме крови оставался неизменённый лираглутид. Были выявлены два второстепенных метаболита в плазме (≤ 9 % и ≤ 5 % суммарной радиоактивно меченой дозы в плазме). Лираглутид метаболизируется аналогично крупным по размеру белкам, и ни один конкретный орган не является главным путём его выведения из организма.

Выведение

Период полувыведения инсулина деглюдек из организма составляет приблизительно 25 часов, а лираглутида — приблизительно 13 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных взрослых пациентов в возрасте до 83 лет, которые применяли Ксалтофай®, показали, что возраст пациента не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай®.

Пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных установлено, что пол пациента клинически значимо не влиял на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай®.

Этническое происхождение

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов европеоидной, негроидной, индийской, азиатской и испанской этнических групп показали, что этническое происхождение пациента клинически значимо не влияло на фармакокинетику лекарственного средства Ксалтофай®.

Нарушение функции почек

Инсулин деглюдек

Не выявлено различий в фармакокинетике инсулина деглюдек между здоровыми добровольцами и пациентами с нарушением функции почек.

Лираглутид

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция лираглутида была ниже по сравнению с таковой у лиц с нормальной почечной функцией. У пациентов с лёгкой (клиренс креатинина (CrCl) 50–80 мл/мин), умеренной (CrCl 30–50 мл/мин), тяжёлой (CrCl < 30 мл/мин) степенью нарушения функции почек и с терминальной стадией заболевания почек, требовавшей гемодиализа, наблюдалось снижение экспозиции лираглутида на 33 %, 14 %, 27 % и 26 % соответственно.

Также в ходе клинического исследования продолжительностью 26 недель у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (CrCl 30−5\u>9 мл/мин) экспозиция лираглутида была на 26 % ниже, чем у включённых в другое исследование пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной почечной функцией или с лёгким нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Инсулин деглюдек

Не выявлено различий в фармакокинетике инсулина деглюдек между здоровыми добровольцами и пациентами с нарушением функции печени.

Лираглутид

Фармакокинетику лираглутида оценивали у пациентов с различной степенью нарушения функции печени в ходе исследования с применением однократных доз препарата. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести экспозиция лираглутида была меньше на 13–23 %, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) экспозиция была значительно меньше (44 %).

Дети

Исследования применения лекарственного средства Ксалтофай® детям (в возрасте до 18 лет) не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Программа доклинической разработки инсулина деглюдек / лираглутида включала основные исследования комбинированной токсичности продолжительностью до 90 дней на единственном соответствующем требованиям виде животных (крысы линии Вистар) с целью получения данных для поддержки программы клинической разработки лекарственного средства. Местную переносимость оценивали на кроликах и свиньях.

По результатам исследований токсичности повторных доз выявлено, что доклинические данные по безопасности свидетельствовали об отсутствии проблем с безопасностью для человека.

Реакции тканей в месте введения лекарственного средства, зарегистрированные в ходе двух исследований на кроликах и свиньях соответственно, ограничивались воспалениями лёгкой степени тяжести.

Исследования канцерогенности, мутагенности или нарушения фертильности при применении комбинации инсулина деглюдек с лираглутидом не проводились. Приведённые ниже данные получены в ходе исследований отдельно инсулина деглюдек и отдельно лираглутида.

Инсулин деглюдек

По результатам доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, возможной канцерогенности и репродуктивной токсичности не выявлено угрозы для безопасности человека.

Соотношение митогенной и метаболической активности инсулина деглюдек не отличается от такового у инсулина человека.

Лираглутид

По результатам доклинических исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз или генотоксичности не выявлено угрозы для человека. В ходе исследований канцерогенности продолжительностью 2 года у крыс и мышей наблюдалось образование нелетальных С-клеточных опухолей щитовидной железы. Не было определено дозы, не вызывающей видимых нежелательных эффектов у крыс. Указанные опухоли не были выявлены у обезьян, которые получали лечение в течение 20 месяцев. Такие результаты применения лекарственного средства у грызунов обусловлены негенотоксичным специфическим механизмом с участием рецепторов ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. Вероятно, значимость таких последствий для организма человека является низкой, однако её нельзя полностью исключить. Других опухолей, связанных с лечением, выявлено не было.

