Xaltofi®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Xaltofi® (Xultophy®)

Composizione:

Principi attivi: insulina degludec, liraglutide;

1 ml di soluzione contiene 100 UI di insulina degludec* e 3,6 mg di liraglutide*.

1 penna preriempita contiene 3 ml, pari a 300 UI di insulina degludec e 10,8 mg di liraglutide;

Eccipienti: glicerolo, fenolo, acetato di zinco, acido cloridrico (per regolazione del pH), idrossido di sodio (per regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

* Prodotti mediante tecnologia del DNA ricombinante in Saccharomyces cerevisiae.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore, isotonica.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali usati nel trattamento del diabete mellito. Insuline e analoghi a lunga durata d'azione per iniezione.

Codice ATC A10AE56.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Xaltofi® è un medicinale combinato costituito da insulina degludec e liraglutide, i cui meccanismi d'azione si integrano reciprocamente, migliorando il controllo glicemico.

L'insulina degludec è un'insulina basale che, dopo iniezione sottocutanea, forma un multiesamero solubile. Di conseguenza, si forma un deposito dal quale l'insulina degludec viene assorbita in modo continuo e lento nel circolo sanguigno, determinando un effetto uniforme e stabile sulla riduzione della glicemia con bassa variabilità dell'azione dell'insulina durante il giorno.

L'insulina degludec si lega specificamente al recettore dell'insulina umana, producendo lo stesso effetto farmacologico dell'insulina umana.

L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina degludec consiste nel favorire l'assorbimento del glucosio dopo il legame dell'insulina ai recettori delle cellule muscolari e adipose, nonché nell'inibizione simultanea del rilascio di glucosio dal fegato.

Il liraglutide è un analogo del peptide glucagon-simile-1 (GLP-1) con una sequenza aminoacidica omologa al 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 (GLP-1R) e lo attiva. L'azione prolungata del liraglutide somministrato per via sottocutanea è determinata da tre meccanismi: auto-organizzazione che rallenta l'assorbimento, legame con l'albumina plasmatica e maggiore stabilità nei confronti degli enzimi dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e neprilisina (NEP), che garantisce un'emivita prolungata del farmaco nel plasma.

L'azione del liraglutide avviene attraverso l'interazione specifica con i recettori del GLP-1 e favorisce il miglioramento del controllo glicemico riducendo i livelli di glucosio nel sangue a digiuno e dopo i pasti. Il liraglutide stimola la secrezione di insulina e riduce l'eccessiva secrezione di glucagone in modo dipendente dal glucosio. Pertanto, quando il livello di glucosio nel sangue è elevato, si verifica stimolazione della secrezione di insulina e inibizione della secrezione di glucagone. Al contrario, in caso di ipoglicemia, il liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola la secrezione di glucagone. Inoltre, il meccanismo di riduzione della glicemia include un lieve ritardo dello svuotamento gastrico. Il liraglutide riduce la massa corporea e la massa del tessuto adiposo grazie alla capacità di ridurre la sensazione di fame e l'assunzione di energia.

Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell'appetito e dell'assunzione di cibo, ma il meccanismo esatto della sua azione non è ancora completamente chiaro. Negli studi sugli animali, la somministrazione periferica di liraglutide ha determinato l'assunzione del farmaco da parte di specifiche aree del cervello coinvolte nella regolazione dell'appetito, dove il liraglutide, attraverso l'attivazione specifica del GLP-1R, potenzia i segnali di sazietà e riduce i segnali di fame, contribuendo così alla riduzione della massa corporea.

I recettori del GLP-1 sono presenti anche in specifiche aree del cuore, dei vasi sanguigni, del sistema immunitario e dei reni. Nei modelli sperimentali di aterosclerosi nei topi, il liraglutide ha prevenuto l'ulteriore sviluppo della placca aortica e ridotto il grado di infiammazione nella placca. Inoltre, il liraglutide ha avuto effetti positivi sui lipidi plasmatici. Il liraglutide non ha ridotto le dimensioni delle placche già esistenti.

Effetti farmacodinamici

Xaltofi® ha un profilo farmacodinamico stabile con una durata d'azione determinata dalla combinazione degli effetti dell'insulina degludec e del liraglutide, consentendo l'uso di Xaltofi® una volta al giorno in qualsiasi momento, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Xaltofi® migliora il controllo glicemico mediante una riduzione sostenuta dei livelli di glucosio nel sangue sia a digiuno che dopo ogni pasto.

La riduzione della glicemia dopo i pasti è stata confermata in uno studio aggiuntivo durante un test standardizzato di 4 ore in pazienti con controllo inadeguato con monoterapia a base di metformina o in combinazione con pioglitazone. Xaltofi® ha determinato una riduzione maggiore della glicemia plasmatica dopo i pasti (valore medio su 4 ore) rispetto all'insulina degludec. I risultati dell'uso del medicinale Xaltofi® e del liraglutide sono stati equivalenti.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Xaltofi® sono state valutate in 6 studi randomizzati controllati di fase 3 con gruppi paralleli, coinvoltendo diverse popolazioni di pazienti con diabete mellito di tipo 2, a seconda della terapia antidiabetica precedente. La terapia con i farmaci di confronto includeva l'uso di insulina basale, agonisti dei recettori del GLP-1, placebo e regime basale-bolus. Gli studi sono durati 26 settimane, con un numero randomizzato di pazienti compreso tra 199 e 833 per il trattamento con il medicinale Xaltofi®. Uno studio è stato esteso fino a 52 settimane. In tutti gli studi, la dose iniziale del medicinale è stata determinata secondo le istruzioni per l'uso medico e la titolazione della dose del medicinale Xaltofi® è stata effettuata due volte alla settimana (vedi tabella 1). Lo stesso algoritmo di titolazione della dose è stato utilizzato anche per i farmaci di confronto – insuline basali. In 5 studi, Xaltofi® ha dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo del controllo glicemico rispetto ai farmaci di confronto in termini di emoglobina glicata A1c (HbA1c), mentre in uno studio è stata osservata una riduzione simile dell'HbA1c in entrambi i gruppi di trattamento.

Tabella 1

Titolazione della dose del medicinale Xaltofi®

* Livelli di glucosio misurati autonomamente dal paziente. Durante lo studio, l'obiettivo terapeutico con l'uso del medicinale Xaltofi®, aggiunto ai farmaci sulfonilurea, era compreso tra 4,0 e 6,0 mmol/l.

Controllo glicemico

Aggiunta ai farmaci orali ipoglicemizzanti

L'aggiunta del medicinale Xaltofi® alla metformina o alla combinazione di metformina e pioglitazone in uno studio randomizzato, controllato, in aperto della durata di 26 settimane ha permesso al 60,4% dei pazienti trattati con Xaltofi® di raggiungere l'obiettivo di HbA1c < 7% senza episodi confermati di ipoglicemia al termine delle 26 settimane di trattamento. Questa percentuale è risultata significativamente maggiore rispetto all'uso dell'insulina degludeca (40,9%; odds ratio [OR]: 2,28; p < 0,0001) e simile a quella ottenuta con liraglutide (57,7%; OR: 1,13; p = 0,3184).

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 1 e nella Tabella 2.

La frequenza degli episodi di ipoglicemia confermata è risultata inferiore con il medicinale Xaltofi® rispetto all'insulina degludeca, indipendentemente dal grado di controllo glicemico (vedi Figura 1).

La frequenza di episodi di ipoglicemia grave (definita come un episodio che richiede l'intervento di un'altra persona) per paziente-anno di esposizione (percentuale di pazienti) è stata di 0,01 (2 su 825 pazienti) con il medicinale Xaltofi®, 0,01 (2 su 412 pazienti) con insulina degludeca e 0,00 (nessun caso su 412 pazienti) con liraglutide. La frequenza di ipoglicemia notturna è risultata simile tra il medicinale Xaltofi® e l'insulina degludeca.

Complessivamente, i pazienti trattati con Xaltofi® hanno manifestato meno effetti avversi gastrointestinali rispetto a quelli trattati con liraglutide. Ciò potrebbe essere dovuto all'aumento più lento (rispetto alla monoterapia con liraglutide) della dose di liraglutide come componente del medicinale Xaltofi® durante il periodo iniziale di trattamento.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Xaltofi® sono rimaste stabili fino a 52 settimane di trattamento. La riduzione dell'HbA1c dal valore basale alla settimana 52 è stata di 1,84% con il medicinale Xaltofi®, con una differenza stimata di -0,65% rispetto al trattamento con liraglutide (p < 0,0001) e di -0,46% rispetto all'insulina degludeca (p < 0,0001). Il peso corporeo è diminuito di 0,4 kg, con una differenza stimata tra Xaltofi® e insulina degludeca pari a -2,80 kg (p < 0,0001), mentre la frequenza di episodi confermati di ipoglicemia è rimasta a 1,8 eventi per paziente-anno di esposizione, indicando una riduzione significativa del rischio complessivo di ipoglicemia confermata rispetto all'uso di insulina degludeca.

IDegLira – Xaltofi®; IDeg – insulina degludeca; Lira – liraglutamide; obs. rate – frequenza osservata; PYE – anno-paziente di esposizione.

Fig. 1. Livelli medi di HbA1c (%) per settimana di trattamento (a sinistra) e frequenza di episodi confermati di ipoglicemia per anno-paziente di esposizione in funzione dei livelli medi di HbA1c (%) (a destra) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con controllo inadeguato nonostante la monoterapia con metformina o la sua associazione con pioglitazone.

L’uso del medicinale Xaltofi® in associazione con una sulfonilurea o con la combinazione di sulfonilurea e metformina è stato valutato in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco della durata di 26 settimane.

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 2 e nella Tabella 2.

IDegLira – Xaltofi®, Placebo – placebo

Fig. 2. Mean HbA1c levels (in %) by week of treatment in patients with type 2 diabetes with inadequate control on sulfonylurea monotherapy or in combination with metformin.

The rate of severe hypoglycemic events per patient-year of exposure (percentage of patients) was 0.02 (2 out of 288 patients) with Xaltofi® and 0.00 (none of 146 patients) with placebo.

Table 2

Results after 26 weeks. Addition to oral antidiabetic drugs

Parametri registrati prima dell'inizio, alla fine del trattamento e la loro variazione. Gli ultimi parametri registrati sono stati riportati in avanti. L'intervallo di confidenza al 95% è indicato tra parentesi quadrate ([ ]).

* L'ipoglicemia confermata è definita come forma grave di ipoglicemia (episodio che richiede assistenza da parte di un'altra persona) e/o ipoglicemia lieve (livello di glucosio nel plasma ematico < 3,1 mmol/l, indipendentemente dai sintomi).

A Endpoint in cui Xaltofi® ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al farmaco di confronto.

B p < 0,0001.

C p < 0,05.

GPE – glucosio nel plasma ematico a digiuno.

Passaggio dalla terapia con agonisti del recettore GLP-1

In uno studio randomizzato in aperto della durata di 26 settimane è stato valutato il passaggio dalla terapia con agonisti del recettore GLP-1 al trattamento con Xaltofi® rispetto al mantenimento della terapia invariata con agonisti del recettore GLP-1 (dosi secondo le istruzioni per l'uso medico), in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato nonostante l'uso di un agonista del recettore GLP-1 e metformina (74,2%), o della sua combinazione con pioglitazone (2,5%), con sulfonilurea (21,2%) o con entrambi i farmaci (2,1%).

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 3 e nella Tabella 3.

IDegLira – Xaltofi®; Unchanged GLP-1 RA – agonista recettori GLP-1, terapia senza cambiamento.

Fig. 3. Livello medio di HbA1c (in %) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato in terapia con agonisti recettori GLP-1.

La frequenza di episodi di ipoglicemia grave per paziente-anno di esposizione (frazione di pazienti in percentuale) è stata pari a 0,01 (1 su 291 pazienti) con Xaltofi® e 0,00 (nessuno su 199 pazienti) con agonisti recettori GLP-1.

Tabella 3

Risultati a 26 settimane. Passaggio dalla terapia con agonisti recettori GLP-1

Parametri registrati prima dell'inizio, alla fine del trattamento e la loro variazione. Gli ultimi parametri registrati sono stati riportati in avanti. L'intervallo di confidenza del 95 % è indicato tra parentesi quadrate ([ ]).

* L'ipoglicemia confermata è definita come ipoglicemia grave (episodio che richiede assistenza da parte di un'altra persona) e/o ipoglicemia lieve (livello di glucosio nel plasma ematico < 3,1 mmol/l, indipendentemente dalla presenza di sintomi).

A Endpoint con vantaggio statisticamente significativo del medicinale Xaltofi® rispetto al farmaco di confronto; B p < 0,001.

Passaggio dalla terapia con insulina basale

In uno studio della durata di 26 settimane è stato valutato il passaggio dalla terapia con insulina glargina (100 UI/ml) al trattamento con il medicinale Xaltofi® in confronto al potenziamento della terapia con insulina glargina, in pazienti con controllo glicemico inadeguato nonostante l'uso di insulina glargina (20–50 unità) e metformina. La dose massima consentita del medicinale Xaltofi® utilizzata nello studio era di 50 passi di dose, mentre non è stata stabilita una dose massima per l'insulina glargina. Il 54,3 % dei pazienti trattati con Xaltofi® ha raggiunto il valore obiettivo di HbA1c < 7 % senza episodi confermati di ipoglicemia, rispetto al 29,4 % dei pazienti trattati con insulina glargina (odds ratio: 3,24; p < 0,001).

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 4 e nella Tabella 4.

IDegLira – Xaltofi®; IGlar – insulina glargine.

Fig. 4. Valori medi di HbA1c (in %) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato in terapia con insulina glargine.

La frequenza di episodi di ipoglicemia grave per paziente-anno di esposizione (percentuale di pazienti) è stata pari a 0,00 (nessun caso su 278 pazienti) con il medicinale Xaltofi® e a 0,01 (1 su 279 pazienti) con insulina glargine. La frequenza di episodi di ipoglicemia notturna è risultata significativamente più bassa con il medicinale Xaltofi® rispetto all’insulina glargine (rapporto stimato in base al trattamento: 0,17; p < 0,001).

Un secondo studio, uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 26 settimane, ha coinvolto pazienti con controllo glicemico inadeguato in terapia con insulina basale (20–40 unità) e monoterapia con metformina o in combinazione con sulfonilurea/glinidi, valutando la transizione dall’insulina basale al medicinale Xaltofi® o all’insulina degludec. L’insulina basale e la sulfonilurea/glinidi sono state interrotte al momento della randomizzazione. La dose massima consentita era di 50 passi per il medicinale Xaltofi® e di 50 unità per l’insulina degludec. Il 48,7% dei pazienti trattati con Xaltofi® ha raggiunto l’obiettivo di HbA1c < 7% senza episodi confermati di ipoglicemia. Tale percentuale è risultata significativamente superiore rispetto a quella ottenuta con insulina degludec (15,6%; rapporto di odds: 5,57; p < 0,0001).

I risultati principali dello studio sono riportati nella Figura 5 e nella Tabella 4.

IDegLira – Xaltofi®; IDeg – insulina degludec.

Fig. 5. Valori medi di HbA1c (in %) per settimana di trattamento in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato in terapia con insulina basale.

La frequenza di episodi di ipoglicemia grave per paziente-anno di esposizione (percentuale di pazienti) è stata pari a 0,01 (1 su 199 pazienti) con il medicinale Xaltofi® e a 0,00 (nessun caso su 199 pazienti) con insulina degludec. La frequenza di episodi di ipoglicemia notturna è risultata simile con il trattamento con il medicinale Xaltofi® e con insulina degludec.

Tabella 4

Risultati dopo 26 settimane. Passaggio dalla terapia con insulina basale

I valori registrati all'inizio, alla fine del trattamento e la loro variazione. Gli ultimi valori registrati sono stati riportati in avanti. L'intervallo di confidenza del 95 % è indicato tra parentesi quadrate ([ ]).

* L'ipoglicemia confermata è definita come ipoglicemia grave (episodio che richiede l'aiuto di un'altra persona) e/o ipoglicemia lieve (livello di glucosio nel plasma < 3,1 mmol/l, indipendentemente dai sintomi).

A Endpoint con vantaggio dimostrato per il medicinale Xaltofi® rispetto al medicinale di confronto.

B p < 0,0001; C p < 0,05.

D la dose media di insulina glargina utilizzata prima dell'inizio dello studio era di 32 unità.

I risultati di uno studio della durata di 26 settimane, che ha valutato l'uso del medicinale Xaltofi® in confronto con un regime insulinico basale-bolus, comprendente insulina basale (insulina glargina 100 UI/ml) in combinazione con insulina bolus (insulina aspart), in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato durante il trattamento con insulina glargina e metformina, hanno mostrato una riduzione simile dei livelli di HbA1c in entrambi i gruppi di trattamento (valore medio in entrambi i gruppi da 8,2 % a 6,7 %). In entrambi i gruppi, il 66−67 % dei pazienti ha raggiunto un livello di HbA1c < 7 %. Rispetto ai valori basali, si è osservata una riduzione del peso corporeo media di 0,9 kg con l'uso del medicinale Xaltofi® e un aumento di 2,6 kg con il regime insulinico basale-bolus, con una differenza calcolata in base al trattamento di ₋3,57 kg (intervallo di confidenza del 95 %: ₋4,19; ₋2,95). La percentuale di pazienti con ipoglicemia grave o ipoglicemia sintomatica confermata era del 19,8 % nel gruppo del medicinale Xaltofi® e del 52,6 % nel gruppo del regime insulinico basale-bolus, con un rapporto di incidenza calcolato pari a 0,11 (IC 95 %: 0,08−0,17). La dose giornaliera totale di insulina alla fine dello studio era di 40 unità nei pazienti che assumevano Xaltofi® e di 84 unità (52 unità di insulina basale e 32 unità di insulina bolus) nei pazienti che ricevevano il regime insulinico basale-bolus.

Sicurezza cardiovascolare

Non sono stati condotti studi sugli esiti cardiovascolari del medicinale Xaltofi®.

Liraglutide

Lo studio "Results of the Evaluation of Cardiovascular Outcomes with Liraglutide in Type 2 Diabetes" (LEADER) è stato uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco. 9340 pazienti sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con liraglutide (4668 pazienti) o placebo (4672 pazienti), con entrambi i gruppi che ricevevano il trattamento aggiuntivo alla terapia standard che influenzava i livelli di HbA1c e i fattori di rischio cardiovascolare (CV). Informazioni sugli esiti primari o sullo stato di salute alla fine dello studio sono state ottenute per il 99,7 % e il 99,6 % dei partecipanti allo studio, randomizzati rispettivamente ai gruppi di liraglutide o placebo. La durata del periodo di osservazione è stata di almeno 3,5 anni e fino a 5 anni. La coorte dello studio includeva pazienti di età ≥ 65 anni (n = 4329) e ≥ 75 anni (n = 836), e pazienti con compromissione renale lieve (n = 3907), moderata (n = 1934) o grave (n = 224). L'età media dei pazienti era di 64 anni e l'IMC (indice di massa corporea) medio era di 32,5 kg/m². La durata media della malattia diabetica era di 12,8 anni.

L'endpoint primario dello studio era il tempo dalla randomizzazione fino al primo evento cardiovascolare serio (CVSE), ovvero morte per patologia CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. L'uso di liraglutide ha mostrato risultati superiori nel prevenire CVSE rispetto al placebo (vedi figura 6).

Fig. 6. Diagramma dei dati dell'analisi degli eventi cardiovascolari di singoli tipi. Popolazione di pazienti con set completo di dati per l'analisi.

Con l'uso di liraglutide rispetto al placebo, aggiunti alla terapia standard, si è osservata una riduzione dei livelli di HbA1c dall'inizio dello studio fino al 36° mese di trattamento [₋1,16 % rispetto a ₋0,77 %; differenza calcolata tra i gruppi di trattamento ₋0,40 % (₋0,45; ₋0,34)].

Insulina degludec

Lo studio "DEVOTE" è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, focalizzato su eventi specifici, della durata di 2 anni, volto a confrontare la sicurezza cardiovascolare dell'insulina degludec con quella dell'insulina glargina (100 UI/ml) in 7637 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari.

L'endpoint primario dello studio era il tempo dalla randomizzazione fino al primo verificarsi di uno dei tre eventi cardiovascolari seri (CVSE), definiti come morte per patologia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. Questo studio era pianificato come studio dimostrativo di non maggior rischio di CVSE con l'insulina degludec rispetto all'insulina glargina, con una soglia predefinita del rapporto di rischio (RR) pari a 1,3. È stata confermata la sicurezza cardiovascolare dell'insulina degludec rispetto all'insulina glargina [RR: 0,91 (0,78; 1,06)] (vedi figura 7).

Nei due gruppi di trattamento, il livello di HbA1c all'inizio dello studio era dell'8,4 % e dopo 2 anni era del 7,5 % con l'uso sia di insulina degludec che di insulina glargina.

N – numero di pazienti con il primo evento confermato dal comitato EAC, verificatosi durante lo studio.

% – percentuale di pazienti con il primo evento confermato dal comitato EAC, rispetto al numero totale di pazienti randomizzati.

EAC – comitato di valutazione esperta.

C-c – cardiovascolare.

IM – infarto miocardico.

IC – intervallo di confidenza del 95 %.

Fig. 7. Diagramma dei dati dell'analisi dell'endpoint composto CVSE, costituito da tre componenti e singoli endpoint cardiovascolari nello studio "DEVOTE".

Secrezione di insulina / funzione delle cellule beta

Rispetto all'insulina degludec, Xaltofi® migliora la funzione delle cellule beta, come dimostrato dai risultati misurati nel modello di omeostasi per la valutazione della funzione delle cellule beta. Un miglioramento della secrezione di insulina rispetto all'insulina degludec è stato dimostrato dopo 52 settimane di trattamento in 260 pazienti con diabete di tipo 2 in uno studio con pasto standardizzato. Dati dopo 52 settimane di trattamento non sono disponibili.

Pressione arteriosa

In pazienti con controllo glicemico inadeguato con metformina in monoterapia o in combinazione con pioglitazone, Xaltofi® ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica media di 1,8 mmHg rispetto a una riduzione di 0,7 mmHg con insulina degludec e di 2,7 mmHg con liraglutide. In pazienti con controllo inadeguato con sulfonilurea in monoterapia o in combinazione con metformina, tale riduzione è stata di 3,5 mmHg con il medicinale Xaltofi® e di 3,2 mmHg con placebo. La differenza non era statisticamente significativa. In tre studi con pazienti con controllo glicemico inadeguato con insulina basale, la pressione arteriosa sistolica è diminuita di 5,4 mmHg con il medicinale Xaltofi® e di 1,7 mmHg con insulina degludec, con una differenza calcolata statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento di ₋3,71 mmHg (p = 0,0028); la pressione arteriosa è diminuita di 3,7 mmHg con il medicinale Xaltofi® rispetto a 0,2 mmHg con insulina degludec, con una differenza calcolata statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento di ₋3,57 mmHg (p < 0,001), e di 4,5 mmHg con il medicinale Xaltofi® rispetto a 1,16 mmHg con insulina glargina 100 UI/ml in combinazione con insulina aspart, con una differenza calcolata statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento di ₋3,70 mmHg (p = 0,0003).

Farmacocinetica

In generale, la farmacocinetica dell'insulina degludec e della liraglutide con l'uso del medicinale Xaltofi® non differisce clinicamente da quella osservata quando vengono somministrate come iniezioni separate.

Di seguito sono riportate informazioni sulle proprietà farmacocinetiche del medicinale Xaltofi®; se non specificato diversamente, i dati presentati si riferiscono all'uso separato di insulina degludec o liraglutide.

Assorbimento

L'esposizione totale all'insulina degludec è stata simile dopo la somministrazione del medicinale Xaltofi® e dopo la somministrazione di insulina degludec da sola, mentre la sua Cmax era superiore del 12 %. L'esposizione totale alla liraglutide è stata simile dopo la somministrazione del medicinale Xaltofi® e dopo la somministrazione di liraglutide da sola, mentre la sua Cmax era inferiore del 23 %. Tale differenza è considerata clinicamente non significativa, poiché la dose iniziale del medicinale Xaltofi® e le sue successive modifiche sono determinate individualmente in base al livello glicemico obiettivo del singolo paziente.

L'analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato che l'esposizione all'insulina degludec e alla liraglutide aumenta proporzionalmente alla dose del medicinale Xaltofi® nell'intera gamma di dosi.

Il profilo farmacocinetico del medicinale Xaltofi® consente la somministrazione una volta al giorno, con la concentrazione di regime raggiunta per l'insulina degludec e la liraglutide dopo 2−3 giorni di somministrazione quotidiana.

Distribuzione

L'insulina degludec e la liraglutide si legano fortemente alle proteine plasmatiche (> 99 % e > 98 % rispettivamente).

Metabolismo

Insulina degludec

La degradazione dell'insulina degludec avviene in modo simile a quella dell'insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.

Liraglutide

Entro 24 ore dalla somministrazione di una dose singola di liraglutide marcato con [3H] a volontari sani, il componente principale del farmaco nel plasma rimaneva il liraglutide inalterato. Sono stati identificati due metaboliti secondari nel plasma (≤ 9 % e ≤ 5 % della dose totale radioattiva marcata nel plasma). Il liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni, e nessun organo specifico rappresenta la via principale di eliminazione dal corpo.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dell'insulina degludec è di circa 25 ore, e quella della liraglutide è di circa 13 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

I risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati di pazienti adulti di età fino a 83 anni che assumevano Xaltofi® hanno mostrato che l'età del paziente non influisce clinicamente in modo significativo sulla farmacocinetica del medicinale Xaltofi®.

Sesso

I risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati hanno mostrato che il sesso del paziente non influisce clinicamente in modo significativo sulla farmacocinetica del medicinale Xaltofi®.

Origine etnica

I risultati dell'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati di pazienti delle etnie europea, africana, indiana, asiatica e ispanica hanno mostrato che l'origine etnica del paziente non influisce clinicamente in modo significativo sulla farmacocinetica del medicinale Xaltofi®.

Compromissione renale

Insulina degludec

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'insulina degludec tra volontari sani e pazienti con compromissione renale.

Liraglutide

Nei pazienti con compromissione renale, l'esposizione alla liraglutide era inferiore rispetto a quella osservata in soggetti con funzione renale normale. Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CrCl) 50–80 ml/min), moderata (CrCl 30–50 ml/min), grave (CrCl < 30 ml/min) e in stadio terminale della malattia renale in emodialisi, si è osservata una riduzione dell'esposizione alla liraglutide rispettivamente del 33 %, 14 %, 27 % e 26 %.

Inoltre, in uno studio clinico della durata di 26 settimane in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale di grado moderato (CrCl 30−59 ml/min), l'esposizione alla liraglutide era del 26 % inferiore rispetto a quella osservata in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con funzione renale normale o compromissione renale lieve inclusi in un altro studio.

Compromissione epatica

Insulina degludec

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell'insulina degludec tra volontari sani e pazienti con compromissione epatica.

Liraglutide

La farmacocinetica della liraglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica in uno studio con dosi singole. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, l'esposizione alla liraglutide era inferiore del 13−23 % rispetto a quella dei volontari sani. Nei pazienti con compromissione epatica grave (> 9 punti secondo la scala di Child-Pugh), l'esposizione era significativamente inferiore (44 %).

Bambini

Non sono stati condotti studi sull'uso del medicinale Xaltofi® in bambini (età inferiore ai 18 anni).

Dati preclinici di sicurezza

Il programma di sviluppo preclinico di insulina degludec / liraglutide ha incluso studi fondamentali di tossicità combinata della durata fino a 90 giorni su un'unica specie animale adeguata (ratti Wistar), al fine di ottenere dati a sostegno del programma di sviluppo clinico del medicinale. La tollerabilità locale è stata valutata in conigli e maiali.

Gli studi di tossicità con dosi ripetute hanno mostrato che i dati preclinici di sicurezza non indicano problemi di sicurezza per l'uomo.

Le reazioni tissutali nel sito di iniezione del medicinale, osservate in due studi su conigli e maiali rispettivamente, erano limitate a infiammazioni di grado lieve.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità, mutagenicità o alterazione della fertilità con la combinazione di insulina degludec e liraglutide. I dati riportati di seguito sono stati ottenuti da studi con insulina degludec e liraglutide somministrati separatamente.

Insulina degludec

Gli studi preclinici di sicurezza farmacologica, tossicità con dosi ripetute, potenziale cancerogenicità e tossicità riproduttiva non hanno evidenziato minacce per la sicurezza umana.

Il rapporto tra attività mitogenica e metabolica dell'insulina degludec non differisce da quello dell'insulina umana.

Liraglutide

Gli studi preclinici di sicurezza farmacologica, tossicità con dosi ripetute e genotossicità non hanno evidenziato minacce per l'uomo. Durante studi di cancerogenicità di 2 anni in ratti e topi, si è osservata la formazione di tumori non letali delle cellule C della tiroide. Non è stata identificata una dose senza effetti avversi osservabili nei ratti. Tali tumori non sono stati osservati in scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nell'uso del medicinale in roditori sono dovuti a un meccanismo specifico non genotossico che coinvolge i recettori del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. È probabile che la rilevanza di tali risultati per l'uomo sia bassa, ma non può essere esclusa completamente. Non sono stati osservati altri tumori correlati al trattamento.

Negli esperimenti sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto sulla fertilità, ma con le dosi più elevate si è osservato un lieve aumento della mortalità embrionale precoce. L'uso di liraglutide nel periodo medio della gravidanza ha portato a una riduzione del peso corporeo delle femmine e a un rallentamento dello sviluppo fetale con effetti incerti sulle coste nei ratti e con anomalie scheletriche nei conigli. Con la dose più alta di liraglutide nei ratti, si è osservato un rallentamento della crescita dei neonati, che persisteva anche dopo lo svezzamento. Non è noto se tale rallentamento della crescita nei ratti sia dovuto a una riduzione dell'assunzione di latte materno a causa dell'effetto diretto del GLP-1 o a una riduzione della produzione di latte nelle madri a causa di un minore apporto calorico.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Xaltofi® è indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato, per migliorare il controllo glicemico, in aggiunta alla dieta, all’esercizio fisico e ad altri medicinali orali antidiabetici.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione degli eccipienti.

Precauzioni particolari di sicurezza

La penna preriempita è destinata all’uso con aghi monouso NovoTwist® o NovoFine® con lunghezza fino a 8 mm e calibro 32G.

La penna preriempita è destinata esclusivamente all’uso individuale.

Xaltofi® non deve essere utilizzato se la soluzione non è limpida e incolore.

Xaltofi® non deve essere utilizzato se è stato congelato.

Per ogni iniezione deve essere utilizzato sempre un ago nuovo. Gli aghi usati non devono essere riutilizzati. Dopo ogni iniezione il paziente deve smaltire l’ago usato.

In caso di ostruzione dell’ago, il paziente deve seguire le raccomandazioni riportate di seguito.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Vedere le istruzioni dettagliate per l’uso della penna fornite insieme al medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazione farmacodinamica

Non sono stati condotti studi sull’interazione di Xaltofi® con altri farmaci.

Diversi agenti possono alterare il metabolismo del glucosio e potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di Xaltofi®.

Agenti che possono ridurre il fabbisogno di Xaltofi®: farmaci antidiabetici, inibitori della monoaminossidasi (MAO), beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfamidici.

Agenti che possono aumentare il fabbisogno di Xaltofi®: contraccettivi orali, tiazidici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo.

I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi di ipoglicemia.

Octreotide/lanreotide possono aumentare o ridurre il fabbisogno di Xaltofi®.

L’alcol può potenziare o attenuare l’effetto ipoglicemizzante di Xaltofi®.

Interazione farmacocinetica

Dati ottenuti da studi in vitro indicano che la probabilità di interazioni farmacocinetiche con farmaci il cui metabolismo dipende dal CYP o dal legame alle proteine plasmatiche è molto bassa sia per il liraglutide che per l’insulina degludec.

Il lieve ritardo dello svuotamento gastrico osservato con il liraglutide può influenzare l’assorbimento di farmaci orali somministrati contemporaneamente. Tuttavia, gli studi sull’interazione non hanno evidenziato un ritardo clinicamente significativo nell’assorbimento.

Warfarin e altri derivati delle cumarine

Non sono stati condotti studi sull’interazione. Non si può escludere la possibilità di un’interazione clinicamente significativa con principi attivi poco solubili o con principi attivi con un indice terapeutico ristretto, come il warfarin. Nei pazienti che assumono warfarin o altri derivati delle cumarine, si raccomanda un monitoraggio più frequente del RIN (Rapporto Internazionale Normalizzato) dopo l’inizio del trattamento con Xaltofi®.

Paracetamolo

Il liraglutide non ha modificato l’esposizione totale al paracetamolo dopo somministrazione di una dose singola da 1000 mg. La Cmax (concentrazione massima) del paracetamolo è diminuita del 31% e la mediana del tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) è aumentata di 15 minuti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di liraglutide quando somministrato contemporaneamente al paracetamolo.

Atorvastatina

Il liraglutide non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione totale all’atorvastatina dopo somministrazione singola di atorvastatina 40 mg. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente al liraglutide. Quando atorvastatina e liraglutide sono somministrati contemporaneamente, la Cmax di atorvastatina diminuisce del 38% e la mediana del tmax aumenta da 1 a 3 ore.

Griseofulvina

Il liraglutide non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione totale alla griseofulvina dopo somministrazione singola di griseofulvina 500 mg. La Cmax di griseofulvina aumenta del 37%, mentre la mediana del tmax rimane invariata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di griseofulvina né di altre sostanze con scarsa solubilità e alta permeabilità.

Digossina

La somministrazione singola di digossina 1 mg contemporaneamente al liraglutide ha determinato una riduzione dell’AUC (area sotto la curva) della digossina del 16%; la Cmax è diminuita del 31%. La mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) della digossina è aumentata da 1 a 1,5 ore. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di digossina.

Lisinopril

La somministrazione singola di lisinopril 20 mg contemporaneamente al liraglutide ha determinato una riduzione dell’AUC del lisinopril del 15%; la Cmax è diminuita del 27%. Con l’uso del liraglutide, la mediana del tmax del lisinopril aumenta da 6 a 8 ore. Alla luce di questi risultati, non è necessario alcun aggiustamento della dose di lisinopril.

Contraccettivi orali

Il liraglutide ha determinato una riduzione della Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13% dopo somministrazione di una dose singola di ciascuno di questi contraccettivi orali. L’uso del liraglutide ha determinato una riduzione del tmax di entrambe le sostanze di 1,5 ore. Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione totale né all’etinilestradiolo né al levonorgestrel. Pertanto, si prevede che l’effetto contraccettivo non sia compromesso quando i contraccettivi orali sono somministrati contemporaneamente al liraglutide.

Caratteristiche particolari di impiego

Xaltofi® non deve essere utilizzato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 né per il trattamento del chetoacidosi diabetica.

Ipo glicemia

Se la dose del medicinale Xaltofi® è superiore a quella necessaria, può svilupparsi ipoglicemia. La mancata assunzione di cibo o un'attività fisica intensa imprevista possono portare allo sviluppo di ipoglicemia. Quando Xaltofi® viene utilizzato in associazione con farmaci sulfonilureici, il rischio di ipoglicemia può essere ridotto riducendo la dose del farmaco sulfonilureico. La presenza di malattie concomitanti renali, epatiche o che interessano le ghiandole surrenal i, l'ipofisi o la tiroide può richiedere una modifica della dose di Xaltofi®. Nei pazienti con un significativo miglioramento del controllo glicemico (ad esempio, intensificazione della terapia) può verificarsi un cambiamento nei sintomi premonitori abituali di ipoglicemia, di cui i pazienti devono essere informati. In pazienti con diabete di lunga durata, i sintomi premonitori abituali di ipoglicemia (vedi sezione «Effetti indesiderati») possono scomparire. L'azione prolungata del medicinale Xaltofi® può causare un prolungamento del tempo necessario per correggere l'ipoglicemia.

Iperglicemia

L'assunzione di dosi inadeguate e/o l'interruzione della terapia antidiabetica possono portare allo sviluppo di iperglicemia e, possibilmente, alla comparsa di coma iperosmolare. In caso di interruzione del trattamento con Xaltofi®, è necessario assicurarsi che vengano seguite le istruzioni per l'uso di alternative terapie antidiabetiche. Inoltre, lo sviluppo di malattie concomitanti, specialmente infezioni, può portare allo sviluppo di iperglicemia e quindi aumentare il fabbisogno di terapia antidiabetica. I primi sintomi dell'iperglicemia si sviluppano generalmente gradualmente nel corso di alcune ore o giorni. Essi includono sete, aumento della frequenza urinaria, nausea, vomito, sonnolenza, iperemia e secchezza della cute, secchezza della bocca, perdita di appetito e odore di acetone dall’alito.

In caso di iperglicemia grave, si deve considerare la possibilità di utilizzare insulina ad azione rapida. In assenza di trattamento, i sintomi iperglicemici possono infine portare a coma iperosmolare / chetoacidosi diabetica, che possono essere potenzialmente letali.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

I pazienti devono essere istruiti sull'importanza di cambiare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. L'iniezione in aree con tali reazioni comporta un potenziale rischio di assorbimento ritardato dell'insulina e di peggioramento del controllo glicemico. Sono stati riportati casi di ipoglicemia dopo un'improvvisa modifica del sito di iniezione da un'area affetta a una non affetta. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio della glicemia dopo il passaggio da un sito di iniezione affetto a uno non affetto e di correggere la dose dei farmaci antidiabetici.

Uso concomitante di pioglitazone con preparati insulinici

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca con l'uso di pioglitazone in combinazione con preparati insulinici, specialmente in pazienti con fattori di rischio per insufficienza cardiaca congestizia. Questo aspetto deve essere considerato quando si prescrive la combinazione di pioglitazone con il medicinale Xaltofi®. Durante l'uso di questa terapia combinata, è necessario monitorare il paziente per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso corporeo e edemi. In caso di peggioramento della funzionalità cardiaca, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto.

Disturbi della vista

Un'intensificazione della terapia con insulina, componente di Xaltofi®, con rapido miglioramento del controllo glicemico può essere associata a un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, ma un miglioramento prolungato del controllo glicemico riduce il rischio di progressione della retinopatia diabetica.

Formazione di anticorpi

L'uso del medicinale Xaltofi® può causare la formazione di anticorpi contro l'insulina degludec e/o il liraglutide. Raramente, la presenza di tali anticorpi può richiedere un aggiustamento della dose di Xaltofi® per prevenire l'insorgenza di iper- o ipoglicemia. In un numero molto ridotto di pazienti, il trattamento con Xaltofi® ha causato la formazione di anticorpi specifici per l'insulina degludec, anticorpi incrociati per l'insulina umana o anticorpi per il liraglutide. La formazione di anticorpi non è stata associata a una riduzione dell'efficacia del medicinale Xaltofi®.

Pancreatite acuta

Durante l'uso di agonisti del recettore GLP-1, incluso il liraglutide, sono stati osservati casi di pancreatite acuta. Ai pazienti devono essere illustrati i sintomi tipici di pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite, il trattamento con Xaltofi® deve essere interrotto; se la diagnosi di pancreatite acuta viene confermata, il trattamento con Xaltofi® non deve essere ripreso.

Effetti indesiderati sulla tiroide

Negli studi clinici con l'uso di agonisti del recettore GLP-1, incluso il liraglutide, sono stati riportati casi di effetti indesiderati sulla tiroide (come gozzo), specialmente in pazienti con patologia tiroidea preesistente. Per questo motivo, Xaltofi® deve essere utilizzato con cautela in tali pazienti.

Malattia infiammatoria intestinale e gastroparesi diabetica

Non esiste esperienza nell'uso di Xaltofi® in pazienti con malattia infiammatoria intestinale o gastroparesi diabetica. Per questo motivo, l'uso di Xaltofi® non è raccomandato in questi pazienti.

Disidratazione

Negli studi clinici con l'uso di agonisti del recettore GLP-1, incluso il liraglutide contenuto in Xaltofi®, sono stati riportati casi di segni e sintomi di disidratazione, compresi disturbi della funzione renale e insufficienza renale acuta. I pazienti che assumono Xaltofi® devono essere informati del rischio di disidratazione associato agli effetti indesiderati gastrointestinali e della necessità di adottare misure per prevenire l'ipovolemia.

Prevenzione dell'uso errato del medicinale

I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l'etichetta dello stilo-penna prima di ogni iniezione, per evitare un uso accidentale di Xaltofi® al posto di altri farmaci antidiabetici iniettabili.

I pazienti devono verificare visivamente sul contatore dello stilo-penna la quantità di unità della dose prelevata. Pertanto, condizione necessaria affinché i pazienti possano autoiniettarsi il medicinale è la loro capacità di leggere i numeri sul contatore della dose. I pazienti non vedenti o con vista ridotta devono essere istruiti a utilizzare sempre l'aiuto/sostegno di persone vedenti che sappiano usare correttamente lo strumento per l'iniezione di insulina.

Per prevenire errori di dosaggio e potenziali sovradosaggi, i pazienti e i professionisti sanitari non devono mai usare un altro siringa per prelevare il medicinale dal cartuccia della penna preriempita.

In caso di ostruzione dell'ago, il paziente deve seguire le raccomandazioni riportate nel foglietto illustrativo dello stilo-penna.

Categorie di pazienti non incluse negli studi

Non sono stati condotti studi sulla transizione dalla terapia con insulina basale a dosi < 20 e > 50 unità al trattamento con Xaltofi®.

Non esiste esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA); pertanto, l'uso di Xaltofi® in questi pazienti non è raccomandato.

Xaltofi® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto questo medicinale è considerato praticamente privo di sodio.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto utilizzato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non esiste esperienza clinica sull'uso di Xaltofi®, insulina degludec o liraglutide in donne in gravidanza. Se una paziente desidera rimanere incinta o diventa incinta, il trattamento con Xaltofi® deve essere interrotto.

Gli studi sulla riproduzione in animali con insulina degludec non hanno evidenziato differenze tra insulina degludec e insulina umana riguardo a embriotossicità e teratogenicità. Gli studi sugli animali con liraglutide hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedi «Dati di sicurezza preclinici» sopra). Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non esiste esperienza clinica sull'uso di Xaltofi® durante l’allattamento. Non è noto se l'insulina degludec o il liraglutide passino nel latte materno. A causa della mancanza di esperienza, Xaltofi® non deve essere usato durante l’allattamento.

Negli studi sugli animali, l'insulina degludec è passata nel latte; la sua concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un basso livello di passaggio del liraglutide e dei suoi metaboliti strutturalmente simili nel latte. Gli studi preclinici con liraglutide hanno evidenziato un rallentamento del crescita neonatale nei ratti allattati (vedi «Dati di sicurezza preclinici» sopra).

Fertilità

Non esiste esperienza clinica sull'uso di Xaltofi® in relazione alla fertilità.

Gli studi sugli animali con insulina degludec non hanno evidenziato alcun effetto indesiderato sulla fertilità. A parte una lieve riduzione del numero di embrioni vitali, gli studi sugli animali con liraglutide non hanno evidenziato alcun effetto dannoso sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

In caso di ipoglicemia, la capacità del paziente di concentrarsi e la velocità di reazione possono essere compromesse. Ciò può rappresentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari).

Ai pazienti deve essere raccomandato di adottare misure specifiche per prevenire l'insorgenza di ipoglicemia durante la guida. Ciò è particolarmente importante per quei pazienti che presentano riduzione o assenza della percezione dei segni premonitori di ipoglicemia o che hanno episodi frequenti di ipoglicemia. In tali casi, si deve considerare l'opportunità di guidare veicoli.

Modalità e dosaggio

Dosaggio

Il medicinale Xaltofi® viene somministrato per via sottocutanea una volta al giorno. Xaltofi® può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, preferibilmente sempre alla stessa ora.

La dose di Xaltofi® viene stabilita in base alle esigenze individuali del paziente. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico mediante aggiustamenti della dose in funzione dei livelli di glucosio nel plasma a digiuno.

Potrebbe essere necessario modificare la dose in caso di variazioni dell’attività fisica o dell’abitudinario regime alimentare del paziente, oppure in presenza di malattie concomitanti.

Ai pazienti che dimenticano di somministrare tempestivamente la dose, si raccomanda di effettuare l’iniezione non appena se ne ricordano, per poi riprendere il consueto schema di somministrazione giornaliero. L’intervallo tra due iniezioni deve essere sempre di almeno 8 ore. Questo vale anche nei casi in cui non sia possibile somministrare il farmaco alla stessa ora ogni giorno.

Il medicinale Xaltofi® viene somministrato in "passi di dose". Ogni passo di dose contiene 1 unità di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide. La penna preriempita consente di somministrare da uno a cinquanta passi di dose in una singola iniezione, aumentando progressivamente la dose di un passo alla volta. La dose massima giornaliera di Xaltofi® è di 50 passi di dose (50 unità di insulina degludec e 1,8 mg di liraglutide). Il contatore sulla penna indica il numero di passi di dose.

Aggiunta a farmaci orali ipoglicemizzanti

La dose iniziale raccomandata di Xaltofi® è di 10 passi di dose (10 unità di insulina degludec e 0,36 mg di liraglutide).

Xaltofi® può essere utilizzato in aggiunta ai farmaci ipoglicemizzanti già in uso. Quando Xaltofi® viene somministrato contemporaneamente a un sulfonilurea, si raccomanda di ridurre la dose di quest’ultima (vedere la sezione «Particolari avvertenze»).

Passaggio dalla terapia con agonisti del recettore del GLP-1

Prima di iniziare il trattamento con Xaltofi®, l’uso di agonisti del recettore del GLP-1 deve essere interrotto. Quando si passa dalla terapia con un agonista del recettore del GLP-1, la dose iniziale raccomandata di Xaltofi® è di 16 passi di dose (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non si deve superare la dose iniziale raccomandata. Nel passaggio da un trattamento con un agonista del recettore del GLP-1 a lunga durata d’azione (ad esempio somministrato una volta alla settimana), si deve tenere conto del suo effetto prolungato. Il trattamento con Xaltofi® deve essere iniziato nel momento in cui era prevista la somministrazione dell’agonista del recettore del GLP-1 a lunga durata. Si raccomanda un monitoraggio attento dei livelli glicemici durante tale passaggio e nelle successive settimane.

Passaggio da una terapia insulinica contenente insulina basale

Prima di iniziare il trattamento con Xaltofi®, qualsiasi regime di terapia insulinica deve essere interrotto. Quando si passa da un altro regime di terapia insulinica contenente insulina basale, la dose iniziale raccomandata di Xaltofi® è di 16 passi di dose (16 unità di insulina degludec e 0,6 mg di liraglutide) (vedere le sezioni «Particolari avvertenze» e «Farmacocinetica»). Non si deve superare la dose iniziale raccomandata, anche se in singoli casi la dose può essere ridotta per prevenire episodi di ipoglicemia. Si raccomanda un monitoraggio attento dei livelli glicemici durante tale passaggio e nelle successive settimane.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Xaltofi® può essere utilizzato nei pazienti anziani. Si raccomanda un monitoraggio più attento dei livelli glicemici e un aggiustamento della dose su base individuale.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, si raccomanda un monitoraggio più rigoroso dei livelli glicemici e un aggiustamento individuale della dose. L’uso di Xaltofi® non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale terminale (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica. Xaltofi® può essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Si raccomanda un monitoraggio più rigoroso dei livelli glicemici e un aggiustamento individuale della dose.

L’uso di Xaltofi® non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave a causa della presenza di liraglutide (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pediatria. Non sono disponibili dati sull’uso di Xaltofi® nei bambini.

Modalità di somministrazione

Xaltofi® è destinato esclusivamente alla somministrazione sottocutanea. Non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Xaltofi® viene somministrato per via sottocutanea mediante iniezione nella coscia, nella spalla o nell’addome. Per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedere le sezioni «Particolari avvertenze» e «Effetti indesiderati»), è necessario cambiare regolarmente il sito di iniezione, anche all’interno della stessa area di somministrazione. Per ulteriori istruzioni sull’uso del medicinale, si rimanda alla sezione «Misure precauzionali particolari».

Non è consentito aspirare il contenuto della cartuccia della penna preriempita con un ago e una siringa (vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

I pazienti devono essere istruiti a utilizzare sempre un ago nuovo. Il riutilizzo degli aghi per insulina aumenta il rischio di occlusione, che può portare alla somministrazione di una dose insufficiente o eccessiva del medicinale. In caso di occlusione dell’ago, il paziente deve seguire le raccomandazioni riportate nel foglietto illustrativo della penna (vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

Ulteriori informazioni sui risultati degli studi clinici con combinazioni di altri farmaci, sull’impatto sul controllo glicemico e sull’uso in diverse popolazioni di pazienti sono riportate nelle sezioni «Particolari avvertenze», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica».

Istruzioni per l’uso della penna preriempita con Xaltofi® 100 UI/ml + 3,6 mg/ml, soluzione iniettabile

Leggere attentamente queste istruzioni prima di utilizzare la penna preriempita con Xaltofi®.

Non usare la penna finché il medico o l’infermiere non le avranno spiegato come usarla correttamente.

Inizi controllando l’etichettatura della sua penna per assicurarsi che contenga effettivamente Xaltofi® 100 UI/ml + 3,6 mg/ml, quindi esamini attentamente le illustrazioni seguenti per familiarizzare con le diverse parti della sua penna e dell’ago.

Se è cieco o ha problemi alla vista e non riesce a leggere i numeri sul contatore della dose, non usi questa penna senza l’aiuto di un’altra persona. Chieda aiuto a una persona con vista normale che abbia imparato a usare correttamente la penna preriempita con Xaltofi®.

Xaltofi® è un medicinale contenente insulina degludec e liraglutide. Xaltofi® viene somministrato in "passi di dose". Ogni passo di dose contiene 1 unità di insulina degludec e 0,036 mg di liraglutide.

La sua penna preriempita è dotata di un selettore della dose. Contiene 3 ml di Xaltofi® in forma di soluzione. La penna permette di somministrare le seguenti dosi:

• un passo di dose;
• fino a un massimo di 50 passi di dose (corrispondenti a 50 unità di insulina degludec + 1,8 mg di liraglutide).

La sua penna consente di somministrare la dose in incrementi di un singolo passo di dose.

Non riconti la sua dose. Il numero di passi di dose selezionato corrisponde esattamente al numero visualizzato sul contatore della dose della penna.

La sua penna è progettata per essere utilizzata con aghi monouso NovoTwist® o NovoFine® con lunghezza fino a 8 mm e calibro 32G. Gli aghi non sono inclusi nella confezione.

Importante!

Presti particolare attenzione alle note contrassegnate da questo simbolo, poiché sono fondamentali per l’uso sicuro della penna.

Pediatria

Il medicinale non deve essere utilizzato in pediatria. Non esiste esperienza nell'uso del medicinale Xaltofi® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo al sovradosaggio con il medicinale Xaltofi® sono limitate.

Se un paziente assume una dose di medicinale Xaltofi® superiore a quella necessaria, potrebbe sviluppare ipoglicemia:

• l'ipoglicemia di lieve entità può essere trattata assumendo glucosio per via orale o altri prodotti contenenti zucchero. Pertanto, si raccomanda ai pazienti di tenere sempre con sé prodotti contenenti zucchero;
• in caso di episodi di ipoglicemia grave, quando il paziente non è in grado di aiutare se stesso, può essere somministrato da una persona opportunamente istruita glucagone per via intramuscolare, sottocutanea o intranasale oppure glucosio per via endovenosa da parte di un professionista sanitario. È necessario somministrare glucosio anche per via endovenosa se il paziente non risponde al glucagone entro 10-15 minuti. Dopo il ripristino della coscienza, si raccomanda al paziente di assumere carboidrati per via orale al fine di prevenire il ricorrere dell'ipoglicemia.

Effetti indesiderati

Alla partecipazione al programma clinico di sviluppo del medicinale Xaltofi® hanno preso parte circa 1900 pazienti che assumevano Xaltofi®.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con il medicinale Xaltofi® sono stati ipoglicemia ed effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale (vedere sotto "Descrizione di specifici effetti indesiderati").

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale Xaltofi®. Sono elencati per apparato/organosistema e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5

Effetti indesiderati osservati negli studi controllati di fase 3

† Per le reazioni avverse note dall'esperienza post-marketing, vedere la sezione «Descrizione di reazioni avverse specifiche».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Ipoglicemia

L'ipoglicemia può svilupparsi se il dosaggio del medicinale Xaltofi® è più elevato del necessario. La forma grave di ipoglicemia può portare a perdita di coscienza e/o convulsioni e causare disturbi temporanei o permanenti della funzione cerebrale o addirittura la morte. I sintomi dell'ipoglicemia di solito insorgono improvvisamente. Possono includere sudorazione fredda, pallore e freddolosità cutanea, affaticamento, agitazione o tremore, sensazione di ansia, stanchezza o debolezza insolita, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni. Per quanto riguarda la frequenza di episodi di ipoglicemia, vedere la sezione «Farmacodinamica».

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche con l'uso del medicinale Xaltofi®, manifestate con segni e sintomi come orticaria (nello 0,3% dei pazienti che assumevano Xaltofi®), eruzioni cutanee (0,7%), prurito (0,5%) e/o edema facciale (0,2%). Durante il periodo post-commercializzazione con liraglutide sono stati riportati diversi casi di reazioni anafilattiche accompagnate da sintomi aggiuntivi come ipotensione, palpitazioni intense, dispnea e gonfiore. Le reazioni anafilattiche possono essere potenzialmente letali.

Reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale

Le reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale possono verificarsi più frequentemente all'inizio del trattamento con il medicinale Xaltofi®. Generalmente si attenuano nel giro di alcuni giorni o settimane proseguendo il trattamento. La nausea è stata osservata nel 7,8% dei pazienti, nella maggior parte dei casi in forma transitoria. La percentuale di pazienti che ha riportato nausea in qualsiasi momento durante il trattamento era inferiore al 4% settimanale. Diarrea e vomito sono stati registrati rispettivamente nel 7,5% e nel 3,9% dei pazienti. La frequenza di nausea e diarrea è stata classificata come «comune» con l'uso di Xaltofi® e «molto comune» con l'uso di liraglutide. Inoltre, in quasi il 3,6% dei pazienti che assumevano Xaltofi® sono stati osservati costipazione, dispepsia, gastrite, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione addominale, eruttazione, meteorismo e riduzione dell'appetito.

Reazioni nel sito di iniezione

Nel 2,6% dei pazienti che assumevano Xaltofi® sono state osservate reazioni nel sito di iniezione (compresi ematoma, dolore, emorragia, eritema, noduli, gonfiore, decolorazione, prurito, iperemia e indurimento nel sito di iniezione). Generalmente queste reazioni erano di lieve entità, transitorie e scomparivano di solito proseguendo il trattamento.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Nel sito di iniezione può verificarsi lipodistrofia (compresa lipogenerosi, lipoatrofia) e amiloidosi cutanea, che ritarda l'assorbimento dell'insulina dal sito di iniezione. La rotazione costante del sito di iniezione all'interno di una stessa area di somministrazione del medicinale contribuisce a ridurre il rischio o prevenire tali reazioni (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Aumento della frequenza cardiaca

Negli studi clinici con il medicinale Xaltofi® è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca di 2-3 battiti al minuto rispetto ai valori basali. Nello studio «LEADER» con liraglutide (componente di Xaltofi®) non è stato osservato un effetto a lungo termine clinicamente significativo dell'aumento della frequenza cardiaca sul rischio di eventi cardiovascolari (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Segnalazione di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale

La segnalazione di reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità

2 anni.

Dopo il primo utilizzo, il medicinale può essere conservato per 21 giorni a una temperatura non superiore a 30 °C. Il medicinale deve essere eliminato dopo 21 giorni dal primo utilizzo.

Condizioni di conservazione

Prima del primo utilizzo: conservare in frigorifero (a una temperatura di 2–8 °C). Conservare lontano dal congelatore. Non congelare. Per proteggere dall'esposizione alla luce solare, conservare la penna preriempita con il tappo applicato.

Dopo il primo utilizzo: conservare a una temperatura non superiore a 30 °C oppure in frigorifero (a una temperatura di 2–8 °C). Non congelare. Per proteggere dall'esposizione alla luce solare, conservare la penna preriempita con il tappo applicato.

Per le condizioni di conservazione dopo il primo utilizzo, vedere la sezione «Durata della validità».

Incompatibilità

L'aggiunta di sostanze al medicinale Xaltofi® può causare la degradazione dei suoi principi attivi.

Il medicinale Xaltofi® non deve essere aggiunto a soluzioni per infusione.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione

3 ml di soluzione in una cartuccia (vetro di tipo I) con stantuffo (in halobutile) e tappo (in halobutile/poliossibutene), contenuta in una penna preriempita monouso multidose in una scatola di cartone. 1, 3 o 5 penne preriempite in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

A/T Novo Nordisk.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Danimarca.