Xaltofi®

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leku Xaltofi® (Xultophy®)

SkÅ ad:

substancje czynne: insulin degludek, liraglutyd;

1 ml roztworu zawiera 100 j.m. insuliny degludek* i 3,6 mg liraglutydu*.

1 przedwczeÅ nie napeÅ niona rurka strzykawka zawiera 3 ml, co odpowiada 300 j.m. insuliny degludek i 10,8 mg liraglutydu;

substancje pomocnicze: gliceryna, fenol, octan cynku, kwas chlorowodorowy (do regulacji pH), wodorotlenek sodu (do regulacji pH), woda do wstrzykiwań.

* Wyprodukowane metodÄ rekombinacji DNA w Saccharomyces cerevisiae.

PostaÄ lekowa. Roztwór do wstrzykiwaÅ„.

GÅówne fizykochemiczne wÅ aÅ ciwoÅ ci: przezroczysty, bezbarwny, izotoniczny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi dŠugiego dziaŠania do wstrzykiwań.

Kod ATC A10A E56.

Właściwości farmakokinetyczne

Mechanizm działania

Xaltofi® to lek kombinowany składający się z insuliny degludeku i liraglutydu, których mechanizmy działania uzupełniają się wzajemnie, poprawiając kontrolę glikemii.

Insulina degludek to insulinę bazalną, która po podaniu podskórnie tworzy rozpuszczalny multiheksamer. W wyniku tego powstaje depot, z którego insulina degludek jest w sposób ciągły i powolny wchłaniana do krwiobiegu, co prowadzi do równomiernej i stabilnej hipoglikemicznej aktywności z niską zmiennością działania insuliny w ciągu dnia.

Insulina degludek wiąże się specyficznie z ludzkim receptorem insuliny, zapewniając taki sam efekt farmakologiczny jak insulinę ludzka.

Hipoglikemiczny efekt insuliny degludeku polega na wspomaganiu wychwytu glukozy po wiązaniu insuliny z receptorami komórek mięśniowych i tłuszczowych oraz jednoczesnym hamowaniu uwalniania glukozy z wątroby.

Liraglutyd to analog peptydu podobnego do glukagonu-1 (GLP-1) o sekwencji aminokwasów w 97% homologicznej do GLP-1 człowieka, który wiąże się z receptorem GLP-1 (GLP-1R) i go aktywuje. Przedłużony czas działania liraglutydu po podaniu podskórnej wynika z trzech mechanizmów: samoorganizacji, która opóźnia wchłanianie, wiązania z albuminą osocza oraz zwiększonej odporności na działanie enzymów dipeptydyl peptydazy 4 (DPP-4) i neutralnej endopeptydazy (NEP), co zapewnia długotrwały okres półtrwania leku w osoczu.

Działanie liraglutydu wynika ze specyficznego wiązania się z receptorami GLP-1 i przyczynia się do poprawy kontroli glikemii poprzez obniżenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Liraglutyd stymuluje wydzielanie insuliny i zmniejsza nadmiernie wysokie wydzielanie glukagonu w sposób zależny od glukozy. W ten sposób, gdy poziom glukozy we krwi jest wysoki, stymuluje się wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu. Z drugiej strony, w przypadku hipoglikemii, liraglutyd osłabia wydzielanie insuliny i nie przeszkadza w wydzielaniu glukagonu. Ponadto mechanizm obniżania stężenia glukozy we krwi obejmuje również nieznaczne opóźnienie opróżniania żołądka. Liraglutyd obniża masę ciała i masę tkanki tłuszczowej dzięki zdolności zmniejszania uczucia głodu i zmniejszania spożycia energii.

GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożycia pokarmu, jednak dokładny mechanizm jego działania nie został jeszcze w pełni poznany. W badaniach na zwierzętach podanie liraglutydu drogą obwodową prowadziło do jego wychwytu przez specyficzne obszary mózgu zaangażowane w regulację apetytu, gdzie liraglutyd poprzez specyficzne aktywowanie receptorów GLP-1 nasilał sygnały nasycenia i osłabiał sygnały głodu, przyczyniając się tym samym do zmniejszenia masy ciała.

Receptory GLP-1 występują również w specyficznych obszarach serca, naczyń, układu odpornościowego i nerek. W eksperymentalnych modelach miażdżycy u myszy liraglutyd zapobiegał dalszemu rozwojowi blaszki aorty i zmniejszał stopień stanu zapalnego w blaszce. Ponadto liraglutyd wywierał pozytywny wpływ na poziom lipidów w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru już istniejących blaszek.

Właściwości farmakodynamiczne

Xaltofi® charakteryzuje się stabilnym profilem farmakodynamicznym z długotrwałym działaniem, wynikającym z połączonego działania insuliny degludeku i liraglutydu, co pozwala stosować Xaltofi® raz dziennie o dowolnej porze niezależnie od przyjmowania posiłków. Xaltofi® poprawia kontrolę glikemii poprzez trwałe obniżenie stężenia glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po każdym posiłku.

Obniżenie stężenia glukozy po przyjęciu posiłku zostało potwierdzone w badaniu pomocniczym podczas 4-godzinnego standaryzowanego testu u pacjentów z niezadowalającą kontrolą przy stosowaniu monoterapii metforminą lub jej kombinacji z pioglitazonem. Xaltofi® prowadził do większego obniżenia stężenia glukozy w osoczu po posiłku (średnie stężenie w ciągu 4 godzin) niż insulina degludek. Wyniki działania Xaltofi® i liraglutydu były porównywalne.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xaltofi® oceniano w ramach 6 randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych fazy 3 z grupami równoległymi, z udziałem różnych populacji pacjentów z cukrzycą typu 2, w zależności od wcześniejszej terapii przeciwcukrzycowej. Terapia lekami porównawczymi obejmowała stosowanie insuliny bazalnej, agonistów receptorów GLP-1, placebo oraz trybu leczenia bazalno-bolusowego. Badania trwały 26 tygodni, z randomizacją od 199 do 833 pacjentów do przyjmowania leku Xaltofi®. Jedno badanie przedłużono do 52 tygodni. We wszystkich badaniach początkową dawkę leku ustalano zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego, a dawkę Xaltofi® korygowano dwa razy w tygodniu (patrz tabela 1). Ten sam algorytm korekty dawki stosowano również w przypadku leków porównawczych – insuliny bazalnej. W pięciu badaniach Xaltofi® wykazał klinicznie i statystycznie istotną poprawę kontroli glikemii w porównaniu z lekami porównawczymi pod względem hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c), podczas gdy w jednym badaniu zaobserwowano porównywalne obniżenie HbA1c w obu grupach leczenia.

Tabela 1

Korekta dawki leku Xaltofi®

* Poziomy glukozy mierzone przez pacjenta samodzielnie. W trakcie badania stosowania leku Xaltofi®, dodawanego do leków sulfonilo-mocznikowych, poziom docelowy wynosił 4,0–6,0 mmol/l.

Kontrola glikemii

Dodawanie do doustnych leków obniżających poziom glukozy we krwi

Dodanie leku Xaltofi® do metforminy lub do kombinacji metforminy i pioglitazonu w ramach 26-tygodniowego, randomizowanego, kontrolowanego badania otwartego pozwoliło 60,4% pacjentów stosujących Xaltofi® na osiągnięcie docelowego poziomu HbA1c < 7% bez potwierdzonych epizodów hipoglikemii po 26 tygodniach leczenia. Odsetek ten był istotnie wyższy niż przy stosowaniu insuliny degludek (40,9%; stosunek szans (SS): 2,28; p < 0,0001) i porównywalny do stosowania liraglutyd (57,7%; SS: 1,13; p = 0,3184).

Kluczowe wyniki badania przedstawiono na rysunku 1 oraz w tabeli 2.

Częstość występowania potwierdzonych przypadków hipoglikemii była niższa przy stosowaniu leku Xaltofi® niż przy stosowaniu insuliny degludek, niezależnie od stopnia kontroli glikemii (patrz rysunek 1).

Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii (określonej jako epizod, w którym konieczna jest pomoc innej osoby) na jednego pacjenta-rok ekspozycji (odsetek pacjentów w procentach) wynosiła 0,01 (2 na 825 pacjentów) przy stosowaniu leku Xaltofi®, 0,01 (2 na 412 pacjentów) przy stosowaniu insuliny degludek oraz 0,00 (żaden z 412 pacjentów) przy stosowaniu liraglutyd. Częstość występowania hipoglikemii nocnej była podobna przy stosowaniu leku Xaltofi® i insuliny degludek.

Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci przyjmujący Xaltofi® mieli mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego niż pacjenci otrzymujący liraglutyd. Może to wynikać z wolniejszego (w porównaniu do monoterapii liraglutydem) zwiększania dawki liraglutyd jako składnika leku Xaltofi® w okresie wstępnym leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Xaltofi® pozostawały stabilne przez okres do 52 tygodni leczenia. Obniżenie wartości HbA1c od poziomu wyjściowego do 52. tygodnia leczenia wyniosło 1,84% przy stosowaniu leku Xaltofi®, przy obliczonej różnicy -0,65% w porównaniu z wynikami stosowania liraglutyd (p < 0,0001) oraz -0,46% w porównaniu z wynikami stosowania insuliny degludek (p < 0,0001). Masa ciała zmniejszyła się o 0,4 kg, przy obliczonej różnicy wyników leczenia lekiem Xaltofi® i insuliną degludek wynoszącej -2,80 kg (p < 0,0001), a częstość potwierdzonych przypadków hipoglikemii utrzymywała się na poziomie 1,8 zdarzenia na jednego pacjenta-rok ekspozycji, co wskazuje na istotne zmniejszenie ogólnego ryzyka potwierdzonej hipoglikemii w porównaniu ze stosowaniem insuliny degludek.

IDegLira – Xaltofi®; IDeg – insulin degludek; Lira – liraglutyd; obs. rate – zaobserwowana częstość; PYE – pacjento-rok ekspozycji.

Rys. 1. Średnie poziomy HbA1c (%) według tygodni leczenia (po lewej) oraz częstość potwierdzonych przypadków hipoglikemii na jeden pacjento-rok ekspozycji w zależności od średnich poziomów HbA1c (%) (po prawej) u pacjentów z cukrzycą typu 2. z niezadowalającym kontrolą stosowania monoterapii metforminą lub jej kombinacji z pioglitazonem.

Stosowanie leku Xaltofi® w połączeniu z sulfonemoczniną lub kombinacją sulfonemoczniny z metforminą badano w ramach randomizowanego, placebo kontrolowanego, podwójnie ślepego badania trwającego 26 tygodni.

Kluczowe wyniki badania przedstawiono na rysunku 2 oraz w tabeli 2.

IDegLira – Xaltofi®, Placebo – placebo

Rys. 2. Średnie poziomy HbA1c (w %) według tygodni leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 z niewystarczającym kontrolowaniem przy stosowaniu monoterapii sulfonilomocznikiem lub jej kombinacji z metforminą.

Częstość przypadków ciężkiej hipoglikemii na jednego pacjenta-rok ekspozycji (udział pacjentów w procentach) wynosiła 0,02 (2 na 288 pacjentów) przy stosowaniu leku Xaltofi® oraz 0,00 (żaden na 146 pacjentów) przy stosowaniu placebo.

Tabela 2

Wyniki po 26 tygodniach. Dodanie do doustnych leków obniżających poziom glukozy we krwi

Zarejestrowane wartości przed rozpoczęciem leczenia, na końcu leczenia oraz ich zmiana. Ostatnie zarejestrowane wartości przeniesione naprzód. 95 % przedział ufności podano w nawiasach kwadratowych ([ ]).

* Potwierdzona hipoglikemia definiowana jest jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy ze strony innej osoby) oraz/lub łagodna hipoglikemia (stężenie glukozy we krwi < 3,1 mmol/l, niezależnie od objawów).

A Punkty końcowe z potwierdzoną przewagą leku Xaltofi® w porównaniu z lekiem porównawczym.

B p < 0,0001.

C p < 0,05.

GPN – stężenie glukozy we krwi na czczo.

Przejście z terapii agonistami receptorów GLP-1

W ramach randomizowanego, otwartego badania trwającego 26 tygodni oceniano przejście z terapii agonistami receptorów GLP-1 na leczenie lekiem Xaltofi® w porównaniu z kontynuacją niezmienionej terapii agonistami receptorów GLP-1 (dawkowanie zgodnie z instrukcją lekarską) u pacjentów z cukrzycą typu 2 ze złym kontrolowaniem glikemii podczas leczenia agonistą receptorów GLP-1 i metforminą (74,2 %) lub w połączeniu z pioglitazonem (2,5 %), z pochodną sulfonową (21,2 %) lub z oboma lekami (2,1 %).

Kluczowe wyniki badania przedstawiono na rysunku 3 oraz w tabeli 3.

IDegLira – Xaltofi®; Niezmieniony RA GLP-1 – agonista receptorów GLP-1, terapia bez zmian.

Rys. 3. Średnie stężenie HbA1c (w %) według tygodni leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niezadowalającym kontrolowaniem glikemii przy stosowaniu agonistów receptorów GLP-1.

Częstotliwość ciężkiej hipoglikemii na jednego pacjenta-rok ekspozycji (udział pacjentów w procentach) wynosiła 0,01 (1 na 291 pacjentów) przy stosowaniu leku Xaltofi® oraz 0,00 (żaden z 199 pacjentów) przy stosowaniu agonistów receptorów GLP-1.

Tabela 3

Wyniki po 26 tygodniach. Przejście z terapii agonistami receptorów GLP-1

Zarejestrowane wartości przed rozpoczęciem leczenia, na końcu leczenia oraz ich zmiana. Ostatnie zarejestrowane wartości przeniesione naprzód. 95 % przedział ufności podany w nawiasach kwadratowych ([ ]).

* Potwierdzona hipoglikemia definiowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy ze strony innej osoby) i/lub łagodna hipoglikemia (stężenie glukozy we krwi < 3,1 mmol/l, niezależnie od objawów).

A Punkty końcowe z potwierdzoną przewagą leku Xaltofi® w porównaniu z lekiem porównawczym; B p < 0,001.

Przejście z terapii insuliną bazalną

W trakcie 26-tygodniowego badania oceniano przejście z terapii insuliną glarginy (100 JED/ml) na leczenie lekiem Xaltofi® w porównaniu z intensyfikacją stosowania insuliny glarginy u pacjentów z niezadowalającym kontrolowaniem glikemii przy stosowaniu insuliny glarginy (20–50 jednostek) oraz metformyny. Maksymalna dozwolona dawka leku Xaltofi® stosowana w tym badaniu wynosiła 50 kroków dawki, podczas gdy maksymalna dawka insuliny glarginy nie była ustalona. U 54,3 % pacjentów przyjmujących Xaltofi® osiągnięto docelowy poziom HbA1c < 7 % bez potwierdzonych epizodów hipoglikemii, w porównaniu do 29,4 % pacjentów przyjmujących insulinę glarginę (stosunek szans: 3,24; p < 0,001).

Kluczowe wyniki badania przedstawiono na rysunku 4 oraz w tabeli 4.

IDegLira – Xaltofi®; IGlar – insulin glargine.

Rys. 4. Średnie poziomy HbA1c (w %) według tygodni leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającym kontrolowaniem glikemii przy stosowaniu insuliny glarginy.

Częstotliwość przypadków ciężkiej hipoglikemii na jednego pacjenta-rok ekspozycji (udział procentowy pacjentów) wynosiła 0,00 (żaden z 278 pacjentów) przy stosowaniu leku Xaltofi® oraz 0,01 (1 z 279 pacjentów) przy stosowaniu insuliny glarginy. Częstotliwość przypadków nocnej hipoglikemii była istotnie niższa przy stosowaniu leku Xaltofi® w porównaniu ze stosowaniem insuliny glarginy (obliczone stosunki zależne od leczenia: 0,17; p < 0,001).

W trakcie drugiego badania, które było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem trwającym 26 tygodni, z udziałem pacjentów z niewystarczającym kontrolowaniem glikemii przy stosowaniu insuliny bazalnej (20–40 jednostek) oraz monoterapii metforminą lub jej kombinacji z sulfonami mocznikowymi/glinidami, oceniano przejście z insuliny bazalnej na lek Xaltofi® lub insulinę degludek. Stosowanie insuliny bazalnej oraz sulfonów mocznikowych/glinidów zostało zakończone w trakcie randomizacji. Maksymalna dopuszczalna dawka wynosiła 50 kroków dawki leku Xaltofi® oraz 50 jednostek dla insuliny degludek. U 48,7 % pacjentów otrzymujących Xaltofi® osiągnięto docelowy poziom HbA1c < 7 % bez potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie wyższy niż przy stosowaniu insuliny degludek (15,6 %; stosunek szans: 5,57; p < 0,0001).

Kluczowe wyniki badania przedstawiono na rysunku 5 oraz w tabeli 4.

IDegLira – Xaltofi®; IDeg – insulin degludek.

Rys. 5. Średnie poziomy HbA1c (w %) według tygodni leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającym kontrolowaniem glikemii przy stosowaniu insuliny bazalnej.

Częstotliwość przypadków ciężkiej hipoglikemii na jednego pacjenta-rok ekspozycji (udział procentowy pacjentów) wynosiła 0,01 (1 z 199 pacjentów) przy stosowaniu leku Xaltofi® oraz 0,00 (żaden z 199 pacjentów) przy stosowaniu insuliny degludek. Częstotliwość przypadków nocnej hipoglikemii była podobna przy leczeniu lekiem Xaltofi® oraz insuliną degludek.

Tabela 4

Wyniki po 26 tygodniach. Przejście z terapii insuliną bazalną

Zarejestrowane wartości przed rozpoczęciem, na końcu leczenia oraz ich zmiana. Ostatnie zarejestrowane wartości przeniesione naprzód. 95 % przedział ufności podano w nawiasach kwadratowych ([ ]).

* Potwierdzona hipoglikemia definiowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy ze strony innej osoby) i/lub łagodna hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu krwi < 3,1 mmol/l, niezależnie od objawów).

A Punkty końcowe z potwierdzoną przewagą leku Xaltofi® w porównaniu z lekiem porównawczym.

B p < 0,0001; C p < 0,05.

D średnia dawka insulinu glarginy stosowana przed rozpoczęciem badania wynosiła 32 jednostki.

Wyniki badania trwającego 26 tygodni, w którym oceniano stosowanie leku Xaltofi® w porównaniu z terapią insuliną bazalno-bolusową obejmującą insulinę bazalną (insulinę glarginę 100 J/ml) w połączeniu z insuliną bolusową (insuliną aspart), u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niezadowalającym kontrolowaniem glikemii podczas stosowania insulinu glarginy i metforminy, wykazały podobne obniżenie stężenia HbA1c w obu grupach leczenia (średnie wartości w obu grupach zmniejszyły się z 8,2 % do 6,7 %). U 66–67 % pacjentów w obu grupach osiągnięto poziom HbA1c < 7 %. W porównaniu z wartościami przed leczeniem zaobserwowano średnią utratę masy ciała o 0,9 kg przy stosowaniu leku Xaltofi® oraz średnią przybawkę masy ciała o 2,6 kg przy terapii insuliną bazalno-bolusową, przy czym obliczona różnica zależna od leczenia wyniosła ₋3,57 kg (95 % przedział ufności: ₋4,19; ₋2,95). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka hipoglikemia lub potwierdzona hipoglikemia objawowa, wyniósł 19,8 % w grupie leku Xaltofi® i 52,6 % w grupie terapii insuliną bazalno-bolusową, a obliczone stosunki częstości wyniosły 0,11 (95 % przedział ufności: 0,08–0,17). Całkowita dobowa dawka insulinu na końcu badania wynosiła 40 jednostek u pacjentów stosujących Xaltofi® oraz 84 jednostki (52 jednostki insulinu bazalnego i 32 jednostki insulinu bolusowego) u pacjentów otrzymujących terapię insuliną bazalno-bolusową.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badania dotyczące skutków sercowo-naczyniowych stosowania leku Xaltofi® nie były prowadzone.

Liraglutyd

Badanie „Badanie wyników oceny skutków sercowo-naczyniowych i działania liraglutidu u chorych na cukrzycę” było wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym, podwójnie ślepych badaniem klinicznym. 9340 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy stosującej liraglutyd (4668 pacjentów) lub do grupy placebo (4672 pacjentów), w obu grupach leki dodawano do standardowej terapii wpływającej na poziom HbA1c oraz czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (SN). Informacje dotyczące wyników pierwotnych lub stanu zdrowia na końcu badania uzyskano u 99,7 % i 99,6 % uczestników badania losowo przydzielonych do grupy stosującej liraglutyd lub placebo, odpowiednio. Okres obserwacji trwał nie krócej niż 3,5 roku i nie dłużej niż 5 lat. Kolektyw badawczy obejmował pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 4329) i ≥ 75 lat (n = 836) oraz pacjentów z łagodnym (n = 3907), umiarkowanym (n = 1934) lub ciężkim (n = 224) zaburzeniem funkcji nerek. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, a średni wskaźnik masy ciała (BMI) ⸻ 32,5 kg/m². Średnia długość trwania cukrzycy wynosiła 12,8 roku.

Pierwotnym punktem końcowym badania był czas od losowania do wystąpienia pierwszego poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (PNSZ) takiego jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia serca lub niezakończony zgonem udar mózgu. Stosowanie liraglutidu wykazało lepsze wyniki w zapobieganiu PNSZ w porównaniu z placebo (patrz rysunek 6).

Rys. 6. Wykres danych analizy indywidualnych typów zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów z kompletnym zestawem danych do analizy.

Przy stosowaniu liraglutidu w porównaniu z placebo, dodanego do standardowej terapii, zaobserwowano obniżenie poziomu HbA1c od początku badania do 36. miesiąca leczenia [₋1,16 % w porównaniu z ₋0,77 %; obliczona różnica między grupami leczenia ₋0,40 % (₋0,45; ₋0,34)].

Insulina degludek

Badanie „DEVOTE” było randomizowanym, podwójnie ślepym, skoncentrowanym na określonych zdarzeniach klinicznym badaniem trwającym 2 lata, którego celem było porównanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego stosowania insulinu degludek i insulinu glarginy (100 J/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Pierwotnym punktem końcowym badania był czas od losowania do pierwszego wystąpienia jednego z trzech poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (PNSZ), definiowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia serca lub niezakończony zgonem udar mózgu. Badanie to zaplanowano jako badanie mające na celu wykazanie nieprzekraczania określonego progu stosunku ryzyka (SR) wynoszącego 1,3 dla PNSZ przy stosowaniu insulinu degludek w porównaniu z insuliną glarginą. Potwierdzono bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe insulinu degludek w porównaniu z insuliną glarginą [SR: 0,91 (0,78; 1,06)] (patrz rysunek 7).

W obu grupach leczenia poziom HbA1c przed rozpoczęciem badania wynosił 8,4 %, a po 2 latach ⸻7,5 % przy stosowaniu zarówno insulinu degludek, jak i insulinu glarginy.

N – liczba pacjentów z pierwszym zdarzeniem potwierdzonym przez EAC, które wystąpiło w trakcie badania.

% – odsetek pacjentów z pierwszym zdarzeniem potwierdzonym przez EAC, w odniesieniu do całkowitej liczby pacjentów losowo przydzielonych.

EAC – komitet oceny eksperckiej.

C-c – sercowo-naczyniowy.

IM – zawał mięśnia serca.

Przedział ufności – 95 % przedział ufności.

Rys. 7. Wykres danych analizy złożonego punktu końcowego PNSZ składającego się z trzech komponentów oraz indywidualnych punktów końcowych sercowo-naczyniowych w badaniu „DEVOTE”.

Wydzielanie insuliny / funkcja komórek β

W porównaniu z insuliną degludek Xaltofi® poprawia funkcję komórek β, co potwierdzają wyniki pomiarów uzyskane w modelu homeostazy do oceny funkcji komórek β. Poprawione wydzielanie insuliny w porównaniu z insuliną degludek zostało wykazane po 52 tygodniach leczenia u 260 pacjentów z cukrzycą typu 2 w trakcie badania ze standaryzowanym spożyciem posiłków. Brak danych dotyczących okresu po 52 tygodniach leczenia.

Ciśnienie tętnicze

U pacjentów z niezadowalającym kontrolowaniem glikemii przy monoterapii metforminą lub jej stosowaniu w połączeniu z pioglitazonem Xaltofi® przyczyniło się do obniżenia średniego ciśnienia tętniczego skurczowego o 1,8 mm Hg w porównaniu z obniżeniem o 0,7 mm Hg przy stosowaniu insulinu degludek i o 2,7 mm Hg – liraglutidu. U pacjentów z niezadowalającym kontrolowaniem przy monoterapii sulfonylomocznem lub jego stosowaniu w połączeniu z metforminą takie obniżenie wyniosło 3,5 mm Hg przy stosowaniu leku Xaltofi® i 3,2 mm Hg przy stosowaniu placebo. Różnica nie była istotna statystycznie. W trzech badaniach z udziałem pacjentów z niezadowalającym kontrolowaniem glikemii przy stosowaniu insuliny bazalnej ciśnienie tętnicze skurczowe obniżyło się o 5,4 mm Hg przy stosowaniu leku Xaltofi® i o 1,7 mm Hg przy stosowaniu insulinu degludek, obliczona istotna statystycznie różnica wyników między grupami leczenia wyniosła ₋3,71 mm Hg (p = 0,0028); ciśnienie tętnicze obniżyło się o 3,7 mm Hg przy stosowaniu leku Xaltofi® w porównaniu z 0,2 mm Hg przy stosowaniu insulinu glarginy, obliczona istotna statystycznie różnica wyników między grupami leczenia wyniosła ₋3,57 mm Hg (p < 0,001), oraz o 4,5 mm Hg przy stosowaniu leku Xaltofi® w porównaniu z 1,16 mm Hg przy stosowaniu insulinu glarginy 100 J/ml w połączeniu z insuliną aspart, obliczona istotna statystycznie różnica wyników między grupami leczenia wyniosła ₋3,70 mm Hg (p = 0,0003).

Farmakokinetyka

Ogólnie farmakokinetyka insulinu degludek i liraglutidu przy stosowaniu leku Xaltofi® klinicznie nie różniła się istotnie od farmakokinetyki tych substancji stosowanych oddzielnie jako pojedyncze wstrzyknięcia.

Poniżej przedstawiono informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych leku Xaltofi®, jeśli nie zaznaczono inaczej, że dane pochodzą z oddzielnego stosowania insulinu degludek lub oddzielnego stosowania liraglutidu.

Wchłanianie

Całkowite narażenie na insulinę degludek było takie samo po podaniu leku Xaltofi® i po oddzielnym podaniu insulinu degludek, natomiast jego Cmax było o 12 % wyższe. Całkowite narażenie na liraglutyd było takie samo po podaniu leku Xaltofi® i po oddzielnym podaniu liraglutidu, natomiast jego Cmax było o 23 % niższe. Uważa się, że różnice te są klinicznie nieistotne, ponieważ początkowa dawka leku Xaltofi® oraz jej dostosowanie są ustalane indywidualnie zgodnie z docelowym poziomem glukozy we krwi konkretnego pacjenta.

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że narażenie na insulinę degludek i liraglutyd wzrastało proporcjonalnie do dawki leku Xaltofi® w całym zakresie dawek.

Profil farmakokinetyczny leku Xaltofi® pozwala na jego jednorazowe podawanie w ciągu doby, a stężenie równowagowe insulinu degludek i liraglutidu osiągane jest po 2–3 dniach codziennego podawania.

Rozkład

Insulina degludek i liraglutyd aktywnie wiążą się z białkami osocza (> 99 % i > 98 % odpowiednio).

Metabolizm

Insulina degludek

Rozkład insulinu degludek przebiega podobnie jak degradacja insulinu ludzkiego; wszystkie powstające przy tym metabolity są nieaktywne.

Liraglutyd

W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki [3H]-oznaczonego liraglutidu zdrowym ochotnikom głównym składnikiem leku w osoczu krwi pozostał niezmieniony liraglutyd. Wykryto dwa wtórne metabolity w osoczu (≤ 9 % i ≤ 5 % całkowitej promieniotwórczo oznaczonej dawki w osoczu). Liraglutyd metabolizuje się podobnie jak duże białka, a żaden konkretny organ nie jest główną drogą jego eliminacji z organizmu.

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacji insulinu degludek z organizmu wynosi około 25 godzin, a liraglutidu – około 13 godzin.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych dorosłych pacjentów w wieku do 83 lat stosujących Xaltofi® wykazały, że wiek pacjenta nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leku Xaltofi®.

Płeć

Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych stwierdzono, że płeć pacjenta nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leku Xaltofi®.

Pochodzenie etniczne

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych pacjentów z grup etnicznych europejskiej, negroidalnej, indyjskiej, azjatyckiej i hiszpańskiej wykazały, że pochodzenie etniczne pacjenta nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leku Xaltofi®.

Zaburzenia funkcji nerek

Insulina degludek

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce insulinu degludek między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z zaburzeniem funkcji nerek.

Liraglutyd

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek narażenie na liraglutyd było niższe w porównaniu z osobami z normalną czynnością nerek. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min), umiarkowanym (CrCl 30–50 ml/min), ciężkim (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek oraz z niewydolnością nerek w stadium końcowym wymagającą hemodializy zaobserwowano zmniejszenie narażenia na liraglutyd o 33 %, 14 %, 27 % i 26 % odpowiednio.

Dodatkowo w trakcie klinicznego badania trwającego 26 tygodni u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CrCl 30−59 ml/min) narażenie na liraglutyd było o 26 % niższe niż u pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalną czynnością nerek lub z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek w innym badaniu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Insulina degludek

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce insulinu degludek między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z zaburzeniem funkcji wątroby.

Liraglutyd

Farmakokinetykę liraglutidu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby w trakcie badania z podawaniem pojedynczych dawek leku. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby narażenie na liraglutyd było o 13–23 % niższe niż u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (> 9 punktów według skali Childa-Pugh) narażenie było znacznie niższe (44 %).

Dzieci

Badania stosowania leku Xaltofi® u dzieci (do 18 roku życia) nie były prowadzone.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Program przedklinicznej opracowywania insulinu degludek / liraglutidu obejmował podstawowe badania toksyczności kombinowanej trwające do 90 dni na jednym gatunku zwierząt spełniającym wymagania (szczury linii Wistar) w celu uzyskania danych wspierających program klinicznej opracowywania leku. Lokalną tolerancję oceniano na królikach i świniach.

Wyniki badań toksyczności dawek powtarzanych wykazały, że dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa nie wskazują na problemy bezpieczeństwa dla człowieka.

Reakcje tkankowe w miejscu wstrzyknięcia leku, zarejestrowane w dwóch badaniach na królikach i świniach odpowiednio, ograniczały się do stanów zapalnych o łagodnym nasileniu.

Badania kancerogennego działania, mutagennego działania lub zaburzeń płodności przy stosowaniu kombinacji insulinu degludek z liraglutydem nie były prowadzone. Poniżej przedstawione dane pochodzą z badań oddzielnego stosowania insulinu degludek i oddzielnego stosowania liraglutidu.

Insulina degludek

Wyniki badań przedklinicznych farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności dawek powtarzanych, potencjalnej kancerogennosti oraz toksyczności rozrodczej nie wykazały zagrożenia dla bezpieczeństwa człowieka.

Stosunek aktywności mitogennej do aktywności metabolicznej insulinu degludek nie różni się od takiego w insulinie ludzkiej.

Liraglutyd

Wyniki badań przedklinicznych farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności dawek powtarzanych lub genotoksyczności nie wykazały zagrożenia dla człowieka. W badaniach kancerogennego działania trwających 2 lata u szczurów i myszy obserwowano powstawanie niezgonnych guzów komórek C tarczycy. Nie ustalono dawki, która nie wywołuje widocznych niepożądanych efektów u szczurów. Wymienione guzy nie zostały wykryte u małp otrzymujących leczenie przez 20 miesięcy. Takie wyniki stosowania leku u gryzoni są spowodowane niegenotoksycznym, specyficznym mechanizmem z udziałem receptorów GLP-1, do którego gryzonia są szczególnie wrażliwe. Prawdopodobieństwo istotności takich skutków dla organizmu człowieka jest niskie, jednak nie można jej całkowicie wykluczyć. Nie wykryto innych nowotworów związanych z leczeniem.

W eksperymentach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, jednak przy podawaniu najwyższych dawek zaobserwowano nieznaczne zwiększenie wczesnej śmiertelności zarodków. Stosowanie liraglutidu w środkowym okresie ciąży prowadziło do zmniejszenia masy ciała samic i spowolnienia rozwoju płodu z niejasnym wpływem na żebra u szczurów oraz z zaburzeniami szkieletu u królików. Przy stosowaniu najwyższej dawki liraglutidu u szczurów zaobserwowano spowolnienie wzrostu noworodków, które utrzymywało się również w okresie po odstawieniu od karmienia piersią. Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu młodych szczurów jest spowodowane zmniejszeniem spożycia mleka matki w wyniku bezpośredniego wpływu GLP-1, czy zmniejszeniem produkcji mleka u matek w wyniku mniejszego spożycia kalorii.

Dane kliniczne

Wskazania

Lek Xaltofi® stosuje się u dorosłych z nieodpowiednio kontrolowanym cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii jako uzupełnienie diety, aktywności fizycznej oraz innych doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na inne składniki wymienione w spisie substancji pomocniczych.

Środki ostrożności

Wstępnie napełniona dawka strzykawka-pen przeznaczona jest do użytku z jednorazowymi igłami NovoTwist® lub NovoFine® o długości do 8 mm i kalibrze 32G.

Wstępnie napełniona dawka strzykawka-pen przeznaczona jest wyłącznie do użytku indywidualnego.

Nie należy stosować Xaltofi®, jeśli roztwór jest nieprzezroczysty lub niebezbarwny.

Nie należy stosować Xaltofi®, jeśli został on zamrożony.

Do każdej iniekcji należy zawsze używać nowej igły. Nigdy nie wolno ponownie używać używanych igieł. Po każdej iniekcji pacjent powinien wyrzucić używaną igłę.

W przypadku zatkania się igły pacjent powinien postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami.

Nieużywane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz szczegółową instrukcję obsługi dawki strzykawki-pen dołączoną do leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono badań interakcji leku Xaltofi® z innymi lekami.

Niektóre substancje wpływają na metabolizm glukozy i mogą wymagać dostosowania dawki leku Xaltofi®.

Substancje, które mogą zmniejszać potrzebę stosowania leku Xaltofi®: leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), blokery receptorów β-adrenergicznych, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), salicylany, sterydy anaboliczne i sulfonamidy.

Substancje, które mogą zwiększać potrzebę stosowania leku Xaltofi®: doustne środki antykoncepcyjne, tiazydy, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki, hormon wzrostu i danazol.

Blokery receptorów β-adrenergicznych mogą maskować objawy hipoglikemii.

Oktreotyd/lanreotyd mogą powodować zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie potrzeby stosowania leku Xaltofi®.

Alkohol może nasilać lub osłabiać działanie hipoglikemizujące leku Xaltofi®.

Interakcje farmakokinetyczne

Dane z badań in vitro wskazują, że zarówno dla liraglutydu, jak i dla insuliny degludek ryzyko interakcji farmakokinetycznej leków, których metabolizm wiąże się z CYP i wiązaniem z białkami osocza, jest bardzo niskie.

Niewielkie opóźnienie opróżniania żołądka obserwowane podczas stosowania liraglutydu może wpływać na wchłanianie równocześnie podawanych doustnych leków. Badania interakcji leków nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania.

Warfaryna i inne pochodne kumaryny

Badania interakcji nie były prowadzone. Nie można wykluczyć możliwości klinicznie istotnej interakcji z lekami o słabej rozpuszczalności lub z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. U pacjentów rozpoczynających leczenie lekiem Xaltofi®, którzy przyjmują warfarynę lub inne pochodne kumaryny, zaleca się częstsze monitorowanie INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego).

Paracetamol

Liraglutyd nie wpływał na całkowitą ekspozycję na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Cmax (maksymalne stężenie) paracetamolu zmniejszyło się o 31%, a mediana tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) wydłużyła się o 15 minut. Nie jest wymagana korekta dawki liraglutydu przy jednoczesnym stosowaniu z paracetamolem.

Atorwastatyna

Liraglutyd nie powodował klinicznie istotnej zmiany całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po jednorazowym podaniu atorwastatyny w dawce 40 mg. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z liraglutydem. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i liraglutydu Cmax atorwastatyny zmniejszyło się o 38%, a mediana tmax wydłużyła się z 1 godziny do 3 godzin.

Gryzeofulwina

Liraglutyd nie powodował klinicznie istotnej zmiany całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po jednorazowym podaniu gryzeofulwiny w dawce 500 mg. Cmax gryzeofulwiny zwiększyło się o 37%, podczas gdy mediana tmax pozostała niezmieniona. Nie jest wymagana korekta dawki gryzeofulwiny ani innych substancji o słabej rozpuszczalności i wysokiej przenikalności.

Digoksyna

Jednorazowe podanie digoksyny w dawce 1 mg równocześnie z liraglutydem prowadziło do zmniejszenia AUC (pola pod krzywą) digoksyny o 16%; Cmax zmniejszyło się o 31%. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia digoksyny (tmax) wydłużyła się z 1 godziny do 1,5 godziny. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki digoksyny.

Lizynopryl

Jednorazowe podanie lizynoprylu w dawce 20 mg równocześnie z liraglutydem prowadziło do zmniejszenia AUC lizynoprylu o 15%; Cmax zmniejszyło się o 27%. Podczas stosowania liraglutydu mediana tmax lizynoprylu wydłużyła się z 6 do 8 godzin. Z uwagi na te wyniki nie jest wymagana korekta dawki lizynoprylu.

Środki antykoncepcyjne doustne

Liraglutyd powodował zmniejszenie Cmax etyniloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki każdego z tych doustnych środków antykoncepcyjnych. Stosowanie liraglutydu prowadziło do skrócenia tmax obu substancji o 1,5 godziny. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno etyniloestradiolu, jak i lewonorgestrelu. W związku z tym oczekuje się, że przy jednoczesnym stosowaniu środków antykoncepcyjnych z liraglutydem efekt antykoncepcyjny nie zostanie zaburzony.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Xaltofi® nie należy stosować pacjentom z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej cukrzycowej.

Hipoglikemia

W przypadku podania dawki leku Xaltofi® wyższej niż konieczna może rozwinąć się hipoglikemia. Pominięcie posiłku lub nieprzewidziana intensywna aktywność fizyczna mogą prowadzić do hipoglikemii. W przypadku stosowania łącznie z lekami z grupy sulfonilomoczników ryzyko rozwoju hipoglikemii można zmniejszyć poprzez obniżenie dawki sulfonilomocznika. Obecność współistniejących chorób nerek, wątroby lub chorób gruczołów nadnerczy, przysadki mózgowej lub tarczycy może wymagać zmiany dawki leku Xaltofi®. U pacjentów z istotnym poprawieniem kontroli poziomu glukozy (np. w wyniku intensyfikacji terapii) może dojść do zmiany typowych objawów ostrzegawczych przed hipoglikemią, o czym należy ich poinformować. U pacjentów z długotrwałą cukrzycą typowe objawy ostrzegawcze przed hipoglikemią (patrz sekcja „Działania niepożądane”) mogą zaniknąć. Długotrwałe działanie leku Xaltofi® może być przyczyną wydłużenia czasu niezbędnego do skorygowania hipoglikemii.

Hiperlipidemia

Podawanie niewłaściwych dawek i/lub przerwanie terapii przeciw cukrzycy może prowadzić do rozwoju hiperlipidemii i potencjalnie do wystąpienia śpiączki hiperosmolarną. W przypadku przerwania leczenia lekiem Xaltofi® należy zapewnić przestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania alternatywnych leków przeciw cukrzycy. Ponadto pojawienie się chorób współistniejących, szczególnie infekcji, może prowadzić do rozwoju hiperlipidemii i zwiększenia zapotrzebowania na terapię przeciw cukrzycy. Zwykle pierwsze objawy hiperlipidemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Obejmują one pragnienie, zwiększoną częstotliwość oddawania moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwienienie i suchość skóry, suchość w jamie ustnej i utratę apetytu, a także zapach acetonu z ust.

W przypadku ciężkiej postaci hiperlipidemii należy rozważyć możliwość zastosowania insuliny działającej szybko. W przypadku braku leczenia objawy hiperlipidemii mogą ostatecznie prowadzić do śpiączki hiperosmolarną / kwasicy ketonowej cukrzycowej, które mogą być śmiertelne.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności regularnej zmiany miejsca wstrzykiwania w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju lipodystrofii i amyloidozy skóry. Wstrzykiwanie w miejsca z takimi reakcjami wiąże się z potencjalnym ryzykiem opóźnionego wchłaniania insuliny i pogorszenia kontroli glikemii. Opisywano przypadki hipoglikemii po nagłej zmianie miejsca wstrzykiwania z dotkniętego na nienadworną. Zaleca się prowadzenie monitorowania poziomu glukozy we krwi po zmianie miejsca wstrzykiwania z dotkniętego na nienadworną oraz korektę dawki leków przeciw cukrzycy.

Stosowanie pioglitazonu w połączeniu z lekami na bazie insuliny

Opisywano przypadki rozwoju niewydolności serca przy stosowaniu pioglitazonu w połączeniu z lekami na bazie insuliny, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu połączenia pioglitazonu z lekiem Xaltofi®. W przypadku stosowania takiej terapii łącznej należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów i objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia funkcji serca należy przerwać leczenie pioglitazonem.

Zaburzenia wzroku

Intensyfikacja terapii insulina, która jest składnikiem leku Xaltofi®, z szybkim poprawieniem kontroli glikemii może wiązać się z tymczasowym pogorszeniem retinopatii cukrzycowej, jednak długotrwałe poprawienie kontroli glikemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka postępu retinopatii cukrzycowej.

Wytwarzanie przeciwciał

Stosowanie leku Xaltofi® może prowadzić do wytwarzania przeciwciał przeciwko insulina degludek i/lub liraglutydowi. Rzadko obecność takich przeciwciał może wymagać korekty dawki leku Xaltofi® w celu zapobiegania rozwojowi hiper- lub hipoglikemii. U bardzo niewielkiej liczby pacjentów leczenie lekiem Xaltofi® prowadziło do wytwarzania przeciwciał specyficznych dla insuliny degludek, przeciwciał krzyżowych dla insuliny ludzkiej lub przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Wytwarzanie przeciwciał nie wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności leku Xaltofi®.

Ostre zapalenie trzustki

Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, obserwowano przypadki ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie lekiem Xaltofi®; w przypadku potwierdzenia diagnozy ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem Xaltofi®.

Objawy ze strony tarczycy

W trakcie badań klinicznych stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony tarczycy (takich jak wole), szczególnie u pacjentów z już istniejącą chorobą tarczycy. Z tego powodu lek Xaltofi® należy stosować tym pacjentom z ostrożnością.

Choroby zapalne jelit i cukrzycowy gastropareza

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Xaltofi® u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit i cukrzycowym gastroparezą. Z tego powodu nie zaleca się stosowania Xaltofi® tym pacjentom.

Odewodnienie

W trakcie badań klinicznych stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, który wchodzi w skład leku Xaltofi®, zgłaszano przypadki wystąpienia objawów i objawów odwodnienia, w tym zaburzeń funkcji nerek i ostrej niewydolności nerek. Pacjenci stosujący lek Xaltofi® powinni być poinformowani o ryzyku odwodnienia związanym z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego oraz o konieczności podejmowania działań zapobiegających hipowolemii.

Zapobieganie błędnemu stosowaniu leku

Pacjentów należy poinstruować o konieczności zawsze sprawdzania etykiety na piórze strzykawce przed każdym wstrzyknięciem w celu uniknięcia przypadkowego pomylenia leku Xaltofi® z innymi lekami iniekcyjnymi przeciw cukrzycy.

Pacjenci powinni wizualnie sprawdzać na wyświetlaczu pióra strzykawki liczbę jednostek dobranej dawki. Warunkiem samodzielnego wstrzykiwania leku przez pacjentów jest ich zdolność do odczytywania cyfr na wyświetlaczu dawki. Należy poinstruować niewidomych pacjentów lub pacjentów z osłabionym wzrokiem o konieczności zawsze korzystania z pomocy/obsługujących osób o dobrym wzroku, które potrafią obsługiwać urządzenie do wstrzykiwania insuliny.

Aby zapobiec błędnemu dawkowaniu i potencjalnemu przedawkowaniu, pacjenci i personel medyczny nigdy nie powinni stosować innej strzykawki do pobierania leku z wkładu wstępnie napełnionego pióra strzykawki.

W przypadku zatkania igły pacjent powinien postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w instrukcji obsługi pióra strzykawki.

Kategorie pacjentów nieobjętych badaniami

Nie przeprowadzono badań dotyczących przejścia z terapii insulina bazalnego w dawkach < 20 i > 50 jednostek na leczenie lekiem Xaltofi®.

Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), z tego powodu stosowanie leku Xaltofi® tym pacjentom nie jest zalecane.

Xaltofi® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce, dlatego lek ten uważa się za praktycznie pozbawiony sodu.

Śledzenie

W celu poprawienia śledzenia leków biologicznych należy dokładnie odnotowywać nazwę i numer serii zastosowanego produktu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak klinicznego doświadczenia w stosowaniu leku Xaltofi®, insuliny degludek lub liraglutydu u kobiet w ciąży. Jeżeli pacjentka planuje zajść w ciążę lub zostaje w ciąży, należy przerwać leczenie lekiem Xaltofi®.

Badania funkcji rozrodczych na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludek nie wykazały żadnej różnicy między insuliną degludek a insuliną ludzką pod względem embriotoksyczności i teratogenności. Badania liraglutydu na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej (patrz „Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Karmienie piersią

Brak klinicznego doświadczenia w stosowaniu leku Xaltofi® w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy insulina degludek lub liraglutyd przenika do mleka matki. Z uwagi na brak doświadczenia lek Xaltofi® nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

U szczurów insulina degludek przenikała do mleka; jej stężenie w mleku było niższe niż w osoczu krwi. Badania na zwierzętach wykazały niski stopień przenikania liraglutydu i pokrewnych mu strukturalnie metabolitów do mleka. Badania dokliniczne z zastosowaniem liraglutydu wykazały związane z leczeniem opóźnienie wzrostu noworodków u ssących szczurów (patrz „Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej).

Plodność

Brak klinicznego doświadczenia w stosowaniu leku Xaltofi® w kontekście badania płodności.

Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludek nie wykazały żadnego niepożądanego wpływu na płodność. Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby żywych zarodków badania na zwierzętach z zastosowaniem liraglutydu nie wykazały dowodów szkodliwego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

W przypadku hipoglikemii zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkość reakcji mogą się pogorszyć. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, gdy takie zdolności są szczególnie ważne (np. przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami).

Pacjentom należy zalecić podjęcie określonych środków ostrożności, aby zapobiec rozwojowi hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów, u których występuje zmniejszone lub brakujące odczuwanie objawów ostrzegawczych przed hipoglikemią lub u których występują częste epizody hipoglikemii. W takich przypadkach należy rozważyć kwestię celowości prowadzenia pojazdów.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Preparat Xaltofi® podaje się podskórnie raz na dobę. Preparat Xaltofi® można podawać o dowolnej porze dnia, zalecane jest jednak podawanie o tej samej porze.

Dawkę preparatu Xaltofi® dobiera się indywidualnie, z uwzględnieniem potrzeb pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowanie dawki w zależności od stężenia glukozy we krwi na czczo.

Dawkę może być konieczne dostosować w przypadku zmiany aktywności fizycznej lub zwyczajowego schematu żywienia pacjenta oraz przy współistniejących chorobach.

Pacjentom, którzy zapomnieli podać dawkę preparatu w odpowiednim czasie, zaleca się podanie jej natychmiast po zażeniu, a następnie powrót do zwykłego trybu podawania – raz na dobę. Odstęp między zastrzykami powinien zawsze wynosić co najmniej 8 godzin. Dotyczy to również sytuacji, gdy niemożliwe jest podanie dawki o tej samej porze doby.

Preparat Xaltofi® stosuje się poprzez podawanie kroków dawki. Jeden krok dawki zawiera 1 jednostkę insuliny degludek oraz 0,036 mg liksaglutidu. Wstępnie napełniona dawka strzykawka-pen umożliwia podanie od jednego do pięćdziesięciu kroków dawki w jednym zastrzyku, z możliwością stopniowego zwiększania dawki o jeden krok dawki. Maksymalna dobową dawkę preparatu Xaltofi® wynosi 50 kroków dawki (50 jednostek insuliny degludek oraz 1,8 mg liksaglutidu). Licznik na strzykawce-penie wskazuje liczbę kroków dawki.

Dodatkowe stosowanie w połączeniu z doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi

Zalecana dawka początkowa preparatu Xaltofi® wynosi 10 kroków dawki (10 jednostek insuliny degludek oraz 0,36 mg liksaglutidu).

Preparat Xaltofi® można stosować dodatkowo do już stosowanych leków obniżających stężenie glukozy we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Xaltofi® oraz leków sulfonylomocznikowych należy zmniejszyć dawkę leku sulfonylomocznikowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przejście z terapii agonistą receptora GLP-1

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Xaltofi® należy przerwać stosowanie agonistów receptora GLP-1. W przypadku przejścia z terapii agonistą receptora GLP-1 zalecana dawka początkowa preparatu Xaltofi® wynosi 16 kroków dawki (16 jednostek insuliny degludek oraz 0,6 mg liksaglutidu) (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej. W przypadku przejścia z leczenia agonistą receptora GLP-1 o długim czasie działania (np. podawanym raz w tygodniu) należy uwzględnić jego przedłużony efekt. Leczenie preparatem Xaltofi® należy rozpocząć w czasie, w którym planowano podanie agonisty receptora GLP-1 o długim czasie działania. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi podczas takiego przejścia oraz w ciągu kilku kolejnych tygodni.

Przejście z terapii insulinowej o dowolnym schemacie zawierającym insulinę bazalną

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Xaltofi® należy przerwać stosowanie dowolnego schematu terapii insulinowej. W przypadku przejścia z innego schematu terapii insulinowej, zawierającego insulinę bazalną, zalecana dawka początkowa preparatu Xaltofi® wynosi 16 kroków dawki (16 jednostek insuliny degludek oraz 0,6 mg liksaglutidu) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej, jednak w indywidualnych przypadkach dawkę można zmniejszyć w celu zapobiegania hipoglikemii. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi podczas takiego przejścia oraz w ciągu kilku kolejnych tygodni.

Grupy pacjentów o szczególnych potrzebach

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Preparat Xaltofi® można stosować pacjentom w wieku podeszłym. Należy prowadzić bardziej staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowywać dawkę indywidualnie.

Zaburzenia funkcji nerek. W przypadku stosowania preparatu Xaltofi® u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu należy wzmocnić kontrolę stężenia glukozy we krwi oraz dostosować dawkę indywidualnie. Nie zaleca się stosowania preparatu Xaltofi® u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Preparat Xaltofi® można stosować pacjentom z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Należy wzmocnić kontrolę stężenia glukozy we krwi oraz dostosować dawkę indywidualnie.

Nie zaleca się stosowania preparatu Xaltofi® u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zawartość liksaglutidu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci. Brak danych dotyczących stosowania preparatu Xaltofi® u dzieci.

Sposób podania

Preparat Xaltofi® przeznaczony jest wyłącznie do podania podskórnego. Preparatu Xaltofi® nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

Preparat Xaltofi® podaje się podskórnie w postaci zastrzyku w biodro, ramię lub brzuch. Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju lipodystrofii i amyloidozy skóry (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”), należy stale zmieniać miejsce zastrzyku, nawet w obrębie tej samej okolicy podania. Dalsze instrukcje dotyczące stosowania preparatu zawarte są w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Nie wolno pobierać preparatu Xaltofi® ze strzykawki-pena do strzykawki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjentów należy poinstruować o konieczności zawsze stosowania nowej igły. Powtarzane stosowanie igieł insulynowych zwiększa ryzyko ich zatkania, co może prowadzić do podania niedostatecznej lub nadmiernych dawek leku. W przypadku zatkania igły pacjent powinien postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w instrukcji użytkowania strzykawki-pena (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Szczegółowe informacje dotyczące wyników badań klinicznych z kombinacjami z innymi lekami, wpływu na kontrolę glikemii oraz stosowania u różnych populacji pacjentów zawarte są w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Farmakodynamika”.

Instrukcja obsługi strzykawki-pena z preparatem Xaltofi®, 100 JEDN/ml + 3,6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań

Proszę uważnie przeczytać niniejszą instrukcję przed użyciem wstępnie napełnionej strzykawki-pena z preparatem Xaltofi®.

Nie należy korzystać ze strzykawki-pena, dopóki lekarz lub pielęgniarka nie nauczą poprawnego sposobu jej użytkowania.

Zacznij od sprawdzenia oznaczenia na swojej strzykawce-penie, aby upewnić się, że zawiera ona Xaltofi®, 100 JEDN/ml + 3,6 mg/ml, a następnie uważnie obejrzyj poniższe ilustracje, aby zapoznać się z poszczególnymi częściami strzykawki-pena i igłą.

Jeśli jesteś niewidomym lub masz słaby wzrok i nie widzisz cyfr na liczniku dawki, nie należy korzystać z tej strzykawki-pena bez pomocy innej osoby. Poproś o pomoc osobę o normalnym wzroku, która nauczyła się poprawnego korzystania ze wstępnie napełnionej strzykawki-pena z preparatem Xaltofi®.

Xaltofi® to lek zawierający insulinę degludek i liksaglutid. Xaltofi® podaje się „krok po kroku dawki”. Jeden krok dawki zawiera 1 jednostkę insuliny degludek oraz 0,036 mg liksaglutidu.

Twoja wstępnie napełniona strzykawka-pen wyposażona jest w selektor dawki. Zawiera 3 ml preparatu Xaltofi® w postaci roztworu. Strzykawka-pen umożliwia podanie następujących dawek:

• jeden krok dawki;
• do 50 kroków dawki maksymalnie (co odpowiada 50 jednostkom insuliny degludek + 1,8 mg liksaglutidu).

Twoja strzykawka-pen umożliwia podawanie dawek w krokach po jednym kroku dawki.

Nie należy przeliczać swojej dawki. Liczba wybranych kroków dawki odpowiada cyfrze wyświetlonej na liczniku dawki strzykawki-pena.

Twoja strzykawka-pen przeznaczona jest do użytkowania z jednorazowymi igłami NovoTwist® lub NovoFine® o długości do 8 mm i kalibrze 32G. Igły nie są dołączone do opakowania.

Ważne!

Zwracaj szczególną uwagę na komentarze oznaczone tym symbolem, ponieważ są one ważne dla bezpiecznego stosowania strzykawki-pena.

Dzieci

Leku nie stosuje się w pediatrii. Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku Xaltofi® u dzieci (do 18. roku życia).

Przedawkowanie

Informacje dotyczące przedawkowania leku Xaltofi® są ograniczone.

Jeśli pacjent otrzyma dawkę leku Xaltofi® wyższą niż zalecana, może u niego rozwinąć się hipoglikemia:

• hipoglikemię lekkiego stopnia można leczyć doustnym przyjmowaniem glukozy lub innych środków zawierających cukier. Dlatego pacjentom zaleca się, aby zawsze mieć przy sobie produkty zawierające cukier;
• w przypadku wystąpienia epizodów ciężkiej hipoglikemii, gdy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może mu pomóc osoba odpowiednio przeszkolona, poprzez wstrzyknięcie glucagonu do mięśnia, podskórnie lub donosowo, albo poprzez dożylne podanie glukozy przez personel medyczny. Glukozę należy również podać dożylnie, jeśli pacjent nie odpowiada na podany glucagon w ciągu 10–15 minut. Po odzyskaniu przytomności pacjentowi zaleca się przyjęcie węglowodanów doustnie w celu zapobiegania nawrotowi hipoglikemii.

Niepożądane działania

W programie klinicznym rozwoju leku Xaltofi® wzięło udział około 1900 pacjentów przyjmujących Xaltofi®.

Najczęstsze niepożądane działania odnotowane podczas leczenia lekiem Xaltofi® to hipoglikemia oraz niepożądane działania ze strony przewodu pokarmowego (patrz niżej „Opis wybranych niepożądanych działań”).

Poniżej przedstawiono niepożądane działania związane z zastosowaniem leku Xaltofi®. Zestawiono je według układów narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 5

Niepożądane działania odnotowane w trakcie kontrolowanych badań fazy 3

† W przypadku działań niepożądanych znanych z doświadczenia pogwarancyjnego, zobacz podrozdział „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipoglikemia

Hipoglikemia może się rozwinąć, jeśli dawka leku Xaltofi® jest zbyt wysoka. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i/lub napadów oraz spowodować tymczasowe lub trwałe zaburzenia funkcji mózgu, a nawet śmierć. Objawy hipoglikemii zazwyczaj pojawiają się nagle. Mogą obejmować zimny pot, bladość i zimno skóry, zmęczenie, pobudzenie lub drżenie, uczucie niepokoju, nietypową senność lub osłabienie, dezorientację, trudności z koncentracją, senność, nadmierne uczucie głodu, zaburzenia wzroku, ból głowy, nudności i silne bicie serca. W celu uzyskania informacji dotyczących częstości występowania hipoglikemii, zobacz rozdział „Farmakodynamika”.

Reakcje alergiczne

Podczas stosowania leku Xaltofi® zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, które objawiały się takimi objawami i objawami klinicznymi jak pokrzywka (u 0,3 % pacjentów przyjmujących Xaltofi®), wysypka (0,7 %), świąd (0,5 %) i/lub obrzęk twarzy (0,2 %). W okresie pogwarancyjnym stosowania liraglutydu zgłoszono kilka przypadków reakcji anafilaktycznych, towarzyszących dodatkowym objawom, takim jak hipotensja, silne bicie serca, duszność i obrzęk. Reakcje anafilaktyczne mogą stanowić zagrożenie dla życia.

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą występować częściej na początku leczenia lekiem Xaltofi®. Zazwyczaj osłabiają one w ciągu kilku dni lub tygodni przy kontynuowaniu leczenia. Nudności wystąpiły u 7,8 % pacjentów, zazwyczaj były one tymczasowe. Odsetek pacjentów zgłaszających nudności w dowolnym momencie podczas leczenia był mniejszy niż 4 % tygodniowo. Diareę i wymioty zarejestrowano odpowiednio u 7,5 % i 3,9 % pacjentów. Częstość występowania nudności i biegunki została zaklasyfikowana jako „często” przy stosowaniu leku Xaltofi® oraz „bardzo często” przy stosowaniu liraglutydu. Ponadto u niemal 3,6 % pacjentów przyjmujących Xaltofi® odnotowano zaparcia, dyspepsję, zapalenie żołądka, ból brzucha, chorobę refluksową przełyku, wzdęcia, odbijanie, wzdęcia, meteorizm i obniżony apetyt.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

U 2,6 % pacjentów otrzymujących Xaltofi® obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym siniaki w miejscu wstrzyknięcia, ból, krwawienie, zaczerwienienie, guzki, obrzęk, przebarwienie, świąd, zaczerwienienie i zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia). Zazwyczaj reakcje te były łagodne, tymczasowe i zazwyczaj ustępowały przy kontynuowaniu leczenia.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipotrofia) oraz amyloidoza skóry, co opóźnia wchłanianie insuliny z miejsca wstrzyknięcia. Regularna zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie jednej strefy wstrzykiwania sprzyja zmniejszeniu ryzyka lub zapobieganiu takim reakcjom (zobacz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zwiększona częstość skurczów serca

W trakcie badań klinicznych leku Xaltofi® zaobserwowano wzrost częstości skurczów serca o 2–3 uderzenia na minutę w porównaniu z wartością przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie badania „LEADER” z zastosowaniem liraglutydu (który jest składnikiem leku Xaltofi®) nie zaobserwowano długotrwałego klinicznie istotnego wpływu zwiększonej częstości skurczów serca na ryzyko wystąpienia zdarzeń kardiowaskularnych (zobacz rozdział „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie działań niepożądanych i braku skuteczności leku

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym użyciu lek można przechowywać przez 21 dni w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Lek należy zutylizować po 21 dniach od pierwszego użycia.

Warunki przechowywania

Przed pierwszym użyciem: przechowywać w lodówce (w temperaturze 2–8 °C). Nie przechowywać zbyt blisko zamrażarki. Nie zamrażać. Aby chronić przed działaniem światła słonecznego, przechowywać piłkę strzykawkową z założoną osłonką.

Po pierwszym użyciu: przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C lub w lodówce (w temperaturze 2–8 °C). Nie zamrażać. Aby chronić przed działaniem światła słonecznego, przechowywać piłkę strzykawkową z założoną osłonką.

Warunki przechowywania po pierwszym użyciu, zobacz w rozdziale „Okres ważności”.

Niezgodność

Dodanie substancji do leku Xaltofi® może prowadzić do rozpadu jego substancji czynnych.

Leku Xaltofi® nie wolno dodawać do roztworów do wlewów.

Niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami.

Opakowanie

3 ml roztworu w kartuszu (szkło typu I) z tłoczkiem (z halobutyłu) i zatyczką (z halobutyłu/polizoprenu), zawartym w wypełnionej z wyprzedzeniem wielodawkowej jednorazowej piłce strzykawkowej w pudełku z tektury. 1, 3 lub 5 piłek strzykawkowych w pudełku z tektury.

Kategoria dystrybucji

Na receptę.

Producent

A/T Novo Nordisk.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Dania.