В ходе экспериментов на животных не было выявлено прямого вредного влияния на фертильность, однако при введении наибольших доз отмечалось незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Применение лираглутида в среднем периоде беременности приводило к уменьшению массы тела самок и замедлению развития плода с неясным влиянием на рёбра у крыс и с нарушением скелета у кроликов. При применении наибольшей дозы лираглутида у крыс наблюдалось замедление роста новорождённых, которое сохранялось и в течение периода после отлучения от материнского вскармливания. Неизвестно, чем именно обусловлено такое замедление роста крысят — уменьшением потребления ими материнского молока в результате прямого влияния ГПП-1 или уменьшением образования молока у матерей в результате меньшего потребления калорий.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Ксалтофай® применяют при недостаточно контролируемом сахарном диабете 2 типа у взрослых с целью улучшения гликемического контроля в качестве дополнения к диете, физическим упражнениям и другим пероральным лекарственным средствам для лечения сахарного диабета.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам, указанным в списке вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Предварительно наполненный шприц-ручка предназначен для использования с одноразовыми иглами НовоТвіст® или НовоФайн® длиной до 8 мм калибра 32G.

Предварительно наполненный шприц-ручка предназначен только для индивидуального использования.

Ксалтофай® нельзя использовать, если раствор непрозрачный и не бесцветный.

Ксалтофай® нельзя использовать, если он был заморожен.

Для каждой инъекции необходимо всегда использовать новую иглу. Использованные иглы нельзя применять повторно. После каждой инъекции пациент должен утилизировать использованную иглу.

В случае закупорки иглы пациент должен следовать приведённым ниже рекомендациям.

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

См. подробную инструкцию по использованию шприц-ручки лекарственного средства, прилагаемую к препарату.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамическое взаимодействие

Исследования взаимодействия лекарственного средства Ксалтофай® с другими лекарствами не проводились.

Ряд веществ нарушает метаболизм глюкозы и может требовать коррекции дозы лекарственного средства Ксалтофай®.

Вещества, способные приводить к уменьшению потребности в лекарственном средстве Ксалтофай®: противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Вещества, способные приводить к увеличению потребности в лекарственном средстве Ксалтофай®: пероральные контрацептивы, тиазиды, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, симпатомиметики, гормон роста и даназол.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут приводить как к увеличению, так и к уменьшению потребности в лекарственном средстве Ксалтофай®.

Алкоголь может усиливать или ослаблять гипогликемическое действие лекарственного средства Ксалтофай®.

Фармакокинетическое взаимодействие

Данные экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что вероятность фармакокинетического взаимодействия лекарств, метаболизм которых связан с CYP и связыванием с белками плазмы крови, крайне низка как для лираглутида, так и для инсулина деглудека.

Незначительная задержка опорожнения желудка, наблюдаемая при применении лираглутида, может влиять на всасывание одновременно введённых пероральных лекарственных средств. Исследования взаимодействия лекарств не выявили клинически значимой задержки всасывания.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования взаимодействия не проводились. Нельзя исключить возможность клинически значимого взаимодействия со слаборастворимыми действующими веществами или с действующими веществами с узким терапевтическим индексом, такими как варфарин. После начала лечения лекарственным средством Ксалтофай® пациентам, принимающим варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль МНО (международное нормализованное отношение).

Парацетамол

Лираглутид не изменял общей экспозиции парацетамола после однократного применения дозы 1000 мг. Cmax (максимальная концентрация) парацетамола уменьшалась на 31 %, а медиана tmax (время достижения максимальной концентрации) увеличивалась до 15 минут. При одновременном применении с парацетамолом коррекция дозы лираглутида не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не вызывал клинически значимого изменения общей экспозиции аторвастатина после однократного применения аторвастатина в дозе 40 мг. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с лираглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется. При одновременном применении аторвастатина и лираглутида Cmax аторвастатина уменьшалась на 38 %, а медиана tmax увеличивалась с 1 часа до 3 часов.

Гризеофульвин

Лираглутид не вызывал клинически значимого изменения общей экспозиции гризеофульвина после однократного применения гризеофульвина в дозе 500 мг. Cmax гризеофульвина увеличивалась на 37 %, тогда как медиана tmax оставалась неизменной. Коррекция дозы гризеофульвина и других веществ со слабой растворимостью и высокой проницаемостью не требуется.

Дигоксин

Однократное применение дигоксина в дозе 1 мг одновременно с лираглутидом приводило к уменьшению AUC (площади под кривой) дигоксина на 16 %; Cmax уменьшалась на 31 %. Медиана времени до достижения максимальной концентрации дигоксина (tmax) увеличивалась с 1 ч до 1,5 ч. Таким образом, коррекция дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг одновременно с лираглутидом приводило к уменьшению AUC лизиноприла на 15 %; Cmax уменьшалась на 27 %. При применении лираглутида медиана tmax лизиноприла увеличивалась с 6 ч до 8 ч. В связи с этими результатами коррекция дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные контрацептивы

Лираглутид вызывал уменьшение Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 % и 13 % соответственно после применения однократной дозы каждого из этих пероральных контрацептивов. Применение лираглутида приводило к уменьшению tmax обоих веществ на 1,5 ч. Клинически значимое влияние на общую экспозицию как этинилэстрадиола, так и левоноргестрела не наблюдалось. Таким образом, ожидается, что при одновременном применении контрацептивов с лираглутидом контрацептивный эффект не нарушается.

Особенности применения

Ксалтофай® не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Если доза лекарственного средства Ксалтофай® превышает необходимую, может развиться гипогликемия. Пропуск приёма пищи или непредвиденная интенсивная физическая нагрузка могут привести к развитию гипогликемии. При комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины риск развития гипогликемии можно снизить путём уменьшения дозы сульфонилмочевины. Наличие сопутствующих заболеваний почек, печени или заболеваний, поражающих надпочечники, гипофиз или щитовидную железу, может потребовать изменения дозы лекарственного средства Ксалтофай®. У пациентов с существенным улучшением контроля уровня глюкозы (например, при интенсификации терапии) может наблюдаться изменение привычных предупреждающих симптомов гипогликемии, о чём их необходимо проинформировать. У пациентов с длительным течением диабета привычные предупреждающие симптомы гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции») могут исчезнуть. Продолжительное действие лекарственного средства Ксалтофай® может быть причиной удлинения времени, необходимого для устранения гипогликемии.

Гипергликемия

Введение несоответствующих доз и/или прекращение противодиабетической терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, к возникновению гиперосмолярной комы. При прекращении лечения лекарственным средством Ксалтофай® необходимо обеспечить соблюдение инструкций по применению альтернативных противодиабетических препаратов. Кроме того, возникновение сопутствующих заболеваний, особенно инфекционных, может привести к развитию гипергликемии и, таким образом, вызвать увеличение потребности в противодиабетической терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно в течение нескольких часов или дней. К ним относятся жажда, повышенная частота мочеиспускания, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожи, сухость во рту и потеря аппетита, а также запах ацетона изо рта.

В случае тяжёлой формы гипергликемии следует рассмотреть возможность применения инсулина быстрого действия. При отсутствии лечения гипергликемические проявления могут в конечном итоге привести к гиперосмолярной коме / диабетическому кетоацидозу, которые могут быть смертельно опасными.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости постоянного изменения места инъекции для уменьшения риска развития липодистрофии и кожного амилоидоза. При проведении инъекций в участки с указанными реакциями существует потенциальный риск отсроченного всасывания инсулина и ухудшения гликемического контроля. Сообщалось о случаях гипогликемии после внезапной смены места инъекции на другое, не поражённое. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после смены места инъекции с поражённого на не поражённое и коррекцию дозы противодиабетических лекарственных средств.

Комбинированное применение пиоглитазона с препаратами инсулина

Сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности при применении пиоглитазона в комбинации с препаратами инсулина, особенно у пациентов с факторами риска развития застойной сердечной недостаточности. Это следует учитывать при назначении комбинации пиоглитазона с лекарственным средством Ксалтофай®. При применении такой комбинированной терапии необходимо наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения у него признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и отёков. При любом ухудшении функции сердца лечение пиоглитазоном следует прекратить.

Нарушения зрения

Интенсификация терапии инсулином, входящим в состав лекарственного средства Ксалтофай®, со стремительным улучшением гликемического контроля может сопровождаться временным ухудшением диабетической ретинопатии, однако длительное улучшение гликемического контроля приводит к снижению риска прогрессирования диабетической ретинопатии.

Образование антител

Применение лекарственного средства Ксалтофай® может привести к образованию антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. Редко наличие таких антител может потребовать коррекции дозы лекарственного средства Ксалтофай® для предотвращения развития гипер- или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов лечение лекарственным средством Ксалтофай® приводило к образованию антител, специфичных к инсулину деглудек, перекрёстных антител к инсулину человека или антител к лираглутиду. Образование антител не сопровождалось снижением эффективности лекарственного средства Ксалтофай®.

Острый панкреатит

При применении агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, наблюдались случаи острого панкреатита. Пациентам следует рассказать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит лечение лекарственным средством Ксалтофай® следует прекратить; при подтверждении диагноза острого панкреатита возобновлять лечение лекарственным средством Ксалтофай® не следует.

Побочные явления со стороны щитовидной железы

В ходе клинических исследований при применении агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, сообщалось о случаях возникновения побочных явлений со стороны щитовидной железы (таких как зоб), особенно у пациентов с уже существующим заболеванием щитовидной железы. В связи с этим Ксалтофай® следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Воспалительное заболевание кишечника и диабетический гастропарез

Опыт применения лекарственного средства Ксалтофай® пациентам с воспалительным заболеванием кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим таким пациентам не рекомендуется применять Ксалтофай®.

Дегидратация

В ходе клинических исследований при применении агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, входящий в состав лекарственного средства Ксалтофай®, сообщалось о случаях возникновения признаков и симптомов дегидратации, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность. Пациенты, применяющие лекарственное средство Ксалтофай®, должны быть проинформированы о риске дегидратации, связанном с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, и о необходимости принимать меры для предотвращения гиповолемии.

Профилактика ошибочного применения лекарственного средства

Пациентов следует проинструктировать о необходимости всегда проверять надпись на этикетке шприц-ручки перед каждой инъекцией, чтобы избежать случайного перепутывания лекарственного средства Ксалтофай® с другими инъекционными противодиабетическими препаратами.

Пациенты должны визуально проверять на дозаторе шприц-ручки количество единиц набранной дозы. Таким образом, условием самостоятельного введения лекарственного средства пациентами является их способность читать цифры на дозаторе. Следует проинструктировать слепых пациентов или пациентов со слабым зрением о необходимости всегда пользоваться помощью/поддержкой со стороны других людей с хорошим зрением, которые умеют применять прибор для введения инсулина.

Чтобы предотвратить ошибочное дозирование и потенциальную передозировку, пациенты и медицинские работники ни в коем случае не должны использовать другой шприц для набора лекарственного средства из картриджа предварительно заполненной шприц-ручки.

В случае закупорки иглы пациент должен следовать рекомендациям, приведённым в инструкции по использованию шприц-ручки лекарственного средства.

Категории пациентов, не охваченные исследованиями

Исследования, касающиеся перехода с терапии базальным инсулином в дозах < 20 и > 50 единиц на лечение лекарственным средством Ксалтофай®, не проводились.

Опыт лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) отсутствует, в связи с чем применение лекарственного средства Ксалтофай® таким пациентам не рекомендуется.

Ксалтофай® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, поэтому этот лекарственный препарат считается практически не содержащим натрий.

Мониторинг

Для улучшения мониторинга биологических лекарственных средств необходимо чётко записывать название и номер партии применённого препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Клинический опыт применения лекарственного средства Ксалтофай®, инсулина деглудек или лираглутида у беременных женщин отсутствует. Если пациентка планирует беременность или становится беременной, лечение лекарственным средством Ксалтофай® следует прекратить.

Исследования репродуктивной функции на животных с применением инсулина деглудек не выявили различий между инсулином деглудек и инсулином человека в отношении эмбриотоксичности и тератогенности. Исследования лираглутида на животных показали наличие репродуктивной токсичности (см. «Доклинические данные безопасности» выше). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Клинический опыт применения лекарственного средства Ксалтофай® в период кормления грудью отсутствует. Неизвестно, проникают ли инсулин деглудек или лираглутид в грудное молоко. В связи с отсутствием опыта Ксалтофай® не следует применять в период кормления грудью.

У крыс инсулин деглудек проникал в молоко; его концентрация в молоке была ниже, чем в плазме крови. Исследования на животных продемонстрировали низкую степень поступления лираглутида и близких к нему по структуре метаболитов в молоко. Доклинические исследования применения лираглутида показали связанное с лечением замедление неонатального роста у сосунов крыс (см. «Доклинические данные безопасности» выше).

Фертильность

Клинический опыт применения лекарственного средства Ксалтофай® в контексте изучения фертильности отсутствует.

Исследования на животных с применением инсулина деглудек не выявили нежелательного влияния на фертильность. Помимо незначительного уменьшения числа живых эмбрионов, исследования на животных с применением лираглутида не выявили признаков вредного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При гипогликемии способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции могут ухудшиться. Это может быть опасным в тех ситуациях, когда такие способности особенно важны (например, при управлении транспортными средствами или при работе с другими механизмами).

Пациентам необходимо рекомендовать принимать определённые меры, чтобы предотвратить развитие гипогликемии при управлении транспортными средствами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых наблюдается снижение или отсутствие осознания угрожающих признаков гипогликемии или у которых наблюдаются частые эпизоды гипогликемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о целесообразности управления транспортными средствами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Лекарственное средство Ксалтофай® вводится подкожно один раз в сутки. Лекарственное средство Ксалтофай® можно вводить в любое время суток, желательно в одно и то же время.

Доза лекарственного средства Ксалтофай® подбирается с учетом индивидуальных потребностей пациента. Рекомендуется оптимизировать гликемический контроль путем коррекции дозы в зависимости от уровня глюкозы в плазме крови натощак.

Коррекция дозы может потребоваться при изменении физической активности или привычного рациона питания пациента, а также при сопутствующих заболеваниях.

Пациентам, которые забыли вовремя ввести дозу препарата, рекомендуется сделать инъекцию сразу, как только они вспомнят об этом, после чего вернуться к обычному режиму введения — один раз в сутки. Интервал между инъекциями должен всегда составлять не менее 8 часов. Это относится также к тем случаям, когда введение в одно и то же время суток невозможно.

Лекарственное средство Ксалтофай® применяется путем введения шагов дозы. Один шаг дозы содержит 1 единицу инсулина деглутика и 0,036 мг лираглутида. Предварительно наполненный шприц-ручка обеспечивает введение от одного до пятидесяти шагов дозы в одной инъекции с постепенным увеличением дозы на один шаг дозы. Максимальная суточная доза препарата Ксалтофай® составляет 50 шагов дозы (50 единиц инсулина деглутика и 1,8 мг лираглутида). Счетчик на шприц-ручке показывает количество шагов дозы.

Добавление к пероральным гипогликемическим лекарственным средствам

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксалтофай® составляет 10 шагов дозы (10 единиц инсулина деглутика и 0,36 мг лираглутида).

Лекарственное средство Ксалтофай® можно применять дополнительно к уже используемым гипогликемическим лекарственным средствам. При одновременном применении лекарственного средства Ксалтофай® и сульфонилмочевины следует уменьшить дозу сульфонилмочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Переход от терапии агонистом рецепторов ГПП-1

Перед началом лечения лекарственным средством Ксалтофай® применение агонистов рецепторов ГПП-1 следует прекратить. При переходе от терапии с применением агониста рецепторов ГПП-1 рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксалтофай® составляет 16 шагов дозы (16 единиц инсулина деглутика и 0,6 мг лираглутида) (см. раздел «Фармакодинамика»). Превышать рекомендованную начальную дозу нельзя. При переходе от лечения с применением агониста рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия (например, при введении один раз в неделю) необходимо учитывать его пролонгированное действие. Лечение лекарственным средством Ксалтофай® следует начинать в тот момент времени, когда предполагался прием агониста рецепторов ГПП-1 пролонгированного действия. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови при таком переходе и в течение последующих нескольких недель.

Переход от терапии с применением любого режима инсулинотерапии, включающего базальный инсулин

Перед началом лечения лекарственным средством Ксалтофай® применение любого режима инсулинотерапии следует прекратить. При переходе от любого другого режима инсулинотерапии, включающего базальный инсулин, рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ксалтофай® составляет 16 шагов дозы (16 единиц инсулина деглутика и 0,6 мг лираглутида) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Превышать рекомендованную начальную дозу нельзя, однако в отдельных случаях дозу можно уменьшить для предотвращения гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови при таком переходе и в течение последующих нескольких недель.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Лекарственное средство Ксалтофай® можно применять пациентам пожилого возраста. Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови и коррекцию дозы выполнять индивидуально.

Нарушение функции почек. При применении лекарственного средства Ксалтофай® пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени необходимо усилить контроль уровня глюкозы в крови и обеспечить индивидуальную коррекцию дозы. Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксалтофай® пациентам с терминальной стадией заболевания почек (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Лекарственное средство Ксалтофай® можно применять пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени. Необходимо усилить контроль уровня глюкозы в крови и обеспечить индивидуальную коррекцию дозы.

Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксалтофай® пациентам с тяжелым нарушением функции печени из-за содержания лираглутида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети. Данные о применении лекарственного средства Ксалтофай® детям отсутствуют.

Способ введения

Лекарственное средство Ксалтофай® предназначено только для подкожного введения. Лекарственное средство Ксалтофай® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Лекарственное средство Ксалтофай® вводится подкожно путем инъекции в бедро, плечо или живот. Чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»), необходимо постоянно менять место инъекции, даже в пределах одной и той же области введения лекарственного средства. За дополнительными инструкциями по применению лекарственного средства необходимо обратиться к разделу «Особые меры предосторожности».

Лекарственное средство Ксалтофай® нельзя набирать шприцем из картриджа предварительно наполненной шприц-ручки (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Пациентов следует проинструктировать о необходимости всегда использовать новую иглу. Повторное использование инсулиновых игл повышает риск их закупорки, что может привести к введению недостаточной или избыточной дозы лекарственного средства. В случае закупорки иглы пациент должен следовать рекомендациям, приведенным в инструкции по применению шприц-ручки лекарственного средства (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Подробная информация о результатах клинических исследований комбинации с другими препаратами, влиянии на гликемический контроль и применении у различных популяций пациентов приведена в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика».

Инструкция по применению шприц-ручки с лекарственным средством Ксалтофай®, 100 ЕД/мл + 3,6 мг/мл, раствор для инъекций

Пожалуйста, внимательно прочитайте эту инструкцию перед использованием вашей предварительно наполненной шприц-ручки с лекарственным средством Ксалтофай®.

Не пользуйтесь шприц-ручкой до тех пор, пока ваш врач или медсестра не обучат вас правильному использованию.

Начните с проверки маркировки на вашей шприц-ручке, чтобы убедиться, что она содержит именно Ксалтофай®, 100 ЕД/мл + 3,6 мг/мл, после чего внимательно изучите приведенные ниже иллюстрации, чтобы ознакомиться с различными частями вашей шприц-ручки и иглой.

Если вы незрячие или имеете слабое зрение и не видите цифры на счетчике дозы, не используйте эту шприц-ручку без посторонней помощи. Обратитесь за помощью к человеку с нормальным зрением, который обучен правильному использованию предварительно наполненной шприц-ручки с лекарственным средством Ксалтофай®.

Ксалтофай® — это лекарственное средство, содержащее инсулин деглутик и лираглутид. Ксалтофай® вводится «шагом дозы». Один шаг дозы содержит 1 единицу инсулина деглутика и 0,036 мг лираглутида.

Ваша предварительно наполненная шприц-ручка оснащена регулятором дозы. Она содержит 3 мл лекарственного средства Ксалтофай® в виде раствора. Шприц-ручка позволяет вводить следующие дозы:

• один шаг дозы;
• до 50 шагов дозы максимум (что соответствует 50 единицам инсулина деглутика + 1,8 мг лираглутида).

Ваша шприц-ручка позволяет вводить дозы частями по одному шагу дозы.

Не пересчитывайте свою дозу. Набранное вами число шагов дозы соответствует цифре, отображаемой на счетчике дозы шприц-ручки.

Ваша шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоТвіст® или НовоФайн® длиной до 8 мм калибра 32G. Иглы в комплект упаковки не входят.

Важно!

Обратите особое внимание на комментарии, отмеченные таким символом, поскольку они имеют важное значение для безопасного применения шприц-ручки.

Дети

Препарат не применяется в педиатрической практике. Опыт применения препарата Ксалтофай® у детей (в возрасте до 18 лет) отсутствует.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Ксалтофай® ограничена.

При приеме дозы препарата Ксалтофай®, превышающей рекомендованную, у пациента может развиться гипогликемия:

• гипогликемию легкой степени тяжести можно лечить пероральным приемом глюкозы или других продуктов, содержащих сахар. Поэтому пациентам рекомендуется всегда иметь при себе продукты, содержащие сахар;
• при возникновении эпизодов тяжелой гипогликемии, когда пациент не в состоянии самостоятельно оказать себе помощь, может помочь введение обученным лицом глюкагона внутримышечно, подкожно или интраназально либо внутривенное введение глюкозы медицинским работником. Глюкозу также необходимо ввести внутривенно, если в течение 10–15 минут после введения глюкагона у пациента не наблюдается улучшения состояния. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять углеводы перорально с целью профилактики рецидива гипогликемии.

Побочные реакции

В клиническую программу разработки лекарственного средства Ксалтофай® были включены около 1900 пациентов, получавших Ксалтофай®.

Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями при лечении лекарственным средством Ксалтофай® были гипогликемия и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (см. ниже «Описание отдельных побочных реакций»).

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства Ксалтофай®. Они указаны по системам органов и частоте возникновения. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе контролируемых исследований фазы 3

† О побочных реакциях, известных из послерегистрационного опыта, см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Гипогликемия может развиться, если доза лекарственного средства Ксалтофай® выше, чем требуется. Тяжелая форма гипогликемии может привести к потере сознания и/или возникновению судорог и вызвать временное или постоянное нарушение функции головного мозга или даже смерть. Обычно симптомы гипогликемии возникают внезапно. Они могут включать холодный пот, бледность и похолодание кожи, утомляемость, нервозность или тремор, чувство тревожности, необычную утомляемость или слабость, спутанность сознания, трудности при концентрации внимания, сонливость, повышенный голод, нарушение зрения, головную боль, тошноту и сильное сердцебиение. По частоте случаев гипогликемии см. раздел «Фармакодинамика».

Аллергические реакции

При применении лекарственного средства Ксалтофай® сообщалось о случаях аллергических реакций, проявлявшихся такими признаками и симптомами, как крапивница (у 0,3 % пациентов, принимавших Ксалтофай®), сыпь (0,7 %), зуд (0,5 %) и/или отек лица (0,2 %). В послерегистрационный период применения лираглутида сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций, сопровождавшихся дополнительными симптомами, такими как гипотензия, сильное сердцебиение, одышка и отек. Анафилактические реакции могут быть угрожающими для жизни.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта могут возникать чаще в начале лечения лекарственным средством Ксалтофай®. Как правило, они ослабевают в течение нескольких дней или недель при продолжении лечения. У 7,8 % пациентов наблюдалась тошнота, которая у большинства из них была временной. Доля пациентов, сообщавших о тошноте в любой момент во время лечения, составляла менее 4 % в неделю. Диарея и рвота были зарегистрированы у 7,5 % и 3,9 % пациентов соответственно. Частота случаев тошноты и диареи была отнесена к категории «часто» при применении лекарственного средства Ксалтофай® и «очень часто» — при применении лираглутида. Кроме того, у почти 3,6 % пациентов, принимавших Ксалтофай®, были зарегистрированы запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, отрыжка, метеоризм и снижение аппетита.

Реакции в месте инъекции

У 2,6 % пациентов, получавших Ксалтофай®, наблюдались реакции в месте инъекции (включая гематому в месте инъекции, боль, кровоизлияние, эритему, узелки, отек, обесцвечивание, зуд, гиперемию и уплотнение в месте инъекции). Как правило, эти реакции были легкой степени тяжести, временными и обычно исчезали при продолжении лечения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

В месте инъекции может возникать липодистрофия (включая липогипертрофию, липоатрофию) и амилоидоз кожи, что замедляет всасывание инсулина из места инъекции. Постоянная смена места инъекции в пределах одной области введения лекарственного средства способствует снижению риска или предотвращению возникновения таких реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная частота сердечных сокращений

В ходе клинических исследований лекарственного средства Ксалтофай® наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений на 2–3 удара в минуту по сравнению с показателем до начала лечения. В ходе исследования «LEADER» с применением лираглутида (который является компонентом лекарственного средства Ксалтофай®) не наблюдалось длительного клинически значимого влияния повышенной частоты сердечных сокращений на риск возникновения сердечно-сосудистых явлений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о побочных реакциях и отсутствии эффективности лекарственного средства

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

После первого использования лекарственное средство можно хранить в течение 21 дня при температуре не выше 30 °C. Лекарственное средство следует утилизировать через 21 день после первого использования.

Условия хранения

До первого использования: хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Хранить не слишком близко к морозильной камере. Не замораживать. Для защиты от воздействия солнечного света хранить шприц-ручку с надетым колпачком.

После первого использования: хранить при температуре не выше 30 °C или в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Не замораживать. Для защиты от воздействия солнечного света хранить шприц-ручку с надетым колпачком.

Условия хранения после первого использования см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость

При добавлении веществ к лекарственному средству Ксалтофай® может происходить распад его действующих веществ.

Лекарственное средство Ксалтофай® нельзя добавлять в инфузионные растворы.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 3 мл раствора в картридже (стекло типа I) с поршнем (из галобутила) и пробкой (из галобутила/полиизопрена), содержащемся в предварительно заполненной многодозовой одноразовой шприц-ручке в картонной коробке. По 1, 3 или 5 предварительно заполненных шприц-ручек в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ново Аллэ, Багсваерд, 2880, Дания